DK165784B - Fremgangsmaade til fremstilling af alkylendiaminderivater - Google Patents

Description

i

DK 165784B

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af alkylendiaminderivater med den i krav 1 angivne formel I. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.

5

Betegnelsen "lavere alkyl" anvendt i forbindelse med forbindelserne ifølge opfindelsen refererer til ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 5 carbonatomer, og betegnelsen "halogen" omfatter brom-, chlor- og fluor-10 atomer.

I forbindelserne med den almene formel (I) kan hver af grupperne R* og R^ repræsentere f.eks. methyl, ethyl, n- propyl, isopropyl, butyl eller amyl, og desuden et 15 fluor-, chlor- eller bromatom. Den substituerede phenyl- gruppe, der forekommer i forbindelserne med den almene formel (I), kan være en 2,6-dimethylphenyl-, 2,6-diethyl- phenyl-, 2-ethyl-6-methylphenyl-, 2-chlor-6-methylphenyl- 3 4 eller 2,6-dichlorphenyl-gruppe. R og R kan hver for sig 20 repræsentere f.eks. et hydrogenatom eller en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, butyl- eller amyl-gruppe.

5 6 R og R kan hver for sig betyde et hydrogenatom eller en methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, butyl- eller 5 6 amyl-gruppe, eller -NR R kan f.eks. repræsentere en pi-25 peridin-l-yl-, piperazin-l-yl-, 1,4-oxazin-4-yl- eller 1,4-thiazin-4-yl-gruppe, og desuden en phthalimido-grup-pe.

Opfindelsen tilvejebringer en ny fremgangsmåde til frem-30 stilling af antiarrhytmiske alkylendiaminderivater be skrevet i britisk patent nr. 2 098 599.

Ved en variant af den proces, der er beskrevet i britisk patent nr. 2 098 599, fremstilles forbindelserne med den 35 almene formel (I) ved at omsætte en forbindelse med den almene formel (II)

DK 165784B

. 2 R1 (Cl)-N-CH-(CH0) -CH-X (II) , , 2 n

c \d2 R R R

o K

12 3 4 hvor R , R , R , R ogner som før defineret, R betyder et hydrogenatom eller en alifatisk eller aromatisk acyl-10 gruppe eller en lavere alifatisk eller aromatisk sulfo-nylgruppe, og X repræsenterer et halogenatom eller en lavere alifatisk sulfonyloxygruppe, med en forbindelse med den almene formel (III), 15 /R5 HN (III) ^R6 5 6 hvor R og R er som før defineret.

20 3

Hvis en forbindelse med den almene formel (II), hvor R

4 og R repræsenterer grupper, der afviger fra hinanden, anvendes som udgangsforbindelser, kan der dannes et eller to (isomere) produkter i reaktionens forløb, afhængigt af 25 betydningen af R. Hvis R således betyder en acylgruppe eller en sulfonylgruppe, dannes der et enkelt produkt, nemlig en diamin med den almene formel (I), hvor nitrogenet i umiddelbar tilknytning til den aromatiske gruppe er beskyttet enten med en acylgruppe eller en sulfonylgrup-30 pe. Slutproduktet med den almene formel (I) fremkommer ved fjernelse af den før angivne beskyttelsesgruppe i et separat reaktionstrin.

Hvis man som udgangsforbindelse anvender en forbindelse 3 4 35 med den almene formel (II), hvor R og R repræsenterer grupper, der afviger fra hinanden, og R betyder et hydrogenatom, konverterer denne forbindelse i løbet af reak 3

DK 165784B

tionen midlertidigt til det pågældende asymmetriske substituerede aziridinderivat (n = 0) eller azetidinderivat (n = 1) med den almene formel (IV) 5 R1 ^

j—S

<QK ;[Η2]η '>"> V 2 * R4 10 eller til et af dets salte. Da disse ringe kan åbnes på to måder, opnår man en blanding af to strukturelle isomere med de almene formler (I) og (V), /1 15 /-Λ r5 (( )V^NH-CH-(CH,) -CH-N^ , (V) \W/ 2 " ' '"R6 N-( , R R3

V

1 2 3 4 5 6 20 hvor R , R , R , R , R og R har den samme betydning som før anført.

For at fremstille en ren isomer med den almene formel (I), skal man - som det er understreget i den angivne pa-25 tentbeskrivelse - som udgangsmateriale anvende en forbindelse med den almene formel (II), der er blokeret på det nitrogenatom, der støder direkte op til den aromatiske ring, enten med en beskyttelsesgruppe af acyl-typen eller af sulfonyl-typen, hvilket udgangsmateriale i to reak-30 tionstrin giver anledning til dannelsen af de ønskede forbindelser med den angivne formel (I).

Det har vist sig, at rene forbindelser med den almene formel (I), som er fri for isomere med den almene formel 35 (V), kan fremstilles ved en forbedret ettrinsproces, hvis man som udgangsforbindelser gør brug af analoger til forbindelserne med den almene formel (II), hvori beskyttel 4

DK 165784B

sesgruppen R og afgangsgruppen X sammen repræsenterer den samme bi valente sulfonyl-gruppe OSC^). Som følge deraf anvender man til fremstilling af forbindelser med den almene formel (I) forbindelser med den almene formel (VIb) 5 / ' R3" ' /r&_ \Vy/ ’j |vC*Vn (VIb) N \(Q) S CH-R4 10 V S)/ m = 2 12 3 4 hvor R , R , R , R og n er som før defineret, dvs. cyc-15 liske svovlsyre-monoester-monoamider (1,2,3-oxathiazoli-din-2,2-dioxid eller 1,2,3-oxathiazin-2,2-dioxid-derivater) som udgangsmaterialer.

Hvis en forbindelse med den almene formel (VIb) ved høj 20 temperatur, dvs. ved 80 til 150° C, omsættes med en amin med den almene formel (III), opnår man direkte og i ét trin en forbindelse med den almene formel (I).

Hvis på den anden side reaktionen med aminen med den al-25 mene formel (III) gennemføres ved stuetemperatur, opnå man først et derivat med den almene formel (VII) af den ønskede forbindelse med den almene formel (I) .r1 Μ I R3 r* ^R6 1 nemlig det pågældende indre salt af N-sul fonsyren, som kan konverteres ved behandling med en syre til slutproduktet med den almene formel (I). Forbindelser med den 5

DK 165784B

almene formel (VII) kan om ønsket isoleres i krystallinsk form.

Som følge deraf tilvejebringes der ifølge opfindelsen en 5 ny fremgangsmåde til fremstilling af alkylendiaminderivat 1 4 med den almene formel (I), hvor R til R og n er som før defineret, blandinger af de før angivne forbindelser, optisk aktive former og racemater deraf, samt til fremstilling af tilsvarende N-oxider og de i farmaceutisk hense-10 ende acceptable syreadditionssalte af de frie baser, omfattende de trin, der består i at omsætte en forbindelse 1 4 med den almene formel (VIb), hvor R til R og n er som før defineret, ved 20 til 150° C med en amin med den al- 5 6 5 6 mene formel (III), hvor R og R eller NR R er som før 15 defineret, i at isolere det resulterende produkt med den almene formel (I) fra reaktionsblandingen, eventuelt efter en syrebehandling, og om ønsket og eventuelt i at separere de isomere fra produktet og/eller om ønsket i at konvertere forbindelsen med den almene formel (I), frem-20 kommet i form af en base, til et syreadditionssalt og/eller om ønsket i at frigøre basen fra et syreadditionssalt af forbindelsen med den almene formel (I).

I henhold til en foretrukken udførelsesform for frem- 25 gangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en forbindelse med 1 4 den almene formel (VIb), hvor R til R og n er som før defineret, med 3 til 15 ækvivalenter af en amin med den almene formel (III), hvor R5 og R^ eller NR^R^ er som før defineret, ved 80 til 150° C, enten i et opløsningsmid-30 del, såsom en lavere alkanol, såsom methanol eller ethanol, eller et aromatisk carbonhydrid, såsom benzen eller toluen, eller blandinger deraf, eller i fravær af et opløsningsmiddel . 1 I henhold til en yderligere foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen omsættes en forbin- 1 4 delse med den almene formel (VIb), hvor R til R og n er 6

DK 165784B

som før defineret, med 3 til 15 ækvivalenter af en amin med den almene formel (III), ved stuetemperatur, fortrinsvis i en lavere alkanol, såsom methanol eller ethanol, og derpå behandles den resulterende reaktionsblan-5 ding ved 20 til 150° C med en syre, fortrinsvis med en mineralsyre, såsom saltsyre eller svovlsyre.

Forbindelserne med den almene formel (VIb), der anvendes som udgangsforbindelser ved fremgangsmåden ifølge opfin-10 delsen, er nye.

I litteraturen blev et enkelt stof, der var relateret til forbindelserne med den almene formel (VIb), et 1,2,3-oxo-thiazolidin-2,2-dioxid, med et mættet ringsystem, beskre-15 vet af Y. Noda et al. [Bull Chem. Soc. Japan 40, 1554 (1967)], som fremstillede 4-carboxy-l,2,3-oxathiazolidin- 2,2-dioxid ud fra serin-O-svovlsyre-ester i dimethylformamid, under anvendelse af dicyclohexyl-carbodiimid.

20 Udgangsmaterialerne ved fremgangsmåden ifølge opfindel sen, dvs. forbindelserne med den almene formel (VIb), kan fremstilles ved at oxidere de pågældende forbindelser med den almene formel (Via) 25 /—\ X^L/ ,1 I 2 " (Via) R2 0-^ 30 m = 1 1 4 hvor R til R og n er som før defineret, med et oxidationsmiddel, såsom et alkalipermanganat, nemlig kalium-35 permanganat, eller et peroxid, nemlig hydrogenperoxid, ved 0 til 50° C, i et passende solvent, såsom vand, eddikesyre, dioxan eller en blanding deraf.

7

DK 165784B

Forbindelserne med den almene formel (Via) er også nye.

Denne type af forbindelser blev fremstillet af J.A. Deyrup og C.L. Moyer (J. Org. Chem. 34, 175 /1969/); F.

Wudl og B.K. Lee (J. Am. Chem. Soc. 9^5, 6349 /1973/); og 5 F. Yamada (Bull. Chem. Soc. Japan 44, 3073 /1971/). I de to første dokumenter blev de pågældende aminoalkoholer omsat med thionylchlorid i tilstedeværelse af en base, mens i det sidste dokument N-sulfinylaniliner blev omsat med epoxider til dannelse af de pågældende 1,2,3-oxathia-10 zolidin-2-oxider. Da svovlatomet i position 2 og desuden carbonatomet i position 4 og/eller 5(6) er asymmetriske centre, kan oxygenatomet knyttet til svovlatomet i position 2 og substituenterne af carbonatomerne i position 4 og/eller 5(6) forekomme i cis- eller trans-positioner.

15

Forbindelserne med den almene formel (Via) kan fremstilles ud fra aminoalkoholer med den almene formel (VIII), 20 /rS\ UJ/-NH-CH-(CH2)n-CH-0H (VIII) ^ 2 R3 R*

R

1 4 25 hvor R til R og n er som før defineret, under anvendelse af fremgangsmåder, der er angivet i det foregående og kendt på området. Forbindelserne med den almene formel (VIII) er kendt og kan fremstilles under anvendelse af kendte metoder (engelsk patent nr. 2 098 599).

30

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremkommer forbindelserne med den almene formel (I) sædvanligvis som frie baser. De frie baser kan konverteres til deres syreadditionssalte, fortrinsvis ved at opløse basen i et passende 35 opløsningsmiddel, såsom methanol, isopropanol, diethyl-ether eller en blanding deraf, og ved at blande denne opløsning med en opløsning af den udvalgte syre. Saltene

DK 165784 B

8 kan separeres enten direkte ved filtrering eller ved partiel eller total fjernelse af opløsningsmidlet.

De frie baser med den almene formel (I) kan frigøres fra 5 deres salte, fortrinsvis på en sådan måde, at saltet opløses i et opløsningsmiddel, såsom vand, methanol, ethanol eller en blanding deraf, opløsningen gøres alkalisk, f.eks. med en vanding natriumhydroxid- eller ammonium-hydroxidopløsning, og den frigjorte base extraheres fra 10 reaktionsblandingen med chloroform eller benzen.

3

De forbindelser med den almene formel (I), hvori R eller 4 R har en anden værdi end hydrogen, indeholder et asymmetrisk carbonatom, og de kan således eksistere i form af 15 optiske aktive isomere og racemater. De rene optisk aktive isomere af disse forbindelser kan med fordel separeres fra de respektive isomere blandinger på følgende måde: Blandingerne af de isomere (f.eks. racematet) behandles med 0,5 til 1,0 molækvivalenter af en konventionel optisk 20 aktiv syre, såsom D-vinsyre, 0,O-dibenzoyl-D-vinsyre, 0,O-dibenzoyl-D-vinsyre-semi-dimethylamid, thiazolidin-4-carboxylsyre, osv., i methanol, ethanol, ethylacetat, acetone eller et andet opløsningsmiddel, saltet af en af de optisk aktive isomere separeres, og den samlede mængde 25 moderlud behandles med henblik på opnåelse af den anden isomere, enten som en fri base eller som et salt, i afhængighed af mængden af den anvendte syre. Saltet af den optisk aktive isomere, der er separeret i det første trin, kan rekrystalliseres i et eller flere trin til op-30 nåelse af et optisk rent materiale; i afhængighed af mængden af den anvendte syre kan man imidlertid også opnå et optisk rent materiale direkte. Ethvert af saltene kan konverteres til den respektive frie, optisk rene base som beskrevet i det foregående, hvorpå om ønsket basen kan 35 konverteres til et i farmaceutisk henseende acceptabelt syreadditionssalt.

9

DK 165784B

3

Forbindelserne med den almene formel (I), hvori både R

4 og R har en anden værdi end hydrogen, kan foreligge som blandinger af diastereomere. De rene optisk aktive isomere kan separeres fra disse blandinger under anvendelse 5 af kendte metoder.

De følgende eksempler skal illustrere opfindelsen EKSEMPEL 1 10

1—(2,6-dimethyl-phenylamino)-2-dimethylamino-propan Metode A

15 En blanding af 0,5 g (2,07 mmol) 3-(2,6-dimethylphenyl)- 5-methyl-l,2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxid og 0,8 g (17,7 mmol) dimethylamin i 5 ml ethanol opvarmes i 3 timer i en stålbombe, der er indført i et 120 til 125° C varmt oliebad.

20

Blandingen afkøles, hældes over 30 ml vand og extraheres tre gange med 10 ml chloroform hver gang. De kombinerede chloroformlag tørres over magnesiumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes under reduceret tryk. Udbytte: 0,40 g 25 (93%) l-(2,6-dimethylphenylamino)-2-dimethylamino-propan, kp.: 105° C/53 Pa.

Udgangsmaterialet, 3-(2,6-dimethyl-phenyl)-5-methyl- 1,2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxid, fremstilles som følger: 30

Trin a) 11 ml (18,1 g, 150 mmol) thionylchlorid sættes dråbevis til en opløsning af 18 g (100 mmol) l-(2,6-dimethylphe-35 nylamino)-2-propanol i 300 ml vandfri pyridin afkølet til 0 til 5° C i et isbad. Reaktionsblandingen omrøres i isbadet i 1 time, derpå i yderligere en time ved stuetempe- 10

DK 165784B

ratur, og derpå hældes den over 1 000 ml isvand, og det dannede bundfald filtreres, vaskes med vand og tørres. Udbytte: 16,7 g (74%) let beige, krystallinsk 3-(2,6-di-methylphenyl) -5-methyl-l, 2,3-oxathiazolidin-2-oxid, hvor 5 forholdet mellem de isomere, der indeholder S=0-gruppen i position 2 og methylgruppen i position 5, i positionerne cis og trans, på basis af 1H NMR spectroskopiske studier er ca. 4:6. Når produktet er rekrystalliseret fra isopro-panol, smelter det ved 87 til 90’ C, og det har et cis/-10 trans isomerforhold på 3:1.

Denne forbindelse kan også fremstilles ved hjælp af en variant af den før angivne metode, hvor 1,2-dichlorethan anvendes som opløsningsmiddel i stedet for pyridin, tri-15 ethylamin anvendes som syrebindemiddel. Efter rekrystal-lisation fra isopropanol, smelter det fremkomne 3-(2,6-dimethylphenyl)-5-methyl-l, 2,3-oxathiazolindin-2-oxid ved 100 til 104° C, og det har et cis/trans isomerforhold på 8:2.

20

Trin b)

En opløsning af 23,6 g (150 mmol) kaliumpermanganat i 300 ml vand tilsættes dråbevis inden for ca. 15 minutter, ved 25 20 til 22° C, kontrolleret ved lejlighedsvis isafkøling, til en opløsning af 13,5 g, (60 mmol) 3-(2,6-dimethyl-phenyl)-5-methyl-l,2,3-oxathiazolidin-2-oxid i 300 ml eddikesyre. Blandingen holdes under omrøring i 1 time ved stuetemperatur, og derpå tilsættes 120 ml af en 10% op-30 løsning af natriumhydrogensulfit. Omrøringen fortsættes i 30 minutter i et isbad, og derpå filtreres det dannede bundfald fra, vaskes med vand og tørres. Udbytte: 6,15 g (42%) krystallinsk 3-(2,6-dimethylphenyl)-5-methyl-l,2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxid. Efter rekrystallisation fra 35 isopropanol smelter det rene produkt ved 116,5 til 118,5° C.

11

DK 165784B

Den før angivne oxidation kan også gennemføres ved at anvende dioxan som opløsningsmiddel og 30% vandigt hydro-genperoxid som oxidationsmiddel. Udbyttet andrager imidlertid 9% af det oxiderede produkt.

5

Metode B

Ved at omsætte en opløsning af 0,5 g (2,07 mmol) 3-(2,6-dimethylphenyl )-5-methyl-l, 2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxid 10 i 10 ml ethanol og 1,6 ml af en vandig opløsning af di-methylamin (59 g/100 ml) i henhold til metode A, fremkommer det ønskede produkt i et udbytte af 55%.

Metode C 15

En blanding af 2,0 g (8,3 mmol) 3-(2,6-dimethylphenyl)-5-methyl-1,2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxid og 3,85 g (85 mmol) dimethylamin i 25 ml ethanol omrøres i 8 timer ved stuetemperatur, og derpå overlades den til at henstå nat-20 ten over. Derpå fordampes opløsningsmidlet og overskuddet af aminen under reduceret tryk, den viskose remanens opløses i 15 ml vand, der tilsættes 15 ml vandig, koncentreret saltsyre dertil, og blandingen holdes i 1 time ved 60 til 65° C. Den resulterende, gule opløsning afkøles, 25 fortyndes med 30 ml vand, hvorpå dens pH indstilles på 10 med 20 ml af en 10 N natriumhydroxidopløsning ved isafkøling, og blandingen extraheres tre gange med 20 ml 1,2-dichlorethan hver gang. De kombinerede 1,2-dichlorethan-lag vaskes tre gange med 10 ml vand hver gang, tørres 30 over vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet fordampes under reduceret tryk. Udbytte: 1,66 g (97%) af en bleggul olie. 1 henhold til en variant af denne metode bliver den vis-35 kose olie, der er fremkommet efter fordampning af ethanol og overskuddet af dimethylamin, opløst i 15 ml koncentreret saltsyre, man lader opløsningen henstå ved stuetempe-

DK 165784B

12 ratur i 24 timer, og derpå fortyndes den med vand i henhold til den før angivne proces, og produktet isoleres ved extraktion.

5 Fremstilling af hydrochloridet; 1,66 g af den rå base fremkommet som før angivet opløses i 5 ml ethanolisk saltsyre (12 g saltsyre/100 ml opløsning), opløsningen fortyndes under konstant omrøring med 10 10 ml ethylacetat, og blandingen omrøres først i en time ved stuetemperatur og derpå en time i isbad. De dannede krystaller filtreres, vaskes med ethylacetat og tørres ved stuetemperatur. Det farveløse, krystallinske produkt er dihydrochloridet af det ønskede stof. Udbytte: 2,11 g 15 (91%). Smp.: 195 til 197° C (i et forseglet rør).

Eksempel 2 til 10

Den fremgangsmåde, der er beskrevet i eksempel 1, blev 20 anvendt til fremstilling af følgende alkylendiaminer med den almene formel (I) ved at omsætte de tilsvarende forbindelser med den almene formel (VIb) med de tilsvarende aminer med den almene formel (III).

25 1 35

„ 13 DK 165784 B

p p cd VO «Η N Ό O in 3# >, #> cold σ> t" vo tn "f «3 'f

Xi

Ό O

D ° on o oo o o co c** [v» i co in oo ^ σν vo

N W N \ S \ N N

\ !>. 00 o ^ co N N

O i-l rH OJ 00 H

•(0 C^O ·· H 1-IHi-lrHi-H

a A N ri · I I I I I I

χ \ \ I Dl O C0OOOO

O O'JCTi · t> O Η N 00 H

o CTvCJv E Ή rH i—I rH i—I ι—I

C O O O O O O O O H

in oo oo co oo oo vo oo x x x x x x x a os o o o o o u u Η I >1 0) i i a i-i ^ Ή >i v i a i

H C rH

II -Η II I

VO N VO C

in x (d os -η _ m X in «tn n oo oo oo oo ro

χ X CN XOX<flXXX£GX

o ZiZPOOOOO

rf oooo oo oo rococo ro

tu xx X X XXX X

o u o o uouxo

CO

co æ a xx x x xxxux tn CS 00 00 CO 00 K , J*5 J0 x x x x x i-ι (s h x x

UO o o UOOOO

tn ro oo oo ro ro X oooo

rH X X X X XNHXX

x oo o o ooooo d) Ό p x< < *£ < < < < < O) 2

H

0) a

E

(1) CO · ,ΜΡ m ro ^ in vo t> ca σ' o wc ^

DK 165784 B

14

Forbindelserne med den almene formel (VIb), anvendt i eksempel 2 til 10, fremstilles med fordel i følgende to reaktionstrin: 5 Trin a)

Idet man gør brug af fremgangsmåden til fremstilling af udgangsmaterialet i eksempel 1, trin a), omsætter man de tilsvarende substituerede aminoalkoholer med den almene 10 formel (VIII) med thionylchlorid i pyridin, hvorved følgende 1,2,3-oxathiazolidin-2-oxider og 1,2,3-oxathiazin- 2-oxid med den almene formel (Via) dannes: 15 20 25 1 35

DK 165784 B

15

CO

C in jj o co 03 σν co in ^ rH ·· ·· ·· ·* ·· μ O 03 Η H 03 in \ £, ^ · CO fn •H O CJ ή rH • · <D * * co μ * *

.μ in O O- 05 H +J

>i c#> CO CO vO 50 (0 13 « s •n o

p (O

H

rH

Λ μ

<D

in in in

* o- co o- co co C

^ s k k v φ

O' o O O O O N

c

CD

Λ •

& <D

Ό Ο Ό

ri *H

\ E

ϋ W

o 0) O c . o rj

n3 co οι οι C

. Q) rH vo in vo to

Oj -η ·· I I 1 Ό-

E Η a rt I> O' H

cn O Ό in 5D & o

CD

Ό

C o O O O rH C

TJ

(0 a: ό

E -H

cd μ oo co oo co μ o * xxx x ·« h X u o u x o x\ - u i-l H CD >1 Ό C (0 0 Η Ή

a jC

oo co μ 00 X 0) X xxxox ίο μ

rt (D

μ μ Ό C C CD

rH

-P (0 in „K > X oo oo ϋ ·Η 03 μ 03 μ X X ^

« UOUUU H X

O)

H O

cd μ co •Η Ό in X 0) CO X CO CO 2 H X CN Η X X * * a: u o u o u *

DK 165784 B

16

De aminoalkoholer med den almene formel (VIII), der anvendes som udgangsstoffer til fremstilling af de ovenfor angivne forbindelser, blev fremstillet ved hjælp af den proces, der er beskrevet i engelsk patent nr. 2 098 599.

5 Blandt disse forbindelser er følgende nye: 1- (2-chlor-6-methyl-phenyl amino) -2-propanol,

Kp.: 122 °C/27 Pa, 1- (2,6-diethyl-phenylamino) -2-propanol, 10 Kp.: 148 - 152 °C/27 Pa, 2- (2,6-dimethyl-phenylamino) -1-propanol,

Kp.: 126 °C/133 Pa, 1-(2, 6-dimethyl-phenylamino) -3-butanol-hydrochlorid,

Smp.: 198 - 200 °C.

15

Trin b)

Idet man gør brug af fremgangsmåden i eksempel 1, trin b), til fremstilling af udgangsstofferne, bliver de pas-20 sende forbindelser med den almene formel (Via), fremstillet under anvendelse af den metode, der er beskrevet i det før angivne trin a), oxideret i eddikesyreopløsning med en vandig kaliumpermanganat-opløsning, hvorved følgende 1,2,3-oxathiazolidin-2,2-dioxid og 1,2,3-oxathi-25 azin-2,2-dioxid med den almene formel (VIb) dannes: R1 R2 R3 R4 n Smp. °C Udbytte % CHg Cl H CH3 0 84-86 33 30 C2H5 C2H5 H CH3 0 70-72 15

Cl Cl H CH3 0 133-135 38 CH3 CH3 CH3 H 0 152-153 34 CH3 CH3 H CH3 1 160-163 38 .

35

Claims (2)

1. DK 165784B Fremgangsmåde til fremstilling af alkylendiaminderivater 5 méd den almene formel (I): R1 ^^-NH-CH-(CH2)n-CH-<^^ (I) 10 \ 2 R r4 R 1 2 hvor R og R hver for sig og uafhængigt af hinanden re- 3 4 præsenterer en lavere alkylgruppe eller halogen, R og R hver for sig og uafhængigt af hinanden er hydrogen eller 5 6 15 en lavere alkylgruppe, R og R hver for sig og uafhængigt af hinanden repræsenterer hydrogen eller en la- 5 6 vere alkylgruppe, eller NR R kan danne en 5-6-leddet he-terocyclisk gruppe, der eventuelt indeholder et yderligere heteroatom, såsom et oxygen-, svovl- eller nitrogen-20 atom, eller er en gruppe, der er afledt af et cyclisk imid af en dicarboxylsyre, og n er 0 eller 1, blandinger af de før angivne forbindelser, optisk aktive former og racemater deraf, de tilsvarende N-oxider og de i farmaceutisk henseende acceptable syreadditionssalte af de 25 frie baser, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel (VIb) R3 /-\ ,CH O—i >: .....
2. \ 2 (0) CH-R*4 R m n. s m = 2 1 4 hvor R til R og n er som før defineret, ved 20 til 150 1 eC med en amin med den almene formel (III), DK 165784B ^ R5 K« (III) ^R6 5 e z: c c hvor R og R° eller NRaR° er som før defineret, at man isolerer det resulterende produkt med den almene formel (I) fra reaktionsblandingen, eventuelt efter en syrebe-10 handling, og at man om ønsket og muligt separerer de isomere fra produktet og/eller om ønsket konverterer forbindelsen med den almene formel (I), fremkommet i form af en base, til sit syreadditionssalt og/eller at man om ønsket, frigør basen fra syreadditionssaltet af forbindel-15 sen med den almene formel (I). 20 25 1 35