FI81785B - Foerfarande foer framstaellning av 5-etyl-4-(2-fenoxietyl)-2h-1,2,4-triazol-3(4h)-on. - Google Patents

Description

1 81785

Menetelmä 5-etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-l,2,4-triatsol-3(4H)-onln valmistamiseksi Tämä keksintö koskee parannettua, taloudellisempaa 5 menetelmää arvokkaan välituotteen (i) syntetisoimiseksi IC / i ίο ^λο/^γΝ, o jota välituotetta käytetään masennuslääkkeen 2-{3-[4-(3-15 kloorifenyyli )-l-piperatsinyyli]propyyli}-5-etyyli-4-( 2- fenoksietyyli)-2H-l,2,4-triatsol-3(4H)-onin valmistami seksi, joka myös tunnetaan nimellä nefatsodoni ja jolla on seuraava kaava 20 /r\V ~{0) \H/

Nefatsodoni 25

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettu välituote, eli 5-etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-l,2,4-triat-sol-3(4H)-oni, jolla on kaava I, tunnetaan myös nimellä MJ 30 14814 ja sen tällä hetkellä käytetty synteesi, joka on esitetty US-patenttihakemuksen 06/509 266 esimerkissä 5, ilmenee seuraavasta kaaviosta 1. Mainitun patenttihakemuksen esimerkin 5 yksittäisvaiheiden saantojen perusteella voidaan laskea, että kokonaissaanto on 33 %.

2 81785

Kaavio 1 ®- * M' ssi <g^~A«« /-IX .„4 OC_Hc > f (1) (2) 2 5 (3)

Vaihe 2 1) H~NNHn 0 2 2 . il 2) HC1

^“OH + H2NNH2.H20 V

(5) L·

Vaihe 3 Al.O, /-\ u

* <OVo^A

o V^y nhnh2 \Ä (4) -HC1

NIINH

^(6) Vaihe 4A

r v ί r

Vaihe 5 __ Vaihe 4B /^Ä\ JL

'-' (8) L (7) i/

O

©-° "V

N—y 0 (9)

h2o ®0H

Vaihe 6 (I; MJ 14814) 3 81785

Kuten kaaviosta 1 ilmenee, MJ 14814:n valmistuksen lähtöaineina ovat fenoli ja etyyliakrylaatti, joka on epämiellyttävä, suuren höyrynpaineen omaava aine. Tämän prosessin valmistusmittakaavaa on suurennettu menestykselli-5 sesti, prosessia on käytetty toistuvasti MJ 14814:n kokonaissaannon ollessa 25 - 30 % fenolista laskettuna.

MJ 14814 muutetaan nefatsodoni-masennuslääkkeeksi (MJ 13754) edellä mainitussa US-patenttihakemuksessa esitetyllä tavalla. Tässä muutoksessa MJ 14814 saatetaan rea-10 goimaan l-(3-kloorifenyyli)-4-(3-klooripropyyli)piperat-siinihydrokloridin kanssa, jolla on kaava (10) ^_ /—<C1 N—(Ci) (10) 15 Cl \^y -HC1

Kaavion mukainen MJ 14814:n valmistus käsittää kuusi vaihetta ja neljä eristettyä välituotetta, joista kaksi 20 on nestemäisiä ja on puhdistettava vakuumitislaamalla.

Keksinnön mukainen menetelmä sen sijaan käsittää neljä vaihetta, joissa esiintyy vain kolme eristettyä välituotetta, jotka kaikki ovat kiinteitä aineita, jolloin MJ 14814:n kokonaissaannoksi saadaan 40 - 55 % fenolista 25 laskettuna. Tähän parannettuun menetelmään verrattuna tekniikan tasoon kuuluva kaavion 1 mukainen menetelmä on pitempi ja työläämpi menetelmä, jossa MJ 14814:n saanto on paljon pienempi.

Seuraavat viitteet käsittelevät keksinnön mukaisen 30 menetelmän eri vaiheita: 1. Dow Technical Bulletin; "Developmental 2-Ethyl-2-Ox-azoline XAS-1454 Ethyloxazoline: An Intermediate for Ami-noethylation". Tässä viitteessä kuvataan keksinnön mukaisessa menetelmässä välituotteena esiintyvän N-(2-fenoksi-35 etyyli)propionamidin synteesi.

4 81 785 2. Reid, W. ja Czack, A., Ann. 676, (2964), ss. 121- 129. Tässä viitteessä selitetään imidoyylieetterien ja etyylikarbatsaatin välinen reaktio, jossa saadaan amidrat-soneita, jotka sitten kuumentamalla edelleen syklisoidaan 5 kaaviossa 2 esitetyllä tavalla.

Kaavio 2

NH NH

X A.

1Q R OR' + H2NNHC02R" -> R NHNHCC^R" -*

HN NH

R" = etyyli o 15 Viitteessä ei ole kuitenkaan esitetty käyttöä N- substituoiduille imidoyylieettereille, jotka olisivat välttämättömiä halutun N-substituoidun triatsolonin saamiseksi .

3. Pesson, M. et ai., Bull. Soc. Chim., Fr. (1962), ss.

20 1367 - 1371. Tämä viite kuvaa hyvin pienisaantoisen (0,3 %) triatsolonisynteesin, jossa haluttu substituutio tapahtuu alla kaaviossa 3 kuvatulla tavalla.

Kaavio 3 25 N"Ph + H9NNHC0~Et A ®0H H^’ OMe 2 2 — > -> -»

N-N

30 1 I

N NH

Saanto 0,3 % /

Ph »'

O

Artikkelin kirjoittajien mukaan sekundääristen amidien imidoyylieetterien valmistus on hankalaa (s. 1364, 35 toinen sarake alhaalta). Pesson et ai. esittävät halutulla

II

ö1 */ b 5 5 tavalla susbtituoidun triatsolonin valmistuksen, joka kuitenkin tapahtuu seuraavassa kaaviossa 4 esitetyllä synteesillä ja poikkeaa siten tämän keksinnön mukaisesta synteesistä. Julkaisussa esitetyssä synteesissä lähtöaineena on 5 primäärisen amidin imidoyylieetteri ja välituotteena saadaan karbetoksihydratsoni, joka sitten saatetaan reagoimaan primäärisen amiinin kanssa.

Kaavio 4 10 NH o

Jf · HC1 + H NNHCO Et _10 ^ NNHCC^Et R-^^OEt EtOH R^QEt

R v=- N

R'NH„ I · is -r2* .✓V” R· n

On huomattava, että karbatsaatti korvaa imiiniryh-män kaaviossa 4, mikä on toinen tunnusmerkki, joka erottaa keksinnön mukaisen menetelmän julkaisussa kuvatusta mene-20 telmästä.

Pesson et ai. esittävät myös, että tioamidit ovat reaktiivisempia kuin amidit ja muodostavat reaktiossa karbatsaatin kanssa N-substituoituja amidratsoneja. Jos N-substituenttina on alkyyli, kuten keksinnön mukaisessa 25 menetelmässä, ei kuitenkaan ole voitu havaita mitään reaktiota etyylikarbatsaatin kanssa. Lopuksi Pesson et ai. kuvaavat tiobentsamidin aktivoinnin dimetyylisulfaatilla ja tämän jälkeen reaktion karbatsaatin kanssa, jolloin saadaan triatsolonituote. Tässäkään kohdin ei kuitenkaan 30 ole mainittu alkyylikarboksyylihappotioamidien aktivointia, joka on keksinnön mukaisessa menetelmässä rakenteellinen edellytys.

Yhteenvetona voidaan todeta, että edellä mainituissa viitteissä 2 ja 3 kuvataan lähinnä määrättyjen ami-35 dijohdannaisten ja karbatsaattiesterien välisiä reaktioi- 81 785 6 ta, joissa saadaan triatsolonituotteita; kuvatut reaktiot eroavat kuitenkin selvästi tämän keksinnön mukaisesta menetelmästä.

Tämä keksintö koskee parannettua synteesimenetel-5 mää, jota voidaan soveltaa käyttökelpoisen kemiallisen välituotteen 5-etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-1,2,4-triatsol-onin valmistukseen suuressa mittakaavassa. Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetään lähtöaineina fenolia ja 2-etyyli-2-oksatsoliinia, jotka ovat halpoja ja helposti 10 saatavissa olevia raaka-aineita. Keksinnön mukainen mene telmä on edullinen sekä raaka-aine- että työkustannusten suhteen, koska se on lyhyempi, edellyttää vähemmän välituotteiden eristämisvaiheita ja sillä saadaan tuote suuremmin saannoin.

15 Seuraava reaktiokaavio, eli kaavio 5 kuvaa MJ

14814:n valmistusta tämän keksinnön mukaisella menetelmällä käyttäen helposti saatavissa olevia lähtöaineita.

Kaavio 5 * cir O O Of (1) (V) (IV) 25 Amidiaktivointi

Vaihe 2 (S0X2; Me^O^; : P0C1,; COCl- V jne.) NNHCO-R ”

30 ^ "O* h2nnhco2r '^Tr-Y

-HX C Vaihe 3 .HX

(11) \ (C) (III)

kuumennus L J

Vaihe ^ (I; MJ 14814)

Saanto 40 - 55 % 35 li 81 785 7

Kaaviossa 5 R on Cx -C4 -alkyyli, X on Cl, Br tai S04, Y on Cl, Br tai OR, ja amidin aktivointi suoritetaan muodostamalla reaktiivinen imidoyylihalogenidi tai -esteri käsittelemällä amidia sopivalla aktivointiaineella, joita 5 ovat esimerkiksi S0C12, SOBr2, P0C13, dimetyylisulfaatti, fosgeeni jne.

Edellä esitetyn kaavion vaiheessa 1 saatetaan fenoli (1) reagoimaan 2-etyyli-2-oksatsoliinin (V) kanssa, jolloin saadaan N-(2-fenoksietyyli)propioniamidi (IV). 10 Vaiheen 1 lähtöaineet ovat kaupallisesti saatavissa. Vaiheessa 2 amidi (IV) aktivoidaan käsittelemällä yhdistettä IV amidin aktivoivalla reagenssilla, kuten tionyyliklori-dilla, tionyylibromidilla, fosforioksikloridilla, fosgee-nilla, dimetyylisulfaatilla tai vastaavilla, jolloin saa-15 daan imidoyylihalogenidi- tai imidoyyliesterivälituote (III). Edullisia aktivointiaineita ovat fosgeeni ja fos-forioksikloridi. Välituotetta III ei eristetä, vaan sen annetaan reagoida vaiheessa 3 alkyylikarbatsaatin kanssa, jolla on kaava H2NNHC02R, jossa R on edullisesti metyyli, 20 jolloin saadaan uusi triatsoloniprekursori (II). Vaiheessa 4 hydratsiinikarboksylaatti-happoadditiosuola (II) muutetaan vapaaksi emäsmuodokseen, joka syklisoidaan kuumentamalla halutuksi triatsolonituotteeksi (I).

Tämä parannettu nelivaiheinen menetelmä käsittää 25 kahden välituotteen (IV ja II) eristämisen lopputuotteen (I) lisäksi. Vertailun vuoksi voidaan mainita, että nykyään käytettävä menetelmä käsittää kuusi vaihetta ja siinä on eristettävä neljä välituotetta, joista kaksi on nestemäisiä ja on puhdistettava vakuumitislaamalla. Välituot-30 teiden vähentynyt käsittely tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä vähentää merkitsevästi valmistuksen työkustannuksia .

Tämän parannetun menetelmän mukainen MJ 14814:n synteesi suoritetaan edullisesti neljän vaiheen sarjana, 35 jossa lähdetään yksinkertaisimmista lähtöaineista (fenoli, 8 81 785 2-etyylioksatsoliini) yhdisteeseen MJ 14814. Menetelmän vaiheet ovat seuraavat: 1) Lisätään 2-etyyli-2-oksatsoliini kuumaan (150°) fenoliin ja pidetään lämpö noin 175 °C:ssa vielä 16 tun- 5 tia. Sitten öljy jäähdytetään vedellä, jolloin saadaan N-(2-fenoksietyyli)propioniamidi (IV) n. 90 %:n saannoin.

2) Lisätään fosgeeni tai fosforioksikloridi yhdisteen IV liuokseen, joka sisältää katalyyttisen määrän imidatsolia metyleenikloridissa, jolloin saadaan imidoyy- 10 likloridihydrokloridl-välituotteen (III) liuos.

3) Käsitellään yhdisteen III liuosta alkyylikarb-atsaatin liuoksella, jolloin saadaan alkyyli-[l-[(2-fenoksietyyli ) amino] propylideeni]hydratsiinikarboksylaattihyd-rokloridi (II) n. 75 %:n saannoin.

15 4) Yhdisteen II vapaata emäsmuotoa, joka saadaan käsittelemällä yhdistettä II alkalointiaineella, kuumennetaan liuoksessa useita tunteja, jolloin saadaan yhdiste I n. 75 %:n saannoin.

Keksinnön mukaista menetelmää valaistaan yksityis-20 kohtaisemmin seuraavien sovellutusesimerkkien avulla. Näissä esimerkeissä lämpötilat ovat Celsius-asteina (°C). Sulamispisteet ovat korjaamattomia. Ydinmagneettisen resonanssin (NMR) spektriarvot tarkoittavat kemiallista siirtymää (6) ilmaistuna miljoonasosina (ppm) ja käyttäen tet-25 rametyylisilaania (TMS) vertailustandardina. H-NMR-spekt-riarvoissa siirtymien suhteelliset pinta-alat vastaavat molekyylissä olevan, määrätyn funktionaalisen ryhmän vety-atomien lukumäärää. Siirtymien kerrannaisuus on ilmaistu merkinnällä leveä singletti (bs), singletti (s), dubletti 30 (d), tripletti (t), kvartetti (q) tai multipletti (m).

Käytetään lyhenteitä DMS0-d6 (deuterodimetyylisulfoksidi) ja CDC13 (deuterokloroformi), joilla on tavanomainen merkitys. Infrapuna-(IR-)spektriarvot käsittävät vain absorp-tioaaltoluvut (cm'1), joilla on merkitystä funktionaalisen 35 ryhmän identifioinnissa. IR-määritykset suoritettiin käyt-

II

9 81785 täen laimentimena kaliumbromidia (KBr). Alkuaineanalyysin arvot on ilmaistu painoprosentteina.

Esimerkki 1 Metyylikarbatsaatti 5 Tämän kaupallisesti saatavissa olevan kemikaalin vaihtoehtoinen nimi on metyylihydratsinokarboksylaatti. Metyylikarbatsaatti voidaan myös syntetisoida seuraavasti. Lisättiin 10 minuutin aikana 58,5 g (1,00 mol) 85-%:ista hydratsiinihydraattia 90,0 g:aan (1,00 mol) dimetyylikar-10 bonaattia samalla sekoittaen. Seos lämmitettiin nopeasti 64 °C:seen, jolloin muodostui kirkas liuos. Liuosta sekoitettiin vielä 15 minuuttia ja haihtuva aine poistettiin vakuumissa 70 °C:ssa. Jäähtymisen aikana jäännös jähmettyi. Se otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin il-15 massa, jolloin saatiin 69,3 g (76,9 %) valkoista kiinteää ainetta; sp. 69,5 - 71,5 °C.

Esimerkki 2 N-(2-fenoksietyyli)propioniamidi (IV) 13,1 moolia fenolia kuumennettiin 150 °C:ssa ja se-20 koitettiin typpisuojassa samalla kun siihen lisättiin tunnin kuluessa 12,2 moolia 2-etyyli-2-oksatsoliinia. Seos kuumennettiin lämpötilaan 175 ± 3 °C. Kuumentamista jatkettiin 16 tuntia, minkä jälkeen öljy jäähdytettiin n.

140 °C:seen ja kaadettiin sitten voimakkaasti sekoittaen 25 12 litraan vettä. Seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin ja n. 25 °C:ssa seos ympättiin amidituotekiteillä. Aine jähmettyi ja supernatantti poistettiin dekantoimalla. Jäljelle jäänyt kiinteä aine sekoitettiin 17 litraan kuumaa (85 °C) vettä. Seos jäähdytettiin 25 °C:seen, ympättiin 30 amidituotteella ja seos jäähdytettiin jääkaapissa. Muodostunut rakeinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, huuhdeltiin monella annoksella vettä ja kuivattiin ilmassa. Näin saadun aineen saanto oli 92 % ja sp. 61,5 -64 °C.

10 81 785

Esimerkki 3 A.) Metyyli-{1-[(2-fenoksietyyli)amino]propyli-deeni}hydratsiinikarboksylaattihydrokloridi (II) 57,4 g (0,58 mol) fosgeenia lisättiin liuokseen, 5 jossa oli 112,0 g (0,58 mol) N-(2-fenoksietyyli)propioni-amidia (IV) ja 0,4 g (0,006 mol) imidatsolia 450 ml:ssa metyleenikloridia, tunnin kuluessa jäähdyttäen siten, ettei lämpötila ylittänyt 25 °C:tta. Sitten reaktioseosta sekoitettiin vielä 2,5 tuntia 25 °C:ssa. Liuosta, jossa 10 oli 52,5 g (0,58 mol) metyylikarbatsaattia 500 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 25 g:n päällä molekyyliseu-laa 15 minuuttia ja sitten liuos suodatettiin. Suodos lisättiin typpisuojassa puolen tunnin kuluessa amidifosgee-niliuokseen samalla jäähdyttäen 15 - 20 °C:seen. Muodostui 15 runsas sakka ja seosta sekoitettiin 25 °C:ssa typpisuojassa. Kun seosta oli sekoitettu kaikkiaan 16 tuntia, kiinteä aine eristettiin suodattamalla. Kiinteää ainetta sekoitettiin 750 ml:ssa metyleenikloridia 15 minuuttia, suodatettiin uudelleen ja kuivattiin sitten vakuumissa 65 °C:ssa 20 kaksi tuntia, jolloin saatiin 135 g (77 %) valkoista kiin teää ainetta; sp. 150 - 154 °C. Kiteyttämällä tuote uudelleen isopropanolista saatiin analyyttisesti puhdas aine; sp. 157 - 159 °C.

Analyysi yhdisteelle C13H19N303. HC1: 25 Laskettu: C 51,74 H 6,68 N 13,92 Cl 11,75

Saatu: C 51,73 H 6,76 N 13,94 Cl 11,78 NMR (DMS0-d6) 6: 1,15 (3, t) [7,5 Hz], 1,28 (3, t [7,5 Hz], 2,74 (2, m), 3,66 (3, s) 3,70 (3, s), 3,81 (2, m), 4,19 (2, m), 6,98 (3, m), 7,31 (2, m), 9,67 (3, bt [6,8 Hz], 30 10,04 (3, bs), 10,40 (3, bs), 10,90 (3, bs) ja 11,72 (3, bs).

IR (KBr): 695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 ja 2900 cm'1.

Il 81 785 11

Modifioimalla asianmukaisesti edellä kuvattua menetelmää A.) voidaan fosgeenin asemesta käyttää tionyylik-loridia, tionyylibromidia, dimetyylisulfaattia tai muita aktivointiaineita. Voidaan myös käyttää hieman erilaista 5 menetelmää B.).

B.) Metyyli-{l-[(2-fenoksletyyll)amino]propylldee-ni}hydratsiinikarboksylaatti (II, emäsmuoto) 53,0 g (0,346 mol) fosforioksikloridia lisättiin liuokseen, jossa oli 100,0 g (0,518 mol) N-(2-fenoksietyy-10 li)propioniamidia (IV) 200 ml:ssa metyleenikloridia, samalla sekoittaen typpisuojassa. Tätä liuosta sekoitettiin neljä tuntia ja tämän ajan kuluttua sekoitettuun liuokseen lisättiin puolen tunnin kuluessa liuos (kuivattu molekyy-liseulalla 4A), jossa oli 46,4 g (0,518 mol) metyylikar-15 batsaattia 600 ml:ssa metyleenikloridia. Muodostunutta seosta sekoitettiin ja kuumennettiin varovasti palautus-jäähdyttäen typpisuojassa 18 tuntia. Sitten seos sekoitettiin 1,0 litraan jäävettä. Kerrokset erotettiin ja vesi-kerrokset uutettiin vielä 200 ml:11a metyleenikloridia. 20 Vesikerros tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesi-liuoksella (pH 12). Tällöin yhdisteen II vapaa emäsmuoto saostui ja sakka otettiin talteen suodattamalla, huuhdeltiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 65,8 g tuotetta; sp. 97 - 99 °C.

25 Analyysi yhdisteelle C3 3 9 N3 03 :

Laskettu: C 58,85 H 7,22 N 15,84

Saatu: C 59,02 H 7,24 N 15,92.

Kun tämä yhdisteen II vapaa emäsmuoto muutetaan yhdisteeksi I, seuraavassa esimerkissä 4 kuvattu alkaloin-30 tiesivaihe jätetään pois. Yhdisteen II emäsmuoto syklisoi-daan suoraan kuumentamalla varovasti palautusjäähdyttäen ksyleenissä esimerkin 4 menetelmän mukaan.

i2 81 785

Esimerkki 4 5-etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H-l,2,4-triatsol- 3(4H)-oni (I) 655,3 g (2,17 mol) metyyli-{1-[(2-fenoksietyyli)-5 amino]propylideeni}hydratsiinikarboksylaattihydrokloridia (11) lisättiin voimakkaasti sekoittaen liuokseen, jossa oli 4,0 litraa metyleenikloridia, 2,4 litraa vettä ja 179,4 g (2,24 mol) 50-%:ista NaOH-liuosta. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin kaliumkarbonaatil-10 la ja konsentroitiin vakuumissa. Jäännöstä sekoitettiin 1.2 litrassa ksyleeniä varovasti refluksoiden 2,5 tuntia, minkä jälkeen liuos jäähdytettiin jääkaapissa. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla, huuhdeltiin tolueenilla ja kuivattiin ilmassa. Valkoisen, kiteisen aineen paino oli 15 89,5 % (76,9 %); sp. 134,5 - 138 °C.

Lisäpuhdistus voidaan suorittaa seuraavasti.

171.2 g (0,73 mol) yhdistettä I liuotettiin kiehuvaan liuokseen, jossa oli 41,0 g (0,73 mol) K0H:a 3,0 litrassa vettä. Liuosta käsiteltiin Celite-suodatusapuaineella ja 20 aktiivihiilellä ja suodatettiin. Suodosta sekoitettiin jäähauteessa ja siihen lisättiin 61,0 ml (0,73 mol) 37-%:ista HCl:a. Kiinteä aine eristettiin suodattamalla, huuhdeltiin vedellä ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 166,0 g (saanto 97 %) hienoa, valkoista, kiteistä tuotet-25 ta; sp. 137,5 - 138 °C.

Il

Claims (3)

1. Menetelmä 5-etyyli-4-(2-fenoksietyyli)-2H- 1,2, 4-triatsol-3(4H)-onin (I) 5 0 10 valmistamiseksi, tunnettu siitä, että suoritetaan peräkkäin seuraavat vaiheet: a) saatetaan fenoli reagoimaan 2-etyyli-2-oksatso-liinin (V) 15 V kanssa, jolloin saadaan N-(2-fenoksietyyli)propioniamidi 20 (IV) 25 b) aktivoidaan yhdisteen IV funktionaalinen amidi-ryhmä saattamalla yhdiste IV reagoimaan amidin aktivoin-tiaineen kanssa, kuten esimerkiksi tionyylikloridin, tio-nyylibromidin, fosforioksikloridin, fosgeenin tai dimetyy- 30 lisulfaatin kanssa, jolloin saadaan imidoyylihalogenidi-välituote tai imidoyyliesterivälituote, jolla on kaava " iQX XX HX 81 785 jossa Y on edullisesti halogeeni tai alkoksiryhmä ja X on amidin aktivointiaineen ja yhdisteen IV välisen reaktion tuloksena muodostunut anioni, c) saatetaan vaiheen b) tuote reagoimaan eristämät-5 tä mainittua yhdistettä III kaavan H2NNHC02R mukaisen karbatsaattiesterin kanssa, niin että muodostuu alkyyli{l-[ (2-fenoksietyyli Jämiini]propylideenijhydratsiinikarbok-sylaatin happoadditiosuola (II) NNHCO-R 10 f K )1 11 —CT -HX jossa R on 1 - 4 hiiliatomia sisältävä alempi alkyyli ja 15 X on anioni, joka yleensä vastaa vaiheessa b) käytetyn amidin aktivointiaineen anionia, ja d) muutetaan yhdiste II yhdisteeksi I vapaassa emäsmuodossaan olevan yhdisteen II sopivalla lämpökäsittelyllä niin, että saadaan yhdiste I.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen b) amidin aktivoin-tiaine on fosgeeni tai fosforioksikloridi.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen d) lämpökäsittelyssä 25 yhdisteen II vapaata emäsmuotoa kuumennetaan palautusjäähdyttäen sopivassa inertissä orgaanisessa liuottimessa. li is 81785