JPS60132969A - ４‐（２‐フエノキシエチル）‐１，２，４‐トリアゾロン製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は４−（２−フェノキシエチル）　−１，２，４
−）リアゾロン法に関する。

としても知られているうつ病治療剤２−［３−（４−（
３−クロロフェニル）−ｘ−ピペラジニル〕プロピル〕
−５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）　−２Ｈ
−１，２，４−）リアゾル−３（４Ｈ）−オンの製造に
使われる価値ある化学中間体（■）：のエリ経済的な改
良合成法に関する。この主題中間体、式１で示される５
−エチル−４−（２−フェノキシエチル）　−１，２，
４−トリアシロンもＭＪ　１４８１４として仰られ、そ
め塁近の合成法は係争中の特許出願ＳＮ　０６１５０９
，２６６号の実施例５として記載されており図式１に示
すとおりである。図式１の全収率３３チは上記実施ｆｌ
１５の各工程の収率計算から予想される。

図式１ （１：Ａ（Ｊ　１４８１４） 図式１でわかるとおりＭｌ　１４８１４の製造はフェノ
ールとエチルアクリレート、不快な物質とから蒸気圧の
もとで出発する。この方法は便利に大規模化され反復使
用してフェノールから全収率２５〜３０係でＭＪ　１４
８１４がえられる。

ＭＪ　１４８１４は上！Ｆ特許出願に＠ｉ″載のとおり
うつ病治療剤ネファゾドーンＣＭＪ　１３７５４）に変
えられる。この転化はＭＪ１４８１４と１−〔３−クロ
ロフェニル）−４−（３−クロロブ會反応させるのであ
る。

図式１からＭＪ　１４８１４の製造は６エ程を要し別個
の４中間体があり、その内の２は真空蒸留による精製全
要する液体である。

これに反してあとにｉ８ｉ：！載の改良法は３個の中間
体だけを含む４工程工欠成ジ、フェノールからのＡ（Ｊ
　１４８１４の全収率は４０〜５５係であり、また中間
体は丁べて固体である。図式１で表わされる従来法全比
較すれば長時間の方法でより労力を要しＭＪ１４８１４
収率はずっと少ない。

次の文献は本明細書の方法の各工程に関する：１、Ｄｏ
ｗ　Ｔｇｃｈｔｎｉｃａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ＋　”開
発の２−エチＡ＝−２−：ｔキサゾリンＸＡＳ−１４５
４エチルオキザブリン：アミノエチル化反応用中間体“
。この文献は不法の中間化合物Ｎ−（２−フェノキシエ
チル）プロピオンアミドの合成法全記載している。

２、ＴＶ、　Ｒａ１ｄとＡ、　Ｃｚａｃｋ、　Ａｎｎ、
　６７６、１２１−１２９　（１９６４）　。この文献
はイミドイルエーテルとエチルカルバゼイ）？反応させ
てアミトラゾーンをえて更に加熱環化して図式２のとか
り１，２゜４−トリアゾールとすることを教えている。

図式２ ％式％ しかしここにＮ−置換イミドイルエーテルの使用につい
て記載はないが、それは望むＮ−置換トリアゾロン金え
るには必要であろう。

３、Ａ１．　Ｐｅ５ｓｏｎら、Ｂｕｌｌ、　ｇｏｃ、　
Ｃｈｉｍｂ　、　Ｐｒ、　、　１３６７−７１　（１９
６２）。

この文献は下記図式３に示す方法によυ望む置換方式に
よるトリアシロンの非常に低収率（０，３４）合成法’
ｄｌ告している。

図式３ 収率＝０．３チ 著者は第２級アミドのイミドイルエーテルはつくりにく
いと述べている。（１３６４ページ、下館２列）。ｐａ
ｓｓｏｎ　らは望む置換方式によるが本発明法とちがっ
て隊４に示す合成法によるトリアシロンの製法全発表し
ている。文献の合成法は第１級アミドのイミドイルエー
テルで始めて中間体カルベトキシヒドラシーンとした後
第１級アミンと反応させる。

カルバゼイトは図式４のイミン官能基を置換し本発明の
方法を目立たせる他の特徴音あられ丁ことに注意する必
要がある。

ｐａｓｓｏｆＬ　らはまたチオアミドはアミドエりも反
応性がありカルパゼイトとの反応でＮ−置換アミドラジ
ンを生成することを発表している。しかし本発明の方法
に必要な様にＮ−置換基がアルキルである場合エチルカ
ルパゼイトとの反応は認めらｊなかった。結局ｐｅｓｓ
ｏｎらはジメチルサルフエイトによってチオベンズアミ
ド全活性化した後カルバゼイトと反応させてトリアシロ
ン生成物奮えることを教えている。しかし本発明の方法
に構造上予め必要なアルキルカルボン酸チオアミドの活
性化については何の舊ｒ載もない。

総括すれば文献２と３は本質的にあるアミド誘導体とカ
ルバゼイトエステルの反応によって結局トリアシロン生
成物をえることを記載しているが、本発明の方法によっ
て生成される生成物に関し構造的に目立った変法である
。

本発明は便利な化学中間体５−エチル−４−（２−フェ
ノキシエチル）−１，２，４−）リアゾロンの大却模製
造に適する改良合成法に関する。末法は安価で入手容易
な原料、フェノールと２−エチル−２−オキサゾリンか
ら出発する。この改良法は短時間、少数中間体分離およ
び高収率生成によって材料と労袖１の両面で経済的利益
かえられる。

次の図式５は容易に見られる出発物質から本発明の方法
を用いるＭＪ１４８１４の製法會示すものである。

（１）Ｍ　動 ４０〜５５俤収率 図式５においてＲけＣ０−４アルキルであり、ＸはＣ１
，Ｂｒ又はＳＱ、４であり、ＹはＣ１，Ｂｒ又はＯＲで
あり、かつアミド活性化はアミド’ｋＰ；０ＣＩ２．５
ＯＢｒ２．ＰＯＣｌ３．　ジメチルサルフエイト、ホス
ゲン等の様な適当な活性化試薬との処理による反応性イ
ミドイルハロゲン化物又はエステルの生成である。

上記図式１程１はフェノール（１）と２−エチル−２−
オキサゾリン（至）の反応による中間体化合物Ｎ−（２
−フェノキシエチル）プロピオンアミド帖の生成である
。工程１の出発物質は市販入″手できる。工程２のアミ
）’ＧＶＩの活性化はアミド（財）をチオニルクロライ
ド、チオニルブロマイド、りんオキシクロライド、ホス
ゲン、ジメチルサルフエイト叫の様なアミド活性化性試
薬と処理すればイミドイルハロゲン化物又はエステル中
間体面かえられる。好ましい試薬はホスゲン又は抄んオ
キシクロライドである。

中間体■け分離されないが、工程３において式Ｈ２ＮＮ
ＨＣＯ２ＲＣ但しＲ１−１メチルがよい）１にもつアル
キルカルボン酸トと反応させて新規のトリアシロン失駆
物り（のがえられる。工程４においてヒドラジンカルボ
キシレイト酌伺加＋ｎ（Ｈ）はその塩基型に変えられ力
曜（に工って環化されて望す■トリアシロン生成物（Ｔ
＞となる。

この４工程改良法には目的化合物Ｉの他に２中間生成物
（■と■）の分子；ｆＦだけがある。こｊに対し従゛来
法は６エ程と４中間体分離があり、その内の２中間体は
液体で真空蒸留による精製を要する。本発明の方法の中
間体処理の減少は製造の労働費の著しい減少となる。

改良法において表わされるＡＩＪ　１４８１４合成法＋
ｄ最もかｆ単な物質（フェノールと２−エチルオキサゾ
リン）かうＡｆＪ　１４８１４に至る一連の４工程とし
てうまく行なわれる。この方法は次の工程上り成る： （１）熱フェノール（１５０℃）に２−エチル−２−オ
キサゾリン音訓え約１７５℃で１６時間加熱しつづける
。次いで油を水中で冷却シ約９０係収率でＮ−（２−フ
ェノキシエチル）プロピオンアミドＧＶ）をえる。

（２）塩化メチレン中接触量のイミダゾールを含む■の
溶液にホスゲン又はりんオキシクロライドを加えて中間
体イミドイルクロライド塩酸塩（２）全生成する。

（３）■の溶液をアルキルカルバゼイト溶液と処理し約
７５係収率でアルキルＣＩ−［：（２−フェノキシエチ
ル）アミノ〕プロピリデン〕ヒドラジンカルボキシレイ
ト塩酸塩（ＩＩ）’ｅ生成する０ （４）　Ｉｌ’に塩基性化剤と処理してえた■の遊離塩
基を溶液中で数時間加熱し約７５係収率でＩをえる。

本発明の方法は下記本性の諸工程の好ましい実施態様全
記載した実施例によって詳細に示される。しかしこれら
の実Ｓ　ｆｌ＋は本発明の範囲全限定するものと考える
べきではない。前Ｆ方法の例証に用いる実施例において
温度は摂氏［（℃）であられし、融点は補正していない
。核磁気共鳴ＣＮＡｆＲ）スペクトル特性は比較標漁と
してのテトラメチルシラン（ＴＡｆＳ）に対するｐｐｍ
であられした化学シフト（δ）全いう。ＩＩ　ＮＡ（Ｒ
スペクトルデータ中の神々のシフトに対し報告された面
積比は分子中の特定官能型水素原子の数に対応する。多
数性に関するシフトの性質は広巾ｉｉＦ項（ｂ８）、１
重項（８）、２重項（ｂ＼　３重項（ｔχ　４重項（ｑ
）又は多重層（慴）と報告している。用いたｆｌＦ号ｒ
ｄｕＷｓｏ−ｄ　（テュテロジメチルズルフオキシド）
、ＣＤＣｌ３（デュテロクロロホルム）でその他は普通
のものである。赤外線（ＩＲ）スペクトル配達は官能基
同定値をもつ吸収波長数（〜！−１）のみである。ＩＲ
測測定稀釈剤として臭化カリウム（Ｄｒ）ｙ用いで行な
った。元素分析は重■チによって報告している、実施例
　１．　メチルカルバゼイト この市販薬品の別名はメチルヒドラジノカルボキンレイ
トである。メチルカルバゼイトはまたジメチルカーボネ
イト９０．０ｆ　（１，００モル）を攪拌しながら１０
分間にわたりこれに８５チヒドラジン水化物５８．４Ｍ
（１，００モル）を加えて合成できる。混合物全丁早く
６４℃にあたためると透明となった。溶液を更に１５分
間Ｊλ押し揮発成分を７０℃で真空除去した。冷却する
と残渣は固化した。濾過して固体を捕集し空気乾燥して
白色固体６９．３ｆ（７６，９係）全えた。融点６９．
５−７１．５℃０実施例　２゜ Ｎ−Ｃ２−フェノキシエチル）プロピオンアミド（財）
フェノール（１３，１モル）　’ｋ　１５０℃に加熱し
撹拌しなからＮ２雰囲気のもとて２−エチル−２−オキ
サゾリン（１２，２モル）を１時間にわたり加えた。混
合物を１７５±３℃で１６時間加熱後、油を約１４０℃
に冷し、１２１の水に激しく攪拌しながら注入した。混
合物全攪拌冷却し約２５℃において混合物に結悟性アミ
ド生成物種？入れた。物言は結晶化し上澄液を何部した
、残留固体を熱（８５℃）水１７１と混合ｊ〜２５℃に
冷してアミド生成物の種會入ね混合物を冷蔵した。えた
メ′＼゛ｌ状固体を濾過捕集し数回水洗し空気乾燥し収
率９２係で生度物をメ−た。融点６１Ｊ−６４℃。

実施例　３゜ 塩化メチレン４５０　ｍ１ＫＮ　−（２−フェノキシエ
チル）プロピオンアミド（ｌＶ、１１２．（１，０，５
８モル）とイミダゾール０．４ｆ（０，００６モル）の
溶液を２５℃Ｊ■ヒとならぬ様冷却しながらホスゲン５
７．４ｆ（０，５８モル）を１時間にわたり加えた。反
応溶液を２５℃において更に２．５時間攪拌したー、メ
チルカルバゼイ）５２．５Ｆ（０，５８モル）の塩化メ
チレン５００　ｍｅ中の溶液全分子ふるい２５Ｐ上で１
５分間攪拌した後戸遇した。この戸液を１５〜２０℃に
冷却した先のアミド−ホスゲン溶液にＮのもと３０分に
わたり加えた。かさばった沈澱が生成し、混合物をＮ２
のもと２５℃で攪拌１６時間後、混合物を濾過して固体
を分離した。固体ヲ７５０−の塩化メチレン中で１５分
間攪拌し河過した後６５℃で真空乾燥２時間して白色固
体１３５Ｆ（７７％）をえた。融点１５０−１！５４℃
。生成物をイソプロパツールから再晶出させて分析的純
物質をえた。融点１１５７−１５９℃０Ｃ１３Ｈ１，Ｎ
３Ｏ３・ＨＣｌに対する分析値：計算値：Ｃ，５１，７
４：　Ｈ，６Ｊ８：　７１／：１３．９２：　Ｃｊ、１
１．７５゜測定値：（：’、５１．７３：　Ｈ，６，７
６：　Ｎ、１３．９４：　Ｃ１，１１，７８゜ＮＭＲＣ
ＩＭＳＯ−ｄ６’）：　１．１５（３、ｔ　Ｃ７，５Ｈ
ｚ　）　）　：　１．２８（３、ｔＣ７，５Ｈｇ’ｌ）
：　２．７４（２，ｍ）：　３．６６（３，ａ）：　３
．７０（３゜ｓ）：　３．８１（２ｆｍ）：　４．１９
（Ｌｍ）：　６．９８（３，９？Ｌ）ニア、３１（２，
ｍ）：　９．６７（３，ｂｅ［：６．８Ｈｇ））：　１
０．０４（３゜ｂｓ）：　１０．４０（３，ｂｇ’）：
　１０．９０（３，ｂｓ）：　１１．７２（３゜ｂｓ）
。

ＩＲＣＫＢｒ）　：　６９５．７５Ｆ）、　１２５０．
１２７０．１５００．１５８５゜１６００、１６７０．
１７４５および２９００ｃｍ−”６上Ｆ方法Ａケ適当に
修正してホスゲンの代りにチオニルクロライド、チオニ
ルブロマイド、ジメチルサルフェイト、又は他のアミド
活住剤全使用できる。少しちがった方法Ｂも使用できる
。

塩化メチレン２００　ｍｅ中にＮ−（２−フェノキシエ
チル）プロピ＃ｙ７　ミ）−（ＩＶ　、　１００．０　
ｆ　、　０５１８モル）（ＤＮＫｆｋ”；１１’ＲＦ）
モとで攪拌しなからりんオキシクロライド８３．０　ｆ
　（０，３４６モル）金しずかに加えた。この液を４時
間攪拌後、塩化メチレン６００−中にメチルカルバゼイ
）４６．４Ｆ（０，５１８モル）の溶液（分子ふるい４
Ａ上で乾燥）を３０分に　わたり攪拌しながら加えた。

えた混合物をしずかに還流させなからＮ２のもと１８時
間攪拌した。混合物全氷水１．０ｔと１迂拌し＠を分は
水層を塩化メチレン２００−で抽出した。水層全＊酸化
ナトリウムでアルカリ性（ｐＨ１２）としｆＣｏ沈椴１
た■の遊＃塙基を濾過捕集し水洗空気乾燥して生成物６
Ｓ、８ｆｔ？えた。融点９７−９９℃。

Ｃ１，Ｈｌ、Ｎ８Ｏ３に対する分析値：計算値：Ｃ，５
８，８５：　７７．７．２２：　Ｎ、１５．８４゜測定
値：Ｃ，５９，０２：　Ｈ，７，２４：　Ｎ、１５，９
２゜この田の遊り！＃壌基を■への転化に使った場合、
実施例４（下記）に示す予備塩基性化工程は省略される
。■の塩基形は実施１ｉＦ！１４の方法によってキシレ
ン中でしず２）−に還流させることによって直接環化さ
れる。

実施１ＦＩ＋　４゜ ５一エチルー４−（２−フェノキシエチル）　−２Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−３（４Ｈ）−オン（Ｉ） メチル［１−［（２−フェノキシエチル）アミノ〕プロ
ピリデン〕ヒドラジンカルボキシレイト塩酸塩（１，６
５５，３Ｆ。

２．１７モル）を塩化メチレン４．Ｏｌ、水２．４ｔお
工び５０チＮａＯＨ液１７９．４ｆ（２，２４モル）と
共に激しくＩＶ拌した。層を分は有機層をに２ＣＯ３で
乾かし真空濃縮した。残渣上キシレン１．２ｔとしずか
に還流２．５時間後、液を冷蔵した。固体ｔ−濾過捕集
しトルエンで洗い風乾して白色結晶性固体８９．５　ｆ
（７６，９憾）會えた。融点１３４．５−１３８℃。

更に次のとおり精製できる。Ｉの１部１７１．２　ｆ　
（０，７３モル）を水３．０１ＫＫＯＨ４１，０ｆ　（
０，７３モル）の佛とりする液にとかした。液管セライ
ト濾過助剤と活性炭で処理し濾過した。ろ液を水浴中で
攪拌し３７％ＨＣＩ　６ＬＯｍｌＣ０，７３モル）′ｆ
：加えた。固体ｋＷ過捕集し水洗風乾して白色微結晶性
生成物１６６．０ｔ（回収率９７係）會えた。融点１３
７．１５−１３８℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（α）フェノールを２−エチル−２−オキサゾリン
   （Ｖ）：と反応させてＮ−（２−フェノキシエチル）グ
   ロビオンアミドＧＶ）： 全生成し、 （ｂ）化合物Ｑｖ）ヲアミド活性化剤と反応させてイミ
   ドイルハロゲン化物又はエステル中間体を生成し く６）　工程すの生成物會分離することなくこれを式Ｈ
   ＰＨｃＯ２Ｅをもつカルバゼイトエステルと反応させて
   式ＱＴ）：（式中Ｒは低級（Ｃ，−Ｃ４）アルキル７表
   わしかつＸは陰イオンを表わす）をもつアルキル［１−
   Ｃ（２−フェノキシエチル）アミン〕プロピリデン〕ヒ
   ドラジンカルボキシレイト酸付加塩を生成し、かつ （力　化合物（Ｉｔ）ｆｆｉ遊離塩基の形で熱処理をし
   て式（■）：で示される化合物に転化する 連続工程より成ることを特徴とする上記式（１）’にも
   つ５−エチル−４−（２−フェノキシエチル）−２Ｈ−
   １，２，４−トリアゾル−３（４Ｈ）−オンの製法。 ２、工程すのアミド活性化剤がチオニルクロライド、チ
   オニルブロマイド、りんオキシクロライド、ホスゲン又
   はジメチルサルフエイトである特許請求の範囲第１項に
   記載の方法。 ３、工程すのアミド活性化剤がホスゲンである特許請求
   の範囲第１項に記載の方法。 ４、工程すのアミド活性化剤かりんオキシクロライドで
   ある特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ５、工程ｄの熱処理が化合物■の遊離塩基形を不活性有
   機溶媒中で還流させることより成る特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 Ｃ式中Ｒは低級ＣＣ１−Ｃ４）アルキルを表わしかつＸ
   は陰イオンを表わす）で示される化合物又はその酸付加
   塩。 ７、メチル（１−（（２−フェノキシエチル）アミノ〕
   プロピリデン〕ヒドラジンカルボキシ１／イト又はその
   酸付加塩である特許請求の範囲第６項にｌｅ載の化合物
   。 ８、メチル（１−［（２−フェノキシエチル）アミノ〕
   プロピリデン〕ヒドラジンカルボキシレート塩酸塩であ
   る特許請求の範囲第６項に記載の化合物。 ９、（ｉ）　フェノールを２−エチル−２−オキサソ゛
   リンＭ二と反応させてＮ−（２−フェノキシエチル）プ
   ロピオンアミを生成し、 （ｂ）　化合物（財）全アミド活性化剤と反応させて化
   合物（財）のアミド官姥基を活性化してイミドイルハロ
   ゲン化物又はエステル中間体を生成し、 （Ｃ）　工程すの生成物全分離することなくこれ金穴Ｈ
   ２ＮＮｌＩＣ０２Ｒをもつカルパゼイトエステルと反応
   させることｆｆｉ％徴とする式（の： ｃ式中Ｒは低級（Ｃ１−Ｃ４）アルキルを表わしかつＸ
   は陰イオンを表わす）ｔもつ化合物の製造法。