KR20210134065A - 벤조티아졸 화합물의 약제학적 염, 다형체 및 이들의 제조 방법 - Google Patents

벤조티아졸 화합물의 약제학적 염, 다형체 및 이들의 제조 방법 Download PDF

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KR20210134065A
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주식회사 퍼스트바이오테라퓨틱스
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Abstract

본 개시내용은 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드의 다형체 형태 및 염, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물의 제조 방법, 및 신경퇴행성 장애의 치료 방법을 제공한다.

Description

벤조티아졸 화합물의 약제학적 염, 다형체 및 이들의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 3월 28일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/825,102의 이점 및 우선권을 주장한다. 이 단락에서 언급된 출원의 전체 개시 내용은 본 인용에 의하여 본 명세서에 포함된다.
기술분야
본 개시는 일반적으로 효소 억제 활성을 갖는 화합물의 염 및 다형체, 그러한 화합물의 제조 방법, 및 장애 치료를 위한 화합물의 사용 방법에 관한 것이다.
α-시누클레인(synuclein)은 β- 및 γ-시누클레인 및 시노레틴(synoretin)을 포함하는, 큰 패밀리 단백질들의 일부이다. α-시누클레인은 시냅스와 관련된 정상 상태에서 발현되며, 신경 가소성(neural plasticity), 학습 및 기억에 역할을 하는 것으로 믿어진다. 여러 연구에서 α-시누클레인이 파킨슨병 발병에 중심적인 역할을 한다고 밝혔다. 단백질 미스폴딩 및 응집을 증가시키는 α-시누클레인 단백질의 분자 변화는 질병 발병에 직접적인 역할을 합니다. α-시누클레인의 응집은 파킨슨병 및 α-시누클레인병증의 병리학적 특징인 루이 소체(Lewy body) 및 신경돌기의 형성에 기여한다. 타이로신 키나제 c-abl의 활성화는 α-시누클레인에 의한 신경변성에 기여한다.
티로신 키나제 c-abl은 성장, 생존 및 스트레스 반응을 비롯한 광범위한 세포 과정에 관여하는, 엄격하게 조절되는 비수용체 단백질 티로신 키나제이며(Nat Rev Mol Cell Biol, 2004, 5:33-44), c-abl은 여러 세포 과정의 조절에 관여하고 신경 발생을 조절하여 중추 신경계의 발달과 관련이 있다. 보다 최근에는 다양한 실험 모델 시스템에서 c-abl이 알츠하이머병, 파킨슨병, 니만픽 C형 질환(Nieman-Pick type C disease) 및 타우병증(tauopathy)과 같은 신경퇴행성 질환에서 활성화된다는 증거가 증가하고 있다. (Human Molecular Genetics, 2014, Vol. 23, No.11)
스트레스 신호 비수용체 티로신 키나제 c-abl은 티로신 인산화를 통해 파킨(parkin)을 산발성 형태의 파킨슨병에 연결한다. c-abl에 의한 파킨의 티로신 인산화는 산발성 파킨슨병에서 파킨 기능의 손실과 질병 진행으로 이어지는 주요 번역 후 변형이다. c-abl의 억제는 파킨슨병 진행을 차단하는 새로운 치료 기회를 제공한다. (The Journal of Neuroscience, 2011, 31(1):157-163) 근위축성 측삭 경화증(ALS)은 운동 뉴런의 진행성 사멸을 특징으로 하는 치명적인 신경퇴행성 질환이다. 작은 간섭(small inerfering) RNA(siRNA)를 이용한 c-abl의 녹다운(knockdown)도 ALS 운동 뉴런 변성을 구했다. (Imamura et al., Sci. Transl. Med. 9, 2017) 다계통 위축(Multiple System Atrophy, MSA)은 현재 치료법이 없는 희귀하고 빠르게 진행되는 신경퇴행성 질환입니다. MSA에서는 흑질(substantia nigra), 선조체, 감람교뇌소뇌 구조(olivopontocerebellar structure) 및 척수의 뉴런 및 희돌기교세포(oligodendrocyte)에 α-시누클레인이 축적된다. (J Neural Transm Vienna Austria 1996. 2016;123(6))
티로신 키나제 억제제 닐로티닙의 투여는 트랜스제닉 및 렌티바이러스 유전자 전달 모델에서 c-abl 활성을 감소시키고 α-시누클레인의 자가포식 제거를 개선한다. 마우스 전뇌에서 c-abl의 활성화는 해마와 선조체에서 신경변성을 유도한다. 따라서 인산화를 통한 c-abl 활성의 증가는 파킨슨병 및 기타 신경퇴행성 질환에서 검출되는 α-시누클레인 병리와 관련될 수 있다. (Hum Mol Genet. 2013 Aug 15).
미국 특허출원 제16/148,265호에는 α-시누클레인병증, 파킨슨병, 알츠하이머병, ALS, 루이소체 치매 및 MSA와 같은 질환 또는 장애의 치료에 유용한 c-abl 억제제로서의 벤조티아졸 화합물이 기재되어 있다.
본 개시는 상기 화합물의 물리화학적 특성 및 용해도를 개선할 수 있는 벤조티아졸 화합물의 신규한 염 및 다형체(polymorph)를 개시한다.
요약
본 개시는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 결정질 형태, 및 그러한 화합물들의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00001
이 화합물들은 약제 개발 및 산업 공정에 적합하다.
한 양태에서, 본 개시는 상기 화학식 (I)의 화합물의 히드로클로라이드, 설페이트, L-아스파테이트, 말레에이트, 포스페이트, L-(+)-타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, L-말레이트 및 메탄 설페이트 염 및 이들의 결정형을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 용매에서 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 유리 염기와 산을 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 (I)의 화합물의 다양한 결정형 염들을 제조하는 방법을 제공한다.
결정질 형태는 X선 분말 회절 패턴(XRPD)에 의해 결정된 격자간(interlattice) 평면 간격을 특징으로 할 수 있다. XRPD의 회절도는 일반적으로 피크의 강도 대 피크 위치, 즉 회절각 2θ(2-theta)를 도 단위로 플로팅하는 다이어그램으로 표시된다. 강도는 종종 다음과 같은 약어와 함께 괄호 안에 표시됩니다. 매우 강함(very strong)=vst; 강함(strong)=st; 중간(medium)=m; 약함(weak)w; 그리고 매우 약함(very weak)=vw. 주어진 XRPD의 특징적인 피크는 피크 위치와 상대적 강도에 따라 선택되어 이 결정 구조를 다른 결정 구조와 편리하게 구별할 수 있다.
상세한 설명
다음 설명은 본질적으로 예시일 뿐이며 본 개시, 적용 또는 용도를 제한하도록 의도되지 않는다.
정의
본 명세서에 사용된 용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는 본 발명의 화합물과 함께 투여되고, 약학적으로 허용 가능한 희석제, 보조제, 첨가제 또는 담체, 또는 기타 성분을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 "약학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 원하는 약리학적 활성을 증진시킬 수 있는 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 무기산 또는 유기산, 금속염 및 아민염으로 형성된 산부가염이 포함된다. 무기산과 형성되는 산부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산과의 염을 포함한다. 유기산과 형성되는 산부가염의 예는 아세트산, 프로피온산, 헥사노익산(hexanoic acid), 헵탄산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산(malonic acid), 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 구연산, 벤조산, o-(4-히드록시-벤조일)-벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸-비사이클로[2.2.2]옥트-2-엔1-카르복실산(4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-ene1-carboxylic acid), 글루코-헵톤산(gluco-heptonic acid), 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-나프토산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸-아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시-나프토산, 살리실산, 스테아르산 및 뮤콘산을 포함한다. 금속염의 예는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 철, 및 아연 이온과의 염을 포함한다. 아민 염의 예는 카르복실산과 염을 형성하기에 충분히 강한 암모니아 및 유기 질소 염기와의 염을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적으로 유효한 양"은 본 발명의 화합물에 적용될 때 장애 또는 질병 상태, 또는 장애 또는 질병의 증상의 진행을 개선, 완화, 안정화, 역전, 감속 또는 지연시키기에 충분한 화합물의 양을 나타내도록 의도됨을 의미한다. 일 양태에서, 본 발명의 방법은 화합물의 조합의 투여를 제공한다. 그러한 경우에, "치료학적으로 유효한 양"은 의도된 생물학적 효과를 야기하기에 충분한, 조합에서 본 발명의 화합물의 양이다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 질병 또는 장애의 진행 또는 중증도를 개선 또는 역전시키거나, 또는 이러한 질병 또는 장애의 하나 이상의 증상 또는 부작용을 개선 또는 역전시키는 것을 의미한다. 본 명세서에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 또한 질병 또는 장애의 시스템, 상태(condition) 또는 상황(state)의 진행을 지연, 정지, 억제, 방해 또는 막는 것과 같이 억제하거나 차단하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적을 위해, "치료" 또는 "치료하는"은 유익하거나 원하는 임상 결과를 얻기 위한 접근을 추가로 의미하며, 여기서 "유익하거나 원하는 임상 결과"는 증상의 완화, 장애 또는 질병의 정도의 감소, 안정화된(즉, 악화되지 않는) 질병 또는 장애 상태, 질병 또는 장애 상태의 지연 또는 감속, 질병 또는 장애 상태의 개선 또는 완화, 부분적이든 전체적이든 질병 또는 장애의 완화를 의미하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또 다른 양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 단백질 키나제 c-abl의 활성을 조절하기 위해 사용된다.
본 명세서에 사용된 용어 "조절하는(modulating)" 또는 "조절"은 단백질 키나제의 촉매 활성의 변경을 지칭한다. 특히, 조절은 단백질 키나아제가 노출되는 화합물 또는 염의 농도에 따른 단백질 키나아제의 촉매 활성의 활성화 또는 억제를 의미하며, 보다 바람직하게는 단백질 키나아제의 촉매 활성의 억제를 의미한다. 본명세서에 사용된 용어 "촉매 활성"은 직접 또는 간접적인 단백질 키나제의 영향 하에서 티로신, 세린 또는 트레오닌의 인산화 속도를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 "본 개시의 화합물(들)"이라는 어구는 화학식 (I)의 임의의 화합물(들), 뿐만 아니라 그의 포접물, 수화물, 용매화물 또는 다형체를 포함한다. 그리고, "본 개시의 화합물"이라는 용어가 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 대해 언급하지 않더라도, 그 용어는 그 염을 포함한다. 일 양태에서, 본 개시의 화합물은 입체화학적으로 순수한 화합물, 예를 들어 실질적으로 다른 입체이성질체가 없는 (예를 들어, 85% ee 초과, 90% ee 초과, 95% ee 초과, 97% ee 초과, 또는 99% 초과 % ee) 화합물을 포함한다. 즉, 본 개시에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염이 호변이성질체 이성질체 및/또는 입체이성질체 (예를 들어, 기하 이성질체 및 입체형태(conformational) 이성질체)인 경우, 이러한 분리된 이성질체 및 그의 혼합물도 본 개시의 범위에 포함된다. 본 개시의 화합물 또는 이의 염이 구조 내에 비대칭 탄소를 갖는 경우, 이들의 활성 광학 이성질체 및 이들의 라세미 혼합물도 본 개시의 범위에 포함된다.
본 명세서에 사용된 용어 "다형체"는 본 개시의 화합물 또는 그의 복합체의 고체 결정질 형태를 지칭한다. 동일한 화합물의 다른 다형체는 다른 물리적, 화학적 및/또는 분광학적 특성을 나타낼 수 있다. 다양한 물리적 특성에는 안정성(예를 들어, 열 또는 빛), 압축성 및 밀도(제형화 및 제품 제조에서 중요), 용해 속도(생체 이용률에 영향을 미칠 수 있음)가 포함되지만, 이에 국한되지 않는다. 안정성의 차이는 화학적 반응성(예를 들어, 다른 다형체로 구성될 때보다 하나의 다형체로 구성될 때 제형이 더 빠르게 변색되도록 하는 차등 산화) 또는 기계적 특성(예를 들어, 동력학적으로 유리한 다형체가 열역학적으로 보다 안정한 다형체로 전환되기 때문에 보관 중에 정제가 부서짐), 또는 둘 다(예를 들어, 한 다형체의 정제는 높은 습도에서 분해되기 더 쉬움)로 인해 야기될 수 있다. 다형체의 다양한 물리적 특성은 그들의 프로세싱에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어, 하나의 다형체는 용매화물을 형성할 가능성이 더 높거나, 예를 들어 그 입자의 모양 또는 크기 분포로 인해 다른 다형체보다 불순물을 걸러내거나 세척하기가 더 어려울 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "X선 분말 회절 패턴" 또는 "XRPD 패턴"은 실험적으로 관찰된 회절도(diffractogram) 또는 그로부터 유도된 파라미터를 지칭한다. X-선 분말 회절 패턴은 일반적으로 피크 위치(가로)와 피크 강도(세로)를 특징으로 한다. "피크 강도"라는 용어는 주어진 X선 회절 패턴 내에서 상대적인 신호 강도를 나타낸다. 상대 피크 강도에 영향을 줄 수 있는 요인은 샘플 두께와 선호하는 방향(preferred orientation)(즉, 결정질 입자가 무작위로 분포되지 않음)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "피크 위치"는 X선 분말 회절 실험에서 측정 및 관찰된 X선 반사 위치를 의미한다. 피크 위치는 단위 셀(unit cell)의 치수(dimension)와 직접 관련이 있습니다. 각각의 피크 위치에 의해 확인된 피크는 화학식 (I)의 염의 다양한 다형성 형태에 대한 회절 패턴으로부터 추출된다.
본 명세서에 사용된 용어 "2 세타(theta) 값"은 X-선 회절 실험의 실험적 설정을 기반으로 하는 도 단위의 피크 위치를 말하며, 회절 패턴에서 공통된 가로좌표 단위(unit)이다. 일반적으로 실험 설정에서는 입사 광선이 특정 격자 평면과 각도 θ(theta)를 형성할 때 반사가 회절되면 반사 광선이 각도 2 세타 (2θ)로 기록되어야 한다. 특정 다형성 형태에 대한 특정 2θ 값에 대한 본 명세서의 언급은 본 명세서에 기재된 바와 같은 X선 회절 실험 조건을 사용하여 측정된 2θ 값(도 단위)을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "무정형(amorphous)"은 (i) 3차원에서 질서(order)가 결여되어 있거나 (ii) 단거리(예를 들어, 10 Å 미만)에서만 3차원 미만으로 질서(order)를 나타내거나, 또는 둘 다인 임의의 고체 물질을 말한다. 따라서 무정형 물질은 부분적으로 결정질인 물질, 및 예를 들어 1차원 또는 2차원 병진된 질서(translational order)(액정), 배향 무질서(orientational disorder)(배향된 무질서한 결정) 또는 형태적 무질서(conformational disorder)(형태적 무질서한 결정)를 가진 결정성 중간상(crystalline mesophase)을 포함한다. 무정형 고체는 X선 분말 회절(XRPD) 결정학, 고체 상태 핵자기 공명(ssNMR) 분광학, 시차 주사 열량계(DSC) 또는 이들 기술의 일부 조합을 포함하는 공지된 기술에 의해 특성화될 수 있다. 무정형 고체는 일반적으로 하나 또는 두 개의 넓은 피크(즉, 약 5°2θ 이상의 기본 폭을 갖는 피크)로 구성된 확산 XRPD 패턴을 제공한다.
본 명세서에 사용된 용어 "결정형(crystalline)"은 무정형 고체 물질과 대조적으로 뚜렷하게 정의된 피크를 갖는 독특한 XRPD 패턴을 제공하는 3차원 질서(order)를 나타내는 임의의 고체 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "결정형 순도"는 동일한 화합물의 무정형 형태, 해당 화합물의 적어도 하나의 다른 결정형 형태 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있는 샘플 내의 결정형 화합물의 백분율을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "실질적인 결정형 순도"는 결정형 순도가 적어도 약 95% 결정형 순도, 바람직하게는 약 97% 결정형 순도, 보다 바람직하게는 약 99% 결정형 순도, 가장 바람직하게는 약 100% 결정형 순도를 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "검출 가능한 양"은 X선 분말 회절, 시차 주사 열량계, HPLC, 푸리에(Fourier) 변환 적외선 분광법(FT -IR), 라만 분광법 등과 같은 통상적인 기술을 사용하여 검출될 수 있는 양 또는 단위 부피 당 양을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "샘플"은 임의의 화합물(들) 뿐만 아니라 이들의 포접물, 수화물, 용매화물, 다형체 또는 중간체 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "용매"는 다른 물질, 바람직하게는 고체 또는 고체의 혼합물을 완전히 용해, 부분 용해, 분산 또는 부분적으로 분산시킬 수 있는 물질, 바람직하게는 액체 또는 혼화성, 부분 혼화성 또는 둘 이상의 액체의 비혼화성 혼합물을 지칭한다. 많은 용매 및 역용매(anti-solvent)가 불순물을 함유하기 때문에, 본 발명의 실시를 위한 용매 및 역용매 내의 불순물 수준은, 만약 존재한다면, 그것들이 그들이 존재하는 용매의 의도된 용도를 방해하지 않을 정도로 충분히 낮은 농도로 존재하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 용어 "용매화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 용매를 추가로 포함하는 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 염을 의미한다. 바람직한 용매는 휘발성, 무독성 및/또는 미량으로 인간에게 투여하기에 허용 가능하다.
본 명세서에 사용된 용어 "수화물"은 비공유 분자간 힘에 의해 결합된 화학량론적 또는 비화학량론적 양의 물을 추가로 포함하는 본 개시에 따른 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용도 "상대 습도"는 주어진 온도에서 공기 중의 수증기 양 대 그 온도 및 압력에서 유지될 수 있는 수증기의 최대량의 비율을 백분율로 표시한 것을 말한다.
본 명세서에 사용된 용어 "슬러리(slurry)"는 액체 매질, 전형적으로 물 또는 유기 용매에 현탁된 고체 물질을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "진공 하(under vacuum)"는 실험실 오일 또는 무오일(oil-free) 다이어프램(diaphragm) 진공 펌프에 의해 얻을 수 있는 전형적인 압력을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 용어 "포접물(clathrate)"은 내부에 포획된 게스트 분자(예를 들어, 용매 또는 물)를 갖는 공간(예를 들어, 채널)을 포함하는 결정 격자 형태의 화합물 또는 이의 염을 의미한다.
본 개시의 화합물들
한 양태에서, 본 개시는 하기 화학식 (I)의 화합물의 염을 제공한다:
Figure pct00002
여기에서 염은 산부가염이고, 산은 염산, 황산, L-아스파르트산, 말레산, 인산, L-(+)-주석산, 푸마르산, 시트르산, L-말산 및 메탄 술폰산으로 이루어진 군에서 선택된다.
특정 양태에서, 염은 우수한 용해도를 유지하면서 높은 결정도 및 유리한 비흡습성과 같은 바람직한 특성을 갖는 모노-히드로클로라이드 염이다.
일부 다른 양태들에서, 본 개시는 약제학적 개발 및 산업적 공정에 적합한 화합물의 결정형 형태 및 그의 제조 방법을 제공한다.
특정 양태에서, 본 개시는 결정형 "패턴 A"로 명명된 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)사이클로프로판-1-카복사미드 유리 염기의 결정형 형태를 제공한다. 패턴 A는 여기에 설명된 XRPD, DSC, TGA 및 용해도 테스트를 특징으로 한다. 결정형 패턴 A는 9.8±0.2, 11.6±0.2, 13.2±0.2, 14.0±0.2, 16.7±0.2, 17.6±0.2, 20.6±0.2, 22.9±0.2, 26.2±0.2, 29.3±0.2, 30.7±0.2, 31.6±0.2의 회절각(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD로 특정져지며, DSC에서는 약 267℃의 개시 융점, 약 268℃의 피크 온도를 가진다.
또 다른 양태에서, 본 개시는 6.0±0.2, 15.9±0.2, 18.1±0.2, 19.7±0.2, 24.6±0.2, 25.4±0.2, 26.7±0.2의 회절각(2θ)에서 피크를 갖는 XRPD 및 240℃의 융점을 나타내는 DSC를 특징으로 하는 화학식 (I)의 염산염을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시는 용매에서 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 유리 염기와 산을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 (I) 화합물의 다양한 결정형 염들을 제조하는 방법을 제공한다.
새로운 XRPD 패턴은 염산 (패턴 I), 황산 (패턴 II), 말레산 (패턴 III), 푸마르산 (패턴 IV) 및 메탄 설폰산 (패턴 V)을 포함하는 5가지 다른 반대 이온을 사용한 염 형성 실험에서 발견되었다. 한편, 인산으로 염을 형성한 후에 무정형 고체를 얻을 수 있으며, 이는 또한 잠재적인 염의 형성을 나타낸다.
본 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 동일한 화합물의 주어진 결정 형태에 대한 XRPD 피크 위치 및/또는 강도의 측정이 오차 한계 내에서 변할 것임을 인식한다. 도(degree) 2θ의 값은 적절한 오류 마진을 허용한다. 일반적으로 오차 범위는 "±"로 표시된다. 예를 들어, 약 "8.7±0.3"의 2θ 도는 약 8.7+0.3, 즉 약 9.0 내지 약 8.7±0.3, 즉 약 8.4의 범위를 나타낸다. 시료 준비 기술, 기기에 적용된 보정 기술, 사람의 작업 변동 등에 따라, 통상의 지식을 가진 자는 XRPD에 대한 마진의 적절한 오차가 ±0.5; ±0.4; ±0.3; ±0.2; ±0.1; ±0.05; 또는 그 이하일 수 있음을 인식한다. 본 발명의 특정 양태에서, XRPD 오차 한계는 ±0.2이다. XRPD 분석에 사용된 방법 및 장비에 대한 추가 세부 정보는 하기 실시예 부분에 설명되어 있다.
이러한 모든 잠재적인 염들은 DSC 및 TGA에 의해 추가로 특징지워질 수 있으며, 특히 유기 염들은 또한 염의 형성 및 산/염기 비의 화학량론을 확인하기 위해 1H-NMR에 의해 특징지워질 수 있다.
염산의 비율이 염 형성 과정에 미치는 영향을 조사하기 위해, 다른 산 비율(1.1 e.q. 및 2.2 e.q.)로 염 형성 실험을 수행할 수 있다.
패턴 I을 갖는 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 모노-히드로클로라이드의 경우, 다형체 스크리닝 연구는 슬러리 법, 가열-냉각 법, 저속증발 법 및 반용매 법으로 수행할 수 있다.
분쇄 공정에서 모노-히드로클로라이드 염의 물리적 안정성을 테스트하기 위해 건식 분쇄 및 습식 분쇄 또한 수행할 수 있다. XRPD 결과 잔류 고형물의 결정도는 건식 분쇄 후 감소한 반면, 건식 분쇄 또는 습식 조립 공정 후에는 결정 형태가 변하지 않았다.
또 다른 양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 그의 결정형 형태, 및 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또 다른 양태에서, 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 결정형 형태를 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는 신경퇴행성 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 즉, 화학식 (I), 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 결정형이 활성 성분으로서 사용되는 화학식 (I), 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 그의 결정형의 의학적 용도가 제공된다. 한 양태에서, 상기 의학적 용도는 신경퇴행성 질환 또는 장애, 예컨대 α-시누클레인병증, 파킨슨병, 루이소체 치매, 다계통 위축증 (MSA), 알츠하이머병 및/또는 근위축성 측삭 경화증 (ALS)의 치료 또는 예방을 위한 것이다.
본 개시에 따른 화합물들을 사용하는 의학적 용도 및 치료 방법들
본 개시는 또한 상기 기재된 바와 같은 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효한 양을 개체에게 투여함으로써, 신경퇴행성 질병 또는 장애를 가진 개체 또는 이러한 질환 또는 장애를 갖기 쉬운 개체에서 신경퇴행성 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 상기 치료는 예방적 치료이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 고식적(palliative) 치료이다. 또 다른 양태에서, 상기 치료는 회복(restorative) 치료이다.
1. 질병 또는 상태
c-abl 활성을 억제하기 위한 본 개시의 화합물은 신경퇴행성 질병 또는 장애의 치료 또는 예방에 유용하다. 상기 화합물은 c-abl 키나제 활성을 억제 또는 방해하고, 신경퇴행성 질병 또는 장애를 치료하거나, 또는 이러한 질환의 악화를 예방하는 데 사용할 수 있다. 따라서, 본 개시는 세포가 유효량의 본 개시의 화합물과 접촉되는, 세포에서 c-abl 활성을 억제 또는 방해하는 방법을 제공한다. 일 양태에서, 그러한 세포는 개체(예를 들어, 알츠하이머 환자)에 존재한다. 또 다른 양태에서, 본 개시에 따른 화합물을 사용하여 개체에서 신경퇴행성 질병 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 의학적 용도가 제공된다. 본 개시의 방법은 치료학적으로 또는 예방학적으로 유효한 양의 c-abl 억제제를 함유하는 약학 조성물을 치료 또는 예방이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함한다. 신경퇴행성 질환 또는 장애는 α-시누클레인병증, 파킨슨병, 루이소체 치매, 다계통 위축(multiple system atrophy, MSA), 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증(ALS)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
2. 개체(subject)
본 개시에 따라 치료되기에 적합한 개체는는 포유동물 개체를 포함한다. 본 개시에 따른 포유동물은 인간, 개, 고양이, 소, 염소, 말, 양, 돼지, 설치류, 토끼형, 영장류 등을 포함하지만 이에 제한되지 않고 자궁(in utero) 포유동물을 포괄한다. 개체는 어떠한 성별일 수 있으며, 발달의 어떠한 단계에 있을 수 있다. 일 양태에서, 본 개시에 따라 치료될 적합한 개체는 인간이다.
3. 투여(administration) 및 투여량(dosing)
본 개시의 화합물은 일반적으로 치료적으로 유효한 양으로 투여된다. 본 개시의 화합물은 임의의 적합한 경로로, 이러한 경로에 적합한 약학 조성물의 형태 및 의도된 치료에 효과적인 용량으로 투여될 수 있다. 효과적인 투여량은 일반적으로 단일 또는 분할 투여량으로 1일 체중 kg당 약 0.001 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 mg/kg/일의 범위이다. 나이, 종 및 질병 또는 치료되는 상태에 따라 이 범위의 하한 미만의 투여 수준이 적합할 수 있다. 다른 경우에는 유해한 부작용 없이 더 많은 양을 사용할 수 있다. 더 큰 용량은 하루에 걸쳐 투여하기 위해 여러 개의 더 작은 용량으로 나눌 수도 있다. 적합한 용량을 결정하는 방법은 본 개시가 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000을 사용할 수 있습니다.
약학 조성물, 제형 및 투여 경로
상기 언급된 질환 또는 상태의 치료를 위해, 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 다음과 같이 투여될 수 있다:
경구 투여
본 개시의 화합물은 화합물이 위장관으로 들어가거나, 입으로부터 직접 혈류로 흡수되도록 (예를 들어, 협측(buccal) 또는 설하 투여) 삼키는 것을 포함하여 경구 투여될 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 고체, 액체, 겔 또는 분말 제제를 포함하고, 정제, 로젠지, 캡슐, 과립 또는 분말과 같은 투여 형태를 갖는다.
경구 투여용 조성물은 선택적으로 장용성 코팅과 함께 지연 방출 또는 지속 방출을 포함하는 즉시 방출 또는 변형 방출로 제제화될 수 있다.
액상 제제는 연질 또는 경질 캡슐에 사용될 수 있는 용액, 시럽 및 현탁액을 포함할 수 있다. 이러한 제제는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스, 또는 오일과 같은 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 본 제제는 또한 하나 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함할 수 있다.
정제 투여 형태에서 존재하는 약물의 양은 투여 형태의 약 0.05 중량% 내지 약 95 중량%, 보다 전형적으로 약 2 중량% 내지 약 50 중량%일 수 있다. 또한, 정제는 붕해제를 함유할 수 있으며, 이는 투여 형태의 약 0.5 중량% 내지 약 35 중량%, 보다 전형적으로는 약 2 중량% 내지 약 25 중량%를 차지한다. 붕해제의 예는 락토스, 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 말토덱스트린, 또는 이들의 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
정제에 사용하기에 적합한 윤활제는 약 0.1중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 탈크, 이산화규소, 스테아르산, 칼슘, 아연 또는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 이와 유사한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정제에 사용하기에 적합한 결합제로는 젤라틴, 폴리에틸렌 글리콜, 당, 검, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 및 이와 유사한 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 정제에 사용하기에 적합한 희석제는 만니톨, 자일리톨, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 미세결정질 셀룰로스 및 전분을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
정제에 사용하기에 적합한 가용화제는 약 0.1 중량% 내지 약 3 중량%의 양으로 존재할 수 있으며, 폴리소르베이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도데실 설페이트, 프포필렌 카보네이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, 폴리에틸렌 글리콜 (천연 또는 수소화) 피마자유, HCORTM(Nikkol), 올레일 에스테르, GelucireTM, 카프릴산/카프릴산 모노/디글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 및 Solutol HSTM을 를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여
본 개시의 화합물은 혈류, 근육, 또는 내부 장기에 직접 투여될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 수단은 정맥내, 근육내, 피하, 동맥내, 복강내, 척추강내, 두개내, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 비경구 투여에 적합한 장치에는 주사기 (바늘 및 무바늘 주사기 포함) 및 주입 방법이 포함된다.
비경구 투여용 조성물은 지연 방출 또는 지속 방출을 포함하는, 즉시 방출 또는 변형 방출로 제제화될 수 있다. 대부분의 비경구 제제는 염, 완충제 및 등장제를 비롯한 첨가제를 함유하는 수용액이다. 비경구 제제는 또한 탈수된 형태(예를 들어, 동결건조에 의해) 또는 멸균 비수성 용액으로 제조될 수 있다. 이러한 제제는 멸균수와 같은 적합한 비히클과 함께 사용할 수 있다. 용해도-증진제는 또한 비경구 용액의 제조에 사용될 수 있다.
경피 투여
본 개시의 화합물은 피부에 국소적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이러한 국소 투여를 위한 제제는 로션, 용액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 폼(foam), 임플란트, 패치 및 이와 유사한 것을 포함할 수 있다. 국소 투여 제형을 위한 약학적으로 허용 가능한 담체는 물, 알코올, 광유, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것을 포함할 수 있다. 국소 또는 경피 투여는 또한 전기천공법, 이온삼투법, 음향영동법(phonophoresis) 및 이와 유사한 방법에 의해 수행될 수 있다.
국소 투여용 조성물은 지연 방출 또는 지속 방출을 포함하는 즉시 방출 또는 변형 방출로 제제화될 수 있다.
병용 요법
본 개시에 따른 약학 조성물은 예를 들어 효능을 증가시키거나 부작용을 감소시키기 위해 하나 이상의 추가 치료제를 함유할 수 있다. 따라서, 일부 양태에서, 약학 조성물은 c-abl 키나제에 의해 직접 또는 간접적으로 매개되는 질환을 치료하거나 억제하는데 유용한 활성 성분으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 추가로 포함한다. 이러한 활성 성분의 예는 신경퇴행성 질병 또는 장애를 치료하기 위한 성분들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
약학 조성물의 제조를 위한 참고 문헌
질병 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약학 조성물의 제조 방법은 본 개시가 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients (7판), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20판), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3판), 또는 Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems(1978)를 기초로, 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 담체, 보충제 등을 선택하고 약학 조성물을 제조하기 위해 본 개시의 화합물과 혼합할 수 있다.
본 개시는, 예를 들어, c-abl 활성을 억제함으로써 다양한 약리학적 효과를 갖는 화합물, 상기 화합물을 유효성분으로 갖는 약학 조성물, 상기 화합물의 의학적 용도, 특히 신경퇴행성 질병 또는 장애의 치료를 위한 의학적 용도, 치료 또는 예방을 필요로 하는 개체에게 상기 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 본 개시의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및/또는 이의 결정형은 우수한 안전성 및 c-abl에 대해 높은 선택성을 가지며, 따라서 약제학적 약물로서 우수한 특성을 나타낸다.
도 1은 화학식 (I)의 결정형의 광학 현미경 사진을 나타낸다.
도 2는 화학식 (I)의 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸다.
도 3은 화학식 (I)의 시차 주사 열량계(DSC) 및 열중량 측정(TGA) 결과를 나타낸다.
도 4는 상이한 용매들에서 화학식 (I)의 패턴 A의 XRPD 스펙트럼을 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 5는 상이한 용매들 중 염산을 사용한 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이(overlay)를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 6은 상이한 용매들 중 황산과 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 7은 상이한 용매들 중 L-아스파르트산을 사용한 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 8은 상이한 용매들 중 말레산과 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 9는 상이한 용매들 중 인산과 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 10은 상이한 용매들 중 L(+)-타르타르산과 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 11은 상이한 용매들 중 푸마르산을 사용한 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 12는 상이한 용매들 중 시트르산을 사용한 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 13은 상이한 용매들 중 L-말산을 사용한 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 14는 상이한 용매들 중 메탄 설폰산을 사용한 화학식 (I)의 염 형성의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. 1 - 아세톤, 2 - 에틸 아세테이트, 3 - 아세토니트릴, 4 - 이소프로판올/물(95/5, v/v).
도 15는 화학식 (I)의 염산염의 XRPD 패턴을 나타낸다. (패턴 I)
도 16은 화학식 (I)의 염산염의 DSC 및 TGA 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. (패턴 I)
도 17은 화학식 (I)의 황산염의 XRPD 패턴을 나타낸다. (패턴 II)
도 18은 화학식 (I)의 황산염의 DSC 및 TGA 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. (패턴 II)
도 19는 화학식 (I)의 말레에이트 염의 XRPD 패턴을 나타낸다. (패턴 III)
도 20은 화학식 (I)의 말레에이트 염의 DSC 및 TGA 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. (패턴 III)
도 21은 화학식 (I)의 말레산염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. (패턴 III)
도 22는 화학식 (I)의 푸마레이트 염의 XRPD 패턴을 나타낸다. (패턴 IV)
도 23은 화학식 (I)의 푸마레이트 염의 DSC 및 TGA 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. (패턴 IV)
도 24는 화학식 (I)의 푸마레이트 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. (패턴 IV)
도 25는 화학식 (I)의 메실레이트 염의 XRPD 패턴을 나타낸다. (패턴 V)
도 26은 화학식 (I)의 메실레이트 염의 DSC 및 TGA 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. (패턴 V)
도 27은 화학식 (I)의 메실레이트 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. (패턴 V)
도 28은 화학식 (I)의 모노-히드로클로라이드 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. (패턴 I)
도 29는 화학식 (I)의 모노- 및 디-히드로클로라이드 염의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 보여준다.
도 30은 화학식 (I)의 모노히드로클로라이드 염의 DSC 및 TGA 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. (패턴 I)
도 31은 화학식 (I)의 디-히드로클로라이드 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. (패턴 Ⅵ)
도 32는 화학식 (I)의 디히드로클로라이드 염의 XRPD 패턴을 나타낸다. (패턴 Ⅵ)
도 33은 화학식 (I)의 디히드로클로라이드 염의 DSC 및 TGA 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다. (패턴 Ⅵ)
도 34는 25℃에서 슬러리 실험으로부터 얻어진 고체의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다 (파트 I).
도 35는 25℃에서 슬러리 실험으로부터 얻어진 고체의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다 (파트 II).
도 36은 50℃에서 슬러리 실험으로부터 얻어진 고체의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 보여준다 (파트 I).
도 37은 50℃에서 슬러리 실험으로부터 얻어진 고체의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 보여준다(파트 II).
도 38은 가열-냉각(heating-cooling) 실험으로부터 얻어진 고체의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다.
도 39는 느린 증발 실험으로부터 얻어진 고체의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 보여준다.
도 40은 역용매(anti-solvent) 실험으로부터 얻어진 고체의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 보여준다.
도 41은 건식 또는 습식 분쇄(grinding)로부터 수득된 고체의 XRPD 스펙트럼의 오버레이를 나타낸다.
하기 실시예는 화학식 (I)의 별개의 다형체 염 형태의 제조 및 특징(characterization)를 추가로 예시할 것이지만, 본 명세서에 기재되거나 본 명세서에 청구된 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 섭씨로 표시되며 모든 부 및 백분율은 중량 기준이다.
분말 X선 회절 패턴의 피크 높이는 변할 수 있고 온도, 결정 크기, 결정 해빗(habit), 샘플 제제 또는 Scintagx2 Diffraction Pattern System 분석 웰의 샘플 높이와 같은 변수에 따라 달라질 수 있음을 이해해야 한다.
상이한 방사선 소스로 측정될 때 피크 위치가 변할 수 있다는 것도 이해되어야 한다. 예를 들어, 각각 1.54060 Å, 0.7107 Å, 1.7902 Å 및 1.9373 Å의 파장을 갖는 Cu-Kα1, Mo-Kα, Co-Kα 및 Fe-Kα 방사선은 Cu-Kα 방사선으로 측정된 것과 다른 피크 위치를 제공할 수 있다.
분말 x-선 회절계로부터의 디지털 출력은 피크 위치를 소수점 이하 100분의 1 및 1000분의 1도까지 표현하도록 설정될 수 있지만, 회절계는 10분의 1도 이상의 정확한 실험적 측정은 불가능하다. 따라서 여기에 보고된 피크 위치는 소수점 이하 10분의 1도까지 반올림된다.
분석 기기 및 방법
(1) X선 분말 회절계 (XRPD)
샘플은 아래 방법을 사용하여 XRPD에서 실행되었다:
- 튜브: Cu: K-알파(λ=1.54179 Å).
- 발전기: 전압: 40kV; 전류: 40mA.
- 스캔 범위: 3 내지 40도;
- 샘플 회전 속도: 15rpm.
(2) 시차주사열량계 (DSC)
테스트에 사용된 DSC 방법의 세부 사항은 다음과 같다.
- 핀홀이 있는 밀폐형 알루미늄 팬을 사용하여 샘플(~ 1 mg)을 테스트하고 10 ℃/분의 속도로 25℃에서 300℃로 가열하였다.
(3) 열중량 분석 (TGA)
테스트에 사용된 TGA 방법의 세부 사항은 다음과 같다.
- 샘플 (3 - 5 mg)을 개방형 백금 팬에 넣고 N2의 25 mL/분 하에서 10℃/분의 속도로 30℃에서 300℃로 또는 중량 %가 80 % 미만이 될 때까지 가열하였다.
(4) 편광 현미경 (PLM)
테스트에 사용된 편광 현미경 방법의 세부 사항은 다음과 같다.
- 5백만 화소 CCD가 장착된 Nikon LV100POL.
- 물리적 렌즈: 10X/20X
(5) 동적 증기 흡착 (DVS)
샘플(~ 10 mg)을 DVS 기기로 옮기고 하기 파라미터들을 사용하여 25℃에서 대기 습도에 대한 중량 변화를 기록하였다:
- 평형: dm/dt: 0.01%/분. (최소: 10분 및 최대: 180분).
- 건조: 120분 동안 0% RH
- RH (%) 측정 단계: 10%
- RH (%) 측정 단계 범위: 0 - 90 - 0 %
(6) 양성자 핵자기공명 (1H NMR)
DMSO-d 6 또는 MeOH-d 4 용매를 사용한 400MHz Bruker
온도: 27℃
실시예 1. 화학식 (I)의 물리적 성질들
물리적 특성
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 유리 염기는 밝은 노란색 분말로 보인다. 이어서, 유리 염기의 물리적 및 열적 특성을 평가하였다. 결과는 표 1에 요약되어 있고, 각각 도 1-3에 나열되어 있다. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드의 유리 염기는 편광 현미경 사진 (도 1)에 따를 때 복굴절(birefringence) 및 입방체-유사 모양을 나타내었다. 한편, XRPD 결과 (도 2)에 따르면, 출발 물질인 유리 염기는 높은 결정성을 보였다. DSC 스캔 (도 3)은 265.94 ℃에서 시작하는 단일 흡열을 보여주었다. 한편, TGA 스캔은 23.5 ℃부터 240.0 ℃ 사이에서 ~1.07%의 중량 감소를 보였다. 이 유리 염기 형태는 패턴 A로 명명하였다.
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카복사미드 유리 염기의 물리적 특성 결과
화합물 이름 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카복사미드 유리 염기
결정도 (XRPD) 번호 2-세타 (2θ) 강도(Intensity)
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38		 9.8o
11.6o
11.9o
13.2o
14.0o
14.4o
15.2o
15.7o
16.7o
17.6o
18.6o
19.1o
19.7o
20.0o
20.6o
21.1o
22.9o
23.6o
24.9o
25.3o
26.2o
26.4o
26.9o
28.2o
29.3o
29.8o
30.7o
31.6o
32.2o
32.6o
33.3o
33.8o
34.2o
34.7o
35.9o
36.3o
36.7o
37.9o 		1258
1056
749
1283
1693
557
627
684
853
1258
203
505
376
819
2659
1601
1346
353
454
523
900
590
330
181
549
175
572
559
263
133
194
204
203
156
222
166
169
175
입자 모양 및 크기 (PLM, μm) 입방체, ~10μm
융점 (DSC, ℃) 개시: 265.94 ℃; 피크: 267.73 ℃
엔탈피 (DSC, J/g) 95.33J/g
중량 감소 (TGA, %) 1.07% (<240 ℃)
DVS (△W %, 80% RH)
형태 변화 (예/아니오, XRPD)		 2.30%
(아니오)
흡습여부 (DVS) 흡습성
용매들 내 유리 염기의 용해도 시험
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 약 4 mg을 칭량하여 2.0mL 유리 바이알에 넣고, 이어서 선택된 용매를 모든 고체가 용해될 때까지 바이알에 단계적으로 첨가하였다. 실험은 25℃ 및 50 ℃에서 육안 관찰과 결합된 수동 희석으로 수행되었다. 첨가된 용매의 총 부피를 기록하였다.
결과는 표 2에 나열되어 있다. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드는 대부분의 일반적인 용매에서 상대적으로 낮은 용해도를 보였고 DMF와 DMSO에서 상대적으로 높은 용해도를 보였다.
용매 중 25 ℃ 및 50 ℃에서 유리 염기의 용해도 결과
용매 용해도 (mg/mL)
25 ℃ 50 ℃
메탄올 (MeOH) S<5 5<S<7
에틸 알코올 (EtOH) S<5 S<5
2-프로판올 (IPA) S<5 S<5
아세토니트릴 (ACN) S<5 S<5
아세톤 S<5 S<5
메틸 에틸 케톤 (MEK) S<5 S<5
메틸 이소부틸 케톤 (MIBK) S<5 S<5
에틸 아세테이트 (EtOAc) S<5 S<5
이소프로필 아세테이트 (IPAc) S<5 S<5
테트라하이드로퓨란 (THF) 8<S<10 9<S<13
메틸 tert-부틸 에테르 (MtBE) S<5 S<5
톨루엔 S<5 S<5
디클로로메탄 (DCM) S<5 N/A*
N,N-디메틸포름아마이드 (DMF) 67<S<100 S>100
디메틸설폭사이드 (DMSO) S>100 -
1,4-디옥산 S<5 7<S<10
헵탄 S<5 S<5
물 S<5 S<5
EtOH/H2O (1/1, v/v) S<5 S<5
아세톤/H2O (1/1, v/v) S<5 S<5
*: 50 ℃에서의 DCM 내 용해도는 용매의 낮은 끓는점 때문에 측정되지 않았다.
생체 관련 배지 및 완충액에서 유리 염기의 용해도 시험
약 5mg의 출발 유리 염기를 칭량하여 2mL 바이알에 넣었다. 그런 다음 1.0 mL 생체 관련 배지 (SGF, FaSSIF 및 FeSSIF) 및 완충액을 바이알에 첨가했다. 모든 바이알을 열 혼합기(thermo-mixer)에 놓고 37 ℃ (700 r/min)로 유지했다. 37 ℃에서 24시간 동안 진탕시킨 후, 여과하여 얻은 모액을 직접 HPLC로 분석하거나 ACN/물로 20-40배 희석하여 분석하였다. 용해도 결과를 표 3에 정리하였다. 용해도 결과에 따르면 유리염기는 SGF 및 pH 2.0 완충액에서 중간 용해도 (2.0-2.5 mg/mL)를 나타내었다.
생체 관련(bio-relevant) 배지 및 완충액에서 유리 염기의 용해도 결과
생체 관련 배지/ 완충액 초기 pH 값 최종 pH 값 용해도 (μg/mL)
SGF 1.92 2.28 2490
FaSSIF 6.52 6.50 N.D.
FeSSIF 5.07 5.09 45
pH 2.0 완충액 1.98 2.25 2060
pH 4.0 완충액 4.01 4.05 31
pH 6.0 완충액 5.90 5.88 2
pH 8.0 완충액 8.04 8.08 N.D.
물 - 8.84 N.D.
실시예 2. 예비 염 스크리닝 실험
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 유리 염기에 대한 계산된 pKa 값인 5.53, -0.74 및 -8.39에 기초하여, 10개의 산이 초기에 염 스크리닝 연구를 위한 반대 이온으로 선택되었다. 한편, 염 스크리닝 용매로는 아세톤, EtOAc, ACN 및 IPA/물(95/5, v/v)을 선택하였다. 염 스크리닝 절차의 세부 사항은 다음과 같았다.
고체 반대 이온의 경우, (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카복사미드 유리 염기 50 mg 및 1.1 당량의 반대 이온을 2 mL 바이알에 개별적으로 칭량한 다음, 1.0mL 용매를 바이알에 첨가했다. 액체 반대 이온의 경우, (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 유리 염기 50 mg은 2 mL 바이알에 칭량하고, 이어서 850 μL 용매를 바이알에 첨가하였다. 그런 다음 1.1 당량의 상응하는 용매의 반대 이온 용액(농도: 0.1 g/mL)을 바이알에 첨가하였다. 동시에, 1.0mL 동일 용매에서 슬러리화된 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 유리 염기를 대조군으로 사용했다. 모든 바이알을 열 혼합기에 놓고 50 ℃로 가열했다. 50 ℃에서 14시간 동안 유지한 후, 바이알을 2시간 내에 25℃로 냉각시켰다. 25 ℃에서 5시간 동안 유지한 후, 현탁액의 고체를 원심분리에 의해 분리하고 30 ℃의 진공 오븐에서 3일 동안 건조시켰다. 수득된 건조된 고체를 이어서 XRPD로 특성화하였다. 염 스크리닝 결과는 표 4 및 도 4 내지 14에 나열하였다.
출발 유리 염기의 XRPD 패턴은 본 연구에서 처음에 패턴 A로 명명되었다. 염산 (패턴 I), 황산 (패턴 II), 말레산 (패턴 III), 푸마르산 (패턴 IV) 및 메탄 설폰산 (패턴 V)을 포함한 5개의 서로 다른 반대 이온을 사용한 염 형성 실험에서 완전히 새로운 5개의 XRPD 패턴이 발견되었다. 인산으로 염을 형성한 후 무정형 고체를 얻었으며, 이는 또한 잠재적인 염의 형성을 나타낸다.
염 스크리닝 실험의 XRPD 결과 요약
아세톤 EtOAc ACN IPA/ H2O
(95v/5v)
염산 패턴 I 패턴 I 패턴 I 패턴 I
황산 패턴 II (LC) 패턴 II (LC) 패턴 II (LC) 패턴 II
L-아스파르트산 패턴 A + 산 패턴 A + 산 패턴 A + 산 패턴 A
말레산 패턴 III 패턴 III 패턴 III 패턴 III
인산 무정형 무정형 무정형 무정형 + 적은 패턴 A
L(+)-주석산 패턴 A 패턴 A 무정형 + 패턴 A 패턴 A
푸마르산 패턴 IV 패턴 IV 패턴 IV 패턴 A
구연산. H2O 패턴 A 패턴 A 무정형 + 패턴 A 패턴 A
L-말산(Malic acid) 패턴 A 패턴 A 패턴 A 패턴 A
메탄 설폰산 패턴 V (LC) 패턴 V (LC) 패턴 V (LC) 패턴 V
- 로마 숫자는 해당 염의 다른 XRPD 패턴을 의미한다.
- A는 유리 형태의 XRPD 패턴을 의미한다.
- LC는 Low crystallinity의 약자를 의미한다.
5개의 새로운 염 형태는 XRPD, DSC 및 TGA에 의해 추가로 특성화되었고, 특히 유기 염은 또한 염의 형성 및 산/염기 비율의 화학량론을 확인하기 위해 1H-NMR에 의해 특성화되었다. 특성화 결과는 표 5 및 도 15 내지 27에 나열되어 있다
특성화 결과, 얻어진 황산염은 낮은 결정성과 나쁜 열적 특성을 나타내었다.
5가지 새로운 XRPD 패턴 염의 물리적 특성화 요약
염산염 황산염 말레산염 푸마르산염 메실레이트염
XRPD 패턴 I 패턴 II 패턴 III 패턴 IV 패턴 V
2θ 강도 2θ 강도 2θ 강도 2θ 강도 2θ 강도
6.0o
9.8o
12.0o
15.9o
16.8o
17.0o
18.1o
18.8o
19.7o
19.9o
20.3o
21.5o
21.8o
22.9o
23.7o
24.3o
24.6o
25.4o
26.7o
28.2o
28.9o
29.7o
30.0o
30.4o
31.2o
32.1o
32.8o
33.3o
33.7o
34.2o
35.1o
36.4o 		646
307
321
1793
309
298
589
178
466
370
235
226
196
243
282
328
576
593
542
217
257
169
243
137
193
195
141
160
131
119
101
265		 8.7o
10.9o
12.3o
12.6o
12.9o
14.1o
15.4o
15.7o
16.2o
16.4o
16.8o
17.6o
17.9o
18.6o
18.9o
19.9o
20.3o
20.7o
21.3o
21.7o
22.1o
22.7o
24.9o
25.4o
25.9o
26.2o
27.3o
28.5o
28.8o
30.3o
32.9o 		466
245
190
165
242
198
252
165
219
260
239
307
207
173
296
338
567
204
189
258
281
274
446
205
156
146
162
175
140
116
112		 7.7o
9.4o
10.1o
12.1o
14.8o
15.3o
18.0o
19.2o
19.6o
20.3o
20.7o
21.3o
22.4o
22.6o
23.0o
23.3o
24.0o
24.3o
24.7o
24.9o
25.4o
26.2o
27.6o
29.2o
30.2o
30.8o
31.2o
31.7o
32.3o
33.0o
33.9o
35.7o
36.9o
37.6o
38.6o
38.9o 		437
877
893
240
1808
827
2623
273
179
194
339
229
568
606
1362
621
169
287
275
248
940
400
421
962
171
304
183
128
163
253
126
159
158
112
113
151		 5.3o
9.9o
10.6o
12.1o
13.2o
13.5o
14.9o
16.0o
17.2o
17.6o
18.0o
19.8o
20.8o
21.3o
21.9o
22.8o
23.2o
25.2o
25.9o
26.5o
27.7o
29.9o
30.5o
32.2o
34.4o
34.8o
36.9o 		1370
623
944
305
561
351
534
615
1401
354
377
592
154
403
314
434
271
228
393
1399
393
212
166
142
177
149
132		 5.1o
8.3o
8.6o
9.0o
10.2o
12.7o
14.7o
15.2o
16.2o
16.6o
18.6o
20.5o
21.9o
22.8o
25.0o
29.0o
30.1o 		664
271
234
204
387
186
205
582
234
284
429
406
314
227
276
149
138
융점
(DSC,℃)		 240.11℃ 1st: 212.49℃;
2nd: 228.77℃;		 174.32℃ 226.58℃ 193.77℃
엔탈피
(DSC, J/g)		 57.84J/g 1st: 12.31J/g;
2nd: 11.76J/g;		 107.9J/g 179.4J/g 49.92J/g
무게 감소 (TGA,%) 0.44% (<150℃);
10.42% (150-225℃);		 1.50% (<100℃);
0.45% (100-175℃;
2.45% (175-235℃);		 0.64% (<150℃); 0.82% (<185℃) 1.83% (<100℃);
0.37% (100-205℃);
반대 이온/API 비율
(1H-NMR)		 240.11℃ 1st: 212.49℃;
2nd: 228.77℃;		 174.32℃ 226.58℃ 193.77℃
실시예 3. 일염산염과 이염산염의 비교 시험
염산 대 화합물의 비율이 염 형성 과정에 미치는 영향을 조사하기 위해, 다른 산 비율(1.1 당량 및 2.2 당량)로 염 형성 실험을 수행하였다. 조작 절차의 세부 사항은 다음과 같았다.
1) 하기 단계를 포함하는 일염산염 형성 실험의 절차:
1. 1.00g의 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 유리 염기를 50 ℃에서 15.0mL 아세톤에 현탁시킴;
2. 50℃에서 1시간 동안 유지; (현탁);
3. 1.1 당량의 염산 아세톤 용액(6.72 mL, 0.5 mmol/mL)을 현탁액에 적가. (현탁)
4. 50℃에서 3시간 동안 유지; (현탁);
5. 25℃로 냉각시키고 25℃에서 17시간 동안 유지; (현탁);
6. 습윤 고체의 XRPD를 측정;
7. 25℃에서 5시간 동안 계속 슬러리화;
8. 현탁액을 깔때기로 여과하고 습윤 케이크를 3.0mL 용매로 세척;
9. 16시간 동안 35℃의 진공에서 습윤 케이크를 건조;
10. 총 1.00g의 건조 고체를 얻었다.
2) 다음 단계를 포함하는 이염산염 형성 실험의 절차:
1. 1.00g API를 50 ℃에서 15.0mL 아세톤에 현탁;
2. 50 ℃에서 1시간 동안 유지; (현탁);
3. 2.2 당량의 염산 아세톤 용액(6.72 mL, 1.0 mmol/mL)을 현탁액에 적가. 시스템이 동결되었고 슬러리가 좋지 않았다. 시스템에 또 다른 5.0mL 아세톤을 추가 (현탁).
4. 50 ℃에서 3시간 동안 유지; (현탁);
5. 25 ℃로 냉각하고 25 ℃에서 17시간 동안 유지; (현탁);
6. 습윤 고체의 XRPD를 측정;
7. 25℃에서 5시간 동안 계속 슬러리화;
8. 현탁액을 깔때기로 여과하고 습윤 케이크를 3.0mL 용매로 세척;
9. 16시간 동안 35 ℃의 진공에서 습윤 케이크를 건조;
10. 총 1.13g의 건조 고체를 얻었다.
일염산염 및 이염산염 형태 간의 비교 결과를 표 6에 나열하고 도 28 내지 33에 나타낸 바와 같이 1H-NMR, XRPD, DSC 및 TGA를 평가하였다. XRPD 결과에 따르면, 이염산염은 패턴 VI와 같이 낮은 결정성을 나타내었다.
일염산염 및 이염산염 형태의 비교 결과
　 일염산염 이염산염
XRPD
(2θ)		 패턴 I 패턴 VI+ 적은 패턴 I
2-Theta (2θ) 강도 2-Theta (2θ) 강도
6.0o
9.8o
12.0o
15.9o
16.8o
17.0o
18.1o
18.8o
19.7o
19.9o
20.3o
21.5o
21.8o
22.9o
23.7o
24.3o
24.6o
25.4o
26.7o
28.2o
28.9o
29.7o
30.0o
30.4o
31.2o
32.1o
32.8o
33.3o
33.7o
34.2o
35.1o
36.4o 		646
307
321
1793
309
298
589
178
466
370
235
226
196
243
282
328
576
593
542
217
257
169
243
137
193
195
141
160
131
119
101
265		 6.1o
6.6o
9.7o
10.0o
12.3o
13.3o
13.9o
15.0o
15.9o
16.8o
18.1o
18.6o
19.2o
19.9o
20.9o
22.0o
22.9o
23.8o
24.6o
25.0o
25.4o
26.5o
26.8o
27.5o
28.8o
29.4o
31.7o
31.9o
33.4o
33.8o
35.4o
36.6o
37.6o 		323
733
287
288
174
187
343
212
340
148
159
228
209
231
233
262
181
300
316
309
288
282
377
186
212
179
152
152
136
133
152
130
120
융점
(DSC, ℃)		 238.10 ℃ 167.58 ℃
엔탈피
(DSC, J/g)		 38.0 J/g 67.23 J/g
무게 감소
(TGA, %)		 0.38% (<150℃);
9.67% (150-225℃);		 3.01% (<80℃);
8.48% (80-175℃);
3) 생체 관련 매질(media)에서의 용해도 시험
생체 관련 매질에서 일염산염 및 이염산염 형태의 용해도를 37℃에서 시험하였다. 절차의 세부 사항은 다음과 같았다:
약 15 mg의 수득된 염을 각각 2 mL 바이알에서 칭량하였다. 그런 다음 1.0 mL 생체 관련 배지(SGF, FaSSIF 및 FeSSIF)를 바이알에 추가했다. 모든 바이알을 열 혼합기에 놓고 37 ℃(700 r/min)로 유지했다. 37℃에서 17시간 동안 진탕시킨 후, 원심분리하여 얻은 투명한 용액을 ACN/물(1v/1v)로 10-50배 희석한 후 HPLC로 분석하였다. 그리고 모든 시스템의 pH 값을 측정했다. 용해도 결과는 표 7에 요약되어 있습니다.
HPLC에 의한 생체 관련 매질에서의 용해도 결과
　 SGF (pH=1.88) FaSSIF (pH=6.62) FeSSIF (pH=5.07)
용해도
(mg/mL)		 pH 용해도
(mg/mL)		 pH 용해도
(mg/mL)		 pH
일염산염 >13.93 1.89 7.84 2.01 0.13 3.83
이염산염 >13.26 1.39 13.07 1.75 2.22 2.51
실시예 4. (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염의 다형체 스크리닝 연구
패턴 I을 갖는 일염산염의 다형체 스크리닝 연구는 슬러리법, 가열-냉각법, 저속증발법 및 반용매법에 의해 수행되었다. 이 방법으로 새로운 XRPD 패턴을 찾지 못했다. 밀링 과정에서 일염산염의 물리적 안정성을 테스트하기 위해 건식 분쇄 및 습식 밀링을 수행했다. XRPD 결과 잔류 고형물의 결정도는 건식 분쇄 후 감소한 반면, 건식 분쇄 또는 습식 조립 공정 후에는 결정 형태가 변하지 않았다.
다형체 스크리닝 실험에서 일염산염의 하나의 다형체 (패턴 I)가 관찰되었다.
1) 슬러리법
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염 약 50 mg이 2.0 mL 유리 바이알에서 1.0 mL 선택된 순수 또는 이원(binary) 용매에 현탁되었다. 현탁액을 25 ℃ 및 50 ℃에서 700 r/min의 속도로 열 혼합기에 두었다. 4일 후, 슬러리 및 현탁액을 원심분리하고(8,000 r/min, 5분), 잔류 고체를 35 ℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시켰다. 그 다음, 얻어진 건조된 고체를 XRPD로 특성화하고 결과를 표 8에 요약하였다.
25 ℃ 및 50 ℃에서 4일 동안 슬러리화한 후 수득된 고체의 XRPD 결과를 나타낸 도 34 내지 37에서와 같이, 모든 고체는 여전히 패턴 I이었고 새로운 XRPD 패턴은 발견되지 않았다.
25 ℃ 및 50 ℃에서 슬러리 실험 결과
번호 용매 XRPD 결과
25 °C 50 °C
1 MeOH 패턴 I 패턴 I
2 EtOH 패턴 I 패턴 I
3 IPA 패턴 I 패턴 I
4 ACN 패턴 I 패턴 I
5 아세톤 패턴 I 패턴 I
6 MEK 패턴 I 패턴 I
7 MIBK 패턴 I 패턴 I
8 MtBE 패턴 I 패턴 I
9 EtOAc 패턴 I 패턴 I
10 IPAc 패턴 I 패턴 I
11 THF 패턴 I 패턴 I
12 톨루엔 패턴 I 패턴 I
13 DCM 패턴 I N/A
14 1,4-디옥산 패턴 I 패턴 I
15 헵탄 패턴 I 패턴 I
16 EtOH/H2O(95/5, v/v) 패턴 I 패턴 I
17 아세톤/H2O(95/5, v/v) 패턴 I 패턴 I
가열-냉각 방법
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염 약 50 mg을 500 r/min의 속도로 교반하면서 50 ℃에서 2.0 mL 유리 바이알의 1.0 mL 선택된 순수 또는 이원 용매에 현탁시켰다. 그런 다음 현탁액을 0.45 μm 필터를 통해 깨끗한 2.0mL 유리 바이알로 여과하고 50 ℃에서 500r/min으로 교반하면서 핫 플레이트에 놓았다. 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 시스템을 25 ℃로 냉각시켰다. 25 ℃에서 16시간 동안 교반한 후, 일부 고체는 MeOH, EtOH/H2O(5/1, v/v) 및 아세톤/H2O(5/1, v/v) 시스템에서 나온 반면, EtOH 시스템에서는 매우 적은 고체가 나왔다. 그런 다음 MeOH, EtOH/H2O (5/1, v/v) 및 아세톤/H2O (5/1, v/v) 시스템을 10000 r/min에서 5분 동안 원심분리하고, 잔류 고체를 35 ℃ 진공 오븐에서 3시간 동안 건조했다. 얻어진 건조 고체를 XRPD로 특성화하였다. 분석 결과는 표 8 및 도 38에 요약하였다. 모든 결과 고체는 패턴 I이었고 가열 냉각 방법에 의해 새로운 XRPD 패턴이 얻어지지 않았다.
가열-냉각법에 의한 결정화 결과
용매 관찰결과 XRPD 결과
MeOH 약간의 고체가 나왔다. 패턴 I
EtOH 고체가 거의 나오지 않았다(Few solids came out). N/A*
EtOH/H2O(5/1, v/v) 약간의 고체가 나왔다. 패턴 I
아세톤/H2O(5/1, v/v) 약간의 고체가 나왔다. 패턴 I
*: XRPD 테스트를 수행하기에는 얻어진 고형물이 너무 적었음.
저속 증발법(Slow evaporation method)
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염 약 30 mg을 2.0mL 유리 바이알에서 무게를 잰 다음 1.5 mL MeOH를 첨가했다. 그런 다음 용액을 0.45 μm 필터를 통해 깨끗한 4.0 mL 유리 바이알로 여과했다. 바이알을 핀홀이 있는 알루미늄 필름으로 덮고 흄후드(fumehood)에 두었다. 4일 후, 증발된 고체를 35 ℃의 진공 오븐에서 4시간 동안 건조시킨 후 XRPD로 특성화하였다. 도 39의 얻어진 고체의 XRPD 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 증발법에 의해 MeOH 시스템으로부터 무정형 고체를 얻었다.
반용매법(Anti-solvent method)
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염의 용해도 결과에 기초하여, MeOH, DMF, DMSO 및 물이 상기 화합물을 용해하는 좋은 용매로 선택되었으며, 이는 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염이 이러한 용매들에서 상대적으로 높은 용해도를 보였기 때문이다. 반면, MtBE, IPA 및 아세톤은 반용매로 선택되었다.
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염 약 50 mg을 8.0 mL 유리 바이알에 무게를 잰 다음 0.5-2.0 mL의 선택된 좋은 용매를 첨가했다. 모든 바이알을 핫 플레이트에 놓고 50 ℃에서 500r/min의 속도로 교반하였다. 50 ℃에서 30분 동안 교반한 후, 모든 시스템이 투명해졌다. 그런 다음, 선택된 역용매를 고체가 나올 때까지 또는 역용매/좋은 용매의 부피비가 10:1에 도달할 때까지 단계적으로 첨가하였다. 모든 시스템을 50 ℃에서 1시간 동안 유지한 다음 25 ℃로 냉각했다. 25 ℃에서 16시간 또는 3일 동안 유지한 후, 현탁액을 원심분리하였다. 그런 다음 습윤 고체를 진공 오븐에서 건조시키고 생성된 건조 고체를 XRPD로 추가 특성화하였다. 결과는 표 10 및 도 40에 요약되어 있다. 모든 결과 고체는 패턴 I이었고 반용매 방법에 의해 새로운 XRPD 패턴이 발견되지 않았다.
역용매 실험에 의한 결정화 결과
좋은 용매 반용매 반용매/좋은 용매 비율 (v/v) 관찰 결과 XRPD 결과
THF MtBE 2/1 50 ℃에서 고체가 나왔다. 패턴 I
DMF MtBE 2/1 50 ℃에서 고체가 나왔다. 패턴 I
DMSO IPA 5/1 50 ℃에서 고체가 나왔다. 패턴 I
물 아세톤 10/1 50 ℃에서 고체가 나왔다. 패턴 I
분쇄(grinding) 방법
(1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염의 분쇄 과정 중의 물리적 안정성을 시험하기 위해 건식 분쇄 및 습식 과립화를 수행하였다.
건식 분쇄 실험을 위해, 약 50 mg의 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염을 막자사발에 첨가하고 약 5분 동안 유봉으로 분쇄하였다. 잔류 고형물은 XRPD로 특성화되었습니다.
습식 과립화 실험을 위해, 약 50 mg의 (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 일염산염을 막자사발에 첨가한 다음, 고체가 완전히 젖을 때까지 용매 EtOH 몇 방울을 첨가하였다. 젖은 고형물을 수동으로 약 5분 동안 유봉으로 분쇄한 다음 잔류 고형물을 XRPD로 특성화했습니다.
도 41의 분쇄 후 얻어진 고형물의 XRPD 결과에서 알 수 있듯이, 잔존 고형물의 결정도는 건식 분쇄 후 감소하였고, 건식 분쇄 및 습식 분쇄 공정 후에는 결정 형태의 변화가 없었다.

Claims (13)

  1. 9.8±0.2, 11.6±0.2, 13.2±0.2, 14.0±0.2, 16.7±0.2, 17.6±0.2, 20.6±0.2, 22.9±0.2, 26.2±0.2, 29.3±0.2, 30.7±0.2, 31.6±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지는 결정형;
    6.0±0.2, 15.9±0.2, 18.1±0.2, 19.7±0.2, 24.6±0.2, 25.4±0.2, 26.7±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지는 결정형;
    8.7±0.2, 10.9±0.2, 12.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2, 20.3±0.2, 22.1±0.2, 22.7±0.2, 24.9±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지는 결정형;
    9.4±0.2, 10.1±0.2, 14.8±0.2, 18.0±0.2, 23.0±0.2, 25.4±0.2, 29.2±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지는 결정형;
    5.3±0.2, 10.6±0.2, 17.2±0.2, 19.8±0.2, 26.5±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지는 결정형;
    5.1±0.2, 10.2±0.2, 15.2±0.2, 18.6±0.2, 20.5±0.2, 21.9±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지는 결정형; 및
    6.6±0.2, 13.9±0.2, 15.9±0.2, 22.0±0.2, 23.8±0.2, 24.6±0.2, 26.8±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지는 결정형으로 이루어진 군으로부터 선택된 결정형을 가지는,
    (1S,2S)-2-플루오로-N-(6-(4-메틸피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)시클로프로판-1-카르복사미드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 결정형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 9.8±0.2, 11.6±0.2, 13.2±0.2, 14.0±0.2, 16.7±0.2, 17.6±0.2, 20.6±0.2, 22.9±0.2, 26.2±0.2, 29.3±0.2, 30.7±0.2, 31.6±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지고, 상기 결정형이 약 267 ℃의 개시 융점 및 약 268 ℃의 피크 온도를 갖는, 결정형.
  3. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 6.0±0.2, 15.9±0.2, 18.1±0.2, 19.7±0.2, 24.6±0.2, 25.4±0.2, 26.7±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지고, 상기 결정형이 약 240 ℃의 융점을 갖는, 결정형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 8.7±0.2, 10.9±0.2, 12.9±0.2, 15.4±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2, 20.3±0.2, 22.1±0.2, 22.7±0.2, 24.9±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지고, 상기 결정형이 약 212 ℃의 첫 번째 융점 및 약 229 ℃의 두 번째 융점을 갖는, 결정형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 9.4±0.2, 10.1±0.2, 14.8±0.2, 18.0±0.2, 23.0±0.2, 25.4±0.2, 29.2±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지고, 상기 결정형이 약 174 ℃의 융점을 갖는, 결정형.
  6. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 5.3±0.2, 10.6±0.2, 17.2±0.2, 19.8±0.2, 26.5±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지고, 상기 결정형이 약 227 ℃의 융점을 갖는, 결정형.
  7. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 5.1±0.2, 10.2±0.2, 15.2±0.2, 18.6±0.2, 20.5±0.2, 21.9±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지고, 상기 결정형이 약 194 ℃의 융점을 갖는, 결정형.
  8. 제1항에 있어서, 상기 결정형이 6.6±0.2, 13.9±0.2, 15.9±0.2, 22.0±0.2, 23.8±0.2, 24.6±0.2, 26.8±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지고, 상기 결정형이 약 168 ℃의 융점을 갖는, 결정형.
  9. 제1항의 결정형 및 적어도 하나의 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 상기 결정형이 6.0±0.2, 15.9±0.2, 18.1±0.2, 19.7±0.2, 24.6±0.2, 25.4±0.2, 26.7±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지고, 상기 결정형이 약 240 ℃의 융점을 갖는, 조성물.
  11. 제1항의 결정형의 치료학적으로 유효한 양을 그것이 필요한 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 신경퇴행성 질환의 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 결정형이 6.0±0.2, 15.9±0.2, 18.1±0.2, 19.7±0.2, 24.6±0.2, 25.4±0.2, 26.7±0.2의 회절각 (2θ)에서 피크를 가지고, 상기 결정형이 약 240 ℃의 융점을 갖는, 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환이 α-시누클레인병증, 파킨슨병, 루이소체 치매, 다계통 위축증(MSA), 알츠하이머병 또는 근위축성 측삭 경화증(ALS)인, 방법.
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