CH663613A5

CH663613A5 - Verfahren zur herstellung von 4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolon.

Info

Publication number: CH663613A5
Application number: CH5700/84A
Authority: CH
Inventors: Gary D Madding
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1983-11-30
Filing date: 1984-11-29
Publication date: 1987-12-31
Also published as: FI81785C; IE74871B1; FI844647A0; FI81785B; KR890000990B1; JPH0516424B2; ES538079A0; SE8801409D0; ES8609282A1; IE843059L; GB2185983A; GB2185983B; DK159970C; DK70790A; HK16289A; CA1233826A; CY1471A; DK159970B; YU44721B; LU85657A1

Description

Die vorliegende Erfindung beschreibt ein verbessertes, wirtschaftlicheres Verfahren zur Synthese von wertvollen, chemischen Zwischenprodukten der Formel

NU - HX

(II)

55

(I)

worin R Alkyl mit 1-4 C-Atomen und X ein Anion darstellt, das dem in Stufe b) verwendeten Amid aktivierenden Mittel entspricht, und d) das Säureadditionssalz der Formel II in die entsprechende freie Base überführt und diese durch Wärmebehandlung cyclisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid aktivierende Mittel in Stufe b) Phosgen ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Amid aktivierende Mittel im Schritt b) Phosphoroxychlorid ist.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekenn-

60

die bei der Herstellung des antidepressiven Mittels 2-[3-[4-(3-chlorphenyl)-1 -piperazinyl]propyl]-5-ethyl-4-(2-phenoxy-ethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on, das als Nefazodon bekannt ist, verwendet werden.

3

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Nefazodon

Das Zwischenprodukt 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-triazolon der Formel I ist als MJ 14 814 bekannt und seine geläufige Synthese ist in der US-PA SN 06/509 266 als Beispiel 5 beschrieben und im nachstehenden Schema 1 dargestellt. Für Schema 1 wird eine Gesamtausbeute von 33% vorausgesagt auf Grund von Ausbeuteberechnungen der einzelnen Reaktionsschritte gemäss Beispiel 5.

O~0H +

Schema 1 Stufe 1

(1)

0

(2)

OH + H2KNH2-H20

(5)

A

Stufe 3

JL

NHNH.

(6)

Stufe 5

°c2»5

(3)

Stufe 2

1) H2NNH2

2) HCl

(4) -HCl

Stufe 4 A

(8)

Stufe 4B . A

(7)

0

A/

H_0

(9)

©.

OH Stufe 6

(I; MJ 14814)

Aus Schema 1 ist ersichtlich, dass die Herstellung von MJ 14 814 von Phenol und Ethylacrylat, einem unangenehmen Material mit einem hohen Dampfdruck, ausgeht. Dieses Verfahren ist erfolgreich in den industriellen Massstab übertragen worden und ergab in der Regel eine Gesamtausbeute von 25-30% MJ 14 814 bezogen auf Phenol.

MJ 14 814 wird in das antidepressive Mittel Nefazodon (MJ 13 754) übergeführt, wie in der vorstehend genannten US-Patentanmeldung SN 06/509 266 offenbart. Diese Umwandlung umfasst die Reaktion von MJ 14 814 mit l-(3-Chlorphenyl)-4-(3-chlorpropyl)piperazin-hydrochlorid

• HCl

50 Die Herstellung von MJ 14 814 gemäss Schema 1 umfasst sechs Stufen und vier isolierte Zwischenprodukte, wovon deren zwei Flüssigkeiten sind, die eine Reinigung durch Vakuumdestillation erfordern.

Im Gegensatz dazu umfasst das verbesserte Verfahren 55 nur vier Schritte mit nur drei isolierten Zwischenprodukten, wovon alle Feststoffe sind, mit einer Gesamtausbeute von MJ 14 814 von 40-55% bezogen auf Phenol. Im Vergleich dazu ist die ältere Methode, die im Schema 1 dargestellt ist, ein langer Prozess, der arbeitsintensiver ist und die Verbindung MJ 14 814 in viel kleineren Ausbeuten liefert.

Die folgenden Referenzen beziehen sich auf Teilstufen des vorliegenden Verfahrens, welche darin beschrieben sind.

60

(10) 1. Dow Technical Bulletin «Developmental 2-Ethyl-2-

65 Oxazoline XAS-1454 Ethyloxazoline: An Intemediate for Aminoethylation.» Diese Referenz beschreibt die Synthese von N-(2-Phenoxyethyl)propionamid, einem Zwischenprodukt des vorliegenden Verfahrens.

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4

2. W. Reid and A. Czack, «Ann.», 676, S. 121-129 nen, welche sich anschliessend unter weiterem Erwärmen zu (1964). Diese Referenz beschreibt die Umsetzung von Imi- 1,2,4-Triazolen cyclisieren, wie im Schema 2 dargestellt, doylethern mit Ethylcarbazat, unter Bildung von Amidrazo-

Schema 2

JP J»

S + H_KNHCO_R" —* R NHNHCO R" * I |

K 2 2 2 HN KH

n o

R" = Ethyl

Dabei besteht jedoch keine Offenbarung, dass die Ver- (1962). Diese Referenz schildert eine Synthese mit sehr niede-wendung von N-substituierten Imidoylethern nötig ist, um rer Ausbeute (0,3%) eines Triazolons mit den gewünschten ein gewünschtes N-substituiertes Triazolon zu erhalten. Substituenten gemäss dem im nachstehenden Schema 3 dar-

3. M. Pesson et al., «Bull. Soc. Chim., Fr.», S. 1367-71 gestellten Verfahren.

20

Schema 3

X ♦ w ^ ^ ^ ì I

V"

OMe 2 2 ß .N. NH

x"

Ph

0,3% Ausbeute

Die Autoren stellen fest, dass Imidoylether von sekundä- den vom vorliegenden Verfahren ist. Die Referenzsynthese ren Aminen schwierig herzustellen sind (S. 1364, unten, zwei- geht von einem Imidoylether eines primären Amides aus, te Spalte). Pesson et al. offenbaren die Herstellung eines wobei ein Carbethoxyhydrazon-Zwischenprodukt erhalten

Triazolons mit dem gewünschten Substitutionsmuster, je- 35 wird, das dann zu einem primären Amin umgesetzt wird, doch durch eine Synthese, die, wie Schema 4 zeigt, verschie-

Schema 4

NNHCO.Et mim s.

X10' LI 2 2 I *j

•BC1+ H2NHHC02Et ,^OEt j, J.„

Hier kann bemerkt werden, dass das Carbazat die Imin-funktion im Schema 4 verdrängt und somit ein weiteres Merkmal darstellt, welches sich vom erfindungsgemässen Verfahren unterscheidet.

Pesson et al. schildern ebenfalls, dass Thioamide reaktiver sind als Amide bei der Umsetzung zu N-substituierten Amidrazonen mit Carbazat. Ist jedoch der N-Substituent Alkyl, wie dies beim erfindungsgemässen Verfahren erforderlich ist, kann keine Reaktion mit Ethylcarbazat beobachtet werden. Schliesslich beschreiben Pesson et al. die Aktivierung eines Thiobenzamides mit Dimethylsulfat, gefolgt durch Umsetzung mit Carbazat unter Bildung des Tria-zolonproduktes. Wiederum ist keine Offenbarung vorhanden, die die Aktivierung von Alkylcarbonsäure Thioamiden, einer strukturellen Voraussetzung für den vorliegenden Pro-zess einschliesst.

Zusammengefasst beschreiben die Referehzen 2 und 3 Reaktionen von gewissen Amidderivaten mit Carbazatestern unter Bildung von Triazolonprodukten, die sich jedoch bezüglich ihrer strukturellen Merkmale von den Erzeugnissen des vorliegenden Verfahrens unterscheiden.

50 Es war Aufgabe der vorliegenden Erfidnung, ein verbessertes synthetisches Verfahren zur Herstellung des nützlichen chemischen Zwischenproduktes 5-Ethyl-4-(2-phenoxyethyl)-1,2,4-Triazolon zur Verfügung zu stellen, welches sich für die Durchführung in grossem Massstab eignet. 55 Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind somit die in den Ansprüchen 1 und 8 definierten Verfahren. Als Ausgangsprodukte dienen Phenol und 2-Ethyl-2-oxalin, die sehr billig und leicht erhältlich sind. Die erfindungsgemässen Verfahren bieten somit Vorteile bezüglich der Wirtschaftlichkeit 60 wie auch der Material- und Arbeitskosten, da sie weniger umfangreich sind, weniger Isolierungen von Zwischenprodukten erfordern und zu höheren Ausbeuten des Endproduktes führen. Gegenstände der vorliegenden Erfindung sind ebenfalls die im Anspruch 6 definierten Verbindungen. 65 Die im Schema 5 dargestellte Reaktionsgleichung erläutert die Herstellung von MJ 14 814 aus dem leicht erhältlichen Ausgangsmaterial unter Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens.

5

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©•■• ût

Schema 5 175*

Stufe 1

(1)

(V)

(IV)

Stufe 2

Amidaktivierung (SOX2; Me2SO^; P0C13; C0C12; etc.)

NNHCC>2R

.ira

^0-II

•HX

HjNNHCOJR

Stufe 3

OH, Erwärmung

III

Stufe 4

(I; MJ 14814) 40-552 Ausbeute

Im Schema 5 bedeutet R Alkyl mit 1-4 C-Atomen; X Cl, Br oder S04; Cl, Br oder OR; und die Amidaktivierung ist die Bildung eines reaktiven Imidoylhalogenides oder -esters durch Behandlung des Amides mit einem zweckmässigen Aktivierungsmittel, wie S0C12, SOBr2, P0C13, Dimethylsul-fat, Phosgen etc..

Die Stufe 1 im oben dargestellten Schema umfasst die Umsetzung von Phenol (1) und 2-Ethyl-2-oxazolin (V) unter Bildung des Zwischenproduktes N-(2-Phenoxyethyl)pro-pionamid (IV). Die Ausgangsmaterialien für Stufe 1 sind im Handel erhältlich. In Stufe 2 wird die Aktivierung des Amides IV durchgeführt, indem IV mit einem Amid aktivierenden Mittel, aus der Gruppe Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen und Dialkylsulfat mit 1-4 C-Atomen im Alkylteil behandelt wird, unter Bildung eines Imidoylhalogenid- oder Ester-Zwischenproduktes (III). Die bevorzugten Mittel sind Phosgen und Phosphoroxychlorid. Das Zwischenprodukt III wird nicht isoliert, wird jedoch mit dem Alkylcarbazat der Formel H2NNHC02R in Stufe 3 umgesetzt, worin R vorzugsweise Methyl ist, unter Bildung des neuen TriazolonVorläufers (II). In Stufe 4 wird das Hydra-zincarboxylat-Säureadditionssalz (II) in seine Base umgewandelt und zum gewünschten Triazolonprodukt (1) durch Erwärmung umgesetzt.

Diese verbesserte vierstufige Reaktion erfordert zusätzlich zur Zielverbindung I nur die Isolierung von zwei Zwischenprodukten (IV und II). Vergleichsweise schliesst der geläufige Prozess sechs Schritte ein und erfordert die Isolierung von vier Zwischenprodukten, von welchen zwei flüssig sind, und eine Reinigung durch Vakuumdestillation erfordern. Die einfachere Handhabung der Zwischenprodukte in der vorliegenden Erfindung führt zu einer beträchtlichen Verminderung der Arbeitskosten bei der Herstellung.

Die Synthese von MJ 14 814 wird gemäss dem verbesserten Verfahren vorzugsweise in einer Serie von vier Stufen, ausgehend von den einfachsten Ausgansmaterialien (Phenol, 2-Ethyloxazolin) durchgeführt. Die Stufen des Verfahrens können beispielsweise folgendermassen durchgeführt werden:

35

40

30 (1) Zugabe von 2-Ethyl-2-oxazolin zu heissem Phenol (150 °C) und Aufrechterhaltung einer Temperatur von 175 °C während weiteren 16 h. Das erhaltene Öl wird dann mit Wasser abgeschreckt, wobei N-(2-Phenoxyethyl)pro-pionamid (IV) in ungefähr 90%iger Ausbeute erhalten wird.

(2) Die Zugabe von Phosgen oder Phosphoroxychlorid zu einer Lösung der Verbindung der Formel IV, die eine ka-talytische Menge Imidazol in Methylenchlorid enthält, führt zu einer Lösung des Zwischenproduktes Imidoylchlorid-hy-drochlorid (III).

(3) Die Behandlung der Lösung der Verbindung der Formel III mit einer Lösung von Alkylcarbazat ergibt Alkyl[l-

[ (2-Phenoxyethyl)amino]propyliden]-hydrazin-carboxylat-hydrochlorid (II) in 75%iger Ausbeute.

(4) Die freie Base der Verbindung der Formel II, erhalten 45 durch Behandlung der Verbindung II mit einem basischen

Mittel, wird in Lösung während mehreren Stunden erwärmt, wobei die Verbindung der Formel I in 75%iger Ausbeute erhalten wird.

Das erfmdungsgemässe Verfahren wird ausführlicher 50 durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, die bevorzugte Ausführungsformen der Stufen des erfindungsgemässen Verfahrens darstellen. Darin sind die Temperaturen in °C angeführt und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Charakteristika der magnetischen Kernresonanz (NMR) beziehen 55 sich auf chemische Verschiebungen (S) ausgedrückt als «parts per million» (ppm) gegen Tetramethylsilan (TMS) als Referenz.

Die relativen Werte, die für die verschiedenen Verschiebungen in den H NMR-Spektraldaten angegeben sind, entsprechen der Anzahl Wasserstoffatome einer besonderen funktionellen Gruppe im Molekül. Die Natur der Verschiebungen bezüglich der Multiplizität wird als breites Singlett (bs), Singlett (s), Doublett (d), Triplett (t), Quartett (q) oder Multiplett (m) angegeben. Als Abkürzungen werden verwen-65 det DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDC13 (Deuterochloroform), und andere übliche Abkürzungen. Die Angaben der Infrarotspektren (IR) umfassen nur Absorptionswellenzahlen (cm-1) und dienen zur Identifikation von funktio60

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6

nellen Gruppen. Zur Bestimmung der IR-Spektren wurde Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel eingesetzt. Die Elementaranalysen werden in Gew.-% angegeben. Herstellung von Ausgangsstoffen:

Methylcarbazat

Ein anderer Name für diese im Handel erhältliche Che-mikalie ist Methyl-hydrazincarboxylat. Methylcarbazat kann ebenfalls hergestellt werden, indem 85% Hydrazin-hydrat (58,5 g, 1,00 mol) unter Rühren mit Dimethylcarbo-nat (90,0 g, 1,00 mol) während einer Zeitdauer von 10 min umgesetzt wird. Die Mischung wird schnell auf 64 °C erwärmt und wird klar. Diese Lösung wird für weitere 15 min gerührt, und das flüchtige Material wird bei 70 °C im Vakuum abgedampft. Nach Abkühlen verfestigt sich der Rückstand. Er wird auf einem Filter gewonnen und nach der Trocknung werden 69,3 g (76,9%) eines weissen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 69,5-71,5 °C erhalten.

N- (2-Phenoxyethyl)propionamid (IV)

Phenol (13,1 mol) wird auf 150 °C erwärmt und unter N2 gerührt und 2-Ethyl-2-oxazolin (12,2 mol) während 1 h zugegeben. Die Mischung wird auf (175 ± 3 °C erwärmt. Nach 16 h Erwärmen wird da Öl auf 140 °C abgekühlt, und dann in Wasser (121) gegossen, unter heftigem Rühren. Die Mischung wird gerührt und abgekühlt und bei 25 °C wird die Mischung mit kristallinem Amidprodukt geimpft. Nach der Verfestigung des Materials wird der Überstand dekantiert. Der verbleibende Feststoff wird mit 171 heissem Wasser (85 °C) gerührt. Die Mischung wird auf 25 °C abgekühlt, mit dem Amidprodukt geimpft und anschliessend abgekühlt. Der gebildete körnige Feststoff wird auf einem Filter gewonnen, mit verschiedenen Portionen Wasser gewaschen und an die Luft getrocknet. Die Ausbeute beträgt 92% und der Schmelzpunkt 61,5-64 °C.

Beispiel 1

A. Methyl-[l-[ (2-pehoxyethyl]amino]propyliden-hydrazin-carboxylat-hydrochlorid (II).

Phosgen (57,4 g, 0,58 mol) wird zu einer Lösung N-(2-Phenoxyethyl)propionamid (VI, 112,0 g, 0,58 mol) und Imidazol (0,4 g, 0,006 mol) in 450 ml Methylenchlorid während 1 h zugegeben mit einer Kühlung, sodass die Temperatur 25 °C nicht überschreitet. Die Reaktionsmischung wird dann bei 25 °C für weitere 2,5 h gerührt. Eine Lösung von Methylcarbazat (52,5 g, 0,58 mol) in 500 ml Methylenchlorid wird über 25 g eines Molekularsiebes während 15 min gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde unter Stickstoff während einer Zeitdauer von 0,5 h zur Amid/Phosgenlösung gegeben, wobei auf 15-20 °C gekühlt wird. Es wird ein voluminöses Prezipitat gebildet und die Mischung wird bei 25 °C unter N2 weitergerührt. Nach insgesamt 16 h Rühren wird die Mischung filtriert, um den Feststoff abzutrennen. Der Feststoff wird in 750 ml Methylenchlorid während 15 min gerührt, filtriert und im Vakuum bei 65 °C während 2 h getrocknet, wobei 135 g (77%) eines weissen Feststoffes erhalten werden, Schmelzpunkt 150-154 °C. Durch Umkristalli-sation des Produktes aus Isopropanol wird ein analytisch reines Material mit einem Schmelzpunkt von 157-159 °C erhalten.

Analyse für Cj3H19N303.HCl:

berechnet: C, 51,74; H, 6,68; N, 13,92; Cl, 11,75 gefunden: C, 51,73; H, 6,76; N, 13,94; Cl, 11,78.

NMR (DMSO-d6): 1,15 (3,t (7,5 Hz) ); 1,28 (3,t (7,5 Hz) ); 2,74 (2,m); 3,66 (3,s); 3,70 (3,s); 3,81 (2,m); 4,19 (2,m); 6,98 (3,m); 7,31 (2,m); 9,67 (3,bt (6,8 Hz); 10,04 (3,bs); 10,40 (3,bs); 10,90 (3,bs); 11,72 (3,bs).

IR (KBr): 695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 und 2900 cm-1.

Durch eine zweckdienliche Modifikation des oben beschriebenen Verfahrens (A) können Thionylchlorid, Thio-5 nylbromid, Dimethylsulfat oder andere Amid aktivierende Mittel anstelle von Phosgen eingesetzt werden. Ein leicht verschiedenes Verfahren (B) kann ebenfalls verwendet werden.

io B. Methyl-[l-[ (2-Phenoxyethyl]amino Jpropyliden-hydrazin-carboxylat (II in basischer Form)

Phosphoroxychlorid (53,0 g, 0,346 mol) wird langsam zu einer Lösung von N-(2-Phenoxyethyl)pripionamid (IV, 100,0 g, 0,518 mol) in 200 ml Methylenchlorid zugegeben 15 unter Rühren und unter Stickstoff. Diese Lösung wird während weiteren 4 h gerührt, wonach eine Lösung (getrocknet über Molekularsieb 4A) von Methylcarbazat 646,4 g, 0,518 mol) in 600 ml Methylenchlorid zur gerührten Lösung während einer Zeitdauer von 0,5 h zugegeben wird. Die re-20 sultierende Mischung wird gerührt und bei leichtem Rück-fluss unter Stickstoff während 18 h erwärmt. Die Mischung wird dann mit 1,0 1 Eiswasser gerührt. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit zusätzlichen 200 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wird 25 mit wässrigem Natriumhydrochlorid basisch gemacht (pH-Wert 12). Dabei wird die Verbindung der Formel II als freie Base ausgefällt, die durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet wird, wobei 65,8 g des Produktes mit einem Schmelzpunkt von 97-99 °C erhal-30 ten werden.

Analyse für C13H19N303:

berechnet: C, 58,85; H, 7,22; N, 15,84 gefunden: C, 59,02; H, 7,24; N, 15,92

Wenn die Verbindung der Formel II in Form der freien 35 Base für die Umwandlung in die Verbindung der Formel I verwendet wird, wird der in Beispiel 2 einleitend angeführte Schritt der Anbasung ausgelassen. Die Verbindung der Formel II in basischer Form wird direkt unter leichtem Rück-fluss in Xylol cyclisiert, gemäss dem Verfahren nach Bei-40 spiel 2.

Beispiel 2

5-Ethyl-4- (2-phenoxyethyl)-2H-l,2,4-triazol-3 (4H)on (I) Methyl-[1 -[ (2-Phenoxyethyl)amino]propyliden]hydrazin-45 carboxylat-hydrochlorid (II, 655,3 g, 2,17 mol) wird energisch mit 4,01 Methylenchlorid, 2,41 Wasser und 179,4 g 50%iger NaOH (2,24 mol) gerührt. Die Phasen werden getrennt und die organische Phase wird getrocknet (K2C03) und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 1,21 Xy-50 loi unter leichtem Rückfluss während 2,5 h gerührt und dann wird die Lösung gekühlt. Der auf einem Filter abgetrennte Feststoff wird mit Toluol gewaschen und an der Luft getrocknet. Der weisse kristalline Feststoff wiegt 89,5 g (76,9%) und der Schmelzpunkt beträgt 134,5-138 °C. 55 Eine weitere Reinigung kann in folgender Weise durchgeführt werden. Eine Portion der Verbindung der Formel I (171,2 g, 0,73 mol) wird in einer kochenden Lösung von 41,0 g (0,73 mol) KOH in 3,01 Wasser aufgelöst. Die Lösung wird mit einer Celite-Filterhilfe und Aktivkohle behan-60 delt und filtriert. Das Filtrat wird in einem Eisbad gerührt und mit 37%iger Salzsäure (61,0 ml, 0,73 mol) versetzt. Der Feststoff wird auf einem Filter abgetrennt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 166,0 g (97% Ausbeute) eines feinen, weissen, kristallinen Produktes mit einem 65 Schmelzpunkt von 137,5-138 °C erhalten wird.

C

Claims

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 5-Ethyl-4-(2-phenoxy-ethyl)-2H-l,2,4-triazol-3(4H)-on der Formel

(I)

zeichnet, dass die Wärmebehandlung zur Cyclisierung der freien Base der Verbindung der Formel II in Stufe a) in einem inerten, organischen Lösungsmittel unter Rückflussbedingungen durchgeführt wird.
5. Verbindung der Formel I, erhalten nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4.
6. Methyl-[l-[ (2-phenoxyethyl)amino]propyliden]hydra-zincarboxylat der Formel II'

10

dadurch gekennzeichnet, dass man a) Phenol mit 2-Ethyl-2-oxazolin der Formel

(II')

15

(V)

umsetzt, wobei N-(2-Phenoxyethyl)propionamid der Formel .0

dl r~^ <IV>

erhalten wird,

b) die funktionelle Amidgruppe der Verbindung der Formel IV durch Umsetzung mit einem Amid aktivierenden Mittel aus der Gruppe Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen und Dialkylsulfat mit 1-4 C-Atomen im Alkylteil in ein Imidoylhalogenid- oder Imidoyl-ester-Zwischenprodukt der Formel

(III)

worin Y Chlor, Brom oder OR ist und R Alkyl mit 1-4 C-Atomen ist, überführt,

c) die in der Stufe b) erhaltene Reaktionsmischung ohne Isolierung der Verbindung der Formel III mit einem Carba-zatester der Formel H2NNHC02R zur Reaktion bringt, unter Bildung eines Alkyl-[l-[ (2-Phenoxyethyl)amin]propyli-den]hydrazin-carboxylatsäureadditionssalzes der Formel worin R Methyl bedeutet oder ein Säureadditionssalz davon, als Zwischenprodukte in Verfahren nach Anspruch 1.
7. Methyl-[l-[ (2-phenoxyethyl)amino]propyliden]hydra-zincarboxylat-hydrochlorid nach Anspruch 6.

20 8. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel II' oder eines Säureadditionssalzes davon, dadurch gekennzeichnet, dass man a) Phenol mit 2-Ethyl-2-oxazolin der Formel V unter Bildung von N-(2-Phenoxyethyl)propionamid der Formel IV

25 umsetzt b) die funktionelle Amidgruppe der erhaltenen Verbindung der Formel IV durch Umsetzung mit einem Amid aktivierenden Mittel aus der Gruppe Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphoroxychlorid, Phosgen und Dimethylsulfat

30 umsetzt, wobei ein Imidoylhalogenid- oder Imidoylester-Zwischenprodukt der Formel III entsteht,

c) die in Stufe b) erhaltene Reaktionsmischung ohne Isolierung der erhaltenen Verbindung der Formel III mit einem Carbazatester der Formel H2NNHC02R, worin R Alkyl mit

35 1-4 C-Atomen ist, umsetzt und die erhaltene Verbindung der Formel II gegebenenfalls in ihre freie Base der Formel II' überführt.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man Methyl-[l-[ (2-phenoxyethyl]propyliden]hydrazin-carboxylat oder ein Säureadditionssalz, wie ein Hydrochlo-rid davon herstellt.
10. Verbindung der Formel II oder ihre freie Base, erhalten nach dem Verfahren gemäss Anspruch 8 oder 9.

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