ES2407182T3 - Procedimiento de preparación de compuestos de piperacina y sales clorhídricas de los mismos - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I) en la que R1 y R2 representan independientemente - hidrógeno o - alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o - alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o - un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o - un grupo cicloalquilo C3-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o - un grupo tolilo α, o - R1 y R2 junto con el nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre y sales del ácido clorhídrico y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, caracterizado porque disolviendo o suspendiendo trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexilamina of formula (III)
Description
Procedimiento de preparación de compuestos de piperacina y sales clorhídricas de los mismos
Campo técnico
La invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de trans N-{4-{2-[4-(2,3diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil}-carbamida de fórmula general (I)
en la que R1 y R2 representan independientemente
- -
- hidrógeno o
- -
- alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o
- -
- R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno adyacente pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre
- -
- alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o
- -
- un grupo arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, ciano o un átomo de halógeno
- -
- un grupo cicloalquilo C1-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido
- -
- un grupo tolilo α,
y sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.
Descripción de la técnica anterior
La forma básica de los compuestos de fórmula general (I) se divulgó originalmente en la memoria descriptiva de la patente húngara n.º P0302451. En la memoria descriptiva se proporcionan tres rutas de reacción (procedimientos A, B, C) para la preparación de la forma básica de los compuestos de fórmula (I). En el procedimiento “A” se hace reaccionar una amina adecuada con un (tio)carbamoilcloruro para proporcionar productos finales de fórmula general (I). Según el procedimiento A del documento P0302451, el procedimiento “A” proporciona el producto con un rendimiento de sólo el 65% y con tiempos de reacción muy largos. Según el procedimiento B, se hace reaccionar un iso(tio)cianato con un compuesto amínico. El inconveniente del procedimiento “B” es que usando este procedimiento solo se puede preparar el compuesto de fórmula general (I), en el cual los grupos R1 y R2 representen hidrógeno. Según el procedimiento “C” del documento P0302451, se transforma una amina adecuada en un derivado de iso(tio)cianato y, a continuación, este derivado de iso(tio)cianato se hace reaccionar con una amina para proporcionar los productos finales deseados de fórmula (I). El rendimiento total del procedimiento C es muy bajo, sólo del 52%.
Los inconvenientes de los procedimientos “A” y “C” son los largos tiempos de reacción (48 y 20 horas) y los bajos rendimientos (65% y 52%). Además, en los procedimientos “A” y “C” el producto final obtenido se debería purificar en una etapa adicional de purificación (recristalización) para proporcionar el producto con la calidad adecuada.
El documento WO 2008/142461 se refiere a metabolitos de derivados de (tio)-carbamoil-ciclohexano, particularmente, metabolitos de trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoilciclohexilamina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, a composiciones farmacéuticas que contienen lo mismo y a su uso en el tratamiento y/o en la prevención de una condición que requiere modulación de receptores
5 de dopamina.
Breve descripción de la invención
El objetivo de los inventores era desarrollar un procedimiento que proporcione compuestos de carbamida no sustituidos y mono- y di-sustituidos de fórmula general (I) con excelente rendimiento.
Los inventores han descubierto, sorprendentemente, que haciendo reaccionar trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)10 piperacina-1-il]-etil}-ciclohexilamina de fórmula (III)
o una sal y/o un hidrato y/o un solvato de la misma con un derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI) R–O–CO–Z (VI) en la que R es un alquilo C1-6 lineal o ramificado o un alquilo C1-2 completamente halogenado, Z es –O–R o –X, en la
15 que R es como se ha descrito anteriormente y X es un halógeno, y haciendo reaccionar entonces el compuesto de fórmula general (IV) obtenido
en la que R es como se ha descrito anteriormente, con un derivado amínico de fórmula general (V)
en la que
R1 y R2 representan independientemente
- -
- hidrógeno o
- -
- alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o 3
- -
- alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o
- -
- un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o
- -
- un grupo cicloalquilo C3-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o
- -
- un grupo tolilo α, o
- -
- R1 y R2 junto con el nitrógeno adyacente pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre
se obtienen los compuestos de fórmula general (I)
en la que R1 y R2 son como se ha descrito anteriormente, con un rendimiento muy elevado.
Descripción detallada de la invención
La invención se refiere a un nuevo procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I)
15 en la que R1 y R2 representan independientemente
- -
- hidrógeno o
- -
- alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o
- -
- alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o
- -
- un grupo arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, 20 trifluoro-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o
- -
- un grupo cicloalquilo C3-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o
- -
- un grupo tolilo α, o 4
- -
- R1 y R2 junto con el nitrógeno adyacente pueden formar un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre
y sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos de los mismos.
En el significado de R1 y R2, el grupo arilo representa, por ejemplo, grupos fenilo, naftilo o fenantrilo.
Realizando el procedimiento según la invención, se disuelve o suspende el compuesto trans 4-{2-[4-(2,3diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil-amina de fórmula (III)
o una sal o un hidrato o un solvato del mismo, en un disolvente inerte en presencia de una base y se hace 10 reaccionar con un derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI)
R–O–CO–Z (VI)
en la que R es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada o un alquilo C1-2 completamente halogenado, Z es –O–R o –X, en la que R es como se ha descrito anteriormente y X es un halógeno, para proporcionar un compuesto de fórmula general (IV)
en la que R es un grupo alquilo C1-6 o alquilo C1-2 completamente halogenado. A continuación, el compuesto de fórmula general (IV) obtenido se hace reaccionar con una amina de fórmula general (V)
en la que R1 y R2 son como se ha descrito anteriormente para proporcionar un compuesto de fórmula general (I). La
20 reacción anterior se puede llevar a cabo in situ en un disolvente inerte o tras aislamiento del compuesto de fórmula general (IV).
Disolventes adecuados, que se pueden usar en el procedimiento según la invención, incluyen disolventes inertes inmiscibles con el agua, por ejemplo, tolueno, diclorometano, clorobenceno o xileno. En una realización preferente de la invención, el disolvente es diclorometano.
Bases adecuadas, que se pueden usar en el procedimiento según la invención, incluyen bases orgánicas, preferentemente aminas terciarias, por ejemplo, trietilamina.
En el significado de los sustituyentes de los derivados del ácido carbónico de fórmula general (VI), cuando R representa un grupo alquilo completamente halogenado, el grupo alquilo puede ser, por ejemplo, un grupo triclorometilo o pentacloroetilo. En una realización preferente de la invención el derivado del ácido carbónico es éster del ácido clorofórmico o carbonato de bis-triclorometilo.
Realizando el procedimiento según la invención, la reacción entre los compuestos de fórmula general (IV) y (V) se puede llevar a cabo de tal forma que, tras una etapa de aislamiento, el compuesto de uretano de fórmula general
(IV) se hace reaccionar con una amina de fórmula general (V). Sin embargo, debido a la dificultad de aislamiento de los compuestos de fórmula general (IV), la reacción anterior, preferentemente, se puede llevar a cabo in situ en un disolvente inerte de tal forma que se añade una amina adecuada de fórmula general (V) a la mezcla de reacción de fórmulas de (III) y (VI). En este último caso, al partir del compuesto de fórmula (III) mediante el compuesto no aislado de fórmula general (IV) los inventores han obtenido el compuesto de fórmula general (I) con un elevado rendimiento superior al 90%.
En vista de la bibliografía técnica, las ventajas del procedimiento según la invención son las siguientes: el rendimiento aumenta del 52-65% al 95% y, usando el procedimiento se pueden obtener también, además de los compuestos de fórmula (I) N-monosustituidos, compuestos N-disustituidos.
La invención se refiere a un procedimiento de preparación de la base trans N-{4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1il]-etil}-ciclohexil}-carbamida de fórmula general (I) y las sales clorhídricas de la misma.
En una realización de la invención para proporcionar la base trans N-{4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}ciclohexil}-carbamida de fórmula general (I), el desarrollo de la mezcla de reacción se lleva a cabo de forma que, tras una dilución acuosa, la mezcla de reacción se extrae con un disolvente orgánico y el compuesto básico de fórmula
(I) se puede aislar de forma conocida, preferentemente eliminando el disolvente.
En una realización preferente de la invención la base no se aísla pero, tras una dilución acuosa, la mezcla de reacción se acidifica con ácido clorhídrico hasta un pH de 2-4 y, a continuación, la mezcla de reacción se transforma en una suspensión acuosa mediante destilación y la sal clorhídrica del compuesto de fórmula general (I) se aísla con elevada pureza y un rendimiento superior al 90%.
Ejemplos
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
Metiléster del ácido trans N-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbámico
Se añadieron 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 125 ml de diclorometano y 12,25 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora. La suspensión así obtenida se añadió a una disolución de 2,3 ml (0,03 mol) de metil cloroformato en 25 ml de diclorometano a una temperatura de entre 5-10ºC. La mezcla de reacción obtenida se agitó a una temperatura de entre 20-25ºC durante 3 horas y, a continuación, se extrajo con 3x150 ml (150 g) de agua destilada. La fase orgánica se evaporó al vacío y el residuo se recristalizó con metanol.
De esta forma, se obtuvieron 4,5 g del producto del título.
Rendimiento: 72 %.
Punto de fusión: 143-147ºC
Isopropiléster del ácido trans N-(4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil)-carbámico
Se añadieron 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 125 ml de diclorometano y 12,25 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora. La suspensión se añadió a una disolución de 3,7 g (0,03 mol) de isopropil cloroformato en 30 ml de tolueno a una temperatura de entre 5-10ºC. La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante 3 horas y, a continuación, se extrajo con 3x150 ml (150 g) de agua destilada. La fase orgánica se evaporó al vacío y el residuo obtenido se recristalizó en isopropanol.
De esta forma, se obtuvieron 4,4 g del compuesto del título.
Rendimiento: 67 %.
Punto de fusión: 128-131ºC
Trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina
Se añadieron 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 125 ml de diclorometano y 12,25 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora. La suspensión se añadió a una disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 ml de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)ºC durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una disolución de 13 g de dimetilamina en 100 ml de alcohol de isopropilo (IPA) (40 ml, 0,12 mol) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)ºC mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 0ºC. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)ºC durante 30 minutos se añadieron 100 ml de agua destilada a la mezcla de reacción con agitación. A continuación, el pH de la fase acuosa se ajustó a 7-8 añadiendo ácido clorhídrico concentrado y el volumen de la mezcla de reacción se concentró hasta 130 ml al vacío. A la mezcla de reacción obtenida se añadieron 70 ml de agua destilada y la mezcla se concentró hasta 170 ml al vacío. La suspensión se agitó a 20-25ºC durante una hora y el producto obtenido se aisló mediante filtración.
De esta forma, se obtuvieron 6,6 g del compuesto del título.
Rendimiento: 95 %
Punto de fusión: 208-211ºC
Clorhidrato de trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina
Se añadieron 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato de fórmula (III) a una mezcla de 125 ml de diclorometano y 12,25 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 20-25ºC durante una hora. La suspensión se añadió a la disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 ml de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)ºC durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una disolución de 13 g de dimetilamina en 100 ml de alcohol de isopropilo (IPA) (40 ml, 0,12 mol) enfriado a una temperatura de entre 0-(10)ºC mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 0ºC. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)ºC durante 30 minutos se añadieron 100 ml de agua destilada a la mezcla de reacción con agitación. A continuación, el pH de la fase acuosa se ajusta a 2-3 añadiendo ácido clorhídrico concentrado y la mezcla de reacción se concentró hasta 130 ml, se añadieron 70 ml adicionales de agua destilada y la mezcla se concentró hasta 170 ml. La suspensión se agitó a 20-25ºC durante una hora y el producto obtenido se aisló mediante filtración.
De esta forma, se obtuvieron 6,7 g del compuesto del título.
Rendimiento: 96 %
Punto de fusión: 221-224ºC
Clorhidrato de trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-N,N-dimetilcarbamoil-ciclohexilamina
Se añadieron 6,72 g (0,015 mol) de diclorhidrato monohidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 125 ml de diclorometano y 12,25 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora. La suspensión se añadió a la disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 ml de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)ºC durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una disolución de 13 g de dimetilamina en 100 ml de alcohol de isopropilo (IPA) (40 ml, 0,12 mol) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)ºC mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 0ºC. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)ºC durante 30 minutos, se añadieron 100 ml de agua destilada a la mezcla de reacción y el pH de la fase acuosa se ajustó a 2-3 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se concentró hasta 130 ml al vacío y, a continuación, se añadieron 70 ml adicionales de agua y la mezcla se concentró hasta 170 ml. La suspensión se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora y el producto obtenido se aisló mediante filtración.
De esta forma, se obtuvieron 6,7 g del compuesto del título.
Rendimiento: 96 %.
Punto de fusión: 221-224ºC
1-Trans {4-[2-
4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil]-ciclohexil}carbamida
Se añadieron 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 160 ml de diclorometano y 12,8 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora. La suspensión se añadió a la disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 75 ml de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)ºC durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una disolución de amoníaco en metanol (110 ml, 17g/100ml) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)ºC mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 0ºC. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)ºC durante 30 minutos la mezcla de reacción se concentró hasta 100 ml al vacío y, a continuación, se añadieron 800 ml de agua destilada. La suspensión se agitó a 20-25ºC durante una hora y el producto obtenido se aisló mediante filtración.
De esta forma, se obtuvieron 5,6 g del compuesto del título.
Rendimiento: 94 %.
Punto de fusión: 221-224ºC
Clorhidrato de trans N-{4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil}-N’-metilcarbamida
Se añadieron 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 125 ml de diclorometano y 12,25 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora. La suspensión se añadió a la disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 ml de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)ºC durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una disolución de metilamina en 100 ml de alcohol de isopropilo (IPA) (60 ml, 12,5 g/100 ml) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)ºC mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 0ºC. Después de agitación a una temperatura de entre 0-(-5)ºC durante 30 minutos se añadieron 130 ml de agua destilada a la mezcla de reacción y, a continuación, el pH de la fase acuosa se ajustó a 2-3 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se concentró hasta 120 ml al vacío y se añadieron 70 ml adicionales de agua destilada. La suspensión se agitó a una temperatura de entre 20-25ºC durante una hora y el producto obtenido se aisló mediante filtración.
De esta forma, se obtuvieron 6,6 g del compuesto del título.
Rendimiento: 95 %.
Punto de fusión: 230-255ºC.
Clorhidrato de trans N-{4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexilcarbamida
Se añadieron 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 160 ml de diclorometano y 12,8 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora. La suspensión se añadió a una disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 75 ml de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)ºC durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una disolución de amoníaco en metanol (110 ml, 17 g/100 ml) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)ºC mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 0ºC. Después de agitación a 0-10°C durante 30 minutos la mezcla de reacción se concentró hasta 20 ml al vacío y, a continuación, se añadieron 140 ml de agua destilada. El pH de la fase acuosa se ajustó a 2-3 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La suspensión se agitó a una temperatura de entre 20-25ºC durante una hora y el producto obtenido se aisló mediante filtración. De esta forma, se obtuvieron 5,86 g del compuesto del título.
Rendimiento: 90%.
Punto de fusión: 250-253ºC (descomp.).
Ejemplo 9
Amida trans N-{4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil}-morfolina-4-carbónica
Se añadieron 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 125 ml de diclorometano y 12,25 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora. La suspensión se añadió a una disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 ml de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)ºC durante una hora. La mezcla de reacción así obtenida se añadió a la disolución de 10,44 g (0,12 mol) de morfolina en 70 ml de alcohol de isopropilo (IPA) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)ºC mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 0ºC. Después de agitación a 0-10ºC durante 30 minutos se añadieron 100 ml de agua destilada a la mezcla de reacción con agitación y el pH de la fase acuosa se ajustó a 7-8 mediante adición de ácido clorhídrico concentrado. La mezcla de reacción se concentró hasta 130 ml al vacío y se añadieron 100 ml adicionales de agua destilada. El volumen de la mezcla de reacción se disminuyó hasta 150 ml al vacío. La suspensión se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora y el producto obtenido se aisló mediante filtración.
De esta forma, se obtuvieron 6,55 g del compuesto del título.
Rendimiento: 93 %.
Punto de fusión: 204-206ºC (descomp.).
Ejemplo 10
Clorhidrato de amida trans N-{4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexil}-morfolina-4-carbónica
Se añadieron 6,45 g (0,015 mol) de diclorhidrato del compuesto de fórmula (III) a una mezcla de 125 ml de diclorometano y 12,25 ml de trietilamina y la suspensión espesa obtenida se agitó a una temperatura de entre 2025ºC durante una hora. La suspensión se añadió a una disolución de 4,9 g de bis(triclorometil)carbonato en 50 ml de diclorometano a una temperatura de entre -5-(-10)ºC durante una hora. La mezcla de reacción obtenida se añadió a una disolución de 10,44 g (0,12 mol) de morfolina en 70 ml de alcohol de isopropilo (IPA) enfriado a una temperatura de entre 0-(-10)ºC mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo por debajo de 0ºC. Después de agitación a 0-10ºC durante 30 minutos se añadieron100 ml de agua destilada a la mezcla de reacción con agitación y el pH de la fase acuosa se ajustó a 2-3. La mezcla de reacción se concentró hasta 130 ml al vacío y se añadieron 100 ml adicionales de agua destilada. A continuación, el volumen de la mezcla de reacción se disminuyó hasta 150 ml al vacío. La suspensión se agitó a una temperatura de entre 20-25ºC durante una hora y el producto obtenido se aisló mediante filtración.
De esta forma, se obtienen 7,1 g del producto del título.
Rendimiento: 94 %.
Punto de fusión: 197ºC (descomp.).
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula general (I)en la que R1 y R2 representan independientemente 5 -hidrógeno o
- -
- alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con un grupo arilo, o
- -
- alquenilo C2-7 que contiene 1-3 dobles enlaces, o
- -
- un arilo monocíclico, bicíclico o tricíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos alcoxi C1-6, trifluoroalcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcanoílo C1-6, arilo, alquiltio C1-6, halógeno o ciano, o
10 -un grupo cicloalquilo C3-14 monocíclico, bicíclico o tricíclico, opcionalmente sustituido, o- -
- un grupo tolilo α, o
- -
- R1 y R2 junto con el nitrógeno adyacente forman un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que puede contener heteroátomos adicionales seleccionados de átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre
15 y sales del ácido clorhídrico y/o hidratos y/o solvatos de los mismos, caracterizado porque disolviendo o suspendiendo trans 4-{2-[4-(2,3-diclorofenil)-piperacina-1-il]-etil}-ciclohexilamina of formula (III)o una sal o un hidrato o un solvato de la misma en un disolvente inerte en presencia de una base y añadiendo posteriormente un derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI)R–O–CO–Z (VI) en la que R es un alquilo C1-6 de cadena lineal o ramificada o un alquilo C1-2 completamente halogenado, Z es – O–R o –X, en la que R es como se ha descrito anteriormente y X es un halógeno, yhaciendo reaccionar el compuesto de fórmula general (IV) obtenidoen la que R es como se ha descrito anteriormente, in situ u, opcionalmente, en estado aislado con una amina de fórmula general (V)5 en la que R1 y R2 son como se ha descrito anteriormente para obtener el compuesto de fórmula general (I) y, a continuación, opcionalmente formando sales clorhídricas y/o hidratos y/o solvatos del mismo. - 2. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque el derivado del ácido carbónico de fórmula general (VI) es un éster de cloroformato o bis(triclorometil)carbonato.
- 3. Un procedimiento según la reivindicación 1 caracterizado porque la reacción de los compuestos de fórmula 10 general (IV) y (V) se lleva a cabo in situ sin aislar el compuesto de fórmula general (IV).
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