ES2230481T3 - Procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de derivados de la piperazina, caracterizado porque el mesilato de compuestos de fórmula (1) **(Fórmula)** se prepara haciendo reaccionar una amina de fórmula (2) **(Fórmula)** con un compuesto de fórmula (3) **(Fórmula)** y anhídrido metanosulfónico, en el que la fórmula X representa un grupo de fórmula (4) **(Fórmula)** donde - R1 es hidrógeno o flúor - R2 es hidrógeno, alquilo (C1-4). alcoxi (C1-4) o un grupo oxo, - A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos en el anillo donde hay de 1-3 heteroátomos del grupo que comprende O, N y S, - Y es metilo, etilo, etilo sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquil (C3-7)-metilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un grupo de fórmula (5) **(Fórmula)** donde Z es hidrógeno, fenilo, fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo que comprende hidroxi, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-4) o ciano, y R3 es hidrógeno o 1-3 sustituyentes del grupo que comprende halógeno, hidroxi, alquilo (1-4 C), o alcoxi (1-4 C).
Description
Procedimiento para la preparación de mesilatos de
derivados de piperazina.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de mesilatos de derivados de la
piperazina.
En el documento de patente de Japón Nº 3.044.383
se describe cómo pueden obtenerse derivados de la piperazina por
reacción de una amina primaria con un éster reactivo o de una
di(hidroxietil)amina sustituida. Este derivado de
éster reactivo se obtiene por reacción del compuesto
di(hidroxietil)amina sustituida con un haluro de
sulfonilo de fórmula general
R^{1}-SO_{2}-Hal, donde
R^{1}representa alquilo o arilo, y Hal es un átomo de halógeno.
Utilizando este procedimiento se obtienen sales de adición del ácido
clorhídrico o bromhídrico de los derivados de la piperazina
deseados. Para obtener el mesilato correspondiente hay que convertir
la sal obtenida en la base libre, a partir de la cual puede
prepararse el mesilato deseado usando el ácido metanosulfónico.
Se ha descubierto recientemente que los mesilatos
de dichos derivados de la piperazina pueden obtenerse directamente
de una forma económica con alto rendimiento y gran pureza según el
procedimiento de la invención.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación del mesilato de compuestos de
fórmula (1)
haciendo reaccionar una amina de
fórmula
(2)
X-NH_{2}
con un compuesto de fórmula
(3)
y anhídrido metanosulfónico en el
que la fórmula X representa un grupo de fórmula
(4)
donde
- -
- R_{1} es hidrógeno o flúor
- -
- R_{2} es hidrógeno, alquilo (C1-4). alcoxi (C1-4) o un grupo oxo,
- -
- A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos en el anillo donde hay de 1-3 heteroátomos del grupo O, N y S,
- -
- Y es metilo, etilo, etilo sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilo (C3-7)-metilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un grupo de fórmula (5)
donde Z es hidrógeno, fenilo,
fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo
hidroxi, halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi
(C1-4)o ciano, y R_{3} es hidrógeno o de
1-3 sustituyentes del grupo que comprende halógeno,
hidroxi, alquilo (C1-4), o alcoxi
(C1-4).
Preferiblemente la invención se refiere a la
preparación de mesilatos de compuestos de fórmula (1) donde X es el
grupo de fórmula (6)
e Y tiene el significado indicado
anteriormente.
Especialmente la invención se refiere a la
preparación de mesilatos de compuestos de fórmula (1) donde X es el
grupo de fórmula (6), e Y representa m-fenilbencilo,
bencilo o metilo.
Según el procedimiento de la invención se combina
la síntesis del anillo de piperazina y la formación del mesilato en
una etapa única lo cual es una gran ventaja.
La formación del éster reactivo de un compuesto
de fórmula (3) por medio de su reacción con el anhídrido
metanosulfónico se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una
base tal como trietilamina. Esta reacción puede llevarse a cabo en
un disolvente orgánico a una temperatura entre 0 y 150ºC,
preferiblemente a temperatura de reflujo. Disolventes apropiados
son, por ejemplo, monoclorobenceno y metiletilcetona. Los compuestos
de partida de fórmula (2) y (3) o son compuestos conocidos, o pueden
prepararse de la misma manera que los compuestos conocidos
relacionados estructuralmente.
Los mesilatos de los compuestos de fórmula (1)
son compuestos nuevos. Se conocen con anterioridad un número de
bases libres, sales de adición del ácido clorhídrico y fumaratos de
dichos compuestos.
La invención también se refiere a los nuevos
mesilatos de los compuestos de fórmula (1).
La invención especialmente se refiere a los
mesilatos de los compuestos de fórmula (1) donde X es el grupo de
fórmula (6)
e Y tiene el significado dado
anteriormente.
Más especialmente la invención se refiere a los
mesilatos de compuestos de fórmula (1) donde X es el grupo de
fórmula (6) e Y representa m-fenilbencilo, bencilo o
metilo.
La invención particularmente se refiere a los
mesilatos de los compuestos de fórmula (1) donde X es el grupo de la
fórmula (6) e Y representa el grupo
m-fenilbencilo.
Se conocen por el documento de patente
internacional WO 97/36893 las sales de adición de ácido clorhídrico
de los compuestos de fórmula (1) junto con sus interesantes
propiedades farmacológicas. Un inconveniente de estas sales de HCl
conocidas es su baja solubilidad en agua. A 25ºC la solublidad
después de 2, 4, 8 y 24 horas, respectivamente, está entre 0,18 y
0,20 mg/ml.
Se ha descubierto ahora que el mesilato de estos
compuestos es alrededor de 8-10 veces más soluble en
agua, o sea 1,7 mg/ml a 25ºC. Esta mayor solubilidad es de gran
importancia puesto que origina una mejor biodisponibilidad del
compuesto activo.
La invención se ilustra con el siguiente
ejemplo.
Se carga bajo atmósfera de nitrógeno una solución
de 27,14 g (100 mmoles) de di(hidroxietil)
m-fenilbencilamina en 150 ml de metiletilcetona
(MEK) en un matraz de fondo redondo de 1.000 ml equipado con un
termómetro, condensador de reflujo y agitador mecánico. Se disuelve
una cantidad de 42,50 g (240 mmoles) de anhídrido metanosulfónico a
temperatura ambiente con agitación. Se enfría la mezcla de reacción
a 0-5ºC y se añaden gota a gota 44,77 g (440 mmoles)
de trietilamina en 50 ml de MEK gota a gota durante de
30-45 minutos, manteniendo la temperatura por debajo
de 10ºC. Se añaden 40 ml adicionales de MEK con agitación durante 15
minutos a 0-5ºC. Se añaden gota a gota durante
10-25 minutos 23,08 g (240 mmoles) de ácido
metanosulfónico en 30 ml de MEK manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. Después de enjuagar con 30 ml de MEK y agitación
durante 15 minutos, se detiene el enfriamiento y se añaden 15,01 g
(100 mmoles) del compuesto de fórmula (2) donde X es el grupo de
fórmula (6). Se enjuaga la mezcla con 130 ml de MEK, y se calienta a
20-25ºC durante 1 hora. Se filtra la solución clara
a otro matraz y se lava con 60 ml de MEK. Se calienta la mezcla
hasta reflujo y se destilan alrededor de 60 ml de MEK. Se continua
el reflujo durante 8-24 horas y se añaden 140 ml de
MEK. A continuación se destilan 150 ml de agua/MEK y se enfría la
mezcla a 0-5ºC y se agita a esta temperatura durante
otras 2 horas. Se filtra el producto, o sea el mesilato deseado, se
lava dos veces con 75 ml de MEK fría (0-5ºC), y se
seca a 50ºC bajo atmosfera de nitrógeno (100 mbar). Rendimiento 33,3
g; intervalo de punto de fusión 263-275ºC.
De una forma similar se han preparado los
mesilatos de los compuestos de formula 1 donde
1) X es el grupo de fórmula (6) e Y es
bencilo
2) X es el grupo de fórmula (6) e Y es metilo
Claims (12)
1. Un procedimiento para la preparación de
derivados de la piperazina, caracterizado porque el mesilato
de compuestos de fórmula (1)
se prepara haciendo reaccionar una
amina de fórmula
(2)
X-NH_{2}
con un compuesto de fórmula
(3)
y anhídrido metanosulfónico, en el
que la fórmula X representa un grupo de fórmula
(4)
donde
- -
- R_{1} es hidrógeno o flúor
- -
- R_{2} es hidrógeno, alquilo (C1-4). alcoxi (C1-4) o un grupo oxo,
- -
- A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos en el anillo donde hay de 1-3 heteroátomos del grupo que comprende O, N y S,
- -
- Y es metilo, etilo, etilo sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquil (C3-7)-metilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un grupo de fórmula (5)
donde Z es hidrógeno, fenilo,
fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo
que comprende hidroxi, halógeno, alquilo (C1-4),
alcoxi (C1-4) o ciano, y R_{3} es hidrógeno o
1-3 sustituyentes del grupo que comprende halógeno,
hidroxi, alquilo (1-4 C), o alcoxi
(1-4
C).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado porque se prepara el mesilato de los compuestos
de fórmula (1) donde X es el grupo de fórmula (6)
e Y tiene los significados dados de
la reivindicación
1.
3. Un procedimiento según la reivindicación 2,
caracterizado porque se prepara el mesilato de compuestos de
fórmula (1) donde Y representa m-fenilbencilo,
bencilo o metilo.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque se prepara el mesilato de compuestos de
fórmula (1) donde X representa el grupo de fórmula (6) e Y es el
grupo m-fenilbencilo.
5. Un procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque se prepara el mesilato de compuestos de
fórmula (1) donde X representa el grupo de fórmula (6) e Y es el
grupo bencilo.
6. Un procedimiento según la reivindicación 3,
caracterizado porque se prepara el mesilato de compuestos de
fórmula (1) donde X representa el grupo de fórmula (6) e Y es el
grupo metilo.
7. El mesilato de compuestos de fórmula (1),
donde los símbolos tienen los significados dados en la
reivindicación 1.
8. El mesilato según la reivindicación 7, donde
los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación
2.
9. El mesilato según la reivindicación 8, donde
los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación
3.
10. El mesilato según la reivindicación 9, de los
compuestos de fórmula (1), donde X es el grupo de fórmula (6) e Y es
m-fenilbencilo.
11. El mesilato según la reivindicación 9 de los
compuestos de fórmula (1), donde X es el grupo de fórmula (6) e Y es
bencilo.
12. El mesilato según la reivindicación 9 de los
compuestos de fórmula (1), donde X es el grupo de fórmula (6) e Y es
metilo.
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