CS210394B1

CS210394B1 - Deriváty formamidinu a způsoby jejich výroby

Info

Publication number: CS210394B1
Application number: CS720179A
Authority: CS
Inventors: Ludmila Fisnerova; Jaroslava Grimova; Oldrich Nemecek
Original assignee: Ludmila Fisnerova; Jaroslava Grimova; Oldrich Nemecek
Priority date: 1979-10-24
Filing date: 1979-10-24
Publication date: 1982-01-29

Abstract

Předmětem vynálezu jsou deriváty formamidinu a způsoby jejich přípravy. Formamidiny s nesubstituovaným vodíkovým atomem na uhlíku se připravují reakcí ortomraveněanu ethylnatého s aminy, je-li tento vodíkový atom nahrazen benzylskupinou, připravují se odpovídající fenylacetamidiny reakcí aminů s ethylfenylacetimidátem a obsahuje-li molekula formamidinu místo tohoto vodíkového atomu fenylskupinu, žádané benzamidiny se získají reakcí aminů s N- -fenylbenzimidoylchloridem. U látek byla testována protizánětlivá úSinnost a ve srovnávacích testech s preparátem Brufenem vykázaly některé z látek v kaolinovém a adjuvantním modelu experimentálního zánětu významnou úěinnost

Description

Vynález se týká derivátů formamidinu obecného vzorce I,

ve kterém značí r' atom vodíku, benzylovou nebo fenylovou skupinu, o

R atom vodíku, 3-(5-methyl)isoxazolylovou nebo fenylovou skupinu, substituovanou v libovolné poloze trifluormethylovou, methoxylovou, ethoxykarbonylovou nebo 3,4-methylendioxyskupinou,

2 1 1 3

R totéž co R , značí-li R atom vodíku,je-li R odlišný od atomu vodíku, značí R 1,1,2,2-tetramethylpropylovou skupinu nebo fenyl, substituovaný v poloze 4 atomem chloru, methoxyskupinou, ethoxykarbonylovou skupinou nebo 3,4-methylendioxyskupinou.

Vynález se týká také způsobů výroby těchto nových, dosud nepopsaných derivátů obecného zorce I, které mají zajímavé farmakodynamické vlastnosti, zejména protizánštlivé, analgetické a antipyretické účinky. Typickými látkami podle vynálezu jsou N,N*-bis-3,4-methylendioxyfenylformamidin, N,M'-bis-3-trifluormethylfenylformamidin, N-3,4-®ethylendioxyfenylacetamidin a N-fenyl-N*-1,1,2,2-tetramethylpropylbenzamidin.

Tyto látky vykázaly ve srovnáni se známým preparátem brufenem v dávce 100 mg/kg signifikantní účinnost v kaolinovém i adjuvantním modelu experimentálního zánětu. Toxicita všech hodnocených látek je velmi nízká, vyjádřena jako je vyšší než 1 g/kg (myš).

Podle vynálezu se nové deriváty formamidu obecného vzorce I mohou připravovat například tak, že se nechá reagovat ortomravenčan ethylnatý s aminosloučeninou obecného vzorce II r²nh₂ (IX) ve kterém R značí totéž co ve vzorci I; dále je možné nechat reagovat ethylfenylacetimidát vzorce III

oc₂h₅ (III) s aminosloučeninou obecného vzorce IV,

R³NH„ (IV) ve kterém R^J značí totéž co ve vzorci I, nebo lze působit N-fenylbenzimidoylchloridem vzorce V

Cl na aminosloučeninu obecného vzorce IV

R³NH„ (IV) ve která· R^J značí totéž co ve vzorci I.

Znači-li R¹ v obecném vzorci I atom vodíku, připravují se žádané sloučeniny tak, že se směs ortomravenčanu ethylnatého a aminosloučeniny obecného vzorce II zahřívá v přítomnosti

2,0394 kyseliny octové po dobu 5 minut až 2 hodin k varu a po odstranění těkavých podílů se surový produkt překrystaluje.

Znači-li R¹ v obecném vzorci I benzylovou skupinu, získají se žádané látky tak, že se směs ethylfenylacetimidátu vzorce III a aminoslouěeniny obecného vzorce IV zahřívá 3 hodiny na 100 °C a vyloučená krystalické látka se přečisti krystalizaci.

Znači-li fi’ v obecném vzorci I fenylovou skupinu, připravují se látky reakcí N-fenylbenzimidoylchloridu vzorce V s aminosloučeninou obecného vzorce IV v prostředí dimethylformamidu při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Krystalický produkt se promyje vodným roztokem amoniaku a přečistí krystalizaci.

Bližší podrobnosti jsou patrné z příkladů provedení.

Přiklad l

Směs 3,7 g ortomravenčanu ethylnatého, 6,48 g 3,4-methylendioxyanilinu a 1,6 ml kyseliny octové se zahřívá 45 minut k varu, těkavé podíly se oddestilují za sníženého tlaku a odparek se překrystaluje z isopropylalkoholu. Získají se 3 g N,N'-bis-3,4-methylendioxyfenylformamidinu s t. t. 164 až ,65 °C.

Stejným způsobem se získá:

N,N^ř-bis-2-methoxyfenylformamidin, t. t. ,05 až ,06 °C, a N,N*-bis-4-ethoxykarbonylfe nylformamidín, t. t. ,97 až 198 °C.

Analogicky, ale s prodloužením reakční doby na 2 hodiny se připraví N,N'-bis-3-trifluormethylfenylformamidin, t. t. 120 až 122 °C a se zkrácením na 5 minut N,N'-bis-3-(5-methyDisoxazolylformamidin, t. t. 180 až 182 °C.

Příklad 2

Směs 8,25 g ethylfenylacetimidátu a 6,23 g 4-methoxyanilinu se zahřívá nejprve 3 hodí ny na 100 °C a potom se ponechá 12 hodin za teploty místnosti. Vyloučená krystalická látka se odsaje a překrystaluje z toluenu. Získají se 4,3 g N-4-methoxyfenylacetamidinu, t. t. ,06 až 107 °C.

Stejným způsobem se připraví z ethylfenylacetimidátu a 3,4-methylendioxyanilinu N-3,4 -methylendioxyfenylacetamidin, t. t. ,04 až 105 °C.

Příklad 3

Ke směsi 5,38 g N-fenylbenzimidoylchloridu v 10 mi dimethylformamidu se přidá 2,88 g

1,1,2,2-tetramethylpropylaminu a směs se ponechá 48 hodin při teplotě místnosti. Vyloučená krystalická látka se odsaje, míchá se 1 hodinu se 40 ml 15% vodného amoniaku, krystalický podíl se odsaje a překrystaluje. Získají se 3 g N-fenyl-N'-1,1,2,2-tetramethylpropylbenzamidinu, t. t. 155 až 157 °C (nitromethan).

Stejným způsobem se připraví:

N-fenyl-N'-4-chlorfenylbenzamidin, t. t. 122 až 123 °C (cyklohexan),

N-fenyl-N^-S,4-methylednioxyfenylbenzamidin, t. t. 126 až 127 °C (isopropylalkohol) a

K-fenyl-N'-4-ethoxykarbonylfenylbenzamidin, t., t. 14, až ,42 °G(ethanol-voda, 7:3).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Deriváty formamidinu obecného vzorce I, NR² ve kterém značí r’ atom vodíku, benzylovou nebo fenylovou skupinu, p

R atom vodíku, 3-(5-methyl)isoxazolylovou nebo fenylovou skupinu, substituovanou v libovolné poloze trifluormethylovou, methoxylovou, ethoxykarbonylovou nebo 3,4-methylendioxyskupinou

R³ totéž co R², značí-li R¹ atom vodíku, je-li R¹ odlišný od atomu vodíku, značí R³

1,1,2,2-tetramethylpropylovou skupinu nebo fenyl, substituovaný v poloze 4 atomem chloru, methoxyskupinou, ethoxykarbonylovou skupinou nebo 3,4-methylendioxyskupinou.
2. Způsob výroby derivátů formamidinu obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat ortomravenčan ethylnatý s aminosloučeninou obecného vzorce II, r²nh₂ (II) ve kterém R značí otéž co ve vzorci I.
3. Způsob výroby derivátů formamidinu obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat ethylfenylacetimidát vzorce III

O~^ch2CC

NH

OC₂H₅ (III) s aminosloučeninou obecného vzorce IV,

R³NH., (IV) ve kterém R³ značí totéž o ve vzorci I.

tím,
4. Způsob výroby derivátů formamidinu obecného vzorce I podle bodu 1, vyznačující se že se působí N-fenylbenzimidoylchloridem vzorce Ϋ

Cl (V) na aminosloučeninu obecného vzorce IV r³nh₂ (IV) ve kterém R značí totéž co ve vzorci I.