EA019329B1 - Способ получения соединений ряда пиперазина и их солянокислых солей - Google Patents
Способ получения соединений ряда пиперазина и их солянокислых солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA019329B1 EA019329B1 EA201170808A EA201170808A EA019329B1 EA 019329 B1 EA019329 B1 EA 019329B1 EA 201170808 A EA201170808 A EA 201170808A EA 201170808 A EA201170808 A EA 201170808A EA 019329 B1 EA019329 B1 EA 019329B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- temperature
- added
- reaction mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 11
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 3
- OSFYUOBMIMRRQJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 OSFYUOBMIMRRQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims 1
- OSFYUOBMIMRRQJ-SHTZXODSSA-N C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 Chemical compound C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)CC1 OSFYUOBMIMRRQJ-SHTZXODSSA-N 0.000 abstract 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 28
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 2,3-dichlorophenyl Chemical group 0.000 description 15
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- QCXYZVDUCFHTTO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n,n-dimethylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1CCCC(N)C1 QCXYZVDUCFHTTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N carbamothioyl chloride Chemical compound NC(Cl)=S NBYQXBYMEUOBON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N cyanatosulfanyl cyanate Chemical compound N#COSOC#N WQJONRMBVKFKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения соединения общей формулыа также его солянокислых солей, и/или гидратов, и/или сольватов, растворением или суспендированием транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламина формулы (III) или его соли, или гидрата, или сольвата в инертном растворителе в присутствии основания, затем добавлением производного угольной кислоты общей формулы (VI), в которой R является Салкилом с линейной или разветвленной цепью или полностью галогенированным Салкилом, Z представляет собой галоген или -O-R, при этом R является таким, как описано выше, и взаимодействием полученного соединения общей формулы (IV), в которой R является таким, как описано выше, in situ или, необязательно, в выделенном состоянии с амином общей формулы (V), в которой Rи Rявляются такими, как описано выше, с получением соединения общей формулы (I), а затем, необязательно, получением его солянокислых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новому способу получения транс-Ы-{4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил}карбамидов общей формулы (I)
в которой К1 и В2 независимо представляют собой водород или С1-6 алкил с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещённый арильной группой, или
К1 и В2 вместе с соседним атомом азота могут образовывать необязательно замещённое, насыщенное или ненасыщенное, моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из атомов кислорода, азота или серы,
С2-7 алкенил, содержащий 1-3 двойные связи, или моноциклическую, бициклическую или трициклическую арильную группу, необязательно, замещённую одной или несколькими С1-6 алкокси, трифтор С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонильными, С1-6 алканоильными, арильными, С1-6 алкилтио, цианогруппами или атомами галогена, необязательно замещённую моноциклическую, бициклическую или трициклическую С3-14 циклоалкильную группу и их солянокислых солей, и/или их гидратов, и/или сольватов.
Предшествующий уровень техники
Основная форма соединений общей формулы (I) первоначально была раскрыта в патенте Венгрии № Р0302451. В описании к данному патенту приведены три пути (способы А, В, С) реакций для получения основной формы соединений формулы (I). В способе „А соответствующий амин подвергают взаимодействию с (тио)карбамоилхлоридом для получения конечного продукта общей формулы (I). В способе А по патенту Р0302451 получают продукт с выходом только 65% при очень длительном времени реакции. По способу В изо(тио)цианат подвергают взаимодействию с аминосоединением. Недостаток способа В заключается в том, что при использовании данного способа можно получить только соединения общей формулы (I), в которых одна из групп В| и представляет собой водород. Согласно способу С по патенту Р0302451 соответствующий амин превращают в изо(тио)цианатное производное, затем данное изо(тио)цианатное производное подвергают взаимодействию с амином для получения желаемых конечных продуктов формулы (I). Общий выход по способу С является очень низким, только 52%.
Недостатками способов А и С являются длительное время реакции (48 и 20 ч) и низкие выходы (65 и 52%). Кроме того, в способах А и С полученный конечный продукт необходимо очищать на дополнительной стадии очистки (перекристаллизация) для получения продукта подходящего качества.
Сущность изобретения
Цель авторов заключалась в разработке способа, который позволяет получать незамещённые, а также моно- и дизамещённые карбамиды общей формулы (I) с высоким выходом.
Авторы неожиданно обнаружили, что когда транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексиламин формулы (III)
или его соль, и/или гидрат, и/или сольват взаимодействует с производным угольной кислоты общей формулы (VI)
К-О-СО-Ζ (VI) в которой В является линейным или разветвленным С1-6 алкилом или полностью галогенированным С1-2 алкилом, Ζ представляет собой -О-В или -X, при этом В является таким, как описано выше, X является галогеном, затем полученное соединение общей формулы (IV)
- 1 019329
в которой К является таким, как описано выше, взаимодействует с аминопроизводным общей формулы (V) \н
А (V) в которой К! и К2 независимо представляют собой водород или
С1-6 алкил с линейной или разветвленной цепью, необязательно замещённый арильной группой, или С2-7 алкенил, содержащий 1-3 двойные связи, или моноциклический, бициклический или трициклический арил, необязательно замещённый одной или несколькими С1-6 алкокси, трифтор С1-6 алкокси, С1-6 алкоксикарбонильными, С1-6 алканоильными, арильными, алкилтио-С1-6, цианогруппами или атомами галонена, или необязательно замещённую моноциклическую, бициклическую или трициклическую С3-14 циклоал кильную группу, или
К1 и К2 вместе с соседним атомом азота могут образовывать насыщенное или ненасыщенное, необязательно замещённое моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из атомов кислорода, азота или серы, то получают соединение общей формулы (I)
в которой К1 и К2 являются такими, как описано выше, с очень высоким выходом.
Осуществление изобретения
Изобретение относится к новому способу получения соединений общей формулы (I)
в которой К1 и К2 независимо представляют собой водород или
С1-6 алкил с линейной или разветвленной цепью, необязательно, замещённой арильной группой, или С2-7 алкенил, содержащий 1-3 двойные связи, или моноциклическую, бициклическую или трициклическую арильную группу, необязательно замещённую одной или несколькими С1-6 алкокси, трифтор С1-6, алкокси, С1-6 алкоксикарбонильными, С1-6 алканоильными, арильными, С1-6 алкилтио, цианогруппами или атомами галогена, или необязательно, замещённую моноциклическую, бициклическую или трициклическую С3-14 цикло алкильную группу, или
К1 и К2 вместе с соседним атомом азота могут образовывать насыщенное или ненасыщенное, необязательно замещённое моноциклическое или бициклическое гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из атомов кислорода, азота или серы, и их солянокислых солей, и/или гидратов, и/или сольватов.
Арильная группа в значении К1 и К2 представляет собой, например, фенильную, толильную, нафтильную или фенантрильную группы.
При осуществлении способа по изобретению транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексиламин формулы (III)
- 2 019329
или его соль, или гидрат, или сольват растворяют или суспендируют в инертном растворителе в присутствии основания и подвергают взаимодействию с производным угольной кислоты общей формулы (VI)
К-О-СО-Ζ (VI) в которой К является С1-6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или полностью галогенированным С1-2 алкилом, Ζ представляет собой -О-К или -X, при этом К является таким, как описано выше, X является галогеном, с получением соединения общей формулы (IV)
в которой К является С1-6 алкильной или полностью галогенированной С1-2 алкильной группой. Затем полученные соединения общей формулы (IV) подвергают взаимодействию с амином общей формулы (V)
А, \
ΝΗ / Аг (у) в которой К1 и К2 являются такими, как описано выше, с получением соединения общей формулы (I). Указанную выше реакцию можно осуществлять ίη 8Йи в инертном растворителе или после выделения соединения общей формулы (IV).
Подходящие растворители, которые можно использовать в способе по данному изобретению, включают инертные, не смешивающиеся с водой растворители, например толуол, дихлорметан, хлорбензол или ксилол. В предпочтительном варианте осуществления изобретения растворителем является дихлорметан.
Подходящие основания, которые можно использовать в способе по данному изобретению, включают органические основания, предпочтительно третичные амины, например триэтиламин.
В качестве заместителей производных угольной кислоты общей формулы (VI), когда К представляет собой полностью галогенированную алкильную группу, алкильная группа может означать, например, трихлорметильную или пентахлорэтильную группу. В предпочтительном варианте осуществления изобретения производным угольной кислоты является сложный эфир хлормуравьиной кислоты или бистрихлорметилкарбонат.
При выполнении способа по данному изобретению взаимодействие между соединениями общей формулы (IV) и (V) можно осуществлять таким образом, что после стадии выделения уретановое соединение общей формулы (IV) подвергают взаимодействию с амином общей формулы (V). Однако вследствие трудностей выделения соединений общей формулы (IV) указанную выше реакцию предпочтительно можно осуществлять ίη Щи в инертном растворителе таким образом, что соответствующий амин общей формулы (V) добавляют к реакционной смеси соединений формул (III) и (VI). В данном последнем случае, исходя из соединения формулы (III), не выделяя соединение общей формулы (IV), получают соединение общей формулы (I) с высоким выходом выше 90%.
В свете известных публикаций преимущества способа по данному изобретению являются следующими: выход увеличивается от 52-65 до 95% и при использовании способа кроме Ν-монозамещённых соединений формулы (I) можно также получить Ν-дизамещённые соединения.
Изобретение относится также к способу получения транс-№{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин1-ил]этил}циклогексил}карбамида в форме основания общей формулы (I) и его солянокислых солей.
В варианте осуществления изобретения для получения транс-№{4-{2-[4-(2,3дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил}карбамида в форме основания общей формулы (I) обработку реакционной смеси выполняют таким образом, что после разбавления водой реакционную смесь экстрагируют органическим растворителем, и основное соединение формулы (I) можно выделять известным способом, предпочтительно удалением растворителя.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения основание не выделяют, но после раз
- 3 019329 бавления водой реакционную смесь подкисляют соляной кислотой до уровня рН, равного 2-4, затем реакционную смесь превращают в водную суспензию перегонкой и выделяют солянокислую соль соединения общей формулы (I) высокой степени чистоты и выходом выше 90%.
Примеры
Изобретение иллюстрируется следующими неограничивающими примерами.
Пример 1. Метиловый эфир транс-Ы-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексил)карбаминовой кислоты
6,45 г (0,015 моль) дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 125 мл дихлорметана и 12,25 мл триэтиламина и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение одного часа. Полученную таким образом суспензию добавляли к раствору 2,3 мл (0,03 моль) метилхлорформиата в 25 мл дихлорметана при температуре 5-10°С. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 20-25°С в течение 3 ч, затем экстрагировали 3x150 мл (150 г) дистиллированной воды. Органическую фазу выпаривали в вакууме и остаток перекристаллизовывали из метанола.
Таким образом получено 4,5 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 72%.
Температура плавления: 143-147°С
Пример 2. Изопропиловый эфир транс-Ы-(4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексил)карбаминовой кислоты
6,45 г (0,015 моль) дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 125 мл дихлорметана и 12,25 мл триэтиламина и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение одного часа. Суспензию добавляли к раствору 3,7 г (0,03 моль) изопропилхлорформиата в 30 мл толуола при температуре 5-10°С. Реакционную смесь перемешивали при температуре 20-25°С в течение 3 ч, затем экстрагировали 3x150 мл (150 г) дистиллированной воды. Органическую фазу выпаривали в вакууме и полученный остаток перекристаллизовывали из изопропанола.
Таким образом получено 4,4 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 67%.
Температура плавления: 128-131°С
Пример 3. Транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,М-диметилкарбамоилциклогексиламин
6,45 г (0,015 моль) дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 125 мл дихлорметана и 12,25 мл триэтиламина и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение одного часа. Суспензию добавляли к раствору 4,9 г бис-(трихлорметил)карбоната в 50 мл дихлорметана при температуре -5-(-10)°С в течение одного часа. Полученную реакционную смесь добавляли к раствору 13 г диметиламина в 100 мл изопропилового спирта (ΣΡΑ) (40 мл; 0,12 моль), охлажденному при температуре 0-(-10)°С, в продолжение данной операции температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0°С. После перемешивания при температуре 0-(-5)°С в течение 30 мин к реакционной смеси при перемешивании добавляли 100 мл дистиллированной воды. Затем уровень рН водной фазы устанавливали равным 7 -8 добавлением концентрированной соляной кислоты и реакционную смесь выпаривали в вакууме до объёма 130 мл. К полученной реакционной смеси добавляли дополнительные 70 мл дистиллированной воды и выпаривали смесь в вакууме до 170 мл. Суспензию перемешивали при 2025°С в течение одного часа и выделяли полученный продукт фильтрацией.
Таким образом получено 6,6 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 95%
Температура плавления: 208-211°С
Пример 4. Гидрохлорид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Ы,Мдиметилкарбамоилциклогексиламина
6,45 г (0,015 моль) дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 125 мл дихлорметана и 12,25 мл триэтиламина и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение одного часа. Суспензию добавляли к раствору 4,9 г бис-(трихлорметил)карбоната в 50 мл дихлорметана при температуре -5-(-10)°С в течение одного часа. Полученную реакционную смесь добавляли к раствору 13 г диметиламина в 100 мл изопропилового спирта ВРА) (40 мл; 0,12 моль), охлажденному при температуре 0-(-10)°С, в продолжение данной операции температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0°С. После перемешивания при температуре 0-(-5)°С в течение 30 мин к реакционной смеси при перемешивании добавляли 100 мл дистиллированной воды. Затем уровень рН водной фазы устанавливали равным 2-3 добавлением концентрированной соляной кислоты и реакционную смесь выпаривали до объёма 130 мл, добавляли дополнительные 70 мл дистиллированной воды и выпаривали смесь до объёма 170 мл. Суспензию перемешивали при 20-25°С в течение одного часа и выделяли полученный продукт фильтрацией.
Таким образом получено 6,7 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 96%
- 4 019329
Температура плавления: 221-224°С
Пример 5. Гидрохлорид транс-4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}-Л,П-диметилкарбамоилциклогексиламина
6,72 г (0,015 моль) моногидрата дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 125 мл дихлорметана и 12,25 мл триэтиламина и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение одного часа. Суспензию добавляли к раствору 4,9 г бис-(трихлорметил)карбоната в 50 мл дихлорметана при температуре -5-(-10)°С в течение одного часа. Полученную реакционную смесь добавляли к раствору 13 г диметиламина в 100 мл изопропилового спирта (ΙΡΑ) (40 мл; 0,12 моль), охлажденному при температуре 0-(-10)°С, в продолжение данной операции температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0°С. После перемешивания при температуре 0-(-5)°С в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли 100 мл дистиллированной воды и уровень рН водной фазы устанавливали равным 2-3 добавлением концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь выпаривали в вакууме до объёма 130 мл, затем добавляли дополнительные 70 мл воды и выпаривали смесь до объёма 170 мл. Суспензию перемешивали при температуре 20-25°С в течение одного часа и выделяли полученный продукт фильтрацией.
Таким образом получено 6,7 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 96%.
Температура плавления: 221-224°С
Пример 6. 1-Транс-{4-[2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил]циклогексил}карбамид
6,45 г (0,015 моль) дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 160 мл дихлорметана и 12,8 мл триэтиламина и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение одного часа. Суспензию добавляли к раствору 4,9 г бис-(трихлорметил)карбоната в 75 мл дихлорметана при температуре -5-(-10)°С в течение одного часа. Полученную реакционную смесь добавляли к раствору аммиака в метаноле (110 мл, 17 г/100мл), охлажденному при температуре 0-(-10)°С, в продолжение данной операции температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0°С. После перемешивания при температуре 0-(-5)°С в течение 30 мин реакционную смесь выпаривали в вакууме до объёма 100 мл, затем добавляли 800 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивали при 20-25°С в течение одного часа и выделяли полученный продукт фильтрацией.
Таким образом получено 5,6 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 94%.
Температура плавления: 221-224°С
Пример 7. Гидрохлорид транс-П-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил}-П'метилкарбамида
6,45 г (0,015 моль) дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 125 мл дихлорметана и 12,25 мл триэтиламина и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение одного часа. Суспензию добавляли к раствору 4,9 г бис-(трихлорметил)карбоната в 50 мл дихлорметана при температуре -5-(-10)°С в течение одного часа. Полученную реакционную смесь добавляли к раствору метиламина в изопропиловом спирте ВРА) (60 мл, 12,5 г/100 мл), охлажденному при температуре 0-(-10)°С, в продолжение данной операции температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0°С. После перемешивания при температуре 0-(-5)°С в течение 30 мин к реакционной смеси добавляли 130 мл дистиллированной воды, затем уровень рН водной фазы устанавливали равным 2-3 добавлением концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь выпаривали в вакууме до объёма 120 мл и добавляли дополнительные 70 мл дистиллированной воды. Суспензию перемешивали при температуре 20-25°С в течение одного часа и выделяли полученный продукт фильтрацией.
Таким образом получено 6,6 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 95%.
Температура плавления: 230-255°С.
Пример 8. Гидрохлорид транс-Л-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил карбамида
6,45 г (0,015 моль) дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 160 мл дихлорметана и 12,8 мл триэтиламин и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение одного часа. Суспензию добавляли к раствору 4,9 г бис-(трихлорметил)карбоната в 75 мл дихлорметана при температуре -5-(-10)°С в течение одного часа. Полученную реакционную смесь добавляли к раствору аммиака в метаноле (110 мл, 17 г/100 мл), охлажденному при температуре 0-(-10)°С, в продолжение данной операции температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0°С. После перемешивания при 0-10°С в течение 30 мин реакционную смесь выпаривали в вакууме до объёма 20 мл, затем добавляли 140 мл дистиллированной воды. Уровень рН водной фазы устанавливали равным 2-3 добавлением концентрированной соляной кислоты. Суспензию перемешивали при температуре 20-25°С в течение одного часа и выделяли полученный продукт фильтрацией.
Таким образом получено 5,86 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 90%.
Температура плавления: 250-253°С (разлагается).
- 5 019329
Пример 9. Амид транс-Н-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексил}морфолин4-карбоновой кислоты
6,45 г (0,015 моль) дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 125 мл дихлорметана и 12,25 мл триэтиламина и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение 1 ч. Суспензию добавляли к раствору 4,9 г бис-(трихлорметил)карбоната в 50 мл дихлорметана при температуре -5-(-10)°С в течение одного часа. Полученную таким образом реакционную смесь добавляли к раствору 10,44 г (0,12 моль) морфолина в 70 мл изопропилового спирта (ΙΡΑ), охлажденному при температуре 0-(-10)°С, в продолжение данной операции температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0°С. После перемешивания при 0-10°С в течение 30 мин к реакционной смеси при перемешивании добавляли 100 мл дистиллированной воды и устанавливали уровень рН водной фазы равным 7-8 добавлением концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь выпаривали в вакууме до объёма 130 мл и добавляли дополнительные 100 мл дистиллированной воды. Объём реакционной смеси уменьшался в вакууме до 150 мл. Суспензию перемешивали при температуре 20-25°С в течение одного часа и выделяли полученный продукт фильтрацией.
Таким образом получено 6,55 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 93%.
Температура плавления: 204-206°С (разлагается).
Пример 10. Гидрохлорид амида транс-И-{4-{2-[4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1ил]этил}циклогексил}морфолин-4-карбоновой кислоты
6,45 г (0,015 моль) дигидрохлорида соединения формулы (III) добавляли к смеси 125 мл дихлорметана и 12,25 мл триэтиламина и перемешивали полученную густую суспензию при температуре 20-25°С в течение одного часа. Суспензию добавляли к раствору 4,9 г бис-(трихлорметил)карбоната в 50 мл дихлорметана при температуре -5-(-10)°С в течение одного часа. Полученную таким образом реакционную смесь добавляли к раствору 10,44 г (0,12 моль) морфолина в 70 мл изопропилового спирта (ΓΡΑ), охлажденному при температуре 0-(-10)°С, в продолжение данной операции температуру реакционной смеси поддерживали ниже 0°С. После перемешивания при 0-10°С в течение 30 мин к реакционной смеси при перемешивании добавляли 100 мл дистиллированной воды, затем устанавливали уровень рН водной фазы равным 2-3. Реакционную смесь выпаривали в вакууме до объёма 130 мл и добавляли дополнительные 100 мл дистиллированной воды. Затем уменьшали в вакууме объём реакционной смеси до 150 мл. Суспензию перемешивали при температуре 20-25°С в течение одного часа и выделяли полученный продукт фильтрацией.
Таким образом получено 7,1 г соединения, указанного в заголовке.
Выход: 94%.
Температура плавления: 197°С (разлагается).
Claims (3)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения соединения общей формулы (I) в которой Κι и К2 независимо представляют собой водород илиС1-6 алкил с линейной или разветвленной цепью, необязательно, замещённый арильной группой, выбранной из фенила или толила, илиС2-7 алкенил, содержащий 1-3 двойные связи, или моноциклический, бициклический или трициклический арил, выбранный из фенила, толила, нафтила или фенантрила, необязательно, замещённый одной или несколькими С1-6 алкокси, С1-6 трифторалкокси, С1-6 алкоксикарбонильными, С1-6 алканоильными, арильными, С1-6 алкилтио, цианогруппами или атомами галогена, или моноциклическую, бициклическую С3-10 циклоалкильную группу, илиΚ и К2 вместе с соседним атомом азота образуют насыщенное или ненасыщенное, необязательно замещённое 6-членное гетероциклическое кольцо, которое может содержать дополнительные гетероатомы, выбранные из атомов кислорода, азота или серы, и его солянокислых солей, и/или гидратов, и/или сольватов, отличающийся тем, что транс-4-{2-[4(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил]этил}циклогексиламин формулы (III)- 6 019329 или его соль, или гидрат, или сольват растворяют или суспендируют в инертном растворителе в присутствии основания, затем добавляют производное угольной кислоты общей формулы (VI)К. О СО-Ζ (VI) в которой К является С1-6 алкилом с линейной или разветвленной цепью или полностью галогенированным С1-2 алкилом, Ζ представляет собой галоген или -О-К, где К является таким, как описано выше, полученное соединение общей формулы (IV) в которой К является таким, как описано выше, ίη ййи или, необязательно, в выделенном состоянии подвергают взаимодействию с амином общей формулы (V)ΝΗ /к2 (у) в которой К1 и К2 являются такими, как описано выше, с получением соединения общей формулы (I) и затем, необязательно, получают его солянокислые соли, и/или гидраты, и/или сольваты.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что производное угольной кислоты общей формулы (VI) представляет собой сложный эфир хлормуравьиной кислоты или бис-(трихлорметил)карбонат.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединений общей формулы (IV) и (V) осуществляют ίη 8Йи без выделения соединения общей формулы (IV).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0800765A HUP0800765A2 (en) | 2008-12-18 | 2008-12-18 | A new process for the preparation of piperazine derivatives and their hydrochloric salts |
| PCT/HU2009/000109 WO2010070370A1 (en) | 2008-12-18 | 2009-12-18 | Process for the preparation of piperazine compounds and hydrochloride salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170808A1 EA201170808A1 (ru) | 2011-12-30 |
| EA019329B1 true EA019329B1 (ru) | 2014-02-28 |
Family
ID=89988674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170808A EA019329B1 (ru) | 2008-12-18 | 2009-12-18 | Способ получения соединений ряда пиперазина и их солянокислых солей |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8569498B2 (ru) |
| EP (1) | EP2358691B8 (ru) |
| JP (1) | JP5744751B2 (ru) |
| CN (1) | CN102256954B (ru) |
| AU (1) | AU2009329295B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0923380B8 (ru) |
| CA (1) | CA2744073C (ru) |
| CY (1) | CY1113923T1 (ru) |
| DK (1) | DK2358691T3 (ru) |
| EA (1) | EA019329B1 (ru) |
| ES (1) | ES2407182T3 (ru) |
| GE (1) | GEP20125712B (ru) |
| HK (1) | HK1160849A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20130394T1 (ru) |
| HU (1) | HUP0800765A2 (ru) |
| IL (1) | IL212640A (ru) |
| IN (1) | IN2011KN02904A (ru) |
| MX (1) | MX2011006590A (ru) |
| NZ (1) | NZ592906A (ru) |
| PL (1) | PL2358691T3 (ru) |
| PT (1) | PT2358691E (ru) |
| RS (1) | RS52738B (ru) |
| SG (1) | SG171716A1 (ru) |
| SI (1) | SI2358691T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201300063B (ru) |
| TW (1) | TWI460164B (ru) |
| UA (1) | UA102422C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010070370A1 (ru) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP0700353A2 (en) * | 2007-05-18 | 2008-12-29 | Richter Gedeon Nyrt | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
| US7875610B2 (en) * | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| EP2251011B1 (en) * | 2008-02-21 | 2012-04-04 | Richter Gedeon Nyrt. | Solid preparation for oral administration |
| US9056845B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-06-16 | Richter Gedeon Nyrt. | Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands |
| HU230067B1 (hu) | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
| HUP0900790A2 (en) * | 2009-12-17 | 2011-09-28 | Richter Gedeon Nyrt | A new process for the preparation of piperazine and their hydrochloric salts |
| EP2508525A1 (en) | 2011-04-05 | 2012-10-10 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazoline salts |
| CN104140421B (zh) | 2013-05-08 | 2017-04-05 | 上海医药工业研究院 | 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用 |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| CN110317182B (zh) * | 2018-03-29 | 2021-10-15 | 上虞京新药业有限公司 | 一种卡利拉嗪的制备方法 |
| CN108586389B (zh) * | 2018-06-29 | 2020-06-12 | 成都福柯斯医药技术有限公司 | 一种合成卡利拉嗪的方法 |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| CN111892556A (zh) * | 2019-05-06 | 2020-11-06 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 新的卡利拉嗪制备方法 |
| CN110372557B (zh) * | 2019-08-06 | 2021-05-18 | 上海勋和医药科技有限公司 | 环己烷胺类d3/d2受体部分激动剂 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012266A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| WO2008142461A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Richter Gedeon Nyrt. | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5047406A (en) | 1989-12-06 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Co. | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US4957921A (en) | 1989-12-06 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US6334997B1 (en) | 1994-03-25 | 2002-01-01 | Isotechnika, Inc. | Method of using deuterated calcium channel blockers |
| EP0751926B1 (en) | 1994-03-25 | 2007-09-12 | Isotechnika,Inc. | Enhancement of the efficacy of drugs by deuteration |
| WO1997011070A1 (en) | 1995-09-22 | 1997-03-27 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| US6528529B1 (en) | 1998-03-31 | 2003-03-04 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity on muscarinic receptors |
| BR9909277A (pt) | 1998-03-31 | 2001-10-16 | Acadia Pharm Inc | Compostos com atividade em receptores muscarìnicos |
| SE9802208D0 (sv) | 1998-06-22 | 1998-06-22 | Astra Pharma Inc | Novel compounds |
| US6489341B1 (en) | 1999-06-02 | 2002-12-03 | Sepracor Inc. | Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives |
| EP1368021B1 (en) | 2001-02-27 | 2007-11-14 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Carbamate compounds for use in preventing or treating bipolar disorder |
| US6566550B2 (en) | 2001-06-21 | 2003-05-20 | Pfizer Inc | Substituted aromatic ethers as inhibitors of glycine transport |
| HU227543B1 (en) | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| SE0200301D0 (sv) | 2002-02-01 | 2002-02-01 | Axon Biochemicals Bv | Thio-carbostyril derivative |
| US6919342B2 (en) | 2003-06-05 | 2005-07-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Triazole compounds suitable for treating disorders that respond to modulation of the dopamine D3 receptor |
| DE102004047517A1 (de) | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Merck Patent Gmbh | Neuartige Kristallform von (3-Cyan-1H-indol-7-yl)-[4-(4-fluorphenethyl)-piperazin-1-yl]-methanon, Hydrochlorid |
| HUP0500170A3 (en) | 2005-02-03 | 2007-11-28 | Richter Gedeon Nyrt | Piperazine derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them |
| GT200600414A (es) | 2005-09-12 | 2007-09-20 | Sal de glucuranato de compuesto de piperazine | |
| CN101801381B (zh) | 2007-05-11 | 2013-08-14 | 里克特格德翁公司 | 氨基甲酰基-环己烷衍生物的溶剂合物和结晶形式 |
| HU230748B1 (hu) | 2007-05-11 | 2018-02-28 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és előállítási eljárása |
| HUP0700370A2 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of acute mania |
| HUP0700369A2 (en) | 2007-05-24 | 2009-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Use of (thio)-carbamoyl-cyclohexane derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment in the manufacture of a medicament for the treatment of schizophrenia |
| WO2009015667A1 (en) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | H. Lundbeck A/S | Use of kncq potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted |
| US7875610B2 (en) | 2007-12-03 | 2011-01-25 | Richter Gedeon Nyrt. | Pyrimidinyl-piperazines useful as D3/D2 receptor ligands |
| EP2251011B1 (en) | 2008-02-21 | 2012-04-04 | Richter Gedeon Nyrt. | Solid preparation for oral administration |
| US9056845B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-06-16 | Richter Gedeon Nyrt. | Pharmaceutical formulations containing dopamine receptor ligands |
| HU230067B1 (hu) | 2008-12-17 | 2015-06-29 | Richter Gedeon Nyrt | Új piperazin só és eljárás előállítására |
| HUP0800766A2 (en) | 2008-12-18 | 2010-11-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of piperazine derivatives |
-
2008
- 2008-12-18 HU HU0800765A patent/HUP0800765A2/hu unknown
-
2009
- 2009-12-15 TW TW098142938A patent/TWI460164B/zh active
- 2009-12-18 RS RS20130147A patent/RS52738B/en unknown
- 2009-12-18 PT PT97971469T patent/PT2358691E/pt unknown
- 2009-12-18 IN IN2904KON2011 patent/IN2011KN02904A/en unknown
- 2009-12-18 US US13/140,281 patent/US8569498B2/en active Active
- 2009-12-18 UA UAA201109012A patent/UA102422C2/ru unknown
- 2009-12-18 EP EP09797146.9A patent/EP2358691B8/en active Active
- 2009-12-18 AU AU2009329295A patent/AU2009329295B2/en active Active
- 2009-12-18 CN CN200980150466.7A patent/CN102256954B/zh active Active
- 2009-12-18 NZ NZ592906A patent/NZ592906A/xx unknown
- 2009-12-18 BR BRPI0923380A patent/BRPI0923380B8/pt active IP Right Grant
- 2009-12-18 DK DK09797146.9T patent/DK2358691T3/da active
- 2009-12-18 CA CA2744073A patent/CA2744073C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-18 MX MX2011006590A patent/MX2011006590A/es active IP Right Grant
- 2009-12-18 WO PCT/HU2009/000109 patent/WO2010070370A1/en active Application Filing
- 2009-12-18 EA EA201170808A patent/EA019329B1/ru unknown
- 2009-12-18 PL PL09797146T patent/PL2358691T3/pl unknown
- 2009-12-18 JP JP2011541614A patent/JP5744751B2/ja active Active
- 2009-12-18 SG SG2011030962A patent/SG171716A1/en unknown
- 2009-12-18 GE GEAP200912301A patent/GEP20125712B/en unknown
- 2009-12-18 ES ES09797146T patent/ES2407182T3/es active Active
- 2009-12-18 SI SI200930610T patent/SI2358691T1/sl unknown
-
2011
- 2011-05-03 IL IL212640A patent/IL212640A/en active IP Right Grant
-
2012
- 2012-02-08 HK HK12101213.5A patent/HK1160849A1/zh unknown
-
2013
- 2013-04-09 CY CY20131100297T patent/CY1113923T1/el unknown
- 2013-05-06 HR HRP20130394AT patent/HRP20130394T1/hr unknown
- 2013-06-11 SM SM201300063T patent/SMT201300063B/xx unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005012266A1 (en) * | 2003-08-04 | 2005-02-10 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | (thio) carbamoyl-cyclohexane derivatives as d3/d2 receptor antagonists |
| WO2008142461A1 (en) * | 2007-05-18 | 2008-11-27 | Richter Gedeon Nyrt. | Metabolites of (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019329B1 (ru) | Способ получения соединений ряда пиперазина и их солянокислых солей | |
| JP2012512861A5 (ru) | ||
| AU2007237482B2 (en) | Synthesis of acylaminoalkenylene amides useful as substance p antagonists | |
| ES2393692T3 (es) | Método para la preparación de dabigatran y sus intermedios | |
| EA019521B1 (ru) | Способ получения производных пиперазина | |
| JP2009518379A (ja) | 光学的に活性なカルバメート、その製法及び医薬品成分としての使用 | |
| JPH04270257A (ja) | 尿素類のｎ−アルキル化法 | |
| RU2272036C2 (ru) | Способ получения мезилатов производных пиперазина | |
| WO2011073705A1 (en) | Novel process for the preparation of piperazine compounds and hydrochloride salts thereof | |
| US4032559A (en) | N,2-dicyanoacetimidates | |
| EP2062881B1 (en) | Process for making N-(diphenylmethyl)piperazines | |
| AU2005297610B2 (en) | Method for cleaning 3-hydroxyamidinophenylalanine derivatives by the precipitation and recrystallisation of a salt and an aromatic sulphonic acid | |
| EA035946B1 (ru) | Способ получения гидрохлоридов 2-(гомо)пиперазин-1,3-бензотиазин-4-она | |
| JP4532801B2 (ja) | （−）−（１ｓ，４ｒ）ｎ保護４−アミノ−２−シクロペンテン−１−カルボン酸エステルの調製法 | |
| SU450402A3 (ru) | Способ получени основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты | |
| CN112119058A (zh) | 制备哌马色林碱的方法 | |
| HU213116B (en) | A new process for producing n``-cyano-n`-(4-pyridyl)-n-(1,2,2-trimethyl-propyl)-guanidine |