JP5744751B2 - ピペラジン化合物およびその塩酸塩の調製プロセス - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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Description
‐ 水素または
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したC1−6アルキル、または
‐ R1およびR2は隣接の窒素原子とともに、飽和または不飽和の任意に置換された、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
‐ 1−3個の二重結合を含むC2−7のアルケニル、または
‐ 任意に1つまたはそれ以上のC1−6アルコキシ、トリフルオロ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、アリール、C1−6アルキルチオ、シアノ基またはハロゲン原子で置換された単環、二環または三環アリール基
‐ 任意に置換された単環、二環または三環C3−14シクロアルキル基
を表す。
‐ 水素または
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したC1−6アルキル、または
‐ 1−3個の二重結合を含むC2−7のアルケニル、または
‐ 任意に1またはそれ以上のC1−6アルコキシ、トリフルオロ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、アリール、C1−6アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環C3−14シクロアルキル基、または
‐ R1およびR2は隣接の窒素原子とともに、飽和または不飽和の任意に置換された、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
を表す、
と反応させることによって、R1およびR2が上述の通りである一般式(I)の化合物が非常に高い収率で得られることを見出した。
‐ 水素または
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したC1−6アルキル、または
‐ 1−3個の二重結合を含むC2−7のアルケニル、または
‐ 任意に1またはそれ以上のC1−6アルコキシ、トリフルオロ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、アリール、C1−6アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環C3−14シクロアルキル基、または
‐ R1およびR2は隣接の窒素原子とともに、飽和または不飽和の任意に置換された、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
である。
トランスN−{4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸メチルエステル
式(III)の化合物の二塩酸6.45g(0.015mol)をジクロロメタン125mlとトリエチルアミン12.25mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。そのようにして得られた懸濁液をクロロギ酸メチル2.3ml(0.03mol)のジクロロメタン溶液25mlに5−10℃の間の温度で加えた。得られた反応混合物を20−25℃の間の温度で3時間撹拌し、ついで3×150ml(150g)の蒸留水で抽出した。有機相を真空で蒸発して残渣をメタノールから再結晶した。
収率:72%
融点:143−147℃
トランスN−{4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル)−カルバミン酸イソプロピルエステル
式(III)の化合物の二塩酸6.45g(0.015mol)をジクロロメタン125mlとトリエチルアミン12.25mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。得られた懸濁液をクロロギ酸イソプロピル3.7g(0.03mol)のトルエン溶液30mlに5−10℃の間の温度で加えた。反応混合物を20−25℃の間の温度で3時間撹拌し、ついで3×150ml(150g)の蒸留水で抽出した。有機相を真空で蒸発して得られた残渣をイソプロパノールから再結晶した。
収率:67%
融点:128−131℃
トランス−{4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−N,N−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン
式(III)の化合物の二塩酸6.45g(0.015mol)をジクロロメタン125mlとトリエチルアミン12.25mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス(トリクロロメチル)4.9gのジクロロメタン50ml溶液に−5−(−10)℃の間の温度で、1時間で加えた。得られた反応混合物をジメチルアミン13gの0−(−10)℃に冷却したイソプロピルアルコール(IPA)溶液100ml(40ml,0.12mol)に加え、その間、反応混合物の温度を0℃以下に保った。0−(−5)℃の間の温度で30分撹拌した後、反応混合物に撹拌下で蒸留水100mlを加えた。ついで水相のpHを濃塩酸の添加により7−8に調整し、反応混合物の容積を真空下で130mlに濃縮した。得られた反応混合物にさらに蒸留水70mlを加え、混合物を真空下で170mlに濃縮した。懸濁液を20−25℃で1時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。
収率:95%
融点:208−211℃
塩酸トランス−{4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−N,N−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン
式(III)の二塩酸6.45g(0.015mol)をジクロロメタン125mlとトリエチルアミン12.25mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス(トリクロロメチル)4.9gのジクロロメタン溶液50mlに−5−(−10)℃の間の温度で、1時間で加えた。得られた反応混合物をジメチルアミン13gの0−(−10)℃に冷却したイソプロピルアルコール(IPA)溶液100ml(40ml,0.12mol)に加え、その間、反応混合物の温度を0℃以下に保った。0−(−5)℃の間の温度で30分撹拌した後、反応混合物に撹拌下で蒸留水100mlを加えた。ついで水相のpHを濃塩酸の添加により2−3に調整し、反応混合物を130mlに濃縮し、さらに蒸留水70mlを加え、混合物を170mlに濃縮した。懸濁液を20−25℃で1時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。
収率:96%
融点:221−224℃
塩酸トランス−{4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−N,N−ジメチルカルバモイル−シクロヘキシルアミン
式(III)の化合物の二塩酸一水和物6.72g(0.015mol)をジクロロメタン125mlとトリエチルアミン12.25mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス(トリクロロメチル)4.9gのジクロロメタン溶液50mlに−5−(−10)℃の間の温度で、1時間で加えた。得られた反応混合物をジメチルアミン13gの0−(−10)℃に冷却したイソプロピルアルコール(IPA)溶液100ml(40ml,0.12mol)に加え、その間、反応混合物の温度を0℃以下に保った。0−(−5)℃の間の温度で30分撹拌した後、反応混合物に蒸留水100mlを加え、水相のpHを濃塩酸の添加により2−3に調整した。反応混合物を真空下で130mlに濃縮し、ついで、さらに蒸留水70mlを加え、混合物を170mlに濃縮した。懸濁液を20−25℃で1時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。
収率:96%
融点:221−224℃
1−トランス−{4−[2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル]−シクロヘキシル}−カルバミド
式(III)の化合物の二塩酸6.45g(0.015mol)をジクロロメタン160mlとトリエチルアミン12.8mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス(トリクロロメチル)4.9gのジクロロメタン溶液75mlに−5−(−10)℃の間の温度で、1時間で加えた。得られた反応混合物をアンモニアの0−(−10)℃に冷却したメタノール溶液(110ml、17g/100ml)に加え、その間、反応混合物の温度を0℃以下に保った。0−(−5)℃の間の温度で30分撹拌した後、反応混合物を真空下で100mlに濃縮し、ついで蒸留水800mlを加えた。懸濁液を20−25℃で1時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。
収率:94%
融点:221−224℃
塩酸トランスN−{4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル}−N′−メチルカルバミド
式(III)の化合物の二塩酸6.45g(0.015mol)をジクロロメタン125mlとトリエチルアミン12.25mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス(トリクロロメチル)4.9gのジクロロメタン溶液50mlに−5−(−10)℃の間の温度で、1時間で加えた。得られた反応混合物をメチルアミンの0−(−10)℃に冷却したイソプロピルアルコール(IPA)溶液(60ml,12.5g/100ml)に加え、その間、反応混合物の温度を0℃以下に保った。0−(−5)℃の間の温度で30分撹拌した後、反応混合物に蒸留水130mlを加え、ついで水相のpHを濃塩酸の添加により2−3に調整した。反応混合物を真空下で120mlに濃縮し、さらに蒸留水70mlを加えた。懸濁液を20−25℃で1時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。
収率:95%
融点:230−255℃
塩酸トランスN−{4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシルカルバミド
式(III)の化合物の二塩酸6.45g(0.015mol)をジクロロメタン160mlとトリエチルアミン12.8mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス(トリクロロメチル)4.9gのジクロロメタン溶液75mlに−5−(−10)℃の間の温度で、1時間で加えた。得られた反応混合物をアンモニアの0−(−10)℃に冷却したメタノール溶液(110ml、17g/100ml)に加え、その間、反応混合物の温度を0℃以下に保った。0−10℃で30分撹拌した後、反応混合物を真空下で20mlに濃縮し、ついで蒸留水140mlを加えた。水相のpHを濃塩酸の添加により2−3に調整した。懸濁液を20−25℃で1時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。
収率:90%
融点:250−253℃(分解)
トランスN−{4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル}−モルホリン−4−炭酸アミド
式(III)の化合物の二塩酸6.45g(0.015mol)をジクロロメタン125mlとトリエチルアミン12.25mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス(トリクロロメチル)4.9gのジクロロメタン溶液50mlに−5−(−10)℃の間の温度で、1時間で加えた。そのようにして得られた反応混合物をモルホリン10.44g(0.12mol)の0−(−10)℃に冷却したイソプロピルアルコール(IPA)溶液70mlに加え、その間、反応混合物の温度を0℃以下に保った。0−10℃で30分撹拌した後、反応混合物に撹拌下で蒸留水100mlを加え、水相のpHを濃塩酸の添加により7−8に調整した。反応混合物を真空下で130mlに濃縮し、さらに蒸留水100mlを加えた。反応混合物の容積を真空で150mlに減じた。懸濁液を20−25℃で1時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。
収率:93%
融点:204−206℃(分解)
塩酸トランスN−{4−{2−[4−(2,3−ジクロロフェニル)−ピペラジン−1−イル]−エチル}−シクロヘキシル}−モルホリン−4−炭酸アミド
式(III)の化合物の二塩酸6.45g(0.015mol)をジクロロメタン125mlとトリエチルアミン12.25mlの混合物に加え、得られた濃厚懸濁液を20−25℃の間の温度で1時間撹拌した。懸濁液を炭酸ビス(トリクロロメチル)4.9gのジクロロメタン溶液50mlに−5−(−10)℃の間の温度で、1時間で加えた。得られた反応混合物をモルホリン10.44g(0.12mol)の0−(−10)℃に冷却したイソプロピルアルコール(IPA)溶液70mlに加え、その間、反応混合物の温度を0℃以下に保った。0−10℃で30分撹拌した後、反応混合物に撹拌下で蒸留水100mlを加え、ついで水相のpHを2−3に調整した。反応混合物を真空下で130mlに濃縮し、さらに蒸留水100mlを加えた。ついで反応混合物の容積を真空下で150mlに減じた。懸濁液を20−25℃で1時間撹拌し、得られた生成物をろ過により単離した。
収率:94%
融点:197℃(分解)
Claims (3)
- R1およびR2が独立に、
‐ 水素または
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したC1−6アルキル、または
‐ 1−3個の二重結合を含むC2−7のアルケニル、または
‐ 任意に1つまたはそれ以上のC1−6アルコキシ、トリフルオロ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、アリール、C1−6アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環C3−14シクロアルキル基、または
‐ R1およびR2は隣接の窒素原子とともに、飽和または不飽和の任意に置換された、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
を表す一般式(I)の化合物およびその塩酸塩および/または水和物および/または溶媒和物の調製方法であって、
得られたRがC1−6の直鎖または分岐アルキルまたはすべてハロゲン化されたC1−2アルキルである一般式(IV)の化合物を
- R1およびR2が独立に、
‐ 水素または
‐ 任意にアリール基で置換された直鎖または分岐したC1−6アルキル、または
‐ 1−3個の二重結合を含むC2−7のアルケニル、または
‐ 任意に1つまたはそれ以上のC1−6アルコキシ、トリフルオロ−C1−6アルコキシ、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルカノイル、アリール、C1−6アルキルチオ、ハロゲン、またはシアノ基で置換された単環、二環または三環アリール基、または
‐ 任意に置換された単環、二環または三環C3−14シクロアルキル基、または
‐ R1およびR2は隣接の窒素原子とともに、飽和または不飽和の任意に置換された、酸素、窒素または硫黄原子から選ばれるさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環の複素環を形成してもよい
を表す一般式(I)の化合物およびその塩酸塩および/または水和物および/または溶媒和物の調製方法であって、
得られたRがトリクロロメチルである一般式(IV)の化合物を
- 一般式(IV)と(V)の化合物の反応が一般式(IV)の化合物を単離せずにそのままの状態で行われることを特徴とする請求項1または2による一般式(I)の化合物およびその塩酸塩および/または水和物および/または溶媒和物の調製方法。
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