SU1331423A3 - Способ получени алкилендиаминов или их фармакологически совместимых солей - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных алкилендиаминов (АДА), в частности получени  соединений общей формулы 2R,,5R -NH-CHRj(СН )„ CHR NRsRe , где R и RJ- низший алкил или галоген; R. и R,-H, низший алкил; и R - низший алкил или вместе с атомом азота они образуют I,4-оксазин-4-ил, переразин-1-ил или пиперидин-1-ил; п О или 1, или их фармакологически совместимых солей, которые используют в медицине. Дл  упрощени  процесса его ведут аминированием, например, 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2,3- оксатиазолидин-2,2-диоксида в среде низшего спирта (этанола) при 20-125 с с последующим вьщелением в свободном виде или в виде соли. Если процесс ведут при комнатной температуре, то полученный продукт дополнительно обрабатывают минеральной кислотой. Эти услови  позвол ют сократить стадийность процесса и получить выход АДА до 96%. 3 табл. СО С N5 СО сн

Description

Изобретение относитс  к усовершенствованному способу получени  алки- лендиаминов, а также их фармакологически совместимых солей. Соединени , полученные по предлагаемому способу, соответсствуют общей формуле (I)

i«5

;он н-сн-СШ2,)п-9н-К

R. R, R/i 6

де

R. и R, Ry и R

низший алкил или атом галогена;

водород или низша  ал- кильна  группа; низша  алкильна  группа или вместе с соседним атомом азота образуют 1,4-оксазин-4-ил, пиперазин-1-ил или пиперидин- I -ил, или 1 .

Целью изобретени   вл етс  упрощение процесса.

Пример 1 (метод А).

1 -(2,6-диметилфениламино)-2-диме- тиламинопропан.

0,5 г (2,7 моль) 3-(2,6-диметилфе- нил ) -5-метил- 1,2,3-оксатиазолидин- 2,2-диоксида и 5 мл содержащего 0,8 (17,7 ммоль) диметиламина этанольно го раствора диметиламина нагревают в стальной бомбе 3 ч на масл ной бане с температурой 120-125 С. После охлаждени  смесь выпивают в 30 мл воды и встр хивают 3 х 10 мл хлороформа . Объединенные органические фазы промывают 3 X 10 мм воды, сушат над сульфатом магни  и выпаривают при пониженном давлении. Получают 0,40 г (93%) целевого соединени . ..Т.кип. (53 Па).

Исходное соединение 3-(2,6-диме- тилфенил)-5-метил-1,2,3-оксатиазоли- дин-2,2-диоксид получают следующим образом.

Стади  А.

К раствору 18 г (100 ммоль) 1- (2,6-диметилфениламино)-2-пропанола в 300 мл безводного пиридина на лед ной бане при прикапывают 1 1 м ( 18,1 г, 150 ммоль) тионилхлорида. Затем смесь перемешивают в течение

часа на лед ной бане и в течение ча- gg диметилфенил)-5-метил-1,2,3-оксатиа- са при комнатной температуре. Смесь золидин-2,2-диоксида в 25 мл этаноль- выливают в 1000 мл лед ной воды, вы- кого раствора диметиламина с концент- павший осадок отфильтровывают, промы- рацией 15,4 г 100 мл (85 ммоль) дивают водой и затем высушивают. Таким

образом получают 16,7 г (74%) 3-(2,6- диметилфенил)-5-метил-1,2,3-оксатиа- золидин-2-оксида в виде кристаллического , окрашенного в светло-песочный

цвет вещества, в котором соотношение

(в отношении 5 О-группы в 2-положе- нии и метильной группы в 5-положе- нии) цис-изомера к транс-изомеру согласно исследовани м 1Н -ЯМР-спектро- скопии составл ет примерно 4:6. Перекристаллизованный из изопропанола продукт плавитс  при 87-90 С и имеет цис: транс-соотношение 3:1.

Соединение также можно получать, использу  в качестве растворител  вместо пиридина 1,2-дихлорзтан и в качестве кислотосв зующего средства - триэтиламин. Полученный таким образом 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2, З-оксатиазолидин-2-оксид после перекристаллизации из изопропанола плавитс  при 100-104 с, соотношение цис: транс составл ет 8:2. Стади  Б. К раствору 13,5 г (60 ммоль) 3- (2,6-диметилфенил)-5-метил-1,2,3-ок- сатиазолидин-2-оксида в 300 мл уксусной кислоты при 20-22 С при периодическом охлаждении лед ной водой прикапывают раствор 23,6 г (150 ммоль) перманганата кали  в 300 мл воды в течение примерно 15 мин. Затем смесь перемешивают при комнатной темпера-

туре в течение часа и после этого смешивают со 120 мл 10%-ного водного раствора бисульфита натри . Смесь перемешивают в течение следующего получаса на лед ной бане, потом осадок

отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 6,15 г (42%) 3-(2,6-диметилфенил)-5-метил-I,2,3- оксатиазолидин-2,2-диоксида в форме кристаллического вещества, которое

после перекристаллизации из изопропанола плавитс  при 116,5-118,5.

Окисление можно осуществл ть так-- же в диоксане в качестве растворитет л  с помощью 30%-ной водной перекиси водорода в качестве окислител . При таком способе работы выход, однако, составл ет только 9%. Метод В. Смесь из 2,0 г (8,3 ммоль) 3-(2,6

метиламина перемешивают в течение

8 ч при комнатной температуре и затем оставл ют сто ть в течение ночи. На следующий день растворитель и избыточное количество амина отгон ют при пониженном дав1 1ии. В зкий остаток раствор ют в 15 мл воды. К раствору добавл ют 15 мл концентрированной сол ной кислоты и смесь выдерживают в течение часа при бО-бЗ С. После охлаждени  полученный желтый раствор разбавл ют 30 мл воды, затем на лед ной бане с помощью примерно 20 мл 10 и раствора гидроксида натри  подщелачивают до рН 10 и Экстрагируют 3 раза по 20 мл 1,2-дихлорэтаном. Объединенные органические фазы промывают 3 X 10 мл воды, сушат над безводным сульфатом натри  и освобождают от растворител  при пониженном давлении. Получают 1,66 7 (97%) целевого соединени  в виде светло- желтого масла.

Полученное после отгонки этанола и избыточного амина в зкое масло так- же можно раствор ть в 15 мл концентрированной сол ной кислоты. Раствор оставл ют сто ть в течение 24 ч при комнатной температуре и после разбавлени  водой продукт экстрагируют описанным образом.

Получение гидрохлорида.

1,66 г полученного основани  раствор ют в 5 мл этанольного раствор сол ной кислоты (12 г НС1/100 мл раствора ). Раствор при перемещивании разбавл ют 15 мл этилацетата и затем перемешивают 1 ч нри комнатной температуре и I ч на лед ной бане. Выпавший в осадок кристаллический продукт отфильтровывают , промывают этилацета том и высушивают при комнатной температуре . Выдел ют 2,11 г (91%) ди- гидрохлорида. Т.пл. (в закрытой трубке ) 195-197°С.

Примеры 2-10.

Как описано в примере 1, из соответствующих исходных соединений получают представленные в табл.1 алкилен диамина общей формулы (I).

Используемые в примерах 2-10 ис- ходные соединени  получают в две стадии .

Стади  Л.

Как указанно в примере 1, путем взаимодействи  соответственно замещенных аминоспиртов общей формулы в пиридине с тионилхлоридом получают представленные в табл.2 1,2,3-окса

тиазолидин-2-оксиды (1,2,3-оксатиа- зин-2-оксиды).

Стади  Б.

Как указано в примере 1,путем взаимодействи  указанных соединений об щей формулы (II) с уксуснокислым водным раствором перманганата кали  получают представленные в табл.3 1,2, З-оксатиазолидин-2,2-диоксиды (1,2,3- оксатиазин-2,2-диоксид).

Предлагаемьп способ прост по сравнению со способом-прототипом.

Claims (1)

1. Формула изобретени 

   Способ получени  алкилендиаминов формулы

   -RI.Re

   ;O) СН- (,CH-2,)-CH-N

   3

   k

   5 Кб

   5

   0

   5

   где R и R

   R, и R4.

   RC и R« НИЗКИЙ алкил или атом галогена;

   водород ил и низша  алкиль-. на  группа;

   низша  алкильна  группа или вместе с соседним атомом азота образуют I,4-оксазин-4-ил, пипе- разин-1-ил или пиперидин- 1 -ил; п - О или 1,

   или их фармакологически совместимых солей, отличающийс  тем, что, с целью упрощени  процесса, соединени  формулы II

   40

   R, О SYCH-R

   45

   где к, Kj, к, К и п имеют указанные значени , подвергают взаимодействию с амином

   R,

   х

   формулы HN

   в растворе низшего

   спирта при 20-125°С и целевой продукт выдел ют в свободном виде или в виде соли, причем в случае проведени  процесса при комнатной температуре полученный продукт дополнительно обрабатывают минеральной кислотой.

   С1

   CjHj

   01

   СН,

   СН.

   н н н

   СИ,

   н

   СИ, СН, СН,

   н

   СН,

   о о о о 1

   С 2-м  эквивалентами тионилхлорида Силикагель G в тонком слое, бензол : этилацетат 3:1

   Таблица 3

   Редактор М. Циткина

   Составитель Л. Иоффе Техред М.Ходанич Корректор А. Т ско

   Заказ 3596/58 Тираж 371Подписное

   ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушска  наб. д.4/5

   Производственно-полиграфическое предпри тие, г. Ужгород, ул. Проектна , 4

   /40 3 9 69

   0,75

   0,85

   0,7

   0,8

   0,85

   75

   80

   87

   69

   61

   2:8 1:2 1:9 2:8 45:55