MXPA03002359A - Procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina. - Google Patents
Procedimiento para la preparacion de mesilatos de derivados de piperazina.Info
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Abstract
La invención se refiere a losmesilatos de un grupo de derivados de piperazina y a un procedimiento para la preparación de estos mesilatos de manera económica en alto rendimiento y de alta pureza;de acuerdo con el procedimiento de la invención, se combina la síntesis del anillo de piperazina y la formación de mesilato en un solo paso de reacción;la invención se refiere al mesilato de compuestos de la fórmula (1) (Ver fórmula) en que X es un grupo fenilo heterocíclico bicíclico e Y es metiio, etilo (opcionalmente sustituido con flúor), cicloalquilmetilo de C3-7, bencilo o m- fenilbenci
Description
PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE ESILATOS DE DERIVADOS DE PIPERAZINA
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de mesilatos de derivados de piperazina. Se describe en la patente Japonesa No. 3,044,383 que se pueden obtener derivados de piperazina por reacción de una amina primaria con un éster reactivo de una di(hidroxietil)amina sustituida. Se obtiene este derivado de éster reactivo, haciendo reaccionar el compuesto de di(hidroxietil)am¡na sustituida con un sulfonilhalogenuro de la fórmula general R1S02-Hal, en que R1 representa alquilo o arilo y Hal es un átomo de halógeno. Usando este procedimiento, se obtienen sales de adición de ácido clorhídrico o bromhídrico de los derivados de piperazina que se deseen. Para obtener el mesiiato correspondiente, se tiene que convertir la sal obtenida a la base libre, con la cual se puede preparar el mesiiato deseado, usando ácido metansulfónico. Se ha descubierto ahora que se pueden obtener los mesilatos de tales derivados de piperazina directamente de manera económica en alto rendimiento y alta pureza de acuerdo con el procedimiento de la invención. La presente invención se refiere a un novedoso procedimiento para la preparación del mesiiato de compuestos que tienen la fórmula ( )
haciendo reaccionar una amina de la fórmula (2)
X— NH2 (2)
con un compuesto de la fórmula (3)
y anhídrido metansulfónico, fórmulas en las cuales X representa un grupo de la fórmula (4)
en que - R es hidrógeno o fluoro, - R2 es hidrógeno, alquilo de C-M, alcoxi de C1-4 o un grupo oxo,
- A representa un grupo heterocíclico de 5-7 átomos anulares, en que están presentes 1-3 heteroátomos del grupo O, N y S. - Y es metilo, etilo, etilo sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilmetilo de C3-.7 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un grupo de la fórmula (5)
en que Z es hidrógeno, fenilo, fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C-M o ciano, y F¾ es hidrógeno o 1-3 sustituyentes del grupo halógeno, hidroxi, alquilo de C o alcoxi de C-M. Preferiblemente, la invención se refiere a la preparación de mesilatos de compuestos que tienen la fórmula (I), en que X es el grupo que tiene la fórmula (6)
e Y tiene los significados indicados anteriormente. Especialmente, la invención se refiere a la preparación de mesilatos de compuestos que tiene la fórmula (I), en que X es el grupo que tiene la fórmula (IV) e Y representa m-fenilbencilo, bencilo o metilo. De acuerdo con el procedimiento de la invención, se combina la síntesis del anillo de piperazina y la formación de mesilato en un solo paso, lo cual es de gran ventaja. Se lleva a cabo preferiblemente la formación del éster reactivo de un compuesto que tiene la fórmula (3), haciéndolo reaccionar con anhídrido metansulfónico en presencia de una base tal como trietilamina. Se puede llevar a cabo esta reacción en un solvente orgánico a temperaturas entre 0 y 150°C, preferiblemente a temperatura de reflujo. Algunos solventes adecuados son por ejemplo monoclorobenceno y metiletilcetona. Los compuestos de partida que tienen las fórmulas (2) y (3) son o bien compuestos conocidos o se pueden preparar de la misma manera que los compuestos conocidos estructuralmente relacionados. Los mesilatos de los compuestos que tienen la fórmula (1) son compuestos novedosos. Se conocen ya varias bases libres, sales de adición de ácido clorhídrico y fumaratos de tal compuesto. Esta invención se refiere también a los mesilatos novedosos de los compuestos que tiene la fórmula (1). La invención se refiere especialmente a mesilatos de compuestos que tiene la fórmula (1), en que X es el grupo de la fórmula (6)
e Y tiene los significados indicados anteriormente. Más especialmente, la invención se refiere a mesilatos de compuestos que tiene la fórmula (1), en que X es el grupo que tiene la fórmula (6) e Y representa m-fenilbencilo, bencilo o metilo.
La invención se refiere particularmente a los mesilatos del compuesto que tiene la fórmula (1), en que X es el grupo que tiene la fórmula (6) e Y representa el grupo m-fenilbencilo. Se conocen por el documento WO 97/36893 las sales de adición de ácido clorhídrico de los compuestos que tienen la fórmula (1) junto con sus interesantes propiedades farmacológicas. Una desventaja de esta sal de HCI conocida es la escasa solubilidad de la misma en agua. A 25° C, la solubilidad es, después de 2, 4, 8 y 24 horas respectivamente, de entre 0.18 y 0.20 mg/ml. Se ha descubierto ahora que el mesilato de este compuesto es aproximadamente 8-10 veces mejor soluble en agua, es decir 1.7 mg/ml a 25° C. Esta solubilidad más alta es de gran importancia, ya que da por resultado mejor biodisponibilidad del compuesto activo. Se ilustra la invención en el siguiente ejemplo
EJEMPLO
Se carga una solución de 27.14 g (100 moles) de di(hidroxietil)m-fenilbencilamina en 150 mi de metiletilcetona (MEK) bajo nitrógeno a una matraz de fondo redondo, de 100 mi, equipado con termómetro, condensador de reflujo y agitador mecánico. Se disuelve una cantidad de 42.50 g (240 mmol) de anhídrido metansulfónico a temperatura ambiente, mientras se agita. Se enfría la mezcla de reacción a 0-5° C y se añade gota a gota 44.77 g (440 mmol) de trietilamina en 50 mi de MEK en 30-45 minutos, manteniendo la temperatura debajo de 10° C. Se añade otros 40 mi de MEK, mientras se agita durante 15 minutos a 0-5° C. En 10-25 minutos, se añade gota a gota 23.08 g (240 mmol) de ácido metansulfónico en 30 mi de MEK, mientras se mantiene la temperatura debajo de 10° C. Después de enjuagar con 30 mi de MEK, mientras se agita durante 15 minutos, se detiene en enfriamiento y se añade 15.01 g (100 mmol) del compuesto que tiene la fórmula (2), en que X es el grupo de la fórmula (6). Se enjuaga la mezcla con 130 mi de MEK y se calienta a 20-25° C durante 1 hora. Se filtra la solución transparente a otro matraz y se lava con 60 mi de MEK. Se calienta la mezcla hasta reflujo y se separa por destilación aproximadamente 60 mi de MEK. Se continúa el reflujo durante 8-24 horas y se añade 140 mi de MEK. Se separa luego por destilación 150 mi de agua/MEK y se enfría la mezcla a 0-5° y se agita a esa temperatura durante otras dos horas. Se filtra el producto, es decir el mesilato deseado, se lava dos veces con 75 mi de MEK frío (0-5° C) y se seca a 50° C (100 mbar) bajo nitrógeno. Rendimiento 33.3 g; intervalo de fusión 263-275° C. De manera similar se han preparado los mesilatos de los compuestos que tienen la fórmula 1, en que 1 ) X es un grupo de la fórmula (6) e Y es bencilo, 2) X es el grupo de la fórmula (6) e Y es metilo.
Claims (12)
1.- Un procedimiento para la preparación de derivados de piperazina, caracterizado porque se prepara el mesilato de compuestos que tienen la fórmula (1) haciendo reaccionar una amina de la fórmula (2)
X— NH2 (2) con un compuesto de la fórmula (3) y anhídrido metansulfónico, fórmulas en las cuales X representa un grupo de la fórmula (4) (4) en que - R1 es hidrógeno o fluoro, - R2 es hidrógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C-M o un grupo oxo,
- A representa un grupo heterocícllco de 5-7 átomos anulares, en que están presentes 1-3 heteroátomos del grupo O, N y S. - Y es metilo, etilo, etilo sustituido con uno o más átomos de flúor, cicloalquilmetilo de C3-7 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, o un grupo de la fórmula (5) en que Z es hidrógeno, fenilo, fenilo sustituido con 1-3 sustituyentes del grupo hidroxi, halógeno, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4 o ciano, y R3 es hidrógeno o 1-3 sustituyentes del grupo halógeno, hidroxi, alquilo de C-i- o alcoxi de C-t^. 2.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se prepara el mesilato de un compuesto que tiene la fórmula (I), en que X es el grupo que tiene la fórmula (6) e Y tiene los significados indicados anteriormente. 3.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque se prepara el mesilato del compuesto de la fórmula (1), en que Y representa m-fenilbencilo, bencilo o metilo.
4.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se prepara el mesilato del compuesto que tiene la fórmula (1 ), en que X representa el grupo que tiene la fórmula (6) e Y es el grupo m-fenilbencilo.
5. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se prepara el mesilato del compuesto que tiene la fórmula (1 ), en que X es el grupo bencilo.
6. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque se prepara el mesilato del compuesto que tiene la fórmula (1 ), en que X es metilo.
7.- Un mesilato de un compuesto que tiene la fórmula (1), caracterizado porque los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación 1.
8. - El mesilato de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación 2.
9. - El mesilato de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque los símbolos tienen los significados dados en la reivindicación 3.
10. - El mesilato de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula (1), en que X es el grupo que tiene la fórmula (6) e Y es m-fenilbencilo.
11. - El mesilato de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula (1), en que X es el grupo que tiene la fórmula (6) e Y es bencilo.
12. - El mesilato de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque el compuesto que tiene la fórmula (1 ), en que X es el grupo que tiene la fórmula (6) e Y es metilo.
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