FI83307C - Nytt foerfarande foer framstaellning av alkylendiaminderivat. - Google Patents

Description

83307

Uusi menetelmä alkyleenidiamiini-johdannaisten valmistamiseksi

Keksinnön kohteena on uusi menetelmä yleiskaavan (I) / i - H, f? * mukaisten alkyleenidiamiini-johdannaisten ja vapaiden emästen farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta alempaa alkyyli-ryhmää tai halogeenia, R3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, R5 ja r6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, tai NR5R6 voi muodostaa 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, joka sisältää valinnaisesti vielä yhden heteroatomin, kuten happi-, rikki- tai typpiatomin, tai se on dikarboksyy-lihapon syklisestä imidistä johdettu ryhmä, ja n on nolla tai yksi.

Käsite "alempaa alkyyli" tarkoittaa keksinnön mukaisten yhdisteiden yhteydessä käytettynä suoraketjuisia tai haarautuneita, 1-5 hiiliatomia sisältäviä alkyyliryhmiä, kun taas käsite "halogeeni" tarkoittaa bromi-, kloori- tai fluoriato-me j a.

yleiskaavan (I) mukaisissa yhdisteissä R1 ja R2 voivat kumpikin merkitä esim. metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, iso-propyyli-, butyyli- tai amyyliryhmää, edelleen fluori-.

2 83307 kloori- tai bromiatomia. Siten yleiskaavan (I) mukaisissa yhdisteissä esiintyvä substituoitu fenyyliryhmä voi olla esim. 2,6-dimetyylifenyyli-, 2,6-dietyylifenyyli-, 2-etyyli-6-metyyli-fenyyli-, 2-kloori-6-metyyli-fenyyli- tai 2,6-dikloorifenyyliryhmä. R3 ja R4 voivat kumpikin merkitä esim. vetyatomia tai metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, iso-propyyli-, butyyli- tai amyyliryhmää. R5 ja R® voivat kumpikin merkitä vetyatomia tai metyyli-, etyyli-, n-propyyli-, isopropyyli-, butyyli- tai amyyliryhmää, tai -NR^R6 voi merkitä esim. piperidin-l-yyli-, piperatsin-l-yyli-, l,4-oksatsin-4-yyli- tai 1,4-tiatsin-4-yyli-ryhmää, edelleen ftaali-imido-ryhmää.

Keksintö saa aikaan uuden menetelmän antiarrytmisten GB-pa-tentissa 2,098,599 esitettyjen alkyleenidiamiini-johdannaisten valmistamiseksi.

GB-patentissa 2,098,599 esitetyn menetelmän erään muunnelman mukaisesti yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan saattamalla yleiskaavan (II) / N—CH—(CH)„— CH—X (II) . R R3 R' R* mukainen yhdiste, jossa R^·· r2' ^4 ja n merkitsevät sa maa kuin yllä, R merkitsee vetyatomia tai alifaattista tai aromaattista asyyliryhmää, alempaa alifaattista tai aromaattista sulfonyyliryhmää ja X merkitsee halogeeniatomia tai alempaa alifaattista sulfonyylioksiryhmää, reagoimaan yleiskaavan (III) R5 HN (III) R6 mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin yllä.

3 85507

Jos lähtöaineena käytetään yleiskaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa R3 ja R4 merkitsevät ryhmiä, jotka eroavat toisistaan, yksi tai kaksi (isomeeristä) tuotetta voi muodostua reaktion kuluessa aina tähteen R mukaan. Siten, jos R merkitsee asyyliryhmää tai sulfonyyliryhmää, muodostuu yksi ainoa tuote, nimittäin yleiskaavan (I) mukainen diamiini, jossa aromaattisen ryhmän vieressä oleva typpi on suojattu joko asyyliryhmällä tai sulfonyyliryhmällä. Yleiskaavan (I) mukainen lopputuote saadaan poistamalla yllä mainittu suoja-ryhmä erillisessä reaktiovaiheessa.

Jos lähtöaineena käytetään yleiskaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa R3 ja R4 merkitsevät ryhmiä, jotka poikkeavat toisistaan ja R merkitsee vetyatomia, tämä yhdiste muuntuu reaktion kuluessa väliaikaisesti vastaavaksi asymmetrisesti substituoiduksi yleiskaavan (IV) R3

R1 I

r ch x(c4, uv» \ /

\ . CH

f? I

R* mukaiseksi atsiridiini- (n = 0) tai atsetidiini- (n = 1) johdannaiseksi tai vastaavasti sen joksikin suolaksi. Koska nämä renkaat voidaan avata kahdella tavalla, saadaan kahden yleiskaavan (I) ja vastaavasti (V) mukaisen rakenneisomeerin seos, 4 83307 R1 ,,,

-< R K

V

jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja R6 merkitsevät samaa kuin yllä.

Yleiskaavan (I) mukaisen puhtaan isomeerin valmistamiseksi, kuten on korostettu mainitussa patenttijulkaisussa, yleiskaavan (II) mukaista yhdistettä, joka on suojattu aromaattisen renkaan vieressä olevassa typpiatomissa joko asyylityyppisellä tai sulfonyylityyppisellä suojaryhmällä, on käytettävä lähtöaineena, joka muodostaa kahdessa reaktio-vaiheessa tavoitteena olevat yleiskaavan (I) mukaiset yhdisteet.

On todettu, että yleiskaavan (I) mukaiset puhtaat yhdisteet, jotka ovat vapaita yleiskaavan (V) mukaisista isomeereistä, voidaan valmistaa myös parannetulla, yksivaiheisella menetelmällä, jos lähtöaineina käytetään yleiskaavan (II) mukaisten yhdisteiden analogeja, joissa suojaryhmä R ja lähtö-ryhmä X merkitsevät yhdessä samaa kaksiarvoista sulfonyyli-ryhmää ( >S02)· Siten yleiskaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi lähtöaineina käytetään kaavan (Vlb)

R' I

_/ C H

/f))-NX X(c«A, '-(2 I I , (VXb) n (0) S. en r m = 2 mukaisia yhdisteitä, joissa R1, R2, R3, R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, so. syklisiä rikkihappomonoes- 5 83307 terimonoamideja (1,2,3-oksatiatsolidiini-2,2-dioksidi- tai 1,2,3-oksatiatsiini-2,2-dioksidi-j ohdannaisia).

Jos yleiskaavan (VIb) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan korkeassa lämpötilassa, esim. 80 - 150°:ssa, yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa, saadaan suoraan yhdessä vaiheessa yleiskaavan (I) mukainen yhdiste.

Toisaalta, jos yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa suoritettava reaktio suoritetaan huoneenlämpötilassa, saadaan ensin yleiskaavan (I) mukaisen tavoitteena olevan yhdisteen yleiskaavan (VII) mukainen johdannainen ,R1 O—w-ch-(c4-ch-m{ s (νΊΙ)

M7 U I, R

\ff ft r' K SO, Θ nimittäin N-sulfonihapon vastaava sisäinen suola, joka voidaan muuntaa käsittelemällä sitä hapolla yleiskaavan (I) mukaiseksi lopputuotteeksi. Yleiskaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan haluttaessa eristää kiteisessä muodossa.

Siten keksintö saa aikaan uuden menetelmän yleiskaavan (I) mukaisten alkyleenidiamiini-johdannaisten ja niiden vapaiden emästen farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 - R4 merkitsevät samaa kuin yllä, jonka menetelmän mukaan yleiskaavan (VIb) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 - R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan 20 - 150°C:ssa yleiskaavan (III) mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R5 ja R6 tai vastaavasti NR5R6 merkitsevät samaa kuin yllä, saatava yleiskaavan (I) mukainen yhdiste eristetään reaktioseoksesta valinnaisesti happokäsittelyn jälkeen ja haluttaessa muunnetaan emäksen muodossa saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste 6 83307 sen happoadditiosuolaksi ja/tai haluttaessa vapautetaan emäs yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolasta.

Keksinnön erään edullisen menetelmän mukaisesti yleiskaavan (Vlb) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 - R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan 3-15 ekvivalentin kanssa yleiskaavan (III) mukaista amiinia, jossa kaavassa R5 ja R6 tai vastaavasti NR5R6 merkitsevät samaa kuin yllä, 80 - 150*C:ssa, joko liuottimessa, kuten alemmassa alkanolissa, so. metanolissa tai etanolissa tai aromaattisessa hiilivedyssä, kuten bentseenissä tai tolueenissa tai niiden seoksessa tai ilman mitään liuotinta.

Keksinnön erään toisen edullisen menetelmän mukaisesti yleiskaavan (Vlb) mukainen yhdiste, jossa kaavassa R* - R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan 3 - 15 ekvivalentin kanssa yleiskaavan (III) mukaista amiinia huoneenlämpötilassa, mieluummin alemmassa alkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa, sitten tuloksena saatava reaktio-seos käsitellään 20 - 150eC:ssa hapolla, mieluummin mine-raalihapolla, kuten kloorivetyhapolla tai rikkihapolla.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt yleiskaavan (Vlb) mukaiset yhdisteet ovat uusia.

Kirjallisuudessa on tunnettu yksi ainoa aine, joka on yhteydessä yleiskaavan (Vlb) mukaisiin yhdisteisiin, 1,2,3-okso-tiatsolidiini-2,2-dioksidi, jolla on tyydyttynyt rengasjär-jestelmä, (Y. Noda et ai. julkaisussa Bull. Chem. Soc. Japan 40, 1554 (1967)), jolloin 4-karboksi-l,2,3-oksatiatsolidii-ni-2,2-dioksidi on valmistettu seriini-O-rikkihappoesteristä dimetyyliformamidissa käyttämällä disykloheksyyli-karbodi-imidiä.

Keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineet, so. yleiskaavan (Vlb) mukaiset yhdisteet, voidaan valmistaa hapettamalla vastaavat yleiskaavan (Via) li 7 83307 R* R I (Via)

_/ CH

i'Cj/-u'' ni = 1 yhdisteet, jossa kaavassa R1 - R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, hapetusaineella, kuten alkalimetallipermanganaa-tilla, so. kaliumpermanganaatilla tai peroksidilla, esim. vetyperoksidilla 0 - 50*C:ssa sopivassa liuottimessa, kuten vedessä, etikkahapossa, dioksaanissa tai näiden seoksessa.

Yleiskaavan (Via) mukaiset yhdisteet ovat myös uusia. Tämän tyyppisiä yhdisteitä ovat valmistaneet J.A. Deyrup ja C.L. Moyer (J. Org. Chem. 34, 175 (1969)), F. Wuld ja B.K. Lee (J. Am. Chem. Soc. 95, 6349 (1973)) ja F. Yamada (Bull.

Chem. Soc. Japan £4, 3073 (1971)). Kahdessa ensimmäisessä julkaisussa vastaavat aminoalkoholit saatetaan reagoimaan tionyylikloridin kanssa emäksen läsnäollessa, kun taas viimeksi mainitussa julkaisussa N-sulfinyylianiliinit saatetaan reagoimaan epoksidien kanssa vastaavien 1,2,3-oksatiatsoli-diini-2-oksidien valmistamiseksi. Koska rikkiatomi 2-asemas-sa, edelleen hiiliatomi 4- ja/tai 5(6)-asemassa ovat asym-metriakeskuksia, rikkiatomiin 2-asemassa liitetty happiatomi ja hiiliatomien substituentit 4- ja/tai 5(6)-asemassa voivat olla cis- tai trans-asemissa.

Yleiskaavan (Via) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yleiskaavan (Vili) . 8 83307

P

/Π (Vili) <f>-NH-CH-(C«^CH-D« V k R' mukaisista aminoalkoholeista, jossa kaavassa R1 - R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, tekniikan tasolla hyvin tunnetuilla menetelmillä. Yleiskaavan (Vili) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnetuilla menetelmillä (GB-patentti 2,098,599).

Keksinnön mukaiset menetelmät tuottavat yleiskaavan (I) mukaisia yhdisteitä yleensä vapaina emäksinä. Vapaat emäkset voidaan muuntaa niiden happoadditiosuoloiksi mieluummin liuottamalla emäs sopivaan liuottimeen, kuten metanoliin, isopropanoliin, dietyylieetteriin tai niiden seokseen ja sekoittamalla tämä liuos valitun hapon liuoksen kanssa. Suolat voidaan erottaa joko suoraan suodattamalla tai poistamalla liuotin osittain tai kokonaan.

Yleiskaavan (I) mukaiset vapaat emäkset voidaan vapauttaa niiden suoloista mieluummin siten, että suola liuotetaan liuottimeen, kuten veteen, metanoliin, etanoliin tai niiden seokseen, liuos tehdään alkaliseksi esim. vesipitoisella natriumhydroksidi- tai ammoniumhydroksidiliuoksella ja vapautettu emäs uutetaan reaktioseoksesta kloroformilla tai bentseenillä.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä rajoittamatta sen piiriä.

li 9 83307

Esimerkki 1 1-(2,6-dimetyyli-fenvvllamino)-2-dlmetyyllamino-propaani)

Menetelmä A

Seosta, jossa on 0,5 g (2,07 mmoolia) 3-(2,6-dimetyylifenyy-li) -5-metyyli-l, 2,3-oksatiatsolidiini-2,2- dioksidia ja 0,8 g (17,7 mmoolia) dimetyyliamiinia 5 ml:ssa etanolia, kuumennetaan 3 tuntia teräsastiassa, joka on sijoitettu 120 - 125°C:n öljyhauteeseen.

Seos jäähdytetään, kaadetaan veden päälle (30 ml) ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 10 ml:11a kloroformia. Yhdistetyt kloroformikerrokset kuivataan magnesiumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saanto: 0,40 g (93%) l-(2,6-dimetyylifenyyliamino)-2-dimetyyliamino-pro-paania, kp. 105*C/53 Pa.

Lähtöaine, 3-(2,6-dimetyyli-fenyyli)-5-metyyli-l,2,3-oksati-atsoli-diini-2,2-dioksidi valmistetaan seuraavasti:

Vaihe a) 11 ml (18,1 g, 150 mmoolia) tionyylikloridia lisätään ti-poittain liuokseen, jossa on 18 g (100 mmoolia) l-(2,6-dime-tyyli-fenyyliamino)-2-propanolia 300 ml:ssa vedetöntä pyridiiniä ja joka on jäähdytetty 0 - 5eC:seen jäähauteessa. Reaktioseosta sekoitetaan jäähauteessa tunnin ajan, sitten vielä tunin ajan huoneenlämpötilassa, kaadetaan tämän jälkeen jääveden (1000 ml) päälle, muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto: 16,7 g (74%) vaalean beigenväristä, kiteistä 3-(2,6-dimetyylifenyyli)-5-metyyli-l,2,3-oksatiatsolidiini-2-oksidia, jossa isomeerien suhde, jotka sisältävät S=0-ryhmän 2-asemassa ja metyyliryh-män 5-asemassa, cis- ja trans-asemissa on ^-H NMR-spektrin mukaisesti noin 4:6. Kiteytettäessä uudelleen isopropanolis-ta tuote sulaa 87 - 90eC:ssa ja sen cis/trans-isomeerisuhde on 3:1.

10 83307 Tämä yhdiste voidaan valmistaa myös yllä olevan menetelmän muunnelmalla, jossa 1,2-dikloorietaania käytetään liuottimena pyridiinin sijasta ja trietyyliamiinia käytetään happoa sitovana aineena. Kiteytettäessä uudelleen isopropanolista saatu 3-(2,3-dimetyylifenyyli)-5-metyyli-l,2,3-oksatiatsoli-diini-2-oksidi sulaa 100 - 104*C:ssa ja sen cis/trans-iso-meerisuhde on 8:2.

Vai.he b)

Liuos, jossa on 23,6 g (150 mmoolia) kaliumpermanganaattia 300 ml:ssa vettä, lisätään tipoittain 15 minuutin kuluessa 20 - 22°C:ssa, joka varmistetaan tilapäisellä jääjäähdytyk-sellä, liuokseen, josa on 13,5 g (60 mmoolia) 3-(2,6-dime-tyylifenyyli)-5-metyyli-l,2,3-oksatiatsolidiini-2-oksidia 300 ml:ssa etikkahappoa. Seosta sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten siihen lisätään 120 ml 10%:sta nat-riumvetysulfiittiliuosta. Sekoittamista jatketaan 30 minuuttia jäähauteessa, sitten muodostunut sakka suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan. Saanto: 6,15 g (42%) kiteistä 3-(2,6-dimetyylifenyyli)-5-metyyli-l,2,3-oksatiatsolidiini- 2.2- dioksidia. Uudelleenkiteytettynä isopropanolista puhdas tuote sulaa 116,5 - 118,5eC:ssa.

Yllä esitetty hapetus voidaan suorittaa myös käyttämällä di-oksaania liuottimena ja 30%:sta vesipitoista vetyperoksidia hapetusaineena. Saanto on kuitenkin 9% hapettunutta tuotetta.

Menetelmä B

Saattamalla reagoimaan liuos, jossa on 0,5 g (2,07 mmoolia) 3-(2,6-dimetyylifenyyli)-5-metyyli-l,2,3-oksatiatsolidiini- 2.2- dioksidia 10 l:ssa etanolia, ja 1,6 ml dimetyyliamiinin vesipitoista liuosta (59 g/100 ml) menetelmän A mukaisesti, saadaan haluttu tuote 55%:n saannolla.

li 83307

Menetelmä C

Seosta, jossa on 2,0 g (0,3 mmoolia) 3-(2,6-dimetyylifenyy-li)-5-metyyli-l,2,3-oksatiatsolidiini-2,2-dioksidia ja 3,85 g (85 mmoolia) dlmetyyllamllnla 25 ml:ssa etanolia, sekoitetaan 8 tuntia huoneenlämpötilassa, sitten se jätetään seisomaan yön yli. Sitten liuotin ja amiinin ylimäärä haihdutetaan alennetussa paineessa, viskoosi jäännös liotetaan 15 ml:aan vettä, siihen lisätään 15 ml vesipitoista konsentroitua kloorivetyhappoa ja seos pidetään tunnin ajan 60 -65*C:ssa. Saatava keltainen liuos jäähdytetään, laimennetaan 30 ml:11a vettä, sitten sen pH säädetään arvoon 10 20 ml:11a 10 N natriumhydroksidiliuosta jäähdyttämällä jäällä ja seos uutetaan kolme kertaa kulloinkin 20 ml:11a 1,2-dikloorietaa-nia. Yhdistetyt 1,2-dikloorietaanikerrokset pestään kolme kertaa kulloinkin 10 ml:11a vettä, kuivataan vedettömän nat-riumsulfaatin päällä ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa. Saanto: 1,66 g (97%) vaaleankeltaista öljyä.

Tämän menetelmän erään muunnelman mukaisesti viskoosi öljy, joka on saatu etanolin ja dimetyyliamiinin ylimäärän haihduttamisen jälkeen, liuotetaan 15 ml:aan konsentroitua kloorivetyhappoa, liuos jätetään seisomaan huoneenlämpötilassa 24 tunnin ajaksi, sitten se laimennetaan vedellä yllä esitetyn menetelmän mukaisesti ja tuote eristetään uuttamalla.

Hydrokloridin valmistus 1,66 g yllä raakaa emästä liuotetaan 5 ml:aan etanolista kloorivetyhappoa (12 g kloorivetyhappoa/100 ml liuosta), liuos laimennetaan sekoittaen jatkuvasti 10 ml:11a etyyliasetaattia ja seosta sekoitetaan ensin tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten tunnin ajan jääkylmässä. Muodostuneet kiteet suodatetaan, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan huoneenlämpötilassa. Väritön, kiteinen tuote on kohteena olevan aineen dihydrokloridi. Saanto: 2,11 g (91%).

Sp.: 195 - 197eC (suljetussa putkessa).

12 83307

Esimerkit 2-10

Esimerkissä l esitettyä menetelmää käytettiin seuraavien yleiskaavan (I) mukaisten alkyleenidiamiinien valmistamiseksi saattamalla vastaavat yleiskaavan (VIb) mukaiset yhdisteet reagoimaan vastaavien yleiskaavan (III) mukaisten amiinien kanssa.

15 83307 S αο Γ- Ό r-ι cm ο αο o -a- c ·=^ Ο Ο 0\ Γ'- Ό O -C Ό -Τ rt 8 3 ο Ο Ο Ο 3 O C3 Σ'- C- ι co o =ο -r- ον ό Λ C"» Λ -C \ \ \ \ \ \

—' C\l \ Γ'» 3 Ο -3 ΖΟ CNJ CM

* \ \ Ο Γ" —I Γ-Ι CM Ο -! 3 CM Ο r-i ' ί r-Ι r-J r-1 r-i

'“Ο Λ r-l Q, I I I I I I

I O CO o o o c ΟΛ w ίΝ a .-t CM O r-i C\ r-ί r-l r-l ,-1 ,_| _; d OOO O OOOOr-1 ' H '

ι >> Ο -H

J3 __vn -O >5 an J3 ΓΛ CO O

~ 5 ^ n j £.>>3 3 3 3 3 CC Ή

i! ·Η II I VO W Ό C

3 n ο ο o ο o «—I ►-U t I ΙΛ U ' i} —-< —-* *—» —« —, CJ ίϋ Ci 13 3 3 3 3 3 3 2; o s u o o o o o o o o

rv^ »—» ►—« —ι ««4 W4 t—< u« M

^ ) . f -L, 3333333 3 · ' · Ο o cm^ o _o jo n v> 0 3 333 3 3 cm 3 3 3 3 r-l 0 0 0 3 0 0 03 a n aa a: ca aa: “ 5—1 ra: “ 333 3 3 CM 3 3 3 3 g 3CC c < < < < < • - Γ- : £ •9 ό co x ω ^ η cn ιλ o x cn o i4 83307

Esimerkeissä 2-10 käytetyt yleiskaavan (VIb) mukaiset yhdisteet valmistetaan edullisesti seuraavissa kahdessa reak-tiovaiheessa:

Vaihe a) Käyttämällä esimerkissä 1, vaiheessa a) esitettyjen lähtöaineiden valmistusmenetelmää vastaavat substituoidut yleiskaavan (VIII) mukaiset aminoalkoholit saatetaan reagoimaan tio-nyylikloridin kanssa pyridiinissä, jolloin saadaan seuraavat yleiskaavan (Via) mukaiset 1,2,3-oksatiatsolidiini-2-oksidit tai vastaavasti 1,2,3-oksatiatsiini-2-oksidit: 15 83307 'Λ m ra ΧΟ >> m 33 Μ Οι 50 η N ..........

« χ: CM H H CU 1Λ •rl 3

o M

Q

^ * * J5 ·>= uj j; ί »Λ Ο Γ» CN r-l .

CO Is- 30 X o o 7.

fO

•H

ή to m λ '< CO Γ'- 00 CO ra —1 · · · · · ·ό?

ci O O O O O S

td

H

« £ 4-> o o · a> O -Γ* ‘ · • .^ \ n ov ^ ‘?! .'H* r-ι y va m ό δ J :D O I I | 0) -i r~ w O Ό to Ό £ ci c; H £ : : o c S* -h cd *< JJ -rd ---- O T3 3 Ή

H M

: .- ho

CO H >i X

- OOO .OH -p -J

- . r*H

I I

...: o

-d· oo co ro en Γ ,H

r*» ~ —i _ _ 40 jJ

- - — “H *—« —· —-» >s o O O O > cd 0> to H C0 g § <o co £ ~ -f- I— ·—ι — -r-> Q) — r1- r~* ^ y λ; -h

H 4J

ra e ... x: o

- O i—I

i ei . ‘. · _to en co ° .> ^ o "ei o y o a! 5 y bo o - - i-~f * * a> e to 0 - " , _>· 0 Ό3 .h en “ h en en h jra ' oy y o »n »e »e 16 83307

Yllä olevien yhdisteiden valmistamiseksi lähtöaineina käytetyt yleiskaavan (VIII) mukaiset aminoaIkoholit valmistetaan GB-patentissa n:o 2,098,599 esitetyn menetelmän mukaisesti. Näistä yhdisteistä seuraavat ovat uusia: 1-(2-kloori-6-metyyli-fenyyliamino)-2-propanoli, kp.: 122°C/27 Pa, 1- (2,6-dietyyliamino)-2-propanoli, kp.: 148 - 152°C/27 Pa, 2- (2,6-dimetyyli-fenyyliamino)-l-propanoli, kp.: 126°C/133 Pa, 1-(2,6-dimetyyli-fenyyliamino)-3-butanolihydrokloridi, sp.: 198 - 200°C.

Vaihe b) Käyttämällä esimerkin 1 vaiheen b) mukaista menetelmää lähtöaineiden valmistamiseksi sopivat yleiskaavan (Via) mukaiset yhdisteet, jotka on valmistettu yllä vaiheessa a) esitetyllä menetelmällä, hapetetaan etikkahappoliuoksessa vesipitoisella kaliurapermanganaattiliuoksella, jolloin saadaan seuraavat yleiskaavan (VIb) mukaiset 1,2,3-oksatiatsolidiini-2,2-dioksidit ja vastaavasti 1,2,3-oksatiatsiini-2,2-dioksidit: 17 83307 1 2 3^ R R R R n Sp. Saanto °C fo CH3 Cl H CH3 0· Sb-86 33 C0H_ C0H_ H CH0 0 70-72 15

Cl CL H CH^ O I33-I35 33 CII3 CH3 CH3 II 0 152-153 3^ CH^ CH3 H CH3 1 I0O-I63 38

Claims (1)

18 Patenttivaatimus: 83307 Menetelmä yleiskaavan (I) R’ /—( / —NH—CH—(cHjp-CH—(I) ' R1 R R mukaisten alkyleenidiamiini-johdannaisten ja vapaiden emästen farmaseuttisesti sopivien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa R1 ja R2 merkitsevät toisistaan riippumatta alempaa alkyyli-ryhmää tai halogeenia, r3 ja R4 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, R5 ja R6 merkitsevät toisistaan riippumatta vetyä tai alempaa alkyyliryhmää, tai NR5R6 voi muodostaa 5- tai 6-jäsenisen heterosyklisen ryhmän, joka sisältää valinnaisesti vielä yhden heteroatomin, kuten happi-, rikki- tai typpiatomin, tai se on dikarboksyy-lihapon syklisestä imidistä johdettu ryhmä, ja n on nolla tai yksi, tunnettu siitä, että yleiskaavan (Vlb) ft* R1 I (vib) _/ CH <W)-UX X(ch2)„ ^Ή (0)5. CH — R1 " Xq/ m s 2 19 83307 mukainen yhdiste, jossa kaavassa R1 - R4 ja n merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan 20 - 150eC:ssa yleiskaavan (III) ^r5 HN (HI) mukaisen amiinin kanssa, jossa kaavassa R5 ja R6 tai vastaavasti Nr5r6 merkitsevät samaa kuin yllä, saatava yleiskaavan (I) mukainen yhdiste eristetään reaktioseoksesta valinnaisesti happokäsittelyn jälkeen ja haluttaessa muunnetaan emäksen muodossa saatu yleiskaavan (I) mukainen yhdiste sen happoadditiosuolaksi ja/tai haluttaessa vapautetaan emäs yleiskaavan (I) mukaisen yhdisteen happoadditiosuolasta. 83307 20 Förfarande för framställning av alkylendiaminderivat med den allmänna formeln (I) R' /—( R? <fy>— nh-ch—(αΟη-α-< (I) m7 if R väri R1 och r2 oberoende av varandra representerar en lägre alkylgrupp eller halogen, R3 och R4 oberoende av varandra stär för väte eller en lägre alkylgrupp, R5 och RÖ oberoende av varandra representerar väte eller lägre alkylgrupp, eller NR5r6 kan bilda en hetero-cyklisk grupp med 5 eller 6 atomer, som valbart innehäller ännu en heteroatom, säsom en syre-, svavel- eller kväveatom, eller den är en grupp, som är härledd frän en cyklisk imid av en di-karboxylsyra, och n är noll eller ett, samt lämpliga syraadditionssalter av ovannämnda föreningars fria baser, kännetecknat av att en förening med den allmänna formeln (VIb), 21 83307 , R3 R I (VTb) _/ CH Q—f X(f·'· (0i-s\0/-c“-R' m = 2 väri R1 - R4 och n betyder samma som ovan, omsätts vid 20 - 150*C med en amin med den allmänna formeln (III), HN (III) väri R5 och R6 respektive NR5R6 betyder samma som ovan, den erhällna föreningen med den allmänna formeln (I) isole-ras frän reaktlonsblandnlngen valbart efter en syrabe-handllng och, om sä önskas, överförs en förening med den allmänna formeln (I) som erhällits i basform till dess syra-additionssalt och/eller, om sä önskas, frigörs en bas frän syraadditionsaltet av en förening med den allmänna formeln (I).