DE04758696T1 - Amorhes simvastatin calcium und verfahren zur herstellung davon - Google Patents
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Abstract
Amorphes
Simvastatin-Calciumsalz der freien Dihydroxy-Simvastatin-säure.
Claims (49)
- Amorphes Simvastatin-Calciumsalz der freien Dihydroxy-Simvastatin-säure.
- Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Daten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Röntgenstrahlenpulverbeugungsbild, wie in
1 gezeigt, Gewichtsverlust von etwa 1,5 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-%, bestimmt durch Thermogravimetrie, und einer Differentialabtastkalorimetriekurve, wie in3 gezeigt, ausgewählt sind. - Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 2, worin das amorphe Simvastatin-Calcium durch ein Röntgenstrahlenpulverbeugungsbild, wie in
1 gezeigt, gekennzeichnet ist. - Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 2, worin das amorphe Simvastatin-Calcium durch Gewichtsverlust von etwa 1,5 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-%, bestimmt durch Thermogravimetrie, gekennzeichnet ist.
- Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 4, worin das amorphe Simvastatin-Calcium durch eine Thermogravimetriekurve, wie in
2 gezeigt, gekennzeichnet ist. - Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 2, worin das amorphe Simvastatin-Calcium durch eine Differentialabtastkalorimetriekurve, wie in
3 gezeigt, gekennzeichnet ist. - Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 1, worin das amorphe Simvastatin-Calcium wasserfrei ist.
- Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 7, worin das amorphe Simvastatin-Calcium weniger als 1,0 Gew.-% Wasser enthält.
- Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 1, worin das amorphe Simvastatin-Calcium bis zu etwa 4% Wasser enthält.
- Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 9, worin das amorphe Simvastatin-Calcium zwischen etwa 1,8% und etwa 2,4% Wasser enthält.
- Verfahren zur Herstellung eines amorphen Simvastatin-Calcium mit den Stufen, in denen man: a) ein Simvastatin-Salz mit einem Gemisch von Wasser und eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels, worin das Gemisch eine anorganische Phase und eine organische Phase bildet, vereinigt, b) eine calciumhaltige Verbindung zu dem Gemisch zugibt und c) amorphes Simvastatin-Calcium von der organischen Phase abtrennt.
- Verfahren zur Herstellung eines amorphen Simvastatin-Calcium mit den Stufen, in denen man: a) ein Simvastatin-Salz mit einem Gemisch von Wasser und eines mit Wasser unmischbaren organischen Lösungsmittels vereinigt, worin das Gemisch eine anorganische Phase und eine organische Phase bildet, b) eine Säure der anorganischen Phase zusetzt, c) die organische Phase von der anorganischen Phase abtrennt, d) eine calciumhaltige Verbindung zu der organischen Phase zugibt und e) amorphes Simvastatin-Calcium von der organischen Phase abtrennt.
- Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, worin das Simvastatin-Salz aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem Erdalkalimetallsalz und einem Ammoniumsalz besteht.
- Verfahren nach Anspruch 13, worin das Simvastatin-Salz ein Salz der freien Dihydroxy-Simvastatin-Säure ist
- Verfahren nach Anspruch 14, worin das Salz Natriumsalz oder Kaliumsalz ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15, worin das mit Wasser unmischbare organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Ether, Ester, aromatischem Kohlenwasserstoff und halogeniertem Kohlenwasserstoff besteht.
- Verfahren nach Anspruch 16, worin der Ether die Formel R1-O-R2 hat, worin R1 C1–4-Alkyl und R2 C1–4-Alkyl ist.
- Verfahren nach Anspruch 16, worin der Ester die Formel R1-CO2-RZ hat, worin R1 C1–4-Alkyl und R2 C1–4-Alkyl ist.
- Verfahren nach Anspruch 16, worin der aromatische Kohlenwasserstoff ein mono- oder bicyclisches aromatisches Ringsystem ist, welches 6 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, die gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppen substituiert sein können, die unter C1–4-Alkyl, Hydroxyl oder Halogen ausgewählt sind.
- Verfahren nach Anspruch 16, worin der halogenierte Kohlenwasserstoff eine C1–4-Alkylgruppe ist, die durch 1 bis 4 Halogenatome substituiert ist.
- Verfahren nach Anspruch 20, worin die Halogenatome Chlor sind.
- Verfahren nach Anspruch 17, worin der Ether Diethylether ist.
- Verfahren nach Anspruch 18, worin der Ester Ethylacetat ist.
- Verfahren nach Anspruch 19, worin der aromatische Kohlenwasserstoff Toluol ist.
- Verfahren nach Anspruch 21, worin der halogenierte Kohlenwasserstoff Dichlormethan ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 25, worin die calciumhaltige Verbindung ein Calciumsalz einer Säure ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, welche aus einer anorganischen Säure und einer organischen Säure besteht.
- Verfahren nach Anspruch 26, worin das Calciumsalz einer anorganischen Säure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Calciumchlorid und Calciumbromid besteht.
- Verfahren nach Anspruch 26, worin das Calciumsalz einer organischen Säure aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Calciumacetat und Calcium-2-ethylhexanoat besteht.
- Verfahren nach Anspruch 26, worin die calciumhaltige Verbindung aus der Gruppe ausgewählt ist, die Calciumoxid und Calciumhydroxid enthält.
- Verfahren nach Anspruch 12, worin die Säure eine anorganische Säure oder eine organische Säure ist.
- Verfahren nach Anspruch 30, worin die anorganische Säure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure und Phosphorsäure, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure, besteht.
- Verfahren nach Anspruch 30, worin die organische Säure aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Propionsäure und Essigsäure besteht.
- Verfahren zur Herstellung von amorphem Simvastatin-Calcium mit den Stufen, in denen man: a) ein Simvastatin-Lacton mit einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel vereinigt, b) das Simvastatin-Lacton unter Bildung eines Calciumsalzes von Simvastatin hydrolysiert und c) amorphes Simvastatin-Calcium abtrennt.
- Verfahren nach Anspruch 33, worin das mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Ethanol und Tetrahydrofuran besteht.
- Verfahren nach Anspruch 33 oder 34, worin die hydrolysierende Stufe unter Verwendung von Calciumhydroxid durchgeführt wird.
- Verfahren nach einem der vorausgehenden Ansprüche, worin die Trennstufe durch Verdampfung oder Ausfällung durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 36 (wenn abhängig von einem der Ansprüche 11 bis 32), worin die Ausfällung durch Zusatz eines Antilösungsmittels erfolgt, welches aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Aceton, Acetonitril, Methanol und Wasser, vorzugsweise Acetonitril, besteht.
- Verfahren nach Anspruch 36 (wenn abhängig von einem der Ansprüche 33 bis 35), worin die Ausfällung durch Zugabe eines Antilösungsmittels erfolgt, welches aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aceton, Acetonitril, Methanol und Wasser, vorzugsweise Wasser, besteht.
- Verfahren zur Herstellung von amorphem Simvastain-Calcium mit den Stufen, in denen man: a) einen Schlamm von Simvastatin-Lacton in Wasser bereitstellt, b) das Simvastatin-Lacton unter Bildung eines Simvastatin-Calciumsalzes hydrolysiert und c) amorphes Simvastatin-Calcium abtrennt.
- Verfahren nach Anspruch 39, worin die Stufen a–c) unter Stickstoff durchgeführt werden.
- Verfahren nach Anspruch 39 oder 40, worin die Stufen a–c) in Gegenwart eines Antioxidationsmittels durchgeführt werden.
- Verfahren nach Anspruch 41, worin das Antioxidationsmittel Butylhydroxytoluol ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 39 bis 42, worin die Trennstufe durch Filtration durchgeführt wird.
- Verfahren nach Anspruch 43, weiterhin mit der Stufe eines Trocknens von amorphem Simvastatin-Calcium in einem Vakuumofen unter Stickstoff.
- Verfahren nach Anspruch 44, worin die Trockenstufe bei einer Temperatur zwischen etwa 20°C und etwa 50°C durchgeführt wird.
- Amorphes Simvastatin-Calcium, hergestellt durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 45.
- Amorphes Simvastatin-Calcium nach Anspruch 46, worin das amorphe Simvastatin-Calcium eine Reinheit von wenigstens etwa 96% bis etwa 99% hat.
- Verfahren zur Herstellung von Simvastatin-Lacton durch Umwandlung von amorphem Simvastatin-Calcium nach einem der Ansprüche 1 bis 10, 46 und 47 unter Bildung der Lactonform.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 45, weiterhin unter Umwandlung der amorphen Simvastatin-Calciumform in die Lactonform.
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