WO2006046575A1

WO2006046575A1 - シンナミド化合物の非晶質体

Info

Publication number: WO2006046575A1
Application number: PCT/JP2005/019626
Authority: WO
Inventors: Ikuo Kushida; Eriko Doi; Koichi Ito
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2004-10-26
Filing date: 2005-10-25
Publication date: 2006-05-04
Also published as: AU2005297966A1; CN101061107A; EP1808432A1; ATE458729T1; EP1808432A4; IL182524A; US7923563B2; JPWO2006046575A1; KR20070083781A; EP1808432B1; ES2338904T3; CA2580119A1; US20090203916A1; CN100577657C; IL182524A0; DE602005019602D1; AU2005297966B2

Abstract

下記式【化１】で表わされる、Ａβ産生抑制作用を有する、（３E)－１－［（１Ｓ）－１－（４－フルオロフェニル）エチル］－３－［３－メトキシ－４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ベンジリデン］ピペリジン－２オンの非晶質体は、溶解性に優れ、安定であって、容易に結晶形に転移することがなく、また吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、製剤化に適している。

Description

明細書

シンナミド化合物の非晶質体

技術分野

[0001] 本発明は、アミロイド β産生低下作用を有するシンナミドィ匕合物の非晶質体に関する。更に詳細には、本発明は、溶解性に優れ、容易に結晶形に転移することがなぐ吸湿性も低、などの良好な物性を有する、新規ィ匕合物であるシンナミドィ匕合物の非晶質体に関する。

背景技術

[0002] アルツハイマー病は、神経細胞の変性や脱落とともに、老人班の形成および神経原繊維変化を特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の治療は、ァセチルコリンエステラーゼ阻害剤に代表される症状改善剤による対症療法に限られていて、病気の進行を抑制する根本療法剤は開発されて!、な、。アルツハイマー病の根本療法剤の創出には、病態の発症原因を制御する方法の開発が必要である。

アミロイド前駆体タンパク（以下、 ΑΡΡという。）の代謝産物である Α βタンパクは、神経細胞の変性'脱落、さらには痴呆症状の発現に大きくかかわると考えられている（例えば、非特許文献 1、 2参照)。 Α |8タンパクの主成分は、アミノ酸 40個からなる A β 40と C末が 2アミノ酸増えた Α β 42である。これらの Α β 40および 42は、凝集性が高く（例えば、非特許文献 3参照)、老人班の主要構成成分であり (例えば、非特許文献 3、 4、 5参照）、さらに、家族性アルツハイマー病で見られる ΑΡΡおよびプレセネリン遺伝子の変異は、これらの Α |8 40および 42を増加させることが知られている（例えば、非特許文献 6、 7、 8参照)。従って、 A |8 40および 42の産生を低下させる化合物は、アルツハイマー病の進行抑制剤または予防薬として期待されて、る。

[0003] 非特許文献 1： Klein WL,外 7名， Alzheimer' s disease- affected brain: Presence of oli gomeric A β ligands (ADDLs) suggests a molecular basis for reversible memory loss, Preceding National Academy of Science USA 2003, Sep 2;100(18), p.10417-10422. 特許文献 2 : Nitsch RM,外 16名, Antibodies against β -amyloid slow cognitive dec line in Alzheimer' s disease, Neuron, 2003, May 22;38, p.547— 554. 非特許文献 3 :Jarrett JT,外 2名, The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for the seeding of amyloid formation: Implications for the pathogenesis of Alz heimers ' disease, Biochemistry, 1993, 32(18), p.4693— 4697.

非特許文献 4 : Glenner GG,外 1名, Alzheimer' s disease: initial report of the purifica tion and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein, Biochemical an d biophysical research communications, 1984, May 16, 120(3), p.885- 890.

非特許文献 5 : Masters CL,外 5名, Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Preceding National Academy of Science USA, 1985, Jun, 82(1 2), p.4245-4249.

非特許文献 6 : Gouras GK,外 11名, Intraneuronal Α β 42 accumulation in human brai n, American Journal of Pathology, 2000, Jan, 156(1), p.15— 20.

非特許文献 7 : Scheuner D,外 20名, Secreted amyloid β -protein similar to that in t he senile plaques of Alzheimer ' s disease is increased in vivo by the presenilin 1 and 2 and APP mutations linked to familial Alzheimer' s disease, Nature Medicine, 1996, Aug, 2(8), p.864-870.

非特許文献 8 : Forman MS,外 4名, Differential effects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloid accumulation and secretion in neurons and nonneu ronal cells, The Journal of Biological Chemistry, 1997, Dec 19, 272(51), p.32247— 32 253.

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

本発明者らは、アミロイド A j8 40および A j8 42産生低下作用において優れており、ァルツハイマー病等の神経変性疾患の治療および予防剤として期待されるシンナミド化合物の代表的化合物の一つであって新規化合物である下記式（1)

[化 1]

で表される（3E)— 1 [ ( 1 S) 1一（4 フルオロフヱ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ— 4— (4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2— オンを見出した。

他方、医薬品として有用な化合物およびその塩ならびにその結晶および非晶質体の物性は、薬物のバイオアベイラビリティ一、原薬の純度、製剤の処方などに大きな影響を与えるため、医薬品開発においては、当該化合物に関し、どの塩'結晶形'非晶質体が医薬品として最も優れているかを、研究する必要がある。すなわち、それらの物性は、個々の化合物の属性に依存するため、一般的に、良好な物性を有する原薬用の塩'結晶形'非晶質体を予測することは困難であり、各化合物ごとに実際に種々検討することが求められる。

課題を解決するための手段

[0005] 本発明者らは、アルツハイマー病等の神経変性疾患の治療および予防剤として期待される新規化合物、（3E)— 1 [ ( 1 S) 1一（4 フルオロフェ -ル)ェチル] 3 — [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オンについて、各種の塩 ·結晶形 ·非晶質体を単離し、その物性や形態を把握し、種々検討を行った結果、該化合物の新規なフリー体の非晶質体が、溶解性に優れ、容易に結晶形に転移することがなぐ吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、原薬として有用であることを見出し、本発明を完成した。

[0006] すなわち、本発明は、非晶質の化合物である、（3E)—1— [ (1S)—1 （4 フルォ口フエ-ル）ェチル] 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1— ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オンに関する。

好ましくは、本発明は、結晶体を含有しない、非晶質の化合物である、（3E) 1— [ (1S)—1 （4 フルオロフヱ-ル）ェチル ]ー3— [3—メトキシー4一（4ーメチルー 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オンに関する。

また、好ましくは、本発明は、粉末 X線回折において回折ピークを有しない非晶質の化合物である、（3E)— 1 [ ( 1 S) 1一（4 フルオロフェニル）ェチル] 3— [3 —メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オンに関する。

更に本発明は、（3E)— 1 [ (1S)— 1一（4 フルオロフェニル）ェチル] 3— [3 —メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オンを非晶質体の形態とすることにより、該化合物の溶解性を上昇させる方法にも関する。

更に本発明は、（3E)— 1 [ (1S)— 1一（4 フルオロフェニル）ェチル] 3— [3 —メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オンを非晶質体の形態とすることにより、該化合物の帯電性を低下させる方法にも関する。

発明の効果

[0007] 本発明により、（3E)—l [ (lS)—lー（4ーフルォロフェ-ル）ェチル]ー3—[3— メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン 2—オンの非晶質体を得ることが可能となった。該化合物の非晶質体は、溶解性に優れ、安定であって、容易に結晶形に転移することがなぐまた吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、製剤化に適している。

図面の簡単な説明

[0008] [図 1]参考例 1の（5)で得られた、（3E)— 1 [ (1S)— 1一（4 フルオロフ -ル）ェチル]ー3—[3—メトキシー4ー（4ーメチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン— 2—オンの結晶体の粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角 (2 0 )、縦軸はピーク強度を示す。 [図 2]実施例 1で得られた、（3E)— 1— [ (1S)— 1— (4 フルオロフェ -ル)ェチル] — 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン] ピぺリジン— 2—オンの非晶質体の粉末 X線回折パターンである。横軸は回折角（2 Θ )、縦軸はピーク強度を示す。

[図 3]実施例 1で得られた、（3E)— 1— [ (1S)— 1— (4 フルオロフェ -ル)ェチル] — 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン] ピぺリジン— 2—オンの非晶質体の吸湿性パターンである。横軸は相対湿度（％)、縦軸は重量変化 (％)を示す。

[0009] 以下に、本発明のシンナミドィ匕合物の一つである新規ィ匕合物の製造法並びにその非晶質体の製造方法および乾燥方法について詳細に説明する。

本発明の新規化合物、 (3E)- 1 [ (IS) 1一（4 フルオロフェ -ル)ェチル] 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピペリジン— 2—オン (以下、化合物（1)と略記することもある）は、例えば、参考例 1および 2において詳細に記載されている合成法により製造することができる、すなわち、例えば、参考例 1の（1)の 5 クロロー 2 （ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステルを出発化合物として、この出発化合物と参考例 2で得られる化合物とを反応させて参考例 1の（2)の（3E)— 5 クロロー 2— [3—メトキシー 4一（4 メチル 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]吉草酸ターシャリーブチルエステルを合成し、次に保護基を除去し、参考例 1の（3)の（3E)— 5 クロ口 2— [3—メトキシ -4- (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]吉草酸トリフルォ口酢酸塩を合成し、次いで、参考例 1の（4)の（3E)— 5 クロロー 2— [3—メトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン]吉草酸 [ (S)— 1一（ 4 フルオロフェ -ル）ェチル]アミドとし、参考例 1の（5)に記載されるように、この化合物を閉環反応させることにより、本発明の新規ィ匕合物を製造することができる。

[0010] 以下に、本発明の非晶質体の製造方法および乾燥方法について詳細に説明する本の i¾告

本発明の化合物（1)の非晶質体の製造には、非晶質体を製造する一般的な方法が採用される。具体的には、参考例 1記載の合成方法にしたがって製造された化合物（1)を、例えばメタノールなどに溶解させた後、溶媒を減圧下留去することにより製造することができる。

使用する化合物（1)は、水和物でも無水物でもよぐ非晶質体でも、あるいは 1種の結晶形力なる結晶体もしくは複数の結晶形力なる結晶体を含んでもよぐこれらの混合物であってもよい。

[0011] 使用する溶媒としては、例えばアセトンまたは 2 ブタノンのようなアルキルケトン系溶媒；酢酸ェチル；へキサン；ァセトニトリル；例えばエタノール、 1 -プロパノールまたはイソプロパノールのようなアルコール系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒、あるいは水、またはこれらの 2種以上の混合溶媒を挙げることができる。より好ましくは、例えば酢酸ェチル、ァセトニトリル、メタノール、エタノールなどが挙げられる。

溶媒の使用量は、化合物（1)が加熱により溶解する量を下限とし、適宜選択することができる力好ましくは化合物（1)の重量に対する容量比で例えば 5〜50倍量 (V Zw)である。使用する溶媒の量として、好ましくは、例えば 5〜30倍量 (vZw)であり、より好ましくは、例えば溶媒としてメタノールを用いる場合には約 10倍量である。

[0012] 化合物（1)を加熱して溶解する温度は、溶媒に応じて化合物（1)が溶解する温度を適宜選択すればよいが、好ましくは、例えば 15°C力も溶媒の還流温度であり、より好ましくは例えば 30〜60°Cである。

力べして、化合物（1)を溶媒に溶解し、次いで溶媒を減圧下留去することにより、化合物（1)の非晶質体を製造することができる。

[0013] また同様にして、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよび水からなる群力選択される 1種の溶媒または 2種以上の溶媒の混合溶媒を用いて、凍結乾燥または噴霧乾燥することにより、化合物（1)の非晶質体を得ることもできる。

あるいは、参考例 1の（5)に記載されるように、参考例 1の（4)で得られる（3E)— 5— クロ口一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]吉草酸 [ (S)— 1一（4一フルオロフニル)ェチル]アミドを閉環反応に付した後に、後処理を行い、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、溶出溶媒を留去して固形物を得ることによって、化合物（1)の非晶質体を製造することもできる。

以上のようにして得られたィ匕合物（1)の非晶質体は、溶解性に優れ、安定であって

、容易に結晶形に転移することがなぐまた吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、製剤化に適している。従って、以上のようにして得られた化合物（1)の非晶質体は、そのまま製剤化に供してもよぐまた、以下に述べる乾燥方法により乾燥後に、製剤化に供してもよい。

[0014] 非晶皙体の乾'燥方法

非晶質体は、適宜、大気下に放置することにより、または加熱することにより、乾燥することができる。

乾燥時間は、残留溶媒が所定の量を下回るまでの時間を製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。また、乾燥は通風下でも減圧下でも行うことができる。減圧度は、製造量、乾燥装置、乾燥温度などに応じて適宜選択すればよい。得られた非晶質体は、乾燥後、必要に応じて大気中に放置することもできる。

[0015] 上記の乾燥方法によって得られた化合物（1)の非晶質体は安定であって、容易に結晶形に転移することがなぐまた吸湿性も低いなどの良好な物性を有しており、製剤化にも適している。

本発明の化合物（1)の非晶質体は、結晶体を含有しないのが好ましいが、結晶体を一部含有していてもよぐ非晶質体を少なくとも 80重量％含むものが好ましぐ更には非晶質体を少なくとも 90重量％含むものが好ましい。

また、本発明の化合物（1)の非晶質体は、粉末 X線回折において回折ピークを有しないものが好ましい。

[0016] 以上の説明から明らかなように、化合物（1)の溶解性を上昇させるには、上記した非晶質体の製造方法および乾燥方法により、該化合物を非晶質体の形態にすることによって達成することができる。ここで、化合物（1)の溶解性とは、水や例えば四塩化炭素、ジクロロメタンまたはクロ口ホルムなどのハロゲン系有機溶媒、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフラン、 1, 2—ジメトキシェタン、メチルー t ブチルエーテル、シクロペンチノレメチノレエーテノレ、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロピノレエーテノレ、ジブチノレエ一テルまたはジシクロペンチルエーテルなどのエーテル系有機溶剤、 N, N ジメチルホルアミドまたは N—メチルピロリドンなどのアミド系有機溶媒、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶剤、ヘプタンまたはへキサンなどの脂肪炭化水素系有機溶剤、メタノール、エタノールまたはプロパノールなどのアルコール系有機溶剤、酢酸メチルまたは酢酸ェチルなどのエステル系有機溶媒、ァセト二トリルなどの-トリル系有機溶媒などに対する溶解性を意味する。

また、化合物（1)の帯電性を低下させるには、上記した非晶質体の製造方法および乾燥方法により、該化合物を非晶質体の形態にすることによって達成することができる。

[0017] 化合物（1)は、 A β産生低下作用を有し、 Α βが原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療剤の有効成分として使用することができる。従って、化合物（1)の非晶質体は、医薬として使用する場合は、経口もしくは非経口的に、例えば Α |8が原因となる神経変性疾患、例えばアルツハイマー病、ダウン症などの疾患の治療剤として投与される。投与量は、例えば症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与方法、投与時期、投与間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、通常成人 1日あたり例えば 10〜6000mg、好ましくは約 50〜4000mg、さらに好ましくは約 100〜 3000mgであり、これを通常 1日 1〜3回に分けて投与する。

[0018] 経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤さらに必要に応じて例えば結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により、例えば錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤などとする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素など力結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、ェチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口ースなどが、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカなどが、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているもの力矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ノ、ッカ脳、芳香酸、ハツ力油、龍脳、桂皮末などが用いられる。これらの錠剤、顆粒剤には糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることは勿論差し支えない。注射剤を調製する場合には、必要により主薬に例えば p H調整剤、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、など張化剤、保存剤などを添加し、常法により例えば静脈、皮下、筋肉内注射剤とする。その際必要により、常法により凍結乾燥物とすることもある。懸濁化剤としては、例えばメチルセルロース、ポリソルベート 80、ヒドロキシェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどを挙げることがでさる。

発明を実施するための最良の形態

[0019] 以下に、参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

以下の参考例および実施例においては下記の略号を使用する。

DMF :N, N'—ジメチルホルムアミド

THF:テトラヒドロフラン

EDC : 1—ェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 HOBT: 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ

IPEA：ジイソプロピルェチルァミン

[0020] 参考例 1

(3E)— 1—「（1S)— 1— (4 フルオロフニル）ェチル Ί 3—「3 メトキシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン Ίピぺリジン 2 オンの合成

[化 2]

(1) 5 クロロー 2 （ジエトキシホスホリル）吉苣酸ターシャリーブチルエステルの合成

水素化ナトリウム（40%ミネラルオイル含有、 17. 4g)をへキサン（lOOmL)で 3回洗浄し、油性物質を取り除いた。この水素化ナトリウムの THF (500mL)懸濁液に、 0 °C下ジェチルホスホノ酢酸ターシャリーブチルエステル（lOOg)の THF (lOOmL)溶液を 30分かけて滴下した。その後、反応液を室温まで昇温し、さらに 1時間攪拌した。この反応溶液に、 1ーブロモー 3 クロ口プロパン（125g)の THF (lOOmL)溶液を 30分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を 15時間加熱還流した。この反応溶液を室温まで放冷し、酢酸ェチル（1L)と飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水（1L)をカ卩え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物を 113. 4g得た。このものの物性値は以下の通りである。

[0021] 'H-NMRCCDCl ) δ (ppm):1.31-1.48(m,6H),1.48(s,9H),l.79-2.14(m,4H),2.73-2.91(m

3

,lH),3.55(t,J=6.4Hz,2H),4.10-4.19(m,4H).

[0022] (2) (3E)— 5 クロロー 2—「3 メトキシー 4— (4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）ベンジリデン，吉苣酸ターシャリーブチルエステルの合成

参考例 2で得られた 3—メトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1一ィル）ベンズアルデヒド（50g)の THF (600mL)およびエタノール（200mL)の溶液に、 5 クロロー2 （ジエトキシホスホリル）吉草酸ターシャリーブチルエステル（83. 5g)および水酸化リチウム一水和物（29. lg)を順次加え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒：ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、得られた固形物を酢酸ェチルとへキサンの混合液力再結晶することにより、表題ィ匕合物を 54. 9g得た。このものの物性値は以下の通りである。

[0023] 1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm):1.55(s,9H),1.99-2.08(m,2H),2.30(s,3H),2.63-2.71(m,2H),3

3

.59(t,J=6.4Hz,2H),3.87(s,3H),6.93(m,lH),7.00(d,J=1.2Hz,lH),7.09(dd,J=8.4,1.2Hz, lH),7.27(d,J=8.4Hz,lH),7.58(s,lH),7.72(m,lH).

[0024] (3)_(3E)— 5 クロロー 2—「_3—メヒキシー 4一（4一メチル一 1 H イミダゾール一 1 ィル)ベンジリデン Ί吉 ¾酸トリフルォロ酢酸塩の合成

(3Ε)— 5 クロ口一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンジリデン]吉草酸ターシャリーブチルエステル（5g)の塩化メチレン（20mL) 溶液に、トリフルォロ酢酸（10mL)を加え、その反応液を室温で 2時間攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を減圧下濃縮し、得られた固形物を濾取し、さらに酢酸ェチルで洗浄することにより、表題ィ匕合物を 5. 7g得た。このものの物性値は以下の通りである。

[0025] ^-NMRCDMSO-d ) δ (ppm):1.93-2.03(m,2H),2.35(s,3H),2.58-2.66(m,2H),3.70(t,J=

6

6.4Hz,2H),3.91(s,3H),7.24(dd,J=8.4,1.2Hz,lH),7.37(d,J=1.2Hz,lH),7.64(d,J=8.4,lH ),7.66(m,lH),7.76(s,lH),9.36(m,lH).

(4) (3E)— 5 クロロー 2—「 3 メトキシー4一（4一メチル一 1H イミダゾール一 1 ィル)ベンジリデン Ί古苣酴「(S)—ί— (4—フルオロフヱ-ル)ヱチル Ίアミドの合成

得られた 5 クロ口一 2— [3—メトキシ一 4— (4—メチル 1H—イミダゾールー 1— ィル）ベンジリデン]吉草酸トリフルォロ酢酸塩（8. OOg)と（S)— 1一（4 フルォロフエ-ル）ェチルァミン（2. 60g)の DMF (50mL)溶液に、 IPEA(12. 4mL)と EDC (6. 82g)および HOBT(4. 81g)を順次カ卩え、その反応液を室温で一晩攪拌した。原料の消失を確認した後、溶媒を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。その有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン:酢酸ェチル = 2 : 3→1 : 1→酢酸ェチル)で精製し、表題ィ匕合物を 3. 9 Og得た。このものの物性値は以下の通りである。

[0026] 1H-NMR(CDC1 ) δ (ppm):1.56(d,J=6.8Hz,3H),1.95-2.02(m,2H),2.30(s,3H),2.70-2.74

3

(m,2H),3.58(t,J=6.0Hz,2H),3.85(s,3H),5.17-5.24(m,lH),6.15(d,J=6.8Hz,lH),6.92-6. 96(m,3H),7.02-7.07(m,2H),7.17(s,lH),7.23-7.25(m,lH),7.32-7.36(m,2H),7.70-7.71( s,lH).

[0027] (5) (3£)— 1ー「（5)—1ー（4ーフルォロフェニル）ェチル1 3—「3 メトキシー4 丄 4 -メチル 1H ^^ゾール 1 ィル)ベンジ¹ i 、ン Ίピペリ _ジン 2 オンの合成

(3E)— 5 クロロー 2— [3—メトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミ

ダゾールー 1 ィル）ベンジリデン吉草酸 [ (S)— 1一（4 フルオロフェ

-ル）ェチル]アミド（3. 90g)の DMF (30mL)溶液に、 0°C下、水素化ナトリウム（40 %ミネラルオイル含有、 410mg)をカ卩えた後、その反応液を室温まで昇温させ一晩攪拌した。原料の消失を確認後、反応液を 0°Cまで冷却し、その反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (溶出溶媒；酢酸ェチル→酢酸ェチル：エタノール 10： 1)で精製した。得られた固形物をジェチルエーテルで洗浄し、さらに酢酸ェチルにて再結晶化を行うことにより表題ィ匕合物を 2. 60g得た。このものの物性値は以下の通りである。

[0028] ^-NMRCCDCl ) δ (ppm):1.50(d,J=7.2Hz,3H),1.65-1.74(m,lH),1.78-1.87(m,lH),2.3

3

0(s,3H),2.71-2.85(m,2H),2.91-2.97(m,lH),3.24(ddd,J=3.6,8.8,12.0Hz,lH),3.86(s,3 H),6.23(q,J=7.2Hz,lH),6.93(t,J=1.2Hz,lH),7.00-7.06(m,4H),7.24-7.26(m,lH),7.31- 7.34(m,2H),7.72(d,J=1.2Hz,lH),7.89(s,lH).

[0029] 参考例 2

3 メトキシ 4 4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒドの

( 1 ) 3 メトキシ 4一（4 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒドおよび 3 メトキシ 4 5 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒドの合成

4—フルオロー 3—メトキシベンズアルデヒド（3. OOg)と 4—メチルイミダゾール（3. 307g)の DMF (50mL)溶液に、炭酸カリウム（4. 05g)をカ卩え、反応液を 100°Cで一晩攪拌した。得られた反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:へキサン一酢酸ェチル系）で精製し、 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒド（856mg)と 3—メトキシー4ー（5—メチルー111ーィミダゾールー 1 ィル）ベンズアルデヒド（44mg)を得た。

3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。

[0030] 1HNMR(CDC1 ) δ (ppm):2.31(s,3H),3.97(s,3H),7.02(brs,lH),7.44(d,J=8.0Hz,lH),7.5

3

5(ddJ=1.6Hz,8.0Hz,lH),7.58(dJ=1.6Hz,lH),7.84(brs,lH),10.00(s,lH)。

3—メトキシ— 4— (5 メチル 1H イミダゾール 1 ィル）ベンズアルデヒドの物性値は以下の通りである。

[0031] 'HNMRCCDCl ) δ (ppm):2.10(s,3H),3.90(s,3H),6.91(brs,lH),7.40(d,J=8.0Hz,lH),7.5

3

0(d,J=1.2Hz,lH),7.57- 7.59(m,lH),7.84(s,lH),10.05(s,lH)。

なお、 3—メトキシー4一（4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1一ィル）ベンズアルデヒドは別途下記の方法にぉヽても合成できる。

( 2) 3 メトキシー 4 ニトロ安息酴メチルエステルの合成

3 ヒドロキシ 4 -トロ安息香酸（ 199g)と炭酸カリウム（450g)の DMF ( 1L)混合物に、ヨウ化メチル (463g)を室温で滴下した。その反応液を室温で終夜撹拌した後、反応液にヨウ化メチル（230g)を追加し、さらに、反応液を 6時間室温で撹拌した。反応液を氷水に加え、析出した固体を濾取した。得られた固体を 50°Cで終夜乾燥することにより、表題ィ匕合物を 178g得た。物性値は報告値 (CAS # 5081— 37— 8) と一致した。

[0032] (3) 4 アミノー 3 メトキシ安息呑酸メチルエステルの合成

3 メトキシ 4 -トロ安息香酸メチルエステル（ 150g)のメタノール (600mL)と THF (300mL)の溶液に、 10%パラジウム炭素（50%含水品 15g)をカ卩え、その反応液を 0. 9MPaの水素圧力下 50°C〜64°Cで 6. 5時間攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、反応液をセライト上で濾過し、得られた濾液を減圧下濃縮することにより、表題ィ匕合物を 134g得た。物性値は報告値 (CAS # 41608— 64—4)と一致した。

[0033] (4) 4 ホルミルアミノー 3ーメトキシ安息香酸メチルエステルの合成

ギ酸 (401mL)に無水酢酸（268mL)を室温で滴下し、その反応液を室温で 40分間撹拌した。この反応液に、 4 ァミノ一 3—メトキシ安息香酸メチルエステル（134 g)の THF (600mL)溶液を室温で滴下し、反応液を 1時間撹拌した。反応液に氷水

3. 8Lを加え、析出した固体を濾取し、さらに水（2L)で洗浄した。得られた固体を 50 °Cで終夜乾燥することにより、表題ィ匕合物を 11 lg得た。物性値は報告値 (CAS # 7 00834- 18-0)と一致した。

[0034] (5) 4 「ホルミル一（2 ォキソプロピル）ァミノ Ί 3 メトキシ安息香酸メチルエステルの合成

4 -ホルミルアミノ 3 メトキシ安息香酸メチルエステル（ 11 lg)と炭酸セシウム（ 346g)およびヨウ化カリウム（8. 78g)の DMF (497mL)混合物に、クロ口アセトン（8

4. 5mL)を室温で滴下し、その反応液を 3時間撹拌した。反応液に炭酸セシウム（1 73g)およびクロ口アセトン (42. OmL)を追カ卩し、その反応液を室温で 2時間撹拌した。反応液に氷水及び酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。水層に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を合わせて、水および飽和食塩水の順で洗浄し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をトルエンで希釈し、その溶液を減圧下濃縮した。得られた残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題ィ匕合物を 118g得た。

[0035] 'HNMRCCDCl ) δ (ppm):2.19(s,3H),3.91(s,3H),3.94(s,3H),4.49(s,2H),7.31(d,J=8.0Hz

3

,lH),7.63(d,J=2.0Hz,lH),7.69(dd,J=8.0,2.0Hz,lH),8.33(s,lH).

[0036] (6) 3 メトキシー 4一（4ーメチルー 1H イミダゾールー 1 ィル）安息香酸メチルエステルの合成

4— [ホルミル—（2—ォキソプロピル)ァミノ]— 3—メトキシ安息香酸メチルエステル（118g)と酢酸アンモ-ゥム（172g)の酢酸（255mL)溶液を 140°Cで 1時間加熱撹拌した。反応完結後、反応液を氷冷下アンモニア水で中和した。その反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルパッド上で濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣にターシャリーブチルメチルエーテルとヘプタンを加え、析出した固体を濾取し、 50%ターシャリーブチルメチルエーテルのヘプタン溶液で洗浄した。得られた固体を終夜風乾することにより、表題ィ匕合物を 68. 4g得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒:ヘプタン—酢酸ェチル系）で精製し、表題化合物 22. 3gを得た。

[0037] 1HNMR(CDC1 ) δ (ppm):2.30(s,3H),3.94(s,3H),3.96(s,3H),6.98(brs,lH),7.32(d,J=8.4

3

Hz,lH),7.71-7.73(m,2H),7.79(brs,lH).

[0038] (7) 3 メトキシ— 4— (4 メチルー 1H—イミダゾールー 1—ィル）ベンズアルデヒドの合成

ナトリウム水素化ビス（2—メトキシエトキシ）アルミニウム（65% トルエン溶液、 56m L)の THF (60mL)溶液に、 5°C以下でピロリジン（18mL)の THF (45mL)溶液を 15分間で滴下した。反応液を室温で 1時間撹拌後、反応液にターシャリーブトキシド（2. 10g)の THF (15mL)懸濁液を室温で滴下し、その反応液を 15分間撹拌した。 3—メトキシー4 （4ーメチルー 1H—イミダゾールー 1 ィル）安息香酸メチルェステル（20g)の THF (50mL)溶液に、前述の反応液を氷冷下で 30分間かけて滴下した。その反応液を室温で 2時間撹拌した後、反応液に 5N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（ 150mL)を滴下した。反応液に酢酸ェチルを加え、有機層を分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液および飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルパッド上で濾過後、濾液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルで希釈し、析出した固体を濾取した。得られた個体を終夜風乾することにより、表題化合物 7. 10gを得た。更に、結晶化母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘプタン酢酸ェチル 2—プロパノール系)で精製し、表題化合物 2. 65gを得た。

[0039] 試験例 1

結晶体の粉末 X線回折

参考例 1の（5)で得られた、（3E)— 1 [ (1S)— 1一（4 フルオロフニル）ェチル ]ー3—[3—メトキシー4ー（4 メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピぺリジン— 2—オンの結晶体について、試料を、粉末 X線回折装置の試料台に載せ、以下の表 1に記載する条件で X線回折分析をした。

図 1に、結晶体の粉末 X線回折パターンを示した。 [0040] [表 1] 測件

[0041] 実施例 1

(3E)— ί—「（ 1 S)— 1— (4—フルオロフェ -ル）ェチル Ί— 3—「3—メトキシ一 4— ( 4ーメチルー 1H—イミダゾール一 1一ィル）ベンジリデン Ίピぺリジン一 2—オンの非 {本の ¾^告

( 3Ε)— 1一 [ ( 1 S)— 1一（4一フルオロフヱ-ル）ェチル]一 3—[3—メトキシー4一 (4一メチル一 1 Η—イミダゾール一 1一ィル）ベンジリデン]ピぺリジン一 2—オン（ 30 Omg)をメタノール（3ml)に 50°Cにて溶解させた後、エバポレーターで減圧下溶媒を留去し、更に真空ポンプで減圧下乾燥することにより表題ィ匕合物を 300mg得た。こ

[z [ε濯] 。つべ一回徵 χ 葛《 ^ ^^园

。 >n¾ ½回璣 X コ挲 ω止 « ^*^^¼^θ)Μ 回璣 X 、

zu [ oo]

•(Ηΐ'8)68· '(Ηΐ'ζΗ2·ΐ=Γ'Ρ)2 · '(Η2'ω · — ΐε (Ηΐ'ω)9Ζ·Ζ— WZ'(H ω)90·Ζ— 00 (Ηΐ'ΖΗΠ=Π)ε6·9'(Ηΐ'ΖΗ^Ζ=Γ&)ε^9'(Η ε' 98·ε'(Ηΐ'ζΗ0 ΐ'8·8'9·ε=ί"'ΡΡΡ) ^ε'(Ηΐ'ω)Ζ6 — ΐ6 ' (HS )S8 — U ' (HS'^s)0

S ' (Ηΐ'ω)Ζ8·ΐ-

g ( !DaD)H N-H_T

°^$、 6)¾0)止^¾1! '呦0)0^0)

9Z96T0/S00Zdf/X3d LY S.S9170/900Z OAV 測定件

試験例 3

よびの · Π )の溶解件 ,験

下記の試験液 0. 5mLに過剰量の試料を添加し、数分間（約 3分間）の超音波処理操作により分散 '溶解させた。室温に 30分間放置した後、遠心分離操作で上清を分取し、 HPLC法で測定した上清中の試料濃度を各試験液に対する見かけの溶解度とした。

pH 5: Diluted cllvaine buffer solution (KANTO Chemicalし o. Inc.)

pH 7: GIBCO™(Dulbecco ' s phosphate- buffered saline, Invitrogen Corporation) 以下の表 3に、非晶質の化合物（1)の上記緩衝液に対する溶解度を示した。 [0045] [表 3] 溶解性試験結果

[0046] 表 3の結果から明らかなように、非晶質の化合物（1)は結晶質の化合物（1)に比較し良好な溶解性を示した。

[0047] 試験例 4

^のィ ί^· Π )の、湿 ' ,験

非晶質体の吸湿性を、マイクロバランス（MB300W VTI Corporation, USA )により評価した。ガラスフォルダーに入れた試料を 25°Cに調節した装置中に吊り下げ、 5%から 90%の相対湿度における重量変化を追跡した。各測定ポイント (相対湿度）において、試料重量は 2分間隔で測定され変化量が 0. 2%以内になった時点の重量を最終値とした。

図 3に、非晶質の化合物（1)の吸湿性パターンを示した。図 3の吸湿性パターンから明らかなように、非晶質の化合物（1)は低い吸湿性を示した。

産業上の利用可能性

[0048] 本発明によれば、医薬製剤に適した、（3E)— 1— [ (1S)— 1— (4—フルオロフェ- ル）ェチル]— 3— [3—メトキシ— 4— (4—メチル— 1 H—イミダゾール— 1—ィル）ベンジリデン]ピぺリジン— 2—オンの非晶質体を提供することができる。

Claims

請求の範囲

[1] 非晶質の化合物である（3E)— 1 [ ( 1 S) 1 4 フルオロフェニル)ェチル] 3— [3 メトキシ— 4— (4—メチル 1 H イミダゾール 1 ィル）ベンジリデン]ピペリジン 2—オン。

[2] 結晶体を含有しな!、請求項 1に記載の非晶質の化合物。

[3] 粉末 X線回折にぉ、て回折ピークを有しな、請求項 1に記載の非晶質の化合物。