RU2272036C2 - Способ получения мезилатов производных пиперазина - Google Patents
Способ получения мезилатов производных пиперазина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2272036C2 RU2272036C2 RU2003105902/04A RU2003105902A RU2272036C2 RU 2272036 C2 RU2272036 C2 RU 2272036C2 RU 2003105902/04 A RU2003105902/04 A RU 2003105902/04A RU 2003105902 A RU2003105902 A RU 2003105902A RU 2272036 C2 RU2272036 C2 RU 2272036C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- mesylate
- group
- compounds
- mesylates
- Prior art date
Links
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- -1 m-phenylbenzyl Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 abstract description 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 0 *N(CCO)CCO Chemical compound *N(CCO)CCO 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLCPWTXGFUIRJE-UHFFFAOYSA-N Nc(cccc1N2)c1OC2=O Chemical compound Nc(cccc1N2)c1OC2=O CLCPWTXGFUIRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Abstract
Данное изобретение относится к мезилатам группы производных пиперазина, а также к способу получения указанных мезилатов экономичным способом с высоким выходом и чистотой. Согласно способу в соответствии с данным изобретением синтез кольца пиперазина и образование мезилата происходят на общей стадии взаимодействия амина формулы (2)
с соединением формулы (3)
и метансульфоновым ангидридом, где Y представляет метил, бензил или мета-фенилбензил с получением мезилата соединений формулы (1)
2 н. и 6 з.п. ф-лы.
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения мезилатов производных пиперазина.
Японский патент №3044383 описывает получение производных пиперазина взаимодействием первичного амина с реакционноспособным сложным эфиром замещенного ди(гидроксиэтил)амина. Такое производное реакционноспособного сложного эфира получают взаимодействием замещенного ди(гидроксиэтил)амина с сульфонилгалогенидом общей формулы R1SO2-Hal, в которой R1 представляет алкил или арил, а Hal представляет атом галогена. В результате применения данного способа получают аддитивные соли хлористоводородной или бромистоводородной кислоты желаемых производных пиперазина. Для получения соответствующего мезилата полученная соль должна быть превращена в свободное основание, из которого может быть получен желаемый мезилат путем применения метансульфоновой кислоты.
Было обнаружено, что мезилаты таких производных пиперазина могут быть получены непосредственно экономичным способом с высоким выходом и высокой чистотой согласно способу в соответствии с данным изобретением.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения мезилата соединений формулы (1)
взаимодействием амина формулы (2)
c соединением формулы (3)
и метансульфоновым ангидридом, где Х представляет группу формулы (4)
в которой
R1 представляет водород или фтор,
R2 представляет водород, алкил (1-4 С), алкокси (1-4 С) или оксогруппу,
А представляет гетероциклическую группу, имеющую 5-7 атомов в цикле, в котором присутствуют 1-3 гетероатома из группы, включающей О, N и S,
Y представляет метил, этил, этил, замещенный одним или несколькими атомами фтора, циклоалкил (3-7 С) метил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами фтора, либо группу формулы (5)
в которой Z представляет водород, фенил, фенил, замещенный 1-3 заместителями из группы, включающей гидроксил, галоген, алкил (1-4 С), алкокси (1-4 С) или циано, а R3 представляет водород или 1-3 заместителя, выбранные из группы, включающей водород, гидроксил, алкил (1-4 С) или алкоксил (1-4 С).
Данное изобретение предпочтительно относится к получению мезилатов соединений, имеющих формулу (1), где Х представляет группу формулы (6)
а Y имеет вышеуказанные значения.
В особенности данное изобретение относится к получению мезилатов соединений формулы (1), где Х представляет группу формулы (6), а Y представляет м-фенилбензил, бензил или метил.
Согласно способу в соответствии с данным изобретением синтез пиперазинового кольца и образование мезилата осуществляют на одной стадии, что является большим преимуществом.
Получение реакционноспособного сложного эфира соединения формулы (3) в результате его взаимодействия с метансульфоновым ангидридом предпочтительно осуществляют в присутствии основания, такого как триэтиламин. Данное взаимодействие может быть осуществлено в органическом растворителе при температуре, составляющей от 0 до 150°С, предпочтительно при температуре дефлегмации.
Подходящие растворители включают, например, монохлорбензол и метилэтилкетон.
Исходные соединения формулы (2) и (3) представляют собой либо известные соединения, либо могут быть получены таким же образом, как и структурно родственные, известные соединения.
Мезилаты соединений формулы (1) являются новыми соединениями. Уже известен ряд свободных оснований, аддитивных солей хлористоводородной кислоты и фумаратов такого соединения.
Данное изобретение относится также к новым мезилатам соединений формулы (1).
Данное изобретение в особенности относится к мезилатам соединений формулы (1), в которой Х представляет группу формулы (6)
а Y имеет вышеуказанные значения.
В частности, данное изобретение относится к мезилатам соединений формулы (1), в которой Х представляет группу формулы (6), а Y представляет м-фенилбензил, бензил или метил.
Данное изобретение особенно относится к мезилатам соединения формулы (1), в которой Х представляет группу формулы (6), а Y представляет группу м-фенилбензил.
Аддитивная соль хлористоводородной кислоты соединений формулы (1) с ее интересными фармакологическими свойствами известна из WO 97/36893. Недостатком данной известной HCl-соли является ее плохая растворимость в воде. При 25°С растворимость через 2, 4, 8 и 24 часа соответственно составляет от 0,18 до 0,20 мг/мл.
Было установлено, что растворимость мезилата данного соединения в воде при 25°С приблизительно в 8-10 раз выше, т.е. составляет 1,7 мг/мл. Такая высокая растворимость имеет большое значение, поскольку она обеспечивает лучшую биодоступность активного соединения.
Следующий пример иллюстрирует данное изобретение.
Пример
Раствор 27,14 г (100 ммол) ди(гидроксиэтил) м-фенилбензиамина в 150 мл метилэтилкетона (МЕК) помещают в атмосфере азота в 1000-мл круглодонную колбу, оборудованную термометром, дефлегматором и механической мешалкой. 42,50 г (240 ммол) метансульфонового ангидрида растворяют при комнатной температуре и перемешивании. Реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и к ней по каплям добавляют 44,77 г (440 ммол) триэтиламина в 50 мл МЕК в течение 30-45 минут, поддерживая при этом температуру ниже 10°С. При перемешивании в течение 15 минут добавляют еще 40 мл МЕК при температуре, составляющей 0-5°С. Через 10-25 минут по каплям добавляют 23,08 г (240 ммол) метансульфоновой кислоты в 30 мл МЕК, поддерживая при этом температуру ниже 10°С. После промывания с использованием 30 мл МЕК при перемешивании в течение 15 минут охлаждение прекращают и добавляют 15,01 г (100 ммол) соединения формулы (2), в котором Х представляет группу формулы (6). Смесь промывают с использованием 130 мл МЕК и нагревают при температуре, составляющей 20-25°С, в течение часа. Прозрачный раствор фильтруют в другую колбу и промывают с использованием 60 мл МЕК. Смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником и приблизительно 60 мл МЕК отгоняют. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 8-24 часов и добавляют 140 мл МЕК. Затем отгоняют 150 мл воды/МЕК, смесь охлаждают до температуры, составляющей 0-5°С, и перемешивают при данной температуре в течение еще 2 часов. Продукт, т.е. желаемый мезилат, фильтруют, дважды промывают с использованием 75 мл холодного МЕК (0-5°С) и сушат при температуре, составляющей 50°С (100 мбар) в атмосфере азота. Выход составляет 33,3 г, а температура плавления 263-275°С.
Подобным способом получают мезилаты соединений, имеющих формулу 1, в которой
1) Х представляет группу формулы (6), а Y представляет бензил (температура плавления 271°С);
2) Х представляет группу формулы (6), а Y представляет метил (температура плавления 215°С).
Claims (8)
1. Способ получения производных пиперазина, отличающийся тем, что мезилат соединений формулы (1)
получают взаимодействием амина формулы (2)
с соединением формулы (3)
и метансульфоновым ангидридом,
где Y представляет метил, бензил или мета-фенилбензил.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы (1), в которой Y представляет мета-фенилбензил группу.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы (1), в которой Y представляет бензилильную группу.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что получают мезилат соединения формулы (1), в которой Y представляет метил.
5. Мезилат соединения формулы (1)
где Y представляет метил, бензил или м-фенилбензил.
6. Мезилат соединения формулы (1) по п. 5, в котором Y представляет м-фенилбензил.
7. Мезилат соединения формулы (1) по п. 5, в котором Y представляет бензил.
8. Мезилат соединения формулы (1) по п. 5, в котором Y представляет метил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01200534 | 2001-02-16 | ||
| EP01200534.4 | 2001-02-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2003105902A RU2003105902A (ru) | 2004-08-10 |
| RU2272036C2 true RU2272036C2 (ru) | 2006-03-20 |
Family
ID=8179894
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2003105902/04A RU2272036C2 (ru) | 2001-02-16 | 2002-02-14 | Способ получения мезилатов производных пиперазина |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7030241B2 (ru) |
| EP (1) | EP1362040B1 (ru) |
| JP (1) | JP4328528B2 (ru) |
| KR (2) | KR100859106B1 (ru) |
| CN (1) | CN1176079C (ru) |
| AR (1) | AR034206A1 (ru) |
| AT (1) | ATE284875T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002250962B2 (ru) |
| BG (1) | BG66101B1 (ru) |
| BR (1) | BR0205683A (ru) |
| CA (1) | CA2422703C (ru) |
| CZ (1) | CZ301780B6 (ru) |
| DE (1) | DE60202261T2 (ru) |
| DK (1) | DK1362040T3 (ru) |
| DZ (1) | DZ3489A1 (ru) |
| ES (1) | ES2230481T3 (ru) |
| HK (1) | HK1059934A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20030610B1 (ru) |
| HU (1) | HUP0400772A3 (ru) |
| IL (1) | IL153509A (ru) |
| IS (1) | IS2417B (ru) |
| ME (1) | MEP37508A (ru) |
| MX (1) | MXPA03002359A (ru) |
| MY (1) | MY130687A (ru) |
| NO (1) | NO324460B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ524632A (ru) |
| PL (1) | PL208363B1 (ru) |
| PT (1) | PT1362040E (ru) |
| RS (1) | RS51126B (ru) |
| RU (1) | RU2272036C2 (ru) |
| SI (1) | SI1362040T1 (ru) |
| SK (1) | SK286143B6 (ru) |
| UA (1) | UA75390C2 (ru) |
| WO (1) | WO2002066449A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200301590B (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7435738B2 (en) | 2003-08-18 | 2008-10-14 | Solvay Pharmaceuticals, Inc. | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) |
| AR045362A1 (es) * | 2003-08-18 | 2005-10-26 | Solvay Pharm Bv | Forma cristalina estable de mesilato de bifeprunox (monometansulfonato de 7-[4-([1,1- bifenil] -3- ilmetil) -1- piperazinil] - 2-(3h) -benzoxazolona |
| US7405216B2 (en) * | 2004-08-18 | 2008-07-29 | Solvay Pharmaceuticals, B.V. | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) |
| US7964604B2 (en) * | 2005-02-18 | 2011-06-21 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same |
| US7423040B2 (en) * | 2005-02-18 | 2008-09-09 | Irene Eijgendaal | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same |
| US20070275977A1 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-29 | Van Aar Marcel P | N-oxides of pyridylmethyl -piperazine and -piperidine derivatives |
| US7786126B2 (en) * | 2006-06-16 | 2010-08-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist |
| US8106056B2 (en) | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
| US20080132520A1 (en) * | 2006-08-31 | 2008-06-05 | Winsemius Antje A | Compositions, kits and methods for administering a titration schedule comprising bifeprunox compounds |
| US20090068290A1 (en) * | 2006-08-31 | 2009-03-12 | Michel Bourin | Bifeprunox doses for treating schizophrenia |
| WO2008025781A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Bifeprunox doses for treating schizophrenia |
| EP2249838A4 (en) | 2008-02-05 | 2012-05-02 | Harbor Biosciences Inc | PHARMACEUTICAL FORMS IN SOLID STATE |
| WO2011023796A1 (en) | 2009-08-31 | 2011-03-03 | Abbott Healthcare Products B.V. | Bifeprunox for treating addiction |
| UY32934A (es) | 2009-10-12 | 2011-05-31 | Abbott Healthcare Products Bv | Monohidrato de pardoprunox |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3571436D1 (en) * | 1984-12-21 | 1989-08-17 | Duphar Int Res | New pharmaceutical compositions having anti-psychotic properties |
| EP0189612B1 (en) | 1984-12-21 | 1992-11-04 | Duphar International Research B.V | New pharmaceutical compositions having a psychotropic activity |
| JPH0344383A (ja) * | 1989-07-12 | 1991-02-26 | Ihara Chem Ind Co Ltd | ５―トリフルオロメチル―２―ハロメチルベンゾチアゾール類の製造法 |
| JP3044383B2 (ja) * | 1990-05-22 | 2000-05-22 | コニカ株式会社 | 含窒素６員環化合物の製造方法 |
| ES2271967T3 (es) * | 1996-03-29 | 2007-04-16 | Duphar International Research B.V | Compuestos de piperazina y piperidina. |
| SE9702799D0 (sv) * | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Astra Ab | New compounds |
| UA71590C2 (en) * | 1998-11-13 | 2004-12-15 | Duphar Int Res | Piperazine and piperidine derivatives |
| US7435738B2 (en) * | 2003-08-18 | 2008-10-14 | Solvay Pharmaceuticals, Inc. | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate (7-[4-([1,1′-biphenyl]-3-ylmethyl)-1-piperazinyl]-2(3H)-benzoxazolone monomethanesulfonate) |
-
2002
- 2002-02-12 AR ARP020100460A patent/AR034206A1/es active IP Right Grant
- 2002-02-14 ES ES02719858T patent/ES2230481T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 KR KR1020037000026A patent/KR100859106B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 DK DK02719858T patent/DK1362040T3/da active
- 2002-02-14 PT PT02719858T patent/PT1362040E/pt unknown
- 2002-02-14 ME MEP-375/08A patent/MEP37508A/xx unknown
- 2002-02-14 SK SK309-2003A patent/SK286143B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 MY MYPI20020505A patent/MY130687A/en unknown
- 2002-02-14 EP EP02719858A patent/EP1362040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 KR KR1020087015071A patent/KR101000733B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 AU AU2002250962A patent/AU2002250962B2/en not_active Ceased
- 2002-02-14 DE DE60202261T patent/DE60202261T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-02-14 CN CNB028016858A patent/CN1176079C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 RU RU2003105902/04A patent/RU2272036C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 PL PL369330A patent/PL208363B1/pl unknown
- 2002-02-14 RS YUP-644/03A patent/RS51126B/sr unknown
- 2002-02-14 CZ CZ20030697A patent/CZ301780B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 AT AT02719858T patent/ATE284875T1/de active
- 2002-02-14 MX MXPA03002359A patent/MXPA03002359A/es active IP Right Grant
- 2002-02-14 SI SI200230061T patent/SI1362040T1/xx unknown
- 2002-02-14 WO PCT/EP2002/001666 patent/WO2002066449A2/en active IP Right Grant
- 2002-02-14 JP JP2002565965A patent/JP4328528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 CA CA2422703A patent/CA2422703C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 NZ NZ524632A patent/NZ524632A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-14 UA UA2003098528A patent/UA75390C2/uk unknown
- 2002-02-14 BR BR0205683-6A patent/BR0205683A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-02-14 US US10/468,098 patent/US7030241B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-02-14 DZ DZ023489A patent/DZ3489A1/fr active
- 2002-02-14 HU HU0400772A patent/HUP0400772A3/hu unknown
- 2002-02-14 IL IL153509A patent/IL153509A/en not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-26 ZA ZA200301590A patent/ZA200301590B/en unknown
- 2003-04-15 NO NO20031754A patent/NO324460B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-17 IS IS6876A patent/IS2417B/is unknown
- 2003-07-28 HR HR20030610A patent/HRP20030610B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-13 BG BG108090A patent/BG66101B1/bg unknown
-
2004
- 2004-04-22 HK HK04102835A patent/HK1059934A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2272036C2 (ru) | Способ получения мезилатов производных пиперазина | |
| EP2358691A1 (en) | Process for the preparation of piperazine compounds and hydrochloride salts thereof | |
| AU2002250962A1 (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
| JPWO2003076374A1 (ja) | トランス−４−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸誘導体の製造方法 | |
| KR101313842B1 (ko) | 에스-암로디핀 베실레이트 및 그 수화물의 제조방법 | |
| JP6257115B2 (ja) | ３−アルキルチオ−２−ブロモピリジンの製造方法 | |
| HU225459B1 (en) | Process for preparing substituted imidazopyridine compound | |
| JPS6242902B2 (ru) | ||
| TWI310380B (en) | Process for the preparation of mesylates of piperazine derivatives | |
| KR101142283B1 (ko) | 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 신규한 제조방법 | |
| JP2004131395A (ja) | アミノウラシルの製造方法 | |
| JP2001278864A (ja) | ４−メトキシキノリン類の製造方法 | |
| JPH1112254A (ja) | ３−（３−ピリジルメチルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キナゾリノン誘導体及びその中間体の製造方法 | |
| JP2001278865A (ja) | ４−アミノキノリン類の製造方法 | |
| MXPA01006111A (en) | 3-phenyl-2,6-dioxopiperidin-3-yl propionamide derivatives and method for preparing same | |
| JPH0881471A (ja) | オキサジン誘導体の製造方法 | |
| JPH0213663B2 (ru) | ||
| JPH05320136A (ja) | ４−ヒドロキシメチルピラゾール類の合成法 | |
| JPH08151374A (ja) | ５−ブロモ−２−フルフラール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130215 |