DE202007018473U1 - 9-Hydroxy-Risperidon (Paliperidon) - Google Patents

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Abstract

Paliperidon, erhältlich nach einem Verfahren, das das Umsetzen von 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (CMHTP) oder eines Salzes davon und 6-Fluor-3-piperidino-1,2-benisoxazol (FBIP) oder eines Salzes davon in der Gegenwart einer anorganischen Base umfaßt.

Description

  • KREUZVERWEIS AUF VERWANDTE ANMELDUNGEN
  • Diese Patentanmeldung beansprucht die Prioritäten der vorläufigen US-Patentanmeldungen Nr. 60/837,804, eingereicht am 14. August 2006, Nr. 60/928,745, eingereicht am 10. Mai 2007, Nr. 60/935,093, eingereicht am 26. Juli 2007, Nr. 60/839,428, eingereicht am 23. August 2006, und Nr. XX/XXXXXX (Anwaltsaktenzeichen Nr. 1662/04102), eingereicht am 1. August 2007 mit dem Titel: "Process for the Synthesis of 9-Hydroxy Risperidone (Paliperidone)", deren Offenbarungen durch Bezugnahme hierin aufgenommen sind.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft ein 9-Hydroxy-risperidon (Paliperidon).
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Paliperidon, 3-[2-[4-(6-Fluorbenzo[d]isoxazol-3-yl)-1-piperidyl]-ethyl]-7-hydroxy-4-methyl-1,5-diazabicyclo[4.4.0]deca-3,5-dien-2-on, ist ein 5-HT-Antagonist, der zur chemischen Klasse der Benzisoxazolderivate gehört, und ein razemisches Gemisch mit der folgenden Strukturformel:
    Figure 00010001
    Paliperidon
  • Paliperidon ist ein Metabolit von Risperidon. Paliperidon wird unter dem Namen Invega® vermarktet und ist ein psychotropes Mittel, welches in den Vereinigten Staaten für die Behandlung von Schizophrenie zugelassen ist.
  • Ein Verfahren zur Synthese von Paliperidon gemäß dem folgenden Schema ist in dem US-Patent Nr. 5,158,952 beschrieben.
  • Figure 00020001
  • Die Herstellung von Paliperidon über das Zwischenprodukt 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (CMHTP) ist in der letzten Stufe des obigen Schemas dargestellt. Dieser Prozeß wird in der Gegenwart einer organischen Base durchgeführt.
  • Ein Verfahren zur Synthese von CMHTP ist auch in dem US-Patent Nr. 5,688,799 beschrieben.
  • Die in den obigen Veröffentlichungen beschriebenen Verfahren sind lang und führen zu geringen chemischen Ausbeuten, was ihre Anwendung in der Industrie sehr erschwert. Auf dem Gebiet besteht ein Bedarf nach einem neuen Verfahren zur Herstellung von Paliperidon und dessen Zwischenprodukten.
  • ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • In einer Ausführungsform liefert die vorliegende Erfindung ein Paliperidon erhältlich durch Vereinigen von 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (CMHTP) oder eines Salzes davon mit 6-Fluor-3-piperidino-1,2-benisoxazol (FBIP) oder eines Salzes davon in der Gegenwart einer anorganischen Base.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Paliperidon in der Gegenwart eines Lösungsmittels hergestellt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird das Paliperidon unter Stickstoff hergestellt.
  • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Wie es hierin verwendet wird, ist Paliperidon äquivalent zu 9-Hydroxy-risperidon.
  • Wie es hierin verwendet wird, bezieht sich "Raumtemperatur" auf eine Temperatur von etwa 20°C bis etwa 25°C.
  • Die vorliegende Erfindung liefert ein Paliperidon erhältlich durch Umsetzen von 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (CMHTP) oder eines Salzes davon mit 6-Fluor-3-piperidino-1,2-benisoxazol (FBIP) oder eines Salzes davon in der Gegenwart einer anorganischen Base. Beispielsweise kann das Paliperidon wie in dem folgenden Schema beschrieben hergestellt werden:
    Figure 00030001
  • In einer Ausführungsform werden ein Gemisch aus CMHTP, FBIP und eine anorganische Base umgesetzt. Vorzugsweise findet die Reaktion in der Gegenwart eines Lösungsmittels statt. Das Lösungsmittel ist vorzugsweise aus der Liste ausgewählt, bestehend aus Wasser, C1-8-Alkylalkoholen, Acetonitril, C3-6-Amiden, C3-6-Ketonen, aromatischen C5-12-Kohlenwasserstoffen, C2-6-Alkylacetaten und C2-8-Ethern. Bevorzugte C1-4-Alkylalkohole sind Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol (IPA), n-Butanol, Isobutanol und 2-Butanol. Bevorzugte C3-6-Amide sind Dimethylacetamid und Dimethylformamid (DMF). Bevorzugte C3-6-Ketone sind Aceton, Methylethylketon (MEK) und Methylisobutylketon (MIBK). Bevorzugte aromatische C6-12-Kohlenwasserstoffe sind Benzen, Toluen und Xylen. Bevorzugte C2-6-Alkylacetate sind Ethylacetat und Isobutylacetat. Bevorzugte C2-8-Ether sind Tetrahydrofuran (THF), Diethoxymethan (DEM), Isobutylmethylether, Dibutylether und Polyethylenglycol (PGME). Bevorzugter ist das Lösungsmittel Wasser, Acetonitril, IPA oder DMF. Noch bevorzugter ist das Lösungsmittel unter IPA und Acetonitril ausgewählt, und am meisten bevorzugt ist das Lösungsmittel Acetonitril.
  • Bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Paliperidon kann die anorganische Base in einem Verhältnis von etwa 1 bis etwa 3 Mol der anorganischen Base pro Mol CMHTP, wie z. B. etwa 2,5 Mol der anorganischen Base pro Mol CMHTP, vorliegen. Die verwendete Menge der anorganischen Base liegt vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von etwa 2, d. h. etwa 2 Mol der anorganischen Base pro Mol CMHTP, wie z. B. etwa 1,8 Mol der anorganischen Base pro Mol CMHTP, vor.
  • Beispiele der anorganischen Base, die bei der Herstellung des erfindungsgemäßen Paliperidon verwendet werden kann, können Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat umfassen.
  • Die Vorteile des Arbeitens in der Gegenwart einer anorganischen Base bestehen darin, daß der organische Abfall, der während dieses Verfahrens gebildet wird, nicht beseitigt werden muß. Dieser Vorteil ist insbesondere für die industrielle Anwendbarkeit relevant.
  • Die Reaktion läuft vorzugsweise unter Stickstoff ab, um die Farbbildung zu vermeiden, die Verunreinigungen zugeschrieben wird. Dies führt zu einem Paliperidon-Endprodukt mit einer höheren Reinheit.
  • Die Reaktion kann in der Gegenwart eines Salzes, wie Kaliumiodid, Kaliumbromid, Natriumiodid und Natriumbromid, durchgeführt werden, um die Reaktion zu beschleunigen und auch die Ausbeute zu erhöhen.
  • Ebenso kann auch ein Phasenübergangskatalysator (PTC) vorliegen, um die Reaktion, die in einem Zwei-Phasen-System durchgeführt wird, zu vereinfachen. Typischerweise ist der Phasenübergangskatalysator aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Tetraalkylammoniumhalogeniden, Tetraarylammoniumhalogeniden und Tetra(alkyl)(aryl)ammoniumhalogeniden, wobei das Alkyl und das Aryl die gleichen oder verschieden sind. Vorzugsweise ist das Alkyl C1-Alkyl. Vorzugsweise ist das Aryl C6-10-Aryl. Vorzugsweise ist das Halogenid Chlorid, Bromid oder Iodid. Der Phasenübergangskatalysator ist vorzugsweise aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Tetrabutylmethylammoniumbromid oder Tetrabutylmethylammoniumiodid.
  • Typischerweise wird das erhaltene Reaktionsgemisch erhitzt, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa 60°C bis etwa Rückflußtemperatur, am meisten bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 65°C. Das erhitzte Gemisch wird vorzugsweise für wenigstens etwa 8 Stunden gehalten, damit die Reaktion stattfinden kann. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch für wenigstens etwa 24 Stunden gehalten und am meisten bevorzugt für wenigstens etwa 40 Stunden.
  • Anschließend wird das Reaktionsgemisch gekühlt. Vorzugsweise erfolgt das Kühlen stufenweise auf etwa Raumtemperatur und dann auf eine Temperatur unterhalb von 0°C, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa –10°C. Das Kühlen auf die bevorzugte Temperatur von –10°C kann entweder relativ schnell durchgeführt werden, z. B. über etwa 30 Minuten, oder alternativ kann es über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden, wie z. B. etwa 6 Stunden, insbesondere für große Mengen für industriellen Maßstab.
  • Nach der Stufe des Kühlens wird festes Paliperidon gebildet, welches dann durch auf dem Gebiet bekannte Verfahren gewonnen wird. Vorzugsweise wird das erhaltene Paliperidon zuerst mit einem organischen Lösungsmittel gewaschen, welches das in der Reaktion verwendete organische Lösungsmittel ist, wie Acetonitril, Dichlormethan oder IPA, gefolgt von Trocknen. Vorzugsweise wird das Trocknen bei etwa 60°C für etwa 1 Stunde durchgeführt.
  • Beide Ausgangsmaterialien CMHTP und FBIP können in der Form einer Base oder von Säuresalzen vorliegen. Das am meisten bevorzugte Salz ist ein Hydrochloridsalz. CMHTP kann durch jedes auf dem Gebiet bekannte Verfahren, wie z. B. durch die in dem US-Patent Nr. 5,158,952 beschriebenen, erhalten werden. Das Ausgangsmaterial FBIP ist kommerziell erhältlich.
  • Das rohe Paliperidon kann beispielsweise durch Umkristallisation, wie durch Umkristallisation aus Acetonitril, gereinigt werden. Die erhaltene kristalline Form ist vorzugsweise Paliperidon Form I, gekennzeichnet durch ein Pulverröntgenbeugungs-(PXRD-)Muster mit Peaks bei etwa 10,1, 12,4, 14,3, 17,0 und 17,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta, wobei das PXRD-Muster weitere Peaks bei etwa 12,9, 18,9, 21,9, 24,8 und 26,2 ± 0,2 Grad Zwei-Theta haben kann.
  • Nachdem die Erfindung unter Bezugnahme auf bestimmte bevorzugte Ausführungsformen beschrieben wurde, werden weitere Ausführungsformen für einen Fachmann auf dem Gebiet bei Betrachtung der Beschreibung offensichtlich. Die Erfindung wird weiterhin unter Bezugnahme auf die nachfolgenden Beispiele definiert, die im Einzelnen die Synthese von 9-Hydroxy-risperidon beschreiben. Für Fachleute auf dem Gebiet liegt es auf der Hand, daß viele Modifikationen sowohl an Materialien als auch an Verfahren vorgenommen werden können, ohne vom Schutzumfang der Erfindung abzuweichen.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1: Ein Gemisch aus CMHTP (4,393 g, 0,0168 mol), FBIP (4,695 g, 0,0203 mol), Natriumcarbonat (4,968 g, 0,0422 mol) und Kaliumiodid (0,288 g, 0,0017 mol) in DMF (50 ml) wurde für 8 h bei 85°C erhitzt. Das Gemisch wurde in Wasser (500 ml) gegossen und mit DCM (4 × 100 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser (4 × 100 ml) gewaschen, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft, wodurch das rohe Titelprodukt erhalten wurde. Kristallisation aus Acetonitril (100 ml) ergab 4,63 g des Titelprodukts in einer Reinheit von > 90%. Ausbeute 58%.
  • Beispiel 2: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (2 g), FBIP (1,92 g), Natriumcarbonat (1,6 g), Kaliumiodid (0,03 g) und Isopropylalkohol (20 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 24 Stunden gerührt, wodurch eine gelbliche Aufschlämmung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 2 Stunden auf -10°C gekühlt, dann unter vermindertem Druck filtriert und mit 3 Portionen Isopropylalkohol (je 10 ml) gespült. Der resultierende Feststoff wurde 3-mal mit Wasser (3 × 20 ml) und 3-mal mit Aceton (3 × 10 ml) aufgeschlämmt, filtriert und bei Raumtemperatur für 1 Stunde und bei 60°C unter vermindertem Druck für 1 Stunde getrocknet, wodurch Paliperidon (1,84 g, 57,7%) erhalten wurde.
  • Beispiel 3: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5 g), FBIP (4,8 g), Natriumcarbonat (4,0 g) und Isopropylalkohol (50 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 30 Stunden gerührt, wodurch eine gelbliche Aufschlämmung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und über Nacht unter Rühren stehengelassen, dann in 30 Minuten auf –10°C gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert, 3-mal mit Isopropylalkohol (je 10 ml) gespült und in einem Ofen bei 60°C unter vermindertem Druck für 1 Stunde getrocknet, wodurch Paliperidon erhalten wurde.
  • Beispiel 4: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5 g), FBIP (4,8 g), Natriumcarbonat (4,0 g), Tetrabutylammoniumbromid (0,6 g) und Isopropylalkohol (50 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 24 Stunden gerührt, wodurch eine gelbliche Aufschlämmung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und für 3 Stunden gerührt, dann in 30 Minuten auf (–10°C) gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert, 3-mal mit Isopropylalkohol (je 10 ml) gespült und in einem Ofen bei 60°C unter vermindertem Druck für 1 Stunde getrocknet, wodurch Paliperidon erhalten wurde.
  • Beispiel 5: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5 g), FBIP (4,8 g), Natriumcarbonat (4,0 g), Tetrabutylammoniumbromid (0,6 g) und n-Butylalkohol (30 ml) beladen. Die Suspension wurde auf Rückflußtemperatur erhitzt und für 24 Stunden gerührt, wodurch eine dunkel-purpurne Suspension erhalten wurde. Das Vorliegen von Paliperidon wurde mittels HPLC beobachtet.
  • Beispiel 6: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5 g), FBIP (4,8 g), Natriumcarbonat (4,0 g), Tetrabutylammoniumiodid (0,7 g) und Isopropylalkohol (50 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 26 Stunden gerührt, wodurch eine orange Aufschlämmung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und für 2 Stunden gerührt, dann in 30 Minuten auf (–10°C) gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert, 3-mal mit Isopropylalkohol (je 10 ml) gespült und in einem Ofen bei 60°C unter vermindertem Druck für 1 Stunde getrocknet, wodurch Paliperidon erhalten wurde.
  • Beispiel 7: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5 g), FBIP (5,8 g), Natriumcarbonat (4,8 g) und Isopropylalkohol (50 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 26 Stunden gerührt, wodurch eine gelbliche Aufschlämmung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und für 2 Stunden gerührt, dann in 30 Minuten auf (–10°C) gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert, 3-mal mit Isopropylalkohol (je 10 ml) gespült und in einem Ofen bei 60°C unter vermindertem Druck für 1 Stunde getrocknet, wodurch Paliperidon erhalten wurde.
  • Beispiel 18: Ein 250 ml-Reaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (10 g), FBIP (9,6 g), Kaliumcarbonat (10,4 g) und Isopropylalkohol (100 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 28 Stun den gerührt, wodurch eine dunkelgelbe Aufschlämmung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und für 2 Stunden gerührt, dann in 30 Minuten auf (–10°C) gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert, 3-mal mit Isopropylalkohol (je 10 ml) gespült und in einem Ofen bei 60°C unter vermindertem Druck für 1 Stunde getrocknet, wodurch Paliperidon erhalten wurde.
  • Beispiel 19: Ein 250 ml-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (10 g), FBIP (9,6 g), Natriumcarbonat (7,96 g) und Wasser (100 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 5 Stunden gerührt, wodurch eine hellbraune Aufschlämmung erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und für 1 Stunde gerührt, unter vermindertem Druck filtriert, 3-mal mit Wasser (je 20 ml) gespült und in einem Ofen bei 50°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, was 11,31 g Paliperidon ergab.
  • Beispiel 20: Ein 250 ml-Reaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (20 g), FBIP (19,2 g), Natriumcarbonat (16 g) und Acetonitril (200 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 26,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf –10°C gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert und 3-mal mit Acetonitril (3 × 40 ml) gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde in 200 ml Wasser bei Raumtemperatur aufgeschlämmt, unter vermindertem Druck filtriert und 3-mal mit Wasser (3 × 80 ml) und mit 40 ml Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in einem Vakuumofen bei 50°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wodurch 29 g Paliperidon erhalten wurden.
  • Beispiel 21: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5 g), FBIP (4,8 g), Natriumcarbonat (4,0 g), Kaliumbromid (0,22 g) und Acetonitril (50 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für etwa 26 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt, vakuumfiltriert, mit Wasser (3-mal) und Aceton gespült und in einem Ofen bei 55°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wodurch Paliperidon erhalten wurde.
  • Beispiel 22: Ein 250 ml-Reaktor, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit 80 ml Acetonitril (das Lösungsmittel wurde durch Hindurchleiten durch Stickstoff für fünf Minuten entgast), CMHTP (7,5 g), FBIP (8 g) und Natriumcarbonat (6,6 g) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und zusätzlich für 12 Stunden auf 85°C erhitzt und für weitere 12 Stunden auf der gleichen Temperatur gehalten. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert und 3-mal mit Acetonitril gewaschen. Der resultierende Feststoff wurde in 56 ml Wasser bei Raumtemperatur aufgeschlämmt, unter vermindertem Druck filtriert und 4-mal mit Wasser und mit 40 ml Aceton gewaschen. Das Rohprodukt wurde in einem Vakuumofen bei 55°C unter vermindertem Druck über Nacht getrocknet, wodurch Paliperidon erhalten wurde.
  • Beispiel 23: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5,0 g), FBIP (4,81 g), Natriumcarbonat (3,97 g), dem angegebenen Salz und Acetonitril (50 ml) beladen und bei Raumtemperatur für 19 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde auf 50°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 8 Stunden und dann bei Raumtemperatur für weitere 94 Stunden gerührt.
    Experiment Salz Gewicht des Salzes (g) % Umwandlung
    23 NaI 0,28 17,8
    24 KI 0,31 33,8
    25 NaBr 0,19 29,1
    26 KBr 0,22 38,2
  • Beispiel 27: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5 g), FBIP (4,81 g), Natriumcarbonat (3,97 g), Kaliumbromid (0,22 g) und Acetonitril (50 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, unter vermindertem Druck filtriert und mit Acetonitril gespült. Der resultierende Feststoff wurde mit Wasser (3 × 15 ml) aufgeschlämmt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet, wodurch 7,12 g Paliperidon erhalten wurden.
  • Beispiel 28: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5,0 g), FBIP (4,81 g), Natriumcarbonat (3,97 g), dem angegebenen Zusatzstoff und Acetonitril (50 ml) beladen und bei Raumtemperatur für 15 Stunden gerührt. Die Aufschlämmung wurde auf 50°C erhitzt und bei dieser Temperatur für 9 Stunden und dann bei Raumtemperatur für weitere 43 Stunden gerührt.
    Experiment Nr. Zusatzstoff Menge (g) % Umwandlung
    28 Tetramethylammoniumiodid (TMAI) 0,38 21,5
    29 Tetrabutylammoniumbromid (TBAB) 0,60 19,2
    30 Tridodecylmethylammoniumiodid (TDMAI) 1,24 18,3
    31 Tetrabutylammoniumiodid (TBAI) 0,69 23,3
  • Beispiel 26: Ein 100 ml-Kolben, ausgestattet mit einem mechanischen Rührer und einem Rückflußkondensator, wurde unter Stickstoff mit CMHTP (5 g), FBIP (4,81 g), Natriumcarbonat (3,97 g), TBAI (0,69 g) und Acetonitril (50 ml) beladen. Die Suspension wurde auf 65°C erhitzt und für 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, für 2 Stunden gerührt, unter vermindertem Druck filtriert und mit Acetonitril gespült. Der resultierende Feststoff wurde mit Wasser (3 × 15 ml) aufgeschlämmt und mit Wasser und Aceton gewaschen. Der Feststoff wurde in einem Vakuumofen bei 55°C über Nacht getrocknet, wodurch 6,62 g Paliperidon erhalten wurden.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 5158952 [0005, 0024]
    • - US 5688799 [0007]

Claims (34)

  1. Paliperidon, erhältlich nach einem Verfahren, das das Umsetzen von 3-(2-Chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrrido[1,2-a]-pyrimidin-4-on (CMHTP) oder eines Salzes davon und 6-Fluor-3-piperidino-1,2-benisoxazol (FBIP) oder eines Salzes davon in der Gegenwart einer anorganischen Base umfaßt.
  2. Paliperidon nach Anspruch 1, wobei das Verfahren weiterhin das Durchführen der Stufe des Umsetzens in wenigstens einem Lösungsmittel umfaßt.
  3. Paliperidon nach Anspruch 2, wobei das wenigstens eine Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasser, C1-4-Alkylalkoholen, Acetonitril, C3-6-Amiden, C3-6-Ketonen, aromatischen C6-12-Kohlenwasserstoffen, C2-6-Alkylacetaten und C2-8-Ethern.
  4. Paliperidon nach Anspruch 3, wobei das wenigstens eine Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasser, Acetonitril, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol (IPA), n-Butanol, Isobutanol, 2-Butanol, Dimethylacetamid, Dimethylformamid (DMF), Aceton, Methylethylketon (MEK), Methylisobutylketon (MIBK), Benzen, Toluen, Xylen, Ethylacetat, Isobutylacetat, Tetrahydrofuran, Isobutylmethylether, Dibutylether und Polyethylenglycol (PGME).
  5. Paliperidon nach Anspruch 4, wobei das wenigstens eine Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Wasser, Acetonitril, IPA und DMF.
  6. Paliperidon nach Anspruch 5, wobei das wenigstens eine Lösungsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus IPA und Acetonitril.
  7. Paliperidon nach Anspruch 6, wobei das wenigstens eine Lösungsmittel Acetonitril ist.
  8. Paliperidon nach Anspruch 1, wobei die Reaktion unter Stickstoff durchgeführt wird.
  9. Paliperidon nach Anspruch 1, wobei Kaliumiodid, Kaliumbromid, Natriumbromid und/oder Natriumiodid zu der Reaktion zugegeben werden.
  10. Paliperidon nach Anspruch 1, wobei das Verfahren weiterhin die Zugabe eines Phasenübergangskatalysators umfaßt.
  11. Paliperidon nach Anspruch 10, wobei der Phasenübergangskatalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Tetraalkylammoniumhalogeniden, Tetraarylammoniumhalogeniden und Tetra(alkyl)(aryl)ammoniumhalogeniden, wobei die Alkyl- und Arylgruppen die gleichen oder verschieden sind.
  12. Paliperidon nach Anspruch 11, wobei der Phasenübergangskatalysator aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus Tetramethylammoniumiodid, Tridodecylmethylammoniumiodid, Tetrabutylmethylammoniumbromid und Tetrabutylmethylammoniumiodid.
  13. Paliperidon nach Anspruch 1, wobei das erhaltene Reaktionsgemisch erhitzt wird.
  14. Paliperidon nach Anspruch 13, wobei das erhaltene Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 60°C bis etwa Rückflußtemperatur erhitzt wird.
  15. Paliperidon nach Anspruch 14, wobei das erhaltene Reaktionsgemisch auf eine Temperatur von etwa 65°C erhitzt wird.
  16. Paliperidon nach Anspruch 13, wobei das erhitzte Gemisch für wenigstens etwa 8 Stunden gehalten wird.
  17. Paliperidon nach Anspruch 16, wobei das erhitzte Gemisch für wenigstens etwa 24 Stunden gehalten wird.
  18. Paliperidon nach Anspruch 17, wobei das erhitzte Gemisch für wenigstens etwa 40 Stunden gehalten wird.
  19. Paliperidon nach Anspruch 13, wobei nach dem Erhitzen das Reaktionsgemisch gekühlt wird.
  20. Paliperidon nach Anspruch 19, wobei das Kühlen des Reaktionsgemischs stufenweise erfolgt.
  21. Paliperidon nach Anspruch 20, wobei das Kühlen des Reaktionsgemischs für einen Zeitraum von etwa 30 Minuten bis zu etwa 6 Stunden durchgeführt wird.
  22. Paliperidon nach Anspruch 19, wobei das Reaktionsgemisch anfänglich auf etwa Raumtemperatur gekühlt wird und anschließend auf eine Temperatur unterhalb von 0°C gekühlt wird.
  23. Paliperidon nach Anspruch 22, wobei das anschließende Kühlen auf eine Temperatur von etwa –10°C erfolgt.
  24. Paliperidon nach Anspruch 22, wobei das anschließende Kühlen in etwa 20 Minuten bis etwa 8 Stunden erfolgt.
  25. Paliperidon nach Anspruch 24, wobei das anschließende Kühlen in etwa 30 Minuten bis etwa 6 Stunden erfolgt.
  26. Paliperidon nach Anspruch 24, wobei das anschließende Kühlen in etwa 30 Minuten erfolgt.
  27. Paliperidon nach Anspruch 24, wobei das anschließende Kühlen in etwa 1 Stunde erfolgt.
  28. Paliperidon nach Anspruch 24, wobei das anschließende Kühlen in etwa 6 Stunden erfolgt.
  29. Paliperidon erhältlich nach dem Verfahren nach Anspruch 1, wobei das erhaltene Paliperidon gewonnen wird.
  30. Paliperidon nach Anspruch 29, wobei das Gewinnen das Waschen mit einem organischen Lösungsmittel, gefolgt von Trocknen, umfaßt.
  31. Paliperidon nach Anspruch 1, wobei die anorganische Base Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat ist.
  32. Paliperidon nach Anspruch 1, wobei die anorganische Base Natriumcarbonat ist.
  33. Paliperidon erhältlich nach dem Verfahren nach Anspruch 9, wobei Kaliumiodid oder Kaliumbromid zu der Reaktion zugegeben wird.
  34. Paliperidon erhältlich nach dem Verfahren nach Anspruch 33, wobei Kaliumiodid zu der Reaktion zugegeben wird.
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