NL8403635A - Werkwijze voor het bereiden van 4-(2-fenoxyethyl)-1,2,4-triazolen. - Google Patents

Description

t· VO 6646 ^ *

Werkwijze voor het bereiden van 4-(2-fenoxyethyl)-1,2,4-triazolon.

De uitvinding heeft betrekking op een verbeterde, economischer werkwijze voor het bereiden van een waardevol chemisch tussenprodukt met formule I, dat gebruikt wordt voor de bereiding van het anti-depressieve middel 2-[3-[4-(3-chlorofenyl)-1-piperazinyl3propyl]-5-5 ethyl-4-C2-fenoxyethyl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on dat ook bekend staat als nefazodone.

Het onderhavige tussenprodukt, 5-ethyl-4-(2-fenoxyethyl) 1,2,4-triazolon, met formule I, staat ook bekend als MJ 14814 en de wijze waarop momenteel wordt bereid, beschreven in de Amerikaanse 10 octrooiaanvrage SN 06/509.266 als voorbeeld V, wordt getoond in schema A. Een totale opbrengst van 33% voor schema A wordt voorspeld op basis van opbrengstberekeningen van de individuele stappen in voor.-beeld V van genoemde aanvrage.

Zoals men uit schema A kan zien, begint de bereiding van 25 MJ 14814 met fenol en ethylacrylaat, een onaangenaam materiaal met een hoge dampdruk. Deze werkwijze is met succes opgeschaald en ' herhaaldelijk gebruikt, waarbij MJ 14814 in een totale opbrengst van 25-30% uit fenol werd verkregen.

MJ 14814 werd in het antidepressieve middel nefazodone 20 (MJ 13754) omgezet op de wijze die in de genoemde aanvrage is beschreven.

Deze omzetting anvat een reactie van MJ 14814 met 1-(3-chlorofenyl)-4-(3-chloropropyl) p iperazine hydrochloride met formule 10.

De bereiding van MJ 14814 via schema A omvat zes stappen en vier geïsoleerde tussenprodukten, waarvan er twee vloeistoffen zijn die 25 door vacuumdestillatie moeten worden gezuiverd.

In tegenstelling daarmee omvat de hierna te beschrijven verbeterde werkwijze volgens de uitvinding vier stappen, waarin slechts drie gelsoleeerde tussenprodukten optreden, die alle vaste stoffen zijn, met een totale opbrengst van MJ 14814 van 40-55% uit fenol.

30 in vergelijking hiermee is de bekende methode, die in schema A is weergegeven, een langere werkwijze, die meer arbeid verricht en MJ 14814 in een veel lagere opbrengst levert.

De volgende publikaties hebben betrekking op individuele stappen van de hier beschreven werkwijze volgens de uitvinding.

35 1. Dow Technical Bulletin, "Developmental 2-Ethyl-2- 8403635 F' ί* -2- r"

Oxazoline KAS-1454 Ethyloxazoline: An Intermediate for Aminoethylation." Deze publikatie beschrijft de bereiding van N-(2-fenoxyethyl)propion-amide, een tussenprodukt van de onderhavige werkwijze.

2. W. Reid en A. Czack, Ann. 676, blz. 121-129 (1964).

5 Deze publikatie toont een reactie van imidoylethers met ethylcarbazaat onder vorming van amidrazonen die vervolgens cycliseren bij verdere verwarming tot 1,2,4-triazolen zoals getoond in schema B, waarin R" staat voor ethyl. Het gebruik van N-gesubstitueerde imidoylethers, die nodig zouden Zijn om een gewenst N-gesubstitueerd triazolon te ver- 10. krijgen, wordt echter niet beschreven.

3. M. Pesson, et al., Buil. Soc. Chim., PR., blz. 1367-71 (1962). Deze publikatie vermeldt een synthese met zeer lage opbrengst (0,3%) van een triazolon met het gewenste substitutiepatroon via de in schema C getoonde werkwijze.

15 De auteurs merken op dat imidoylethers van secondaire amides moei lijk te bereiden zijn (blz. 1364, tweede kolom onderaan). Pesson et al. beschrijven wel de bereiding van een triazolon met het gewenste substitutiepatroon, maar via een synthese, getoond in schema D, die verschilt van die in de onderhavige werkwijze. De synthese volgens genoemde 20 publikatie begint met een imidoylether van een primair amide, waaruit een carbethoxyhydrazon als tussenprodukt wordt bereid, dat vervolgens met een primair amine in reactie wordt gebracht.

Opgemerkt wordt dat de carbazaat de imine functie in schema D verdringt, hetwelk een volgend punt is waarin de werkwijze volgens 25 de onderhavige uitvinding zich onderscheidt.

Pesson et al., openbaren ook dat thioamides reactiever zijn dan amides en bij reactie met carbazaat N-gesubstitueerde amidrazonen geven. Wanneer de N-substituent echter alkyl is, zoals in de onderhavige werkwijze is vereist, wordt geen reactie met ethylcarbazaat 30 waargenomen. Tenslotte tonen Pesson et al., een activering van een thiobenzamide met dimethylsulfaat, gevolgd door een reactie met carbazaat, waarbij het triazolonprodukt wordt gevormd. Opnieuw is er echter geen sprake van een activering van alkylcarbonzuurthioamiden, 'hetgeen een structurele eis is voor de werkwijze volgens de uitvinding.

35 Samengevat beschrijven de publikaties 2 en 3 in essentie’ 8403635 -3- Ρ reacties van bepaalde amidederivaten met carbazaatesters waarbij uiteindelijk triazolonprodukten worden verkregen, maar waarbij onderscheidende variaties in structureel verband optreden met het produkt dat met de onderhavige werkwijze wordt verkregen.

5 De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een verbeterde synthese methode, die aangepast kan worden voor een groot-schalige bereiding van het bruikbare <±emiscte tussenprodukt 5-ethyl-4-(2-fenoxyethyl)-1,2,4-triazolon.

De werkwijze volgens de uitvinding gaat uit van fenol en 2-ethyl-2-oxa-zoline, goedkope en gemakkelijk verkrijgbare uitgangsmaterialen. De ver-10 beterde werkwijze volgens de uitvinding biedt economische voordelen wat materiaalkosten en arbeidskosten betreft dank zij het feit dat hij korter in lengte is, minder tussenproduktisolatie inhoudt en een hogere produkt-opbrengst geeft.

Schema E op het formuleblad illustreert de bereiding van MJ 14814 15 uit gemakkelijk verkrijgbare uitgangsmaterialen onder toepassing van de werkwijze volgens de uitvinding.

In schema Ξ staat R voor alkyl met 1-4 koolstofatomen; X voor Cl,

Br of SO^ ;Ί voor Cl/ Br of OR; en houdt amideactivering de vorming in van een reactief imidoylhalogenide of ester door behandeling van het 20 amide met een geschikt activeringsreagens zoals SOC^, SOB^, POCl^, dimethylsulfaat, fosgeen, enz.

De stap 1 van het getoonde schema E houdt een reactie in van fenol (1) en 2-ethyl-2-oxazoline (V), waarbij het tussenprodukt N-(2-fenoxyethyl)propionamide (IV) wordt verkregen. De uitgangsmaterialen 25 voor stap 1 zijn in de handel verkrijgbaar. Stap 2, die een activering van het amide (IV) is, wordt uitgevoerd door IV te behandelen met een amide-activeringsreagens zoals· thionylchloride, thionylbromide, fosfor-oxychloride, fosgeen, dimethylsulfaat en dergelijke, waarbij een imidoylhalogenide of estertussenprodukt (III) wordt verkregen- De geprefe-30 reerde middelen zijn fosgeen of fosforoxychloride. Het tussenprodukt met de formule III wordt niet geïsoleerd maar laat men reageren met een alkylcarbazaat met de formule ^NNHCOOR, waarin E = methyl de voorkeur heeft, in stap 3 waarbij de nieuwe triazolon voorloper (II) wordt verkregen. In stap 4 wordt het hvdrazinecarboxylaatzuur additiezout (II) omge-35 zet in zijn basevorm en door verwarming gecycliseerd tot het gewenste tria-zolonprodukt (I).

8403635 f‘ Λ -4-

Deze verbeterde vier-stapswerkwijze omvat isolatie van slechts twee tussenprodukten (IV en II), naast die van de beoogde verbinding met formule I. Bij wijze van vergelijking omvat de bestaande werkwijze zes trappen en de isolatie van vier tussenprodukten, waarvan 5 sr twee vloeibaar zijn en door vacuumdestillatie moeten worden gezuiverd. De verminderde hantering van tussenprodukten in de werkwijze volgens de uitvinding leidt tot een significante vermindering van arbeidskosten in de produktie.

De synthese van MJ 14814 als weergegeven in de verbeterde werkwijze 10 wordt bij voorkeur uitgevoerd als een reeks van vier stappen uitgaande van de eenvoudigste uitgangsmaterialen (fenol,2-ethyloxazoline) tot MJ 14814. De stappen van de werkwijze zijn als volgt: (1) men voegt 2-ethyl-2-oxazoline toe aan hete (150°C) fenol en blijft gedurende 16 extra uren op ongeveer 175°C verwarmen. Daarna 15 schrikt men de olie af in water om N-(2-fenoxyethyl)propionamide (IV) te verkrijgen in een opbrengst van ongeveer 90%.

(2) Men voegt fosgeen of fosforoxychloride toe aan een oplossing van IV, welke een katalytische hoeveelheid imidazol in methyleenchloride bevat om een oplossing te verkrijgen van het tussenprodukt imidoyl- 20 chloride hydrochloride (III) .

(3) Men'behandelt de .oplossing van III met een· oplossing van een alkylcarbazaat om alkyl (1-[(2-fenoxyethyl)amino]propylideen]-hydrazine carboxylaat hydrochloride (II) te verkrijgen in een opbrengst van ongeveer 75%.

25 (4) Men verwarmt de vrije basevorm van II, verkregen door behandeling van II met een basisch makend middel, gedurende verscheidene uren in oplossing om I te verkrijgen in een opbrengst van ongeveer 75%.

De werkwijze volgens de uitvinding wordt door de volgende voorbeelden nader toegelicht, welke voorbeelden gericht zijn op voor-30 keursuitvoeringsvormen van de beschreven stappen van de werkwijze. Deze voorbeelden dient men echter niet zo te construeren dat ze da onderhavige, uitvinding op enigerlei wijze beperken. In de volgende voorbeelden, die de genoemde werkwijzentoelichten, zijn de temperaturen zoals ook bovenstaand uit-QSfrukt in °C. De smeltpunten zijn niet gecorrigeerd. De kernmagnetische 35 resonantie (NMR) spectraaleigenschappen duiden op chemische verschuivingen (&), uitgedrukt als delen per miljoen (dpm) versus tetramethylsi-laan (TMS) als referentiestandaard. Het voor de verscheidene verschuivingen 8 4 0 3 6 3 5 · Λ -5- r in de H NMR spectraal gegevens vermelde relatieve oppervlak correspondeert met het aantal waterstofatomen van een bepaald functioneel type in het molecuul. De aard van de verschuivingen wat multipliciteit bètreft wordt aangeduid als breed singlet (bs), singlet <s), doublet (d), 5 triplet (t), kwartet (q), of multiplet (m). Gebruikte afkortingen zijn DMSO-dg (deuterodimethylsulfoxyde), CDCl^ (deuterochloroform), en zijn verder conventioneel. De infrarood (IR) spectraal beschrijvingen omvatten slechts absorptiegolfgetallen (cm "S met een functionele groep identi-ficatiewaarde. De IR bepalingen werden uitgevoerd met kaliumbromide 10 (KBr) als verdunningsmiddel. De elementairanalyses zijn uitgedrukt in gewichtspercentages.

Voorbeeld I Methylcarbazaat

Een andere naam voor deze in de handel verkrijgbare chemische stof 15 is methylhydrazinocarboxylaat. Methylcarbazaat kan ook worden bereid door 85%-ig hydrazinehydraat (58,5 g, 1,00 mol) in een periode van 10 minuten onder roeren toe te voegen aan 90,0 g, 1,00 mol) dimethylcarbonaat.

De temperatuur van het mengsel steeg snel tot 64¾ en het mengsel werd helder. De oplossing werd gedurende nog eens 15 minuten geroerd en de 20 vluchtige materialen werden onder verminderde druk bij 70°C gestript.

Na afkoeling werd het residu vast. Het werd op een filter verzameld en na drogen in lucht werden 69,3 g (76,9%) witte vaste stof met een smeltpunt van 69,5 - 71,5°C verkregen.

Voorbeeld II

25 N-(2-fenoxyethyl)propionamide (IV)

Men verwarmde 13,1 mol fenol tot 150°C en roerde onder stikstof terwijl in de loop van 1 uur 12,2 mol 2-ethyl-2-oxazoline werd toegevoegd. Het mengsel werd tot 175+3°C verwarmd. Na 16 uur verwarmen werd de olie gekoeld tot ongeveer 140°C, waarna hij onder heftig roeren in 12 liter 30 water werd gegoten. Het mengsel werd geroerd en gekoeld, en het mengsel werd 0p ongeveer 25°C met kristallijn amideprodukt geënt. Het materiaal werd vast en de bovenstaande vloeistof werd gedecanteerd. De resterende vaste stof werd met 17 liter heet water (85°C) geroerd. Het mengsel werd tot 25°C gekoeld, met het amideprodukt geënt, en in de koelkast 35 gezet. Men verzamelde de resulterende granulaire vaste stof op een filter, spoelde met verscheidene porties water en liet de vaste stof aan de lucht drogen. Hierdoor kreeg men een materiaalopbrengst van 92% : smeltpunt 61,5 - 64°C.

8403635 -6- r *

Voorbeeld III

A. Methyl [1-[(2-fenoxyethyl]amino]propylideen hydra2inecarboxylaat hydrochloride (II)

Men voegde 57,4 g, 0,58 mol fosgeen toe aan een oplossing van 5 112,0 g ,0,58 mol N-(2-fenoxyethyl)propionamide (IV) en 0,4 g, 0,006 mol imidazool in 450 ml methyleenchloride in een tijdsbestek van 1 uur, waarbij van een koeling gebruik werd gemaakt zodat de temperatuur niet boven 25° kwam. Daarna roerde men de reactieoplossing gedurende een extra 2,5 uur bij 25°C. Men roerde een oplossing van 52,5 g, 0,58 mol 10 methylcarbazaat in 500 ml methyleenchloride gedurende 15 minuten boven 25 g van een moleculaire zeef en filtreerde de oplossing vervolgens.

Het filtraat voegde men onder stikstof in een periode van een half uur toe aan de amide/fosgeenoplossing, terwijl men van koeling gebruik maakte op 15-20°C. Er vormde zich een volumineus precipitaat 15 en men bleef het mengsel bij 25°C onder stikstof roeren. Nadat in totaal 16 uur geroerd was, werd het mengsel gefiltreerd waarbij een vaste stof werd geïsoleerd. De vaste stof werd gedurende 15 minuten in 750 ml methyleenchloride geroerd, opnieuw gefiltreerd, en daarna onder verminderde druk bij 65°C gedurende 2 uur gedroogd waarbij 135 g (77%) witte 20 vaste stof met een smeltpunt van 150-154°C werd verkregen. Herkristalli-satie van het produkt uit isopropanol gaf analytisch zuiver materiaal met een smeltpunt van 157-159°C.

Anal, berekend voor .HC1: C: 51,74? Hr 6,68; N: 13,92; Cl; 11,75. Gevonden: C: 51,73; H: 6,76? N: 13,94; Cl: 11,78.

25 NMR (DMSO-dg): 1,15 (3,t [7,5 H2])? 1,28 (3,t[7,5 Hz]); 2,74 (2 ,m) ; 3,66 (3,s); 3,70 (3,s); 3,81 (2 ,m) ; 4,19 (2,m)? 6,98 (3,m); 7,31 (2,m); 9,67 (3,bt [6,8 Hz]); 10,04 (3,bs); 10,40 (3 ,bs) ; 10,90 (3 ,bs) ; 11,72 (3 ,bs) .

IR (KBr): 695, 755, 1250, 1270, 1500, 1585, 1600, 1670, 30 1745 en 2900 cm"1.

Door een geschikte modificatie van het bovenstaande procedure (A), konden in plaats van fosgeen thionylchloride, thionylbromide, dimethyl-sulfaat of andere, .amide-activeringsmiddelen worden gebrtikt. Ook kon een iets andere procedure (B) worden gebruikt.

35 B. Methyl [ 1- (|2-fenoxyethyl] amino ]propylideen hydrazinecarboxylaat (II basevorm)

Men voegde 53,0 g, 0,346 mol fosforoxychloride langzaam toe aan 8403635 * * Λ % m -7- een oplossing van 100,0 g, 0,518 mol N-(2-fenoxyethyl)propionamide (IV) , in 200 ml methyleenchloride, terwijl onder stikstof werd geroerd. Deze oplossing werd gedurende 4 uur geroerd in welke tijdsperiode men een oplossing (gedroogd boven moleculaire zeef 4A) van 46,4 g, 0,518 mol methyl-5 carbazaat die in 600 ml methyleenchloride aan de geroerde oplossing * toevoegde in een periode van 0,5 uur. Men roerde het verkregen mengsel en kookte gedurende 18 uur onder stikstof zachtjes onder terugvloei-koeling. Daarna roerde men het mengsel met 1,0 liter ijswater. Men scheidde de lagen en extraheerde de waterlagen met een extra hoeveelheid 10 methyleenchloride van 200 ml. De waterlaag werd met waterige natrium-hydroxyde basisch gemaakt (pH 12). Dit leidde tot precipitatie van de vrije basevoxm van II, die door filtratie werd verzameld, met water werd gespoeld en in de lucht werd gedroogd, waarbij 65,8 g produkt met een smeltpunt van 97-99°C werd verkregen.

15 final, berekend voor ^3^9^3^3! C: 58,85; H: 7,22; N: 15,84.

Gevonden: C: 59,02; H: 7,24; N: 15,92.

Wanneer de vrije basisvorm van II wordt gebruikt voor de omzetting in I, valt de voorafgaande stap van basisch maken, die in het volgende in voorbeeld IV is beschreven, weg. De basevorm van II wordt direct 20 gecycliseerd door zachtjes koken onder terugvloeikoeling in xyleen volgens de procedure van voorbeeld IV.

Voorbeeld IV

5-Ethyl-4-(2-fenoxyethyl)-2B-1,2,4-triazol-3(4H)-on (I)

Men roerde 655,3 g, 2,17 mol methyl Cl— CC2-fenoxyethyl)amino3 25 propylideen]hydrazine carboxylaat hydrochloride (II) heftig met 4,0 liter methyleenchloride, 2,4 liter water en 179,4 g 50%-ig NaOC (2,24 mol). Men scheidde de lagen en droogde de organische laag (KjCO^) en concentreerde onder verminderde druk. Men roerde het residu in .1,2 liter xyleen gedurende 2,5 uur, terwijl* zachtjes onder terugvloeikoeling gekookt werd, en zette 30 de oplossing vervolgens in de koelkast. Men verzamelde de vaste stof op een filter, spoelde met tolueen en liet men aan de lucht drogen.

De witte kristallijne vaste stof woog 89,5 g (76,9%), smeltpunt 134,5-138°C.

Een extra zuivering kon op de volgende wijze worden gereduceerd.

Een portie van I (171,2 g, 0,73 mol) werd opgelost in een kokende oplossing 35 van 41,0 g (0,73 mol) KOH in 3,0 liter water. De oplossing werd behandeld met Celite filtreerhulpmiddel en geactiveerde kool en gefiltreerd.

Het filtraat werd in een ijsbad geroerd en 37%-ig HC1 (61,0 ml, 0,73 mol) werd toegevoegd. De vaste stof werd verzameld op een filter, met water 8403635 -8- 4 3* gespoeld, en aan de lucht gedroogd, waarbij 166,0 g (97% opbrengst) van een fijn wit kristallijn produkt werd verkregen met een smeltpunt van 137,5 - 138°C.

< j 8 4 0 3 6 3 5- *% ----------~----

Claims (7)

1. Werkwijze voor het bereiden van 5-ethyl-4- (2-fenoxyethyl) -2H-1,2,4-triazol-3(4H)-on met formule 1, omvattende de opvolgende stappen van: a) een reactie van fenol met 2-ethyl-2-oxazoline (V) onder vórming van N-(2-fenoxyethyl) propionamide (IV); 5 b) een activering van de amide functionele groep van verbinding IV door de verbinding IV te laten reageren met een amide-active-ringsmiddel, dat bijvoorbeeld thionylchloride, thionylbromide, fosforoxychloride, f osgeen, of dimethylsulfaat is, waarbij een imidoylhalogenide of estertussenprodukt met formule III wordt 10 verkregen, in welke formule Y bij voorkeur halogeen of een alkoxygroep voorstelt en X een anion is, gevormd door reactie tussen het amideactiveringsmiddel en verbinding IV; c) een reactie van het produkt van stap b zonder isolatie van de verbinding III met een carbazaatester met de formule ^NNHCOOR, 15 waarbij een alkyl [l-[(2-fenoxyethyl)amine]própylideenl-hydra zine carboxylaat zuuradditiezout (II) wordt verkregen waarin R lage alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt en X een anion is, dat in het algemeen overeenkomt met het anion van het in stap b gebruikte amide-activeringsmiddel; en 20 d) een omzetting van de verbinding II in de verbinding I door mid del van een geschikte thermische behandeling van de verbinding II in zijn vrije basevorm, waarbij de verbinding I wordt gevormd.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin het in stap b gébruikte amideactiveringsmiddel fosgeen is.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin het in stap b) gebruikte amide activeringsmiddel fosforoxychloride is.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, waarin de thermische behandeling van stap d) een koken onder terugvloeikoeling van de vrije base van verbinding II in een geschikt inert organisch oplosmiddel omvat.

5. Verbinding met formule II te weten methyl[l-[ (2-fenoxyethyl)amino] propylideen]hydrazine carboxylaat of een zuuradditiezout daarvan.

6. Verbinding met formule II, te weten methyl tl-[(2-fenoxyethyl)amino] propylideen]hydrazine carboxylaat hydrochloride. 8403635 . -10-

7. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met formule II, omvattende de opvolgende stappen van: t a) een reactie van fenol met 2-ethyl-2-oxazoline (V) onder vorming van N-(2-fenoxyethyl)propionamide (IV); 5 b) een activering van de amide functionele groep van verbinding IV door de verbinding IV te laten reageren met een amide-active-ringsmiddel, dat bijvoorbeeld thionylchloride, thionylbromide, fosforoxychloride, fosgeen, of dimathylsulfaat is, waarbij een imidoylhalogenide of estertussenprodukt met formule III wordt 10 verkregen; c) een reactie van het produkt van stap b zonder isolatie van de verbinding III met een carbazaatester met de formule ^NNHCOOR, waarbij een alkyl [l-[(2-fenoxyethyl)amine ]propylideen]-hydrazine'carboxylaat zuuradditiezout (II) wordt verkregen 15 waarin R lage alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt en X een anion is, dat in het algemeen overeenkomt met het anion van het in stap b gebruikte amide-activeringsmiddel; 8. 'Verbinding met formule II, waarin R lage alkyl met 1-4 koolstof-20 atomen voorstek: sn X een anion is. j 8403635