WO2009096349A1 - 結晶性のシンナミド化合物またはその塩 - Google Patents

結晶性のシンナミド化合物またはその塩 Download PDF

Info

Publication number
WO2009096349A1
WO2009096349A1 PCT/JP2009/051162 JP2009051162W WO2009096349A1 WO 2009096349 A1 WO2009096349 A1 WO 2009096349A1 JP 2009051162 W JP2009051162 W JP 2009051162W WO 2009096349 A1 WO2009096349 A1 WO 2009096349A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
salt
methyl
crystals
peak
powder
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/051162
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ikuo Kushida
Nobuaki Sato
Yoshiaki Sato
Original Assignee
Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R & D Management Co., Ltd. filed Critical Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority to CA2712095A priority Critical patent/CA2712095A1/en
Priority to JP2009551504A priority patent/JPWO2009096349A1/ja
Priority to MX2010007969A priority patent/MX2010007969A/es
Priority to EP09706908A priority patent/EP2239265A1/en
Priority to AU2009210070A priority patent/AU2009210070A1/en
Priority to BRPI0906688-8A priority patent/BRPI0906688A2/pt
Priority to CN2009801032967A priority patent/CN101925607A/zh
Priority to US12/864,794 priority patent/US20100317860A1/en
Publication of WO2009096349A1 publication Critical patent/WO2009096349A1/ja
Priority to IL207034A priority patent/IL207034A0/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/145—Maleic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline cinnamide compound having a amyloid ⁇ production-reducing action or a salt thereof.
  • Alzheimer's disease is a disease characterized by senile plaque formation and neurofibrillary tangles as well as degeneration and loss of nerve cells.
  • treatment of Alzheimer's disease is limited to symptomatic treatment with symptom improving agents typified by acetylcholinesterase inhibitors, and no fundamental therapeutic agent that suppresses the progression of the disease has been developed.
  • Development of a method for controlling the onset of the pathological condition is necessary for the creation of a fundamental therapeutic agent for Alzheimer's disease.
  • a ⁇ protein which is a metabolite of amyloid precursor protein (hereinafter referred to as APP), is considered to be greatly involved in the degeneration / dropout of nerve cells and the development of dementia symptoms (for example, Non-Patent Documents 1 and 2). reference).
  • the main components of the A ⁇ protein are A ⁇ 40 consisting of 40 amino acids and A ⁇ 42 with 2 amino acids added at the C-terminus. These A ⁇ 40 and 42 are highly aggregated (see, for example, Non-Patent Document 3), are main components of senile plaques (see, for example, Non-Patent Documents 4 and 5), and are further found in familial Alzheimer's disease.
  • Non-Patent Documents 6, 7, and 8 It is known that mutations in the APP and presenerin genes increase these A ⁇ 40 and 42 (see, for example, Non-Patent Documents 6, 7, and 8). Therefore, a compound that decreases the production of A ⁇ 40 and 42 is expected as a progression inhibitor or preventive agent for Alzheimer's disease.
  • Klein WL, 7 others Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric A ⁇ ligands (ADDLs), and a 10417-10422.
  • NDLs oligomeric A ⁇ ligands
  • Nitsch RM 16 others, Antibodies against ⁇ -amyloid slow cognitive deline in Alzheimer's disease, Neuron, 2003, May 22; 38, p. 547-554.
  • Jarret JT 2 others, The carboterminous of the ⁇ amyloid protein protein, the seeding of biosimilar formation: Implications for the ethics. 4693-4697.
  • Glenner GG 1 other person, Alzheimer's disease: initial report of the purification, pharmacological of a novel cerebral amyloidoid protein, Biochemical, biochemical, biochemical, biochemical, biochemical and biochemical 885-890.
  • Masters CL 5 others, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Procedural National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82 (12). 4245-4249.
  • Gouras GK 11 others, Intraneuronal A ⁇ 42 accumulation in human brain, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156 (1), p. 15-20.
  • the physical properties of a compound useful as a pharmaceutical or a salt thereof or crystals thereof have a great influence on the bioavailability of the drug, the purity of the drug substance, the formulation of the drug product, etc. It is necessary to study whether the crystal form is the best medicine. In other words, since these physical properties depend on the attributes of individual compounds, it is generally difficult to predict a drug substance salt / crystal form having good physical properties, and various studies are actually made for each compound. Is required.
  • the inventors of the present invention have the following formula 1- ⁇ 4-[(E)- ⁇ 1-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-oxopiperidin-3-ylidene ⁇ methyl] -2 represented by -Methoxyphenyl ⁇ -4-methyl-1H-imidazole-3-iomethyl (hereinafter referred to as compound (1)) has an A ⁇ production-lowering action, and A ⁇ causes neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Down's syndrome (E) -1-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -3- [3-methoxy-4- (4-methyl-1H—) which is an effective compound for the treatment of diseases such as It was found to be useful as a prodrug form of (imidazol-1-yl) benzylidene] piperidin-2-one (PCT / JP 07/066463).
  • the present inventor isolated various salts and crystals of the compound (1), grasped the physical properties and forms thereof, and conducted various studies. As a result, the drug substance crystals having good physical properties, salts and crystallinity thereof were obtained. As a result, the present invention was completed.
  • the present invention (1) Monohydrogen phosphate 1- ⁇ 4-[(E)- ⁇ 1-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-oxopiperidin-3-ylidene ⁇ methyl] -2- A salt of methoxyphenyl ⁇ -4-methyl-1H-imidazole-3-iomethyl, (2) The salt according to the above (1), wherein the salt is an organic acid salt, (3) The salt according to (1) or (2) above, wherein the salt is a fumarate salt, (4) The salt according to the above (1) or (2), wherein the salt is a maleate salt, (5) The salt according to (1), wherein the salt is an inorganic acid salt, (6) The salt according to the above (1) or (5), wherein the salt is a hydrobromide salt, (7) The powder X-ray diffraction peak having a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) of 11.3 °, 19.0 ° and / or
  • the compound (1) of the present invention can be produced by the synthesis method described in the production examples described below.
  • the salt of compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it forms a salt with compound (1) and is pharmacologically acceptable.
  • inorganic acid salt, organic acid salt, inorganic base examples thereof include salts, organic base salts, acidic or basic amino acid salts, and the like, and preferred are inorganic acid salts or organic acid salts. Salt hydrates are also included within the scope of the present invention.
  • the inorganic acid salt include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like, and more preferably hydrochloride, hydrobromide, sulfate or phosphate Most preferred is hydrobromide.
  • the organic acid salt include, for example, acetate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, ethanesulfone. Acid salts, p-toluenesulfonic acid salts, benzenesulfonic acid salts, and the like, and fumarate or maleic acid salt is particularly preferable.
  • the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • organic base salt examples include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Preferred examples of the acidic amino acid salt include aspartate and glutamate, and preferred examples of the basic amino acid salt include arginine salt, lysine salt, ornithine salt and the like.
  • the salt crystals of compound (1) can be produced by dissolving compound (1) and a predetermined acid or base in a solvent, and then precipitating the salt from this solution. More specifically, the compound (1) and the solvent are mixed at room temperature or under heating, and further dissolved by adding a predetermined acid or base. The solution is gradually cooled to 4 ° C. to room temperature to precipitate a salt.
  • the crystal of the compound (1) can be produced by dissolving the compound (1) in a solvent and then precipitating the crystal. More specifically, compound (1) is added to a solvent at room temperature or under heating, stirred and dissolved. This solution is gradually cooled to 0 ° C. to 60 ° C., preferably 4 ° C. to room temperature, to precipitate crystals.
  • the solvent to be used is not particularly limited as long as it dissolves the compound (1) and a predetermined acid or base when producing a salt crystal of the compound (1). Also when manufacturing the crystal
  • the solvent used is methanol, 1-propanol, 2-butanone, acetone, toluene, acetonitrile or These mixed solvents are preferred. In the case of producing a crystal of compound (1), water or a mixture of water and these solvents can be used as a solvent.
  • the amount of the solvent is not particularly limited in any case of producing the crystal of compound (1), but the lower limit is the amount by which compound (1) is dissolved by heating. The amount that does not significantly reduce the yield of crystals can be appropriately selected as the upper limit.
  • the heating temperature may be appropriately selected at a temperature at which the compound (1) is dissolved. Is from 10 ° C. to the reflux temperature of the solvent, more preferably from room temperature to 60 ° C.
  • the slow cooling rate can be 30 to 5 ° C./hour, and natural cooling is preferred.
  • the amount of the acid or base in producing the salt crystal of the compound (1) can be used in an amount of 0.1 to 10 equivalents relative to the compound (1). In more detail, it can manufacture according to the method as described in the following Example.
  • the compound (1) used in the above production method may be an anhydride or a hydrate, and may be an arbitrary crystal or amorphous form, or a mixture thereof.
  • the crystallized crystal is separated by a normal filtration operation, washed with a solvent as necessary, and further dried to obtain a target crystal.
  • the solvent used for washing the crystals is the same as the crystallization solvent, but may be different. It is possible to dry the crystals by leaving them in the atmosphere, and it is also possible to dry them by heating. Moreover, drying can be performed under ventilation or under reduced pressure.
  • the present invention includes not only a crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely matches but also a crystal in which the diffraction angle of the peak matches with an error of ⁇ 0.2 °.
  • the fumarate crystal will be described as an example.
  • “having a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) of 11.3 °” means “diffraction angle (2 ⁇ ) 11”.
  • “having a diffraction peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) ⁇ °, ⁇ ° and / or ⁇ °” means having at least one diffraction peak among the diffraction peaks.
  • the powder X-ray diffraction peak has a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) of 11.3 °, 19.0 °, and / or 23.2 °.
  • the crystal of the compound (1) has a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) of 11.1 °, 15.5 ° and / or 19.5 °, particularly in a powder X-ray diffraction peak.
  • Characteristic crystal (I) Powder X-ray diffraction peak characterized by having a peak at a diffraction angle (2 ⁇ ⁇ 0.2 °) of 6.0 °, 15.3 ° and / or 24.1 °
  • the compound (1) crystal of the present invention, a salt thereof or a crystal of the salt thereof is used as a pharmaceutical
  • the compound (1) crystal of the present invention, a salt thereof or a crystal of the salt thereof and an appropriate additive Is used as a formulation.
  • the additive include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, etc.
  • examples include tonicity agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, and the like, and these can be used in appropriate combination as desired.
  • excipient examples include lactose, sucrose, glucose, corn starch, mannitol, sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, aluminum silicate, calcium silicate, magnesium aluminate metasilicate, Examples thereof include calcium hydrogen phosphate.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, polyethylene glycol, colloidal silica and the like.
  • Examples of the disintegrant include crystalline cellulose, agar, gelatin, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, low-substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl Examples include starch and sodium carboxymethyl starch.
  • Examples of the colorant include those allowed to be added to pharmaceuticals such as iron sesquioxide, yellow sesquioxide, carmine, caramel, ⁇ -carotene, titanium oxide, talc, riboflavin sodium phosphate, yellow aluminum lake, etc. Can be mentioned.
  • Examples of the flavoring agent include cocoa powder, mint brain, aroma powder, mint oil, dragon brain, and cinnamon powder.
  • Examples of the emulsifier or surfactant include stearyl triethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, glyceryl monostearate, sucrose fatty acid ester, and glycerin fatty acid ester.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, benzyl benzoate, ethanol, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, polysorbate 80, and nicotinamide.
  • suspending agent examples include hydrophilic polymers such as polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose, in addition to the surfactant.
  • examples of the isotonic agent include glucose, sodium chloride, mannitol, sorbitol and the like.
  • buffer examples include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of the preservative include methyl paraben, propyl paraben, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the above preparations include oral preparations such as tablets, powders, granules, capsules, syrups, troches, inhalants; suppositories, ointments, eye ointments, tapes, eye drops, nasal drops. , Topical agents such as ear drops, poultices, lotions and injections.
  • oral preparation is formulated by appropriately combining the additives. In addition, you may coat these surfaces as needed.
  • the above external preparations are particularly excipients, binders, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, preservatives, antioxidants, Formulation is made by appropriately combining stabilizers or absorption promoters.
  • the above injection is an emulsifier, surfactant, solubilizer, suspending agent, isotonic agent, buffer, preservative, antioxidant, stabilizer, or absorption enhancer. Formulate with appropriate combination.
  • the dose of the medicament according to the present invention varies depending on the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / salt type, sensitivity difference to the drug, specific type of disease, etc. Is about 30 ⁇ g to 10 g (preferably 1 mg to 1 g) of crystals of the compound (1), a salt thereof or a crystal of the salt, or 30 ⁇ g to 20 g (preferably 100 ⁇ g to 10 g) crystals of compound (1), salts thereof or crystals of salts thereof, in the case of injection, 30 ⁇ g to 1 g (preferably 100 ⁇ g to 500 mg) of compound (1) crystals or salt of compound (1) Are used once a day or divided into 2-6 doses.
  • the crystal of the compound (1) according to the present invention, a salt thereof or a crystal of the salt thereof has good physical properties, has an A ⁇ production lowering action, and is a neurodegenerative disease caused by A ⁇ , such as Alzheimer's disease, Down's syndrome, etc. It is suitable for use as an active ingredient of a therapeutic agent or prophylactic agent effective in treating a disease, and as an active ingredient of those pharmaceuticals.
  • the compound (1), the crystal of the compound (1) and the crystal of the salt of the compound (1) according to the present invention can be produced by, for example, the methods described in the following production examples and examples. However, these are illustrative, and the compound of the present invention is not limited to the following specific examples in any case.
  • Example 1 Monohydrogen phosphate 1- ⁇ 4-[(E)- ⁇ 1-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-oxopiperidine-3-ylidene ⁇ methyl] -2-methoxyphenyl ⁇ Crystal of 4-methyl-1H-imidazole-3-iomethyl fumarate 1- ⁇ 4-[(E)- ⁇ 1-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl]- 2-oxopiperidine-3-ylidene ⁇ methyl] -2-methoxyphenyl ⁇ -4-methyl-1H-imidazole-3-iomethyl (53 mg, 0.10 mmol) in methanol (1.0 mL) in 0.1N fumar After 1 mL of acid methanol solution was added, the solvent was distilled off under a nitrogen stream, toluene (2 mL) was added, and the mixture was heated to 60 ° C.
  • Example 7 Monohydrogen phosphate 1- ⁇ 4-[(E)- ⁇ 1-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-oxopiperidine-3-ylidene ⁇ methyl] -2-methoxyphenyl ⁇ Crystal of -4-methyl-1H-imidazole-3-iomethyl (IV) 1- ⁇ 4-[(E)- ⁇ 1-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-oxopiperidin-3-ylidene ⁇ methyl monohydrogen phosphate obtained in Example 6 Acetone (6.5 mL) was added to a solution of 2-methoxyphenyl ⁇ -4-methyl-1H-imidazole-3-iomethyl (255 mg, 0.482 mmol) in water (0.5 mL) with stirring.
  • Example 8 Monohydrogen phosphate 1- ⁇ 4-[(E)- ⁇ 1-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-oxopiperidine-3-ylidene ⁇ methyl] -2-methoxyphenyl ⁇ Crystal of -4-methyl-1H-imidazole-3-iomethyl (V) Monohydrogen phosphate 1- ⁇ 4-[(E)- ⁇ 1-[(1S) -1- (4-fluorophenyl) ethyl] -2-oxopiperidine-3-ylidene ⁇ methyl] -2-methoxyphenyl ⁇ After the solvent of a solution of -4-methyl-1H-imidazole-3-iomethyl (49.4 mg, 0.09 mmol) in methanol (1.0 mL) was distilled off under a nitrogen stream, acetonitrile (2 mL) was added.
  • the powder X-ray diffraction pattern of each crystal obtained in Examples 1 to 8 was measured under the following conditions.
  • the powder X-ray diffraction patterns of the crystals of Examples 1 to 8 are shown in FIGS. Tables 1 to 8 show the peaks of characteristic diffraction angles (2 ⁇ ) of the crystals of Examples 1 to 8.
  • a prodrug crystal of a compound, a salt thereof or a crystal of the salt thereof which has an effect of reducing A ⁇ production and is effective in the treatment of neurodegenerative diseases caused by A ⁇ such as Alzheimer's disease and Down's syndrome.
  • a ⁇ neurodegenerative diseases caused by A ⁇
  • a ⁇ such as Alzheimer's disease and Down's syndrome
  • FIG. 1 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 1.
  • FIG. FIG. 2 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystals obtained in Example 2.
  • FIG. 3 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 3.
  • FIG. 4 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 4.
  • FIG. 5 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 5.
  • 6 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 6.
  • FIG. 7 is a diagram illustrating a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 7.
  • FIG. 8 is a diagram showing a powder X-ray diffraction pattern of the crystal obtained in Example 8.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

　本発明により、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効な化合物のプロドラッグ体である、下記式 （Ⅰ） で表わされる化合物の結晶、その塩またはその塩の結晶が提供され、これらは特に医薬品の原体として有用である。

Description

結晶性のシンナミド化合物またはその塩
　本発明は、アミロイドβ産生低下作用を有する結晶性のシンナミド化合物またはその塩に関する。
　アルツハイマー病は、神経細胞の変性や脱落とともに、老人斑の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されていない。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。
　アミロイド前駆体タンパク（以下、ＡＰＰという。）の代謝産物であるＡβタンパクは、神経細胞の変性・脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献１、２参照）。Ａβタンパクの主成分は、アミノ酸４０個からなるＡβ４０とＣ末が２アミノ酸増えたＡβ４２である。これらのＡβ４０および４２は、凝集性が高く（例えば、非特許文献３参照）、老人斑の主要構成成分であり（例えば、非特許文献４、５参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られるＡＰＰおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらのＡβ４０および４２を増加させることが知られている（例えば、非特許文献６、７、８参照）。したがって、Ａβ４０および４２の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されている。
Ｋｌｅｉｎ　ＷＬ，外７名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ－ａｆｆｅｃｔｅｄ　ｂｒａｉｎ：　Ｐｒｅｓｅｎｃｅ　ｏｆ　ｏｌｉｇｏｍｅｒｉｃ　Ａβ　ｌｉｇａｎｄｓ（ＡＤＤＬｓ）ｓｕｇｇｅｓｔｓ　ａ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂａｓｉｓ　ｆｏｒ　ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ　ｍｅｍｏｒｙ　ｌｏｓｓ，　Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ＵＳＡ　２００３，Ｓｅｐ　２；１００（１８），ｐ．１０４１７－１０４２２． Ｎｉｔｓｃｈ　ＲＭ，外１６名，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ　ａｇａｉｎｓｔ　β－ａｍｙｌｏｉｄ　ｓｌｏｗ　ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ　ｄｅｃｌｉｎｅ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，　Ｎｅｕｒｏｎ，２００３，Ｍａｙ　２２；３８，ｐ．５４７－５５４． Ｊａｒｒｅｔｔ　ＪＴ，外２名，Ｔｈｅ　ｃａｒｂｏｘｙ　ｔｅｒｍｉｎｕｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　β　ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｓ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｓｅｅｄｉｎｇ　ｏｆ　ａｍｙｌｏｉｄ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ’ｄｉｓｅａｓｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３２（１８），ｐ．４６９３－４６９７． Ｇｌｅｎｎｅｒ　ＧＧ，外１名，Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ　ｒｅｐｏｒｔ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ　ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９８４，Ｍａｙ　１６，１２０（３），ｐ．８８５－８９０． Ｍａｓｔｅｒｓ　ＣＬ，外５名，Ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｌａｑｕｅ　ｃｏｒｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ　ａｎｄ　Ｄｏｗｎ　ｓｙｎｄｒｏｍｅ，　Ｐｒｏｃｅｄｉｎｇ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ＵＳＡ，１９８５，Ｊｕｎ，８２（１２），ｐ．４２４５－４２４９． Ｇｏｕｒａｓ　ＧＫ，外１１名，Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ　Ａβ４２　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ｉｎ　ｈｕｍａｎ　ｂｒａｉｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ，２０００，Ｊａｎ，１５６（１），　ｐ．１５－２０． Ｓｃｈｅｕｎｅｒ　Ｄ，外２０名，Ｓｅｃｒｅｔｅｄ　ａｍｙｌｏｉｄ　β－ｐｒｏｔｅｉｎ　ｓｉｍｉｌａｒ　ｔｏ　ｔｈａｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｓｅｎｉｌｅ　ｐｌａｑｕｅｓ　ｏｆ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ　ｉｓ　ｉｎｃｒｅａｓｅｄ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｂｙ　ｔｈｅ　ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎ　１　ａｎｄ　２　ａｎｄ　ＡＰＰ　ｍｕｔａｔｉｏｎｓ　ｌｉｎｋｅｄ　ｔｏ　ｆａｍｉｌｉａｌ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ　ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１９９６，　Ａｕｇ，２（８），ｐ．８６４－８７０． Ｆｏｒｍａｎ　ＭＳ，外４名，Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｓｗｅｄｉｓｈ　ｍｕｔａｎｔ　ａｍｙｌｏｉｄ　ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｏｎ　β－ａｍｙｌｏｉｄ　ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ　ｉｎ　ｎｅｕｒｏｎｓ　ａｎｄ　ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ　ｃｅｌｌｓ，　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，Ｄｅｃ　１９，２７２（５１），ｐ．３２２４７－３２２５３．
　医薬品として有用な化合物もしくはその塩またはそれらの結晶の物性は、薬物のバイオアベイラビリティー、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩・結晶形が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、それらの物性は、個々の化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩・結晶形を予測することは困難であり、化合物ごとに実際に種々検討することが求められる。
　本発明者らは、非晶質の下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表されるリン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（以下、化合物（１）と言う）が、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効な化合物である、（Ｅ）－１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－３－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジリデン］ピペリジン－２－オンのプロドラッグ体として有用であることを見出した（ＰＣＴ／ＪＰ　０７／０６４６３７）。本発明者は、化合物（１）について、各種の塩・結晶を単離し、その物性や形態を把握し、種々検討を行った結果、良好な物性を有する原薬用の結晶、その塩および結晶性の塩等を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
（１）リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの塩、
（２）塩が有機酸塩である、上記（１）記載の塩、
（３）塩がフマル酸塩である、上記（１）または（２）記載の塩、
（４）塩がマレイン酸塩である、上記（１）または（２）記載の塩、
（５）塩が無機酸塩である、上記（１）記載の塩、
（６）塩が臭化水素酸塩である、上記（１）または（５）記載の塩、
（７）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．３°、１９．０°および／または２３．２°にピークを有することを特徴とする、上記（３）記載のフマル酸塩の結晶、
（８）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）５．９°、１４．７°および／または１９．４°にピークを有することを特徴とする、上記（４）記載のマレイン酸塩の結晶、
（９）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）９．３°、１９．９°および／または２１．８°にピークを有することを特徴とする、上記（６）記載の臭化水素酸塩の結晶、
（１０）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．１°、１５．５°および／または１９．５°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（Ｉ）、
（１１）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．０°、１５．３°および／または２４．１°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（ＩＩ）、
（１２）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．７°、１３．５°および／または１６．１°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（ＩＩＩ）、
（１３）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）７．１°、１１．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（ＩＶ）、および
（１４）粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．３°、６．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（Ｖ）
に関するものであり、文献に未記載の新規な発明である。
　以下、本発明の内容について、詳細に説明する。
　本発明の化合物（１）は、以後に述べる製造例に記載した合成方法により製造することができる。
　本発明の化合物（１）の塩は、化合物（１）と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられるが、好ましくは、無機酸塩または有機酸塩である。塩の水和物も本発明の範囲に含まれる。
　無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、より好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であり、もっとも好ましくは臭化水素酸塩である。
　有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられ、特に好ましくはフマル酸塩またはマレイン酸塩である。
　無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩等が挙げられる。
　酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩等が挙げられる。
　化合物（１）の塩の結晶は、化合物（１）および所定の酸または塩基を溶媒に溶解した後、この溶液から塩を析出させることで製造することができる。より詳細には、化合物（１）および溶媒を室温または加熱下で混合し、さらに所定の酸または塩基を加えて溶解する。この溶液を４℃～室温まで徐冷して塩を析出させる。
　化合物（１）の結晶は、化合物（１）を溶媒に溶解した後、結晶を析出させることにより製造することができる。より詳細には、化合物（１）を溶媒に室温または加熱下で添加し、攪拌し、溶解させる。この溶液を０℃～６０℃、好ましくは４℃～室温まで徐冷して結晶を析出させる。
　用いる溶媒は、化合物（１）の塩の結晶を製造する場合には、化合物（１）および所定の酸または塩基を溶解するものであれば特に制限されない。化合物（１）の結晶を製造する場合にも、化合物（１）を溶解するものであれば特に制限されない。化合物（１）の塩の結晶を製造する場合、化合物（１）の結晶を製造する場合のいずれの場合でも、用いる溶媒としては、メタノール、１－プロパノール、２－ブタノン、アセトン、トルエン、アセトニトリルまたはこれらの混合溶媒が好ましい。化合物（１）の結晶を製造する場合、溶媒として、水、あるいは、水とこれらの溶媒との混合物を用いることもできる。化合物（１）の塩の結晶を製造する場合、化合物（１）の結晶を製造する場合のいずれの場合でも、溶媒量は特に制限されないが、化合物（１）が加熱により溶解する量を下限とし、結晶の収量が著しく低下しない量を上限として適宜選択することができる。
　化合物（１）の塩の結晶を製造する場合、化合物（１）の結晶を製造する場合のいずれの場合でも、加熱温度は、化合物（１）が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは１０℃から溶媒の還流温度であり、より好ましくは室温～６０℃である。徐冷速度は、３０～５℃／時間で行うことができるが、好ましくは自然冷却である。
　化合物（１）の塩の結晶を製造する場合の酸または塩基の量は、化合物（１）に対して０．１～１０当量用いることができる。より詳細には、下記実施例に記載の方法に従って、製造することができる。
　上記の製造方法において使用する化合物（１）は、無水物であっても水和物であってもよく、任意の結晶でも非晶質体でもよく、また、これらの混合物であってもよい。
　晶析した結晶は、通常の濾過操作で分離し、必要に応じて溶媒で洗浄し、さらに乾燥して、目的の結晶を得ることができる。結晶の洗浄に使用する溶媒は、晶析溶媒と共通であるが、異なっていてもよい。結晶を大気下に放置することで乾燥させることも可能であり、加熱によって乾燥させることも可能である。また、通風下でも減圧下でも乾燥を行うことができる。
　なお、本発明の結晶の粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角度±０．２°の範囲内で誤差が生じ得ることから、本明細書に記載の回折角度の値は±０．２°の範囲内の数値を含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
　具体的には、フマル酸塩の結晶を例に説明すると、本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）１１．３°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）１１．１°～１１．５°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。また、「回折角度（２θ±０．２°）α°、β°および／またはγ°に回折ピークを有する」とは、上記回折ピークのうち少なくとも１つの回折ピークを有するということを意味する。
　本発明においては、特に、化合物（１）の塩の結晶としては、フマル酸塩の結晶、マレイン酸塩の結晶、臭化水素酸塩の結晶が好ましい。なかでも特に、粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．３°、１９．０°および／または２３．２°にピークを有することを特徴とするフマル酸塩の結晶；回折角（２θ±０．２°）５．９°、１４．７°および／または１９．４°にピークを有することを特徴とするマレイン酸塩の結晶；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）９．３°、１９．９°および／または２１．８°にピークを有することを特徴とする臭化水素酸塩の結晶が好ましい。
　化合物（１）の結晶としては、特に、粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．１°、１５．５°および／または１９．５°にピークを有することを特徴とする結晶（Ｉ）；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．０°、１５．３°および／または２４．１°にピークを有することを特徴とする結晶（ＩＩ）；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．７°、１３．５°および／または１６．１°にピークを有することを特徴とする結晶（ＩＩＩ）；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）７．１°、１１．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする結晶（ＩＶ）；粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．３°、６．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする結晶（Ｖ）が好ましい。
　本発明にかかる化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、かかる記載は、本発明の化合物（１）の結晶または化合物（１）の塩の結晶を原体のまま医薬として使用することを否定するものではない。
　上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。
　上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
　上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
　上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
　上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
　上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β－カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。
　上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。
　上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。
　上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。
　上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。
　上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール等を挙げることができる。
　上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。
　上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることができる。
　上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等を挙げることができる。
　また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤；坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができる。
　上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよい。
　上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
　上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。
　本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇ～１０ｇ（好ましくは１ｍｇ～１ｇ）の化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶を、外用剤の場合には、３０μｇ～２０ｇ（好ましくは１００μｇ～１０ｇ）の化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶を、注射剤の場合には、３０μｇ～１ｇ（好ましくは１００μｇ～５００ｍｇ）の化合物（１）の結晶または化合物（１）の塩の結晶を、１日に１回投与または２～６回に分けて使用する。
　本発明にかかる化合物（１）の結晶、その塩またはその塩の結晶は、良好な物性を示し、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効な治療剤または予防剤の有効成分として、また、それらの医薬品の原体として使用するのに適している。
　本発明に係る化合物（１）、化合物（１）の結晶および化合物（１）の塩の結晶は、例えば、以下の製造例、実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明の化合物は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
製造例１
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル　トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　窒素雰囲気下、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ　Ｎｏ．２２９６２５－５０－７、１８５ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（２１４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（２１ｕＬ）のアセトン（４ｍＬ）溶液に、（Ｅ）－１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－３－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジリデン］ピペリジン－２－オン（ＣＡＳ＃８７０８４３－４２－８、２００ｍｇ）を加え、その反応液を６０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣に塩化メチレン（０．２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（０．３ｍＬ）を加え、その溶液を室温で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣の２５％アセトニトリル水溶液を、逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：０．１％トリフルオロ酢酸含有－３０％アセトニトリル水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥して、表題化合物２４７ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．８０－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例２
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　製造例１で得られたリン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル　トリフルオロ酢酸塩（１５０ｍｇ）の水溶液（４ｍＬ）を、逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：水→３５％アセトニトリル水溶液）に付し、目的画分を濃縮後、凍結乾燥して、表題化合物１１２ｍｇを得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
製造例３
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（別法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　窒素雰囲気下、クロロメチルジターシャリブチルホスフェイト（ＣＡＳ　Ｎｏ．２２９６２５－５０－７、２．７７ｇ）のアセトン（３６ｍＬ）溶液へ、ヨウ化ナトリウム（３．２２ｇ）、（Ｅ）－１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－３－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジリデン］ピペリジン－２－オン（ＣＡＳ＃８７０８４３－４２－８、３．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｍＬ）を順次加え、その反応液を１時間５０分間、加熱還流した。反応液を水冷した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣へ、酢酸エチル（４０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（０．７２ｍＬ）を加えて撹拌した後、水層を分配した。得られた水層を、逆相系Ｃ１８シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：５％アセトニトリル水溶液→３５％アセトニトリル水溶液）に付した。目的画分を濃縮し、得られた残渣を水－アセトンで結晶化した。結晶を濾取し、減圧乾燥して、表題化合物３．３６ｇを得た。このものの１Ｈ－ＮＭＲは、製造例２のそれと一致した。
実施例１
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル　フマル酸塩の結晶
　リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（５３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に０．１Ｎのフマル酸メタノール溶液を１ｍＬ添加した後、溶媒を窒素気流下にて留去し、トルエン（２ｍＬ）加え６０℃に加温した。溶液を室温まで自然冷却し、攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をヘプタンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例２
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル　マレイン酸塩の結晶
　リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（５３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に０．１Ｎのマレイン酸メタノール溶液を１ｍＬ添加した後、溶媒を窒素気流下にて留去し、トルエン（２ｍＬ）加え６０℃に加温した。溶液を室温まで自然冷却し、攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をヘプタンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例３
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル　臭化水素酸塩の結晶
　リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（５５．５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）にメタノール（１．０ｍＬ）、及び臭化水素酸溶液を１２．１μｌ添加した。溶媒を窒素気流下にて留去後、２－ブタノン（３ｍＬ）添加した。溶液を室温にて攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶を２－ブタノンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．７９（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．７６－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．８７－２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例４
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（Ｉ）
　リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（５３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液の溶媒を窒素気流下にて留去した後、２－ブタノン（２ｍＬ）を加え６０℃に加温した。溶液を室温まで自然冷却し、攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をヘプタンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例５
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（ＩＩ）
　リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（５３ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液の溶媒を窒素気流下にて留去した後、アセトニトリル（２ｍＬ）を加え６０℃に加温した。溶液を室温まで冷却し、攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をヘプタンで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
実施例６
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（ＩＩＩ）
　凍結乾燥したリン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（３０５ｍｇ，０．５７６ｍｍｏｌ）の１－プロパノール（２．０ｍＬ）溶液へ、撹拌下にアセトン（１１ｍＬ）を加えた。結晶の析出を確認した後、溶液にさらにアセトン（３．０ｍＬ）を加えた。１０分攪拌後、結晶を濾取した。結晶を１－プロパノール：アセトン＝１：７混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶として得た（２７７ｍｇ，０．５２３ｍｍｏｌ，９０．８％ｙｉｅｌｄ）。該化合物の物性値は以下の通りである。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６３－１．９０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０４（ｍ，１Ｈ），３．３５－３．４２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），５．８８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），６．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（ＩＶ）
　実施例６で得られたリン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（２５５ｍｇ，０．４８２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）溶液へ、撹拌下にアセトン（６．５ｍＬ）を加えた。結晶の析出を確認した後、さらにアセトン（３．０ｍＬ）を加えた。１０分攪拌後、結晶を濾取した。結晶を水：アセトン＝１：１９混合溶媒で洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶として得た（２２５ｍｇ，０．４２５ｍｍｏｌ，８８．２％ｙｉｅｌｄ）。該化合物の１Ｈ－ＮＭＲは、実施例６のそれと一致した。
実施例８
リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（Ｖ）
　リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチル（４９．４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液の溶媒を窒素気流下にて留去した後、アセトニトリル（２ｍＬ）を添加した。室温にて攪拌後、析出した結晶を濾取した。結晶をアセトニトリルで洗浄後、減圧乾燥し、表記化合物を白色結晶として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．７８（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８６－２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．０，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）
粉末Ｘ線回折パターンの測定
　実施例１～８で得られた各結晶の粉末Ｘ線回折パターンを以下の条件で測定した。実施例１～８の各結晶の粉末Ｘ線回折パターンを図１～８に示す。また、実施例１～８の各結晶の特徴的な回折角度（２θ）のピークを表１～８に示す。
実施例１ないし５および８の測定条件：
サンプルホルダー：アルミニウム
ターゲット：銅
検出器：シンチレーションカウンター
管電圧：５０ｋＶ
管電流：３００ｍＡ
スリット：ＤＳ　０．５ｍｍ（Ｈｅｉｇｈｔ　ｌｉｍｉｔｉｎｇ　ｓｌｉｔ　２ｍｍ），ＳＳ　Ｏｐｅｎ，ＲＳ　Ｏｐｅｎ
走査速度：５°／ｍｉｎ
サンプリング間隔：０．０２°
走査範囲：５から３５°
ゴニオメーター：水平ゴニオメーター
実施例６および７の測定条件：
サンプルホルダー：ガラス
ターゲット：銅
検出器：シンチレーションカウンター
管電圧：４０ｋＶ
管電流：２００ｍＡ
スリット：ＤＳ　１／２°，ＳＳ　１／２°，ＲＳ　０．３ｍｍ
走査速度：５°／ｍｉｎ
サンプリング間隔：０．０２°
走査範囲：５から４０°
ゴニオメーター：垂直ゴニオメーター
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　本発明により、Ａβ産生低下作用を有し、Ａβが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療に有効な化合物のプロドラッグ体の結晶、その塩またはその塩の結晶を提供することができる。
図１は、実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図２は、実施例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図３は、実施例３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図４は、実施例４で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図５は、実施例５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図６は、実施例６で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図７は、実施例７で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。 図８は、実施例８で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。

Claims (14)

  1. 　リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの塩。
  2. 　塩が有機酸塩である、請求項１記載の塩。
  3. 　塩がフマル酸塩である、請求項１または２記載の塩。
  4. 　塩がマレイン酸塩である、請求項１または２記載の塩。
  5. 　塩が無機酸塩である、請求項１記載の塩。
  6. 　塩が臭化水素酸塩である、請求項１または５記載の塩。
  7. 　粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．３°、１９．０°および／または２３．２°にピークを有することを特徴とする、請求項３記載のフマル酸塩の結晶。
  8. 　粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）５．９°、１４．７°および／または１９．４°にピークを有することを特徴とする、請求項４記載のマレイン酸塩の結晶。
  9. 　粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）９．３°、１９．９°および／または２１．８°にピークを有することを特徴とする、請求項６記載の臭化水素酸塩の結晶。
  10. 　粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）１１．１°、１５．５°および／または１９．５°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（Ｉ）。
  11. 　粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．０°、１５．３°および／または２４．１°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（ＩＩ）。
  12. 　粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．７°、１３．５°および／または１６．１°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（ＩＩＩ）。
  13. 　粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）７．１°、１１．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（ＩＶ）。
  14. 　粉末Ｘ線回折ピークにおいて、回折角（２θ±０．２°）６．３°、６．７°および／または１４．２°にピークを有することを特徴とする、リン酸一水素１－｛４－［（Ｅ）－｛１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－２－オキソピペリジン－３－イリデン｝メチル］－２－メトキシフェニル｝－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－３－イオメチルの結晶（Ｖ）。
PCT/JP2009/051162 2008-01-28 2009-01-26 結晶性のシンナミド化合物またはその塩 WO2009096349A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA2712095A CA2712095A1 (en) 2008-01-28 2009-01-26 Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
JP2009551504A JPWO2009096349A1 (ja) 2008-01-28 2009-01-26 結晶性のシンナミド化合物またはその塩
MX2010007969A MX2010007969A (es) 2008-01-28 2009-01-26 Compuestos cristalinos de cinamida o sales de los mismos.
EP09706908A EP2239265A1 (en) 2008-01-28 2009-01-26 Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
AU2009210070A AU2009210070A1 (en) 2008-01-28 2009-01-26 Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
BRPI0906688-8A BRPI0906688A2 (pt) 2008-01-28 2009-01-26 Sal, e, cristal
CN2009801032967A CN101925607A (zh) 2008-01-28 2009-01-26 结晶性的肉桂酰胺化合物或其盐
US12/864,794 US20100317860A1 (en) 2008-01-28 2009-01-26 Crystalline cinnamide compounds or salts thereof
IL207034A IL207034A0 (en) 2008-01-28 2010-07-15 Crystalline cinnamide compounds or salts thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2008-016692 2008-01-28
JP2008016692 2008-01-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009096349A1 true WO2009096349A1 (ja) 2009-08-06

Family

ID=40912702

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2009/051162 WO2009096349A1 (ja) 2008-01-28 2009-01-26 結晶性のシンナミド化合物またはその塩

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20100317860A1 (ja)
EP (1) EP2239265A1 (ja)
JP (1) JPWO2009096349A1 (ja)
KR (1) KR20100107476A (ja)
CN (1) CN101925607A (ja)
AU (1) AU2009210070A1 (ja)
BR (1) BRPI0906688A2 (ja)
CA (1) CA2712095A1 (ja)
IL (1) IL207034A0 (ja)
MX (1) MX2010007969A (ja)
WO (1) WO2009096349A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013516466A (ja) * 2010-01-07 2013-05-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 複素芳香族化合物のプロドラッグ

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115990A1 (ja) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物
WO2006046575A1 (ja) * 2004-10-26 2006-05-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の非晶質体
WO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
WO2008013213A1 (fr) * 2006-07-28 2008-01-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. Promédicament d'un composé cinnamide

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1101156A (en) * 1965-09-22 1968-01-31 Hickson & Welch Ltd Triazole derivatives and their use as optical whitening agents
US3989816A (en) * 1975-06-19 1976-11-02 Nelson Research & Development Company Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones
ES2061432T3 (es) * 1985-10-09 1994-12-16 Shell Int Research Nuevas amidas de acido acrilico.
IT1205834B (it) * 1987-04-22 1989-03-31 Elbart Derivati tiodiossolanici ad attivita' mucolitica a procedimento per la loro preparazione
ATE153655T1 (de) * 1990-02-08 1997-06-15 Eisai Co Ltd Benzensulfonamidderivat
AU680870B2 (en) * 1993-04-28 1997-08-14 Astellas Pharma Inc. New heterocyclic compounds
CZ251896A3 (en) * 1995-09-12 1997-04-16 Hoffmann Ka Roche Ag F Cephalosporin derivatives
YU49898A (sh) * 1996-05-10 2000-03-21 Icos Corporation Hemijska jedinjenja
DE69822514T2 (de) * 1997-12-31 2005-03-24 The University Of Kansas, Lawrence Wasserlösliche pro-pharmaka von arzneistoffen, die ein tertiäres amin enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung
US6235728B1 (en) * 1999-02-19 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Water-soluble prodrugs of azole compounds
AU2899400A (en) * 1999-03-04 2000-09-21 Nortran Pharmaceuticals Inc. Aminocycloalkyl cinnamide compounds for arrhythmia and as analgesics and anesthetics
AU2001241128A1 (en) * 2000-03-14 2001-09-24 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Novel amide compounds
US20010051642A1 (en) * 2000-04-17 2001-12-13 Kyunghye Ahn Method for treating Alzheimer's disease
US6710058B2 (en) * 2000-11-06 2004-03-23 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Monocyclic or bicyclic carbocycles and heterocycles as factor Xa inhibitors
WO2002046166A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
GB0108770D0 (en) * 2001-04-06 2001-05-30 Eisai London Res Lab Ltd Inhibitors
MXPA04005427A (es) * 2001-12-10 2005-04-19 Amgen Inc Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos.
DE60232276D1 (de) * 2001-12-20 2009-06-18 Bristol Myers Squibb Co Alpha-(n-sulfonamid)acetamidderivate als beta-amyloidinhibitoren
TW200307667A (en) * 2002-05-06 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Sulfonylaminovalerolactams and derivatives thereof as factor Xa inhibitors
ES2355472T3 (es) * 2002-05-22 2011-03-28 Amgen Inc. Derivados de aminopirimidina para su uso como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
ES2473581T3 (es) * 2002-05-31 2014-07-07 Proteotech Inc. Compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de amiloidosis y sinucleinopat�as tales como la enfermedad de Alzheimer, la diabetes de tipo 2 y la enfermedad de Parkinson
MXPA05000053A (es) * 2002-07-12 2005-04-08 Aventis Pharma Gmbh Benzoilureas heterociclicamente sustituidas, metodo para su produccion y su uso como medicamentos.
US6900354B2 (en) * 2002-07-15 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. 3-phenyl-propionamido, 3-phenyl-acrylamido and 3-phenyl-propynamido derivatives
EP1594847A2 (en) * 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
CN102584813B (zh) * 2003-05-14 2016-07-06 Ngc药物公司 化合物及其在调节淀粉样蛋白β中的用途
WO2005020921A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Exelixis, Inc. C-kit modulators and methods of use
NZ548208A (en) * 2004-02-12 2010-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
AU2006316005A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Process for production of cinnamamide derivative
US20070117839A1 (en) * 2005-11-24 2007-05-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Two cyclic cinnamide compound
JP5221144B2 (ja) * 2005-11-24 2013-06-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 モルホリンタイプ・シンナミド化合物
TWI378091B (en) * 2006-03-09 2012-12-01 Eisai R&D Man Co Ltd Multi-cyclic cinnamide derivatives
ES2358863T3 (es) * 2007-05-11 2011-05-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Hetarilanilinas como moduladores de beta-amiloide.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115990A1 (ja) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物
WO2006046575A1 (ja) * 2004-10-26 2006-05-04 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の非晶質体
WO2007058304A1 (ja) * 2005-11-18 2007-05-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
WO2008013213A1 (fr) * 2006-07-28 2008-01-31 Eisai R & D Management Co., Ltd. Promédicament d'un composé cinnamide

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GLENNER GG: "Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein", BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS, vol. 120, no. 3, 16 May 1984 (1984-05-16), pages 885 - 890
GOURAS GK: "Intraneuronal A? 42 accumulation in human brain", AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY, vol. 156, no. 1, January 2000 (2000-01-01), pages 15 - 20
JARRETT JT: "the carboxy terminus of the ? amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation; Implications for the pathogenesis of Alzheimers' disease", BIOCHEMISTRY, vol. 32, no. 18, 1993, pages 4693 - 4697
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 272, no. 51, 19 December 1997 (1997-12-19), pages 32247 - 32253
KLEIN WL: "Alzheimer's disease-affected brain: Presence of oligomeric A? ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss", PROCEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 100, no. 18, 2 September 2003 (2003-09-02), pages 10417 - 10422
MASTERS CL: "Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome", PROCEDING NATIONAL ACADEMY OF SCIENCE USA, vol. 82, no. 12, June 1985 (1985-06-01), pages 4245 - 4249
NITSCH RM: "Antibodies against ?-amyloid slow cognitive decline in Alzheimer's disease", NEURON, vol. 38, 22 May 2003 (2003-05-22), pages 547 - 554
SCHEUNER D: "Secreted amyloid p-protein similar to that in the senile plaques of Alzheimer's disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer's disease", NATURE MEDICINE, vol. 2, no. 8, August 1996 (1996-08-01), pages 864 - 870

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013516466A (ja) * 2010-01-07 2013-05-13 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 複素芳香族化合物のプロドラッグ

Also Published As

Publication number Publication date
IL207034A0 (en) 2010-12-30
BRPI0906688A2 (pt) 2015-06-30
JPWO2009096349A1 (ja) 2011-05-26
KR20100107476A (ko) 2010-10-05
AU2009210070A1 (en) 2009-08-06
MX2010007969A (es) 2010-08-04
CN101925607A (zh) 2010-12-22
EP2239265A1 (en) 2010-10-13
US20100317860A1 (en) 2010-12-16
CA2712095A1 (en) 2009-08-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPWO2007058304A1 (ja) シンナミド化合物の塩またはそれらの溶媒和物
JPWO2006046575A1 (ja) シンナミド化合物の非晶質体
US9034874B2 (en) Carbamate/urea derivatives
JPH08169884A (ja) シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
JP5580816B2 (ja) テトラヒドロトリアゾロピリジン誘導体の塩およびその結晶
WO2009096349A1 (ja) 結晶性のシンナミド化合物またはその塩
TW201742866A (zh) 一種腎外髓質分泌鉀通道抑制劑的可藥用鹽
WO2007126060A1 (ja) １，２－ジヒドロピリジン化合物の塩
TWI845843B (zh) 新型吡嗪化合物
JP6357100B2 (ja) ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の結晶性溶媒和物
JP2023536911A (ja) Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤の結晶形態
US9598437B2 (en) Gamma secretase modulators
WO2007063822A1 (ja) ジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩
WO2009110519A1 (ja) 新規１－アミノカルボニルピペリジン誘導体
JP2014518236A (ja) ６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２ｈ−イソキノリン−１−オン塩酸塩の多形体
JP2008115173A (ja) スルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体
JP2009167102A (ja) １，２−ジヒドロピリジン化合物の塩
NZ620864B2 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2h-isoquinolin-1-one hydrochloride

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200980103296.7

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 09706908

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009551504

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2712095

Country of ref document: CA

Ref document number: 2009210070

Country of ref document: AU

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 207034

Country of ref document: IL

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 5144/DELNP/2010

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2010/007969

Country of ref document: MX

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20107016454

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2009706908

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12864794

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2009210070

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20090126

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0906688

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20100726