SE469894B - Mellanprodukter för framställning av 5-etyl-4-(2-fenoxietyl)- 2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on och förfarande för deras framställning - Google Patents

Description

2 Reaktíonsschema 1 __ “ o Qføfl + \\ OC H u) u) 2 5 <2) JK Steg 2 OH + HZNHHZ-Hzfl 1) Hzfiflflz (S) _ 2) HCI sug 3 11203 ° <>° ' “men - z x (å) 'nu (6) 2 .

Steg 6A 4 0 iz=c-o Steg 3 . o>~>~ ..- owx (8) (7) 0 0 (9) H0 90!! Ste~g6 (I; HJ 14814) Såsom framgår av reaktionsschema 1 utgår man vid syntesen av MJ 14814 från fenol och etylakrylat, ett motbjudande material med högt ångtryck. Detta förfarande har med framgång överförts till storskala och ger MJ 14814 i ett totalutbyte av 25-30% utgående från fenol.

MJ 14814 omvandlas till det antidepressiva medlet nefazodon (MJ 13754) såsom avslöjas i ovannämnda amerikanska patentskrifc. Denna omvandling 3 469 894 innebär att man omsätter MJ 14814 med 1-(B-klorfenyl)-4-(íšfklorpropybpiperazin- hydroklorid (10) -ECI /_“\ mA/wd (10) Framställningen av MJ 14814 enligt reaktionsschema 1 innefattar sex reaktionssteg och fyra isolerade mellanprodukter, varav två är vätskor, som kräver rening genom vakuumdestillation.

I motsats härtill innefattar det förbättrade förfarande som utnyttjar en ny mellanprodukt III enligt uppfinningen fyra reaktionssteg, som innefattar endast tre isolerade mellanprodukter, vilka samtliga är fasta substanser, varvid man erhåller MJ 14814 i ett totalutbyte av 40-55% utgående från fenol. I jämförelse härmed är den inom tekniken tillämpade metoden, som representeras av reak- tionsschema 1, ett mera tidsödande forfarande, som kräver mera arbete och ger MJ 14814 i mycket lägre utbyte.

Nedan angivna hänvisningar hänför sig till de olika reaktionsstegen vid det förbättrade förfarande som utnyttjar en ny mellanprodukt III enligt föreliggande uppfinning. 1. Dow Technical Bulletin, "Developmental Z-Ethyl-Z-Oxazoline XAS-1454 Ethyloxazoline: An Intermediate for Aminoethylation". Denna hänvisning beskriver syntesen av N -(2-fenoxietyl)propionamid, som är en mellanprodukt vid det förbättrade förfarandet. 2. W. Reid och A Czack, Ann. 676, sid. 121-129 (1964). Denna hänvisning avslöjar omsättningen av irnidoyletrar med etylkarbazat för erhållande av amidrazoner, som vid ytterligare upphettning cykliserar till 1,2,4-triazoloner enligt reaktionsschema 2 nedan.

Reaktionsschema 2 A __ Å Ål “r- + H HKH " __* R Hl-IHHCO R" ____> 1 OR' 2 Cola 2 “Yu 0 R R" = etyl 469 894 4 Det finns emellertid icke någon antydan om användningen av N-substitue- rade imidoyletrar, som skulle vara nödvändiga för att erhålla en önskad N- substituerad triazolon. 3. M. Pesson, et al., Bull. Soc. Chim., Fr., sid. 1367-71 (1962). Denna hänvis- ning avslöjar en syntes med mycket lågt utbyte (0,3%) av en triazolon med det önskade substitutionsmönstret via den i reaktionsschema 3 nedan angivna processen.

Reaktionsschema 3 u-rh 9 A OH g HQ -_- R + BZNHCOZE: L ; Ü* | OMe ' A m N rh/ Y 0 0,3% utbyte Artikelförfattarna anger att imidoyletrar av sekundära amider är svåra att framställa (sid. 1364, andra spalten nedtill). Pesson et al avslöjar framställningen av en triazolon med det önskade substitutionsmönstret men via en syntes, som återges i reaktionsschema 4 nedan och som skiljer sig från det förbättrade förfarandet. Syntesen enligt denna hänvisning utgår från en irnidoyleter av en primär amid för erhållande av en karbetoxihydrazon-mellanprodukt, som därefter omsättes med en primär amin.

Reaktionsschema 4 HIHCO E; ' 2 -aci __., *lm + nzmmcozz: Ewa RÅM-_, . I R XHZ V; ---+ ^ (x a = Y Det bör observeras att karbazatet förtränger iminfunktionen i reaktions- schema 4, vilket utgör ett ytterligare särdrag som skiljer detta förfarande från det förbättrade förfarandet.

Pesson et al avslöjar även att tioamider är mera reaktiva än amider och ger N-substituerade amidrazoner vid omsättning med karbazat. När emellertid N- substituenten är alkyl, såsom är fallet vid det förbättrade förfarande, har man öm + (1) 469 894 icke kunnat konstatera någon reaktion med etylkarbazat. Slutligen utlär Pesson et al aktivering av en tiobensamid med dimetylsulfat, följt av omsättning med karbazat för erhållande av triazolonprodukten. Det finns emellertid icke något avslöjande om aktivering av alkylkarboxylsyratíoamider, vilket är ett strukturellt krav vid det förbättrade förfarandet.

Sammanfattningsvis kan sägas att hänvísningarna 2 och 3 ovan i huvudsak beskriver reaktioner av vissa amídderivat med karbazatestrar för erhållande av tríazolonprodukter, varvid emellertid reaktionerna skiljer sig från det förbättrade förfarandet.

Uppfinníngen avser nya mellanprodukter med den i kravet 1 angivna formeln III, som kan användas för framställningi stor skala av den användbara kemiska mellanprodukten 5-etyl-4-(2-fenoxietyl)-1,2,4-triazolon. Vid framställning av de nya mellanprodukterna III enligt uppfinningen utgår man från fenol och 2- etyl-2-oxazolin, vilka utgångsmaterial är billiga och lättillgängliga. Förfarandet för framställning av mellanprodukten I med användning av de nya mellanproduk- terna III enligt uppfinningen erbjuder ekonomiska fördelar både vad gäller material och arbetskostnad genom att förfarandet är mindre tidsödande, innefat- tar färre mellanproduktsisoleríngssteg och tillhandahåller produkten i högt utbyte.

Följande flödesschema, reaktionsschema 5, åskådliggör framställningen av MJ 14814 utgående från de lättillgängliga utgångsmaterial som användes för framställning av de nya mellanprodukterna III enligt uppfinningen.

Reaktionsschema 5 ' /\f° /\/m (IV) midaktivering (S0X2; HeZSOIQ; POCJ. 60612; etc.) o i r 175' -_--> Steg 1 (V) Steg 2 33 469 894 (I: MJ 14814) 40-552 utbyte I reaktionsschema 5 är R Cl _4-a1kyl, X är Cl, Br eller S04 och Y är Cl, Br eller OR och arnidaktiveringen innebär bildningen av en reaktiv imidoylhalid eller -ester genom behandling av amiden med ett lämpligt aktiveringsmedel, såsom SOClz, SOBrZ, POCl3, dimetylsulfat, fosgen.

Steg 1 i reaktionsschemat ovan innefattar omsättning av fenol (1) och 2- etyl-2-oxazolin (V) för erhållande av mellanprodukten N-(Z-fenoxietybpropionamid (IV). Utgångsmaterialen i steg 1 är kommersiellt tillgängliga. Steg 2, som innebär aktivering av arniden (IV), utföres genom behandling av IV med ett amidaktive- ringsmedel, såsom tionylklorid, tionylbromid, fosforoxiklorid, fosgen eller dimetyl- sulfat, för erhållande av en imidoylhalid- eller -estermellanprodukt (III). De föredragna medlen är fosgen eller fosforoxiklorid. Mellanprodukten III isoleras icke utan får reagera med ett alkylkarbazat med formeln H2NNI-ICO2R (R är företrädesvis metyl) i steg 3 för erhållande av den nya triazolon-förstadieföre- ningen (II). I steg 4 omvandlas hydrazinkarboxylatsyraadditionssaltet (II) till sin fria basform och cykliseras till den önskade triazolonprodukten (I) genom upphettning.

Detta förbättrade fyrstegsförfarande innefattar isolering av endast tvâ mellanprodukter (IV och II) förutom slutprodukten I. Som järnförelse kan nänmas att det för närvarande använda förfarandet innefattar sex reaktionssteg och isoleringen av fyra mellanprodukter, av vilka två är vätskor och kräver rening genom vakuumdestillation. Den minskade hanteringen av mellanprodukter vid det förbättrade förfarandet reducerar signifikant arbetskostnaderna vid tillverk- ningen.

Syntesen av MJ 148 14 via en mellanprodukt III enligt uppfinningen utföres I 4 6 9 8 9 4 7 företrädesvis som en serie av fyra steg utgående från de enklaste utgångsmate- rialen (fenol, Z-etyloxazolin) och fram till MJ 14814. De steg som ingår i förfaran- det är följ ande: (1) Tillsats av 2-etyl-2-oxazolin till varm (150°) fenol och fortsatt upphettning vid ca 175° under ytterligare 16 timmar. Oljan kyles därefter med vatten för erhållande av N-(2-fenoxietyl)propionamid (IV) i ett utbyte av ca 90%. (2) Tillsats av fosgen eller fosforoxiklorid till en lösning av IV innehållande en katalytisk mängd imidazol i metylenklorid för erhållande av en lösning av imidoylklorídhydroklorid-mellanprodukten (III). (3) Behandling av lösningen av III med en lösning av ett alkylkarbazat för erhållande av alkyl-I1-[(2-fenoxietyl)an1ino]propyliden]hydrazinkarboxylathydro- klorid (II) i ett utbyte av ca 75%. (4) Upphettning av den fria basformen av II, som erhålles genom behandling av II med ett alkaliseringsmedel, i lösning flera timmar, varvid man erhåller I i ett utbyte av ca 75%.

Uppfinningen åskådliggöres närmare medelst följande utföringsexempel.

I dessa avser temperaturangivelserna Celsiusgrader. Smältpunkterna är okorrige- rade. Kärnmagnetresonans (NMR)-spektraldata avser de kemiska förskjut- ningarna (ö), uttryckta som delar per miljon (ppm) i förhållande till tetrametyl- silan (TMS) som referensstandard. Den relativa ytarea som anges för de olika förskjutningarna i H NMR-spektraldata motsvarar antalet väteatomer i en speciell funktionell typ i molekylen. Beskaifenheten av fiirskjutningarna vad gäller multipliciteten anges som bred sínglett (bs), singlett (s), dublett (d), triplett (t), kvartett (q) eller multiplett (m). Använda förkortningar är DMSO-dö (deutero- dimetylsulfoxid) och CDCl3 (deuterokloroform) och har i övrigt konventionell betydelse. Infraröd (IR)-spektraldata innefattar endast absorptionsvågtalen (cm'1) med identifieringsvärdet för den funktionella gruppen. IR-bestämningarna utfördes under användning av kaliumbromid (KBr) som utspädningsmedel.

Elementaranalyserna anges som vikt-%.

Exempel 1 Metylkarbazat Ett alternativt nanm på denna kommersiellt tillgängliga kemikalie är metylhydrazinokarboxylat. Metylkarbazat kan även syntetiseras på följ ande sätt. 85%-igt hydrazinhydrat (58,5 g; 1,00 mol) sattes under omröring till 90,0 g (1,00 mol) dimetylkarbonat under 10 minuter. Blandningen uppvärmdes snabbt till 64° 4 6 9 8 9 4 8 och blev klar. Lösningen omrördes under ytterligare 15 minuter och det flyktiga materialet avdrevs i vakuum vid 70°. Vid kylning stelnade återstoden. Den tillvaratogs på ett filter och efter torkning i luft erhölls 69,3 g (76,9%) av ett vitt fast material med smältpunkten 69,5-71,5°.

Exemml 2 N-(g-fenoïzcietybpronionamid (IV) 13,1 mol fenol upphettades till 150° och omrördes under kväve under det att 12,2 mol 2-etyl-2-oxazolin tillsattes under 1 timme. Blandningen upphettades till 175 z 3°. Efter upphettning 16 timmar kyldes oljan till ca l40° och hälldes därefter i 12 liter vatten under kraftig omröring. Blandningen omrördes och kyldes och vid ca 25° försattes blandningen med groddkristaller av den kristallina amidprodukten. Materialet stelnade och den överliggande vätskan dekanterades.

Det erhållna fasta materialet omrördes med 17 liter varmt (85°) vatten. Bland- ningen kyldes till 25°, försattes med groddkristaller av amidprodukten och kyldes.

Det erhållna granulära fasta materialet tillvaratogs på ett filter, sköljdes med flera portioner vatten och fick lufttorka. Detta gav materialet i ett utbyte av 92% och med smältpunkten 61,5-64°.

Exemæl 3 A. Metyl-I l-I (2-fenoxietyl Qamino Igropyliden Ihydrazinkarbogylat-hydroklorid LE) 57,4 g (0,58 mol) fosgen sattes till en lösning av 112,0 g (0,58 mol) N-(2- fenoxietyDpropionamid (IV) och 0,4 g (0,006 mol) imidazoli 450 ml metylenklorid under 1 timme, varvid man utnyttjade kylning så att temperaturen icke översteg °. Reaktionslösningen omrördes därefter ytterligare 2,5 timmar vid 25°. En lösning av 52,5 g (0,58 mol) metylkarbazat i 500 ml metylenklorid omrördes över g av en molekylsikt under 15 minuter och lösningen filtrerades därefter.

Filtratet sattes under kväve under en tidsrymd av 0,5 timmar till arnid/fosgen- - lösningen under kylning till 15-200. En voluminös fällning bildades och bland- ningen fick stå under omröring vid 25° under kväve. Efter omröring totalt 16 timmar filtrerades blandningen för isolering av ett fast material. Det fasta materialet utrördes i 750 ml metylenklorid under 15 minuter, återfiltrerades och torkades därefter i vakum vid 65° under två timmar för erhållande av 135 g (77%) av ett vitt fast material med smältpunkten 150-154°. Omkristallisation av produkten ur isopropanol gav ett analytiskt rent material med smältpunkten 157- 469 894 1599 Analys Beräknat fdr olgnlgNâos-Hci; c 51,74, N 13,92, 01 11,75.

C 51,73, Cl 11,78.

H 6,68, Funnet: H 6,76, N 13,94, NlVfR (DMSO-dök 1,15 (3, t (7,5 Hz)); 1,28 (3, t (7,5 Hz)); 2,74 (2, m); 3,66 (3, s); 3,70 (3, s); 3,81 (2, m); 4,19 (2, m); 6,98 (3, m); 7,31 (2, m); 9,67 (3, bt (6,8 Hz)); ,04 (3, bs); 10,40 (3, bsl; 10,90 (3, bs); 11,72 (3, bs).

IR (KBr): 695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 1745 och 2900 cm'l.

Genom lämplig modifikation av förfarandet ovan (A) kan man istället för fosgen använda tionylklorid, tionylbromid, dimetylsulfat eller andra amidaktive- rande medel. Ett något annorlunda förfarande (B) kan även användas.

B. Metyl-l 1-| (Z-fenoxietyl lamino lgropyliden Ihydrazínkarbogylat (II i basform) 53,0 g (0,346 mol) fosforoxiklorid sattes långsamt till en lösning av 100,0 g (0,518 mol) N-(Z-fenoxietybpropionamid (IV) i 200 m1 metylenkloríd under omröring under kväve. Denna lösning onrrördes 4 timmar, efter vilken tid en lösning (torkad över molekylsikt 4A) av 46,4 g (0,518 mol) metylkarbazat i 600 ml metylenklorid sattes till den omrörda lösningen under 0,5 timmar. Den erhållna blandningen omrördes och upphettades under försiktig återloppskokning 18 timmar under kväve. Blandningen utrördes därefter i 1,0 liter isvatten. Skikten separerades och vattenskikten extraherades med ytterligare 200 ml metylen- kloríd. Vattenskiktet alkaliserades (pH 12) med en vattenlösníng av natríum- hydroxid. Detta resulterade i utfällning av den fria basformen av II, som tillvara- togs genom filtreríng, sköljdes med vatten och lufttorkades för erhållande av 65,8 g produkt med smältpunkten 97-99°.

Analys Beräknat för C13H19N3O3: Funnet: N 15,84 N 15,92.

C 58,85, C 59,02, H 7,22, H 7,24,

Claims (2)

10 15 20 25 469 894 m När denna fria basform av II användes för omvandling till I hoppar man över det i Exempel 4 angivna alkaliseringssteget. Basformen av II cykliseras därför direkt genom försiktig återloppskokningi xylen i enlighet med förfarandet enligt Exempel 4. Exemæl 4 5-etvl-4-(Z-fenoxietvb-ZH-1,¿4-triazo1-3(4_Ij)-on (I) 655,3 g (2,17 mol) metyl-[1-[(2-fenoxietyl)amino]propyliden]hydrazin- karboxylat-hydroklorid (II) omrördes kraftigt med 4,0 liter metylenklorid, 2,4 liter vatten och 179,4 g 50%-ig natriumhydroxid (2,24 mol). Skikten separerades och det organiska skiktet torkades (kaliumkarbonat) och koncentrerades i vakuum. Återstoden omrördes i 1,2 liter xylen under försiktig âterloppskokníng 2,5 timmar och därefter kyldes lösningen. Det fasta materialet tillvaratogs på ett filter, sköljdes med toluen och fick lufttorka. Det vita kristallína fasta materialet vägde 89,5 g (76,9%) och hade en smältpunkt av 134,5-138°. Ytterligare rening kan åstadkommas på följande sätt. En portion av I (171,2 g, 0,73 mol) upplöstes i en kokande lösning av 41,0 g (0,73 mol) KOH i 3,0 liter vatten. Lösningen behandlades med Celite filterhjälpmedel och aktivt träkol och filtrerades. Filtratet omrördes i ísbad och 37%-ig HCI (6l,O ml; 0,73 mol) tillsattes. Det fasta materialet tillvaratogs på ett filter, sköljdes med vatten och lufctorkades för erhållande av 166,0 g (97 % utbyte) av en fin vit kristallin produkt med smältpunkten 137,5-138°. PATENTKRAV

1. Mellanprodukter, kännetecknade därav, att de har formeln (III) (Clßíl III vari Y är en halogenatom eller en alkoxigrupp med 1-4 kolatomer och X är en anjon, som utgöres av Cl, Br eller S04.

2. Förfarande för framställning av mellanprodukterna med formeln (III) enligt krav 1, kännetecknat därav, att man i tur och ordning 5 n 469 894 a) omsätter fenol med Z-etyl-Z-oxazolín (V) ll) (V) för erhållande av N-(Z-fenoxietybpropionamid (IV) 0. Vi o/\/ (IV) och b) aktiverar den funktionella amidgmppen i förening IV genom omsättning av denna förening med ett amidaktiveringsmedel, som är tionylklorid, tionylbro- mid, fosforoxiklorid, fosgen eller dimetylsulfat, så att man erhåller en imidoyl- halid- eller -estermellanprodukt med formeln III.