NO156526B

NO156526B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser.

Info

Publication number: NO156526B
Application number: NO822693A
Authority: NO
Inventors: Heinrich-Wilhelm Ohlendorf; Wilhelm Kaupmann; Ulrich Kuehl; Gerd Buschmann; Stephen John Magda
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1981-08-08
Filing date: 1982-08-06
Publication date: 1987-06-29
Also published as: FI76073B; ES523269A0; ES8404854A1; ES8403478A1; PH18886A; ZA825667B; DK352482A; JPS58159459A; US4803198A; ATE16478T1; NZ201514A; GR76804B; FI76073C; ES8403479A1; DK156569B; EP0071935A3; HU186962B; EP0071935B1; AU554976B2; PT75352B

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-

måte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive l-fenyl-2-aminoalkylaminocarbonylindol-forbindelser og deres salter.

Belgisk patentskrift 701023 og fransk patentskrift

1503908 beskriver 2-carboxyamidoindol-forbindelser som utviser antiemetisk og sentraldempende virkninger, og fransk patentskrift 1527M og 1313759 beskriver 2-carboxamidoindol-forbindelser som likeledes utviser antiemetiske og lokal-

anestetiske og anti-fibrillatoriske egenskaper.

Målet med foreliggende oppfinnelse er å tilveie-

bringe nye 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper.

Det er nå funnet at de nye 1-fenyl-2-aminocarbonyl-indol-f orbindelser utviser farmakologiske egenskaper, i særde-

leshet antiarrhythmiske virkninger, og utviser en fordelaktig virkningsprofil med god terapeutisk bredde og lav toksisitet.

På grunn av disse virkninger er de nye forbindelser egnet

som legemidler, i særdeleshet for behandling av hjerterytmeforstyrrelser .

Foreliggende oppfinnelse angår følgelig en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser av generell formel I

hvori

R.j betegner hydrogen, en alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- eller cycloalkylalkylgruppe med opptil 7 carbonatomer,

1*2 betegner hydrogen eller lavere alkyl, ;R3 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, hydroxy eller ;lavere alkoxy, ;R4 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, eller såfremt R3 betegner hydrogen, også nitro eller trifluormethyl eller og er bundet til to nabocarbon-atomer og sammen betegner methylendioxy eller ethylendioxy, R5 betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen, hydroxy eller ;lavere alkoxy, ;R6 betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, ;hydroxy, eller såfremt R^ betegner hydrogen, også nitro eller trifluormethyl, eller R^ og Rg er bundet til to nabocar-bonatomer og sammen betegner methylendioxy eller ethylendioxy , ;R7 betegner hydrogen eller såfremt R5 og Rg er lavere alkoxy, ;også lavere alkoxy, ;RoQ betegner hydrogen eller lavere alkyl, ;Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl, ;Rg og RQ kan sammen raed nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danne en heterocyclisk gruppe a ;;hvori X betegner en binding, -CH-,-, 0 eller S, ;Z betegner en alkylenkjede med 2-5 carbonatomer som eventuelt på et carbonatom ikke bundet til nitrogen er substituert med hydroxy, i form av racemiske blandinger ;eller deres optisk aktive antipoder, ;såvel som deres syreaddisjonssalter. ;Såfremt substituentene R^ til R^ på fenylringen ;i forbindelsene av formel I inneholder en lavere alkylgruppe, kan denne være rettkjedet eller forgrenet og i særdeleshet inneholde 1-4 carbonatomer. Således kommer i særdeleshet methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tertiær butyl, fortrinnsvis methyl eller ethyl i betraktning. Særlig ved di- og trisubstitusjon på fenylringen er alkylholdige substituenter fortrinnsvis methyl eller methoxy. ;Som halogensubstituenter i fenylringen kommer i særdeleshet fluor, klor eller brom, fortrinnsvis klor eller brom i betraktning. ;Substituentene R^ og R^ betegner fortrinnsvis hydrogen eller halogen. Substituentene R^ - R^ betegner fortrinnsvis hydrogen, halogen eller lavere alkyl. ;Substituenten R^ betegner hydrogen eller rettkjedet, forgrenet eller cyclisk alkyl eller alkenyl med opptil 7 carbonatomer. I særdeleshet betegner den hydrogen, lavere alkyl, fortrinnsvis methyl, eller cycloalkylalkyl. Som lavere alkylgrupper kommer rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper som i særdeleshet inneholder 1-4 carbonatomer i betraktning. Som eksempler på lavere alkyl- og cycloalkyl-grupper kan nevnes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tertiær butyl eller cyclopropylmethyl. ;Substituenten R2 betegner i særdeleshet hydrogen. Såfremt R2 betegner lavere alkyl inneholder disse i særdeleshet 1-4 carbonatomer. De grupper som er angitt for R^, i særdeleshet methyl eller ethyl kommer særlig i betraktning. ;Såfremt Rg og/eller Rg betegner en lavere alkylgruppe, kan denne være rettkjedet eller forgrenet og inneholde i særdeleshet 1-4 carbonatomer. Som alkylgrupper kommer i særdeleshet methyl-, ethyl-, propyl- og butyl-grupper i betraktning. I særdeleshet betegner NRgRg-gruppen en fortrinnsvis uforgrenet dialkylamino-gruppe, eksempelvis diethylamino-gruppen. ;Z betegner en alkylenkjede med 2-5 carbonatomer, fortrinnsvis en rettkjedet alkylenkjede med 2-4 carbonatomer. Såfremt Z betegner en hydroxysubstituert alkylenkjede betegner den fortrinnsvis 2-hydroxypropylen-kjeden. ;Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved at ;a) forbindelser av formel II ;hvori , R3 , R4 r R^r Rg og R7 har de ovenfor angitte betydninger og X betegner hydroxy eller en reaktiv gruppe, omsettes med en forbindelse av formel VI ;hvori rq' Rg 0<3 z nar ^e ovenfor angitte betydninger, ;eller ;b) forbindelser av formel III ;hvori <R>1<,><R>2,<R>3, R4, R5, Rg, R7 og Z har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner en aminolytisk avspaltbar gruppe, omsettes med forbindelser av formel VII hvori Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller c) forbindelser av formel IVa hvori R.j , B- 2' R3' R4 > R5' R6 °9» R7 nar ^e ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel VIII ;hvori Z, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger og ;Hal betegner halogen, eller ;d) for fremstilling av forbindelser av formel 1a ;;hvori R1, R2, R3, R4, R5, Rg, R?, Rg og Rg har de ovenfor ;angitte betydninger og Z' betegner en alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, som på et carbonatom ikke bundet til ;nitrogen kan være substituert med hydroxy, ;at forbindelser av formel IV ;hvori R.j , R2, R3, R^, R^, Rg og R-, har de ovenfor angitte betydninger og U betegner hydrogen eller en gruppe av formel V hvori n betegner 1-3 omsettes med en forbindelse av formel IX ;hvori Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger og U' betegner en gruppe av formel V såfremt U betegner hydrogen, eller betegner hydrogen såfremt U betegner en gruppe av formel V, og eventuelt at fri forbindelser av formel I over-føres i deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssalter overføres i de fri forbindelser av formel I. ;Omsetningen av syrene eller syrederivatene av formel II med aminer av formel IV kan utføres ved aminoacyle-ring etter vanlige metoder for dannelse av amid-grupperinger. Det kan anvendes syren av formel II (X = OH) eller dennes reaktive derivater, hvori X betegner en reaktiv gruppe. Som reaktive derivater kommer i særdeleshet syrehalogenider, fortrinnsvis klorid, estere og blandede anhydrider av syren av formel II i betraktning, f.eks. forbindelser av formel II hvori den reaktive gruppe betegner halogen, i særdeleshet klor eller brom, lavere alkoxy, i særdeleshet alkoxy med 1-4 carbonatomer, eller en gruppe 0-CO-W hvori stort W betegner lavere alkyl eller lavere alkoxy. Acyleringer kan utføres i løsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetin-geisene ved temperaturer mellom romtemperatur og løsnings-middelets kokepunkt. Som løsningsmiddel kan anvendes halogenerte hydrocarboner slik som methylenklorid eller kloroform, aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen, xylen, eller klorbenzen, cycliske ethere slik som tetrahydrofuran eller dioxan, dimethylformamid eller blandinger av disse løsnings-midler. ;Acyleringen kan eventuelt, og i særdeleshet når ;det anvendes et syrehalogenid eller -anhydrid av formel II, utføres i nærvær av et syrebindende reagens. Som syrebindende middel egner seg uorganiske baser, i særdeleshet alkalimetallcarbonater og -hydroxyder slik som f.eks. natrium- eller kaliumcarbonat eller kaliumhydroxyd, eller organiske baser, ;i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer og pyridiner, slik som f.eks. triethylamin, tripropylamin, tributylamin, pyridin, 4-dimethylaminopyridin eller 4-pyrrolidinpyridin. I stedet for en fremmed base kan det også anvendes et overskudd av aminet av formel VI. Organiske baser anvendt i overskudd kan likeledes også tjene som løsningsmiddel. ;Såfremt en syre av formel II i seg selv eller også en ester derav anvendes, utføres omsetningen av syren eller også av esteren med aminet av formel VI hensiktsmessig i nærvær av et koblingsreagens kjent innen peptidkjemien for amiddannelse. Som eksempler på koblingsreagenser som fremmer amiddannelse av fri syrer ved at de reagerer med syren in situ under dannelse av et reaktivt syrederivat, kan i særdeleshet nevnes alkyl-, fortrinnsvis cycloalkylcarbodiimider, fortrinnsvis dicyclohexylcarbociimid, carbonyldiimidazol og N-lavere alkyl-2-halogenpyridiniumsalter, i særdeleshet halogenider eller tosylater, fortrinnsvis N-methyl-2-klorpyridinium- ;jodid (se f.eks. Mukayama i Angew. Chemie 91 789-812). Omsetningen i nærvær av et koblingsreagens kan hensiktsmessig utføres ved temperaturer på fra -30 til +30°C under anvendelse av halogenerte hydrocarboner og/eller aromatiske løsnings-midler i nærvær av et syrebindende amin. Som eksempler på koblingsreagenser som fremmer amiddannelse av esteren under dannelse av et reaktivt derivat av aminoforbindelsen, kan ;nevnes tri-lavere alkylaluminium-forbindelser, i særdeleshet trimethylaluminium, som er egnet til aktivering av omsetningen av amino-forbindelser med estere, eller PCl^. Som inerte løsningsmidler for omsetningen i næirvær av trialkylaluminium er i særdeleshet aromatiske hydrocarboner og/eller halogenerte hydrocarboner egnet. Omsetningen av amino-forbindelsen med trialkylaluminiumet utføres fortrinnsvis ved temperaturer på fra -20°C til romtemperatur. Den derpå følgende reaksjon av den intermediært dannede monoalkylaluminiumazo-forbindelse med esteren kan i særdeleshet utføres ved temperaturer mellom romtemperatur og løsningsmiddelets kokepunkt. Ytterligere egnede koblingsreagenser for den nye amiddannelse som også finner anvendelse innen peptidsyntesen er eksempelvis kjent fra Advanced Organic Chemistry av Jerry March, McGraw-Hill Ltd., 2. utgave, side 382 - 388 og The Chemistry of Amides, ;av Jacob Zabicky 1970, Interscience Publishers, John Wiley & Sons, London, kapittel 2, Synthesis of Amides. ;Såfremt utgangsforbindelsene inneholder fri hydroxygrupper, kan disse om ønsket før omsetningen forsynes med en beskyttelsesgruppe på kjent måte, som deretter er lett avspaltbar. Egnede lett avspaltbare beskyttelsesgrupper er eksempelvis kjent fra E. McOmie "Protective Groups in Organic Chemistry" Plenum Press 1971. For beskyttelse av en hydroxy1-gruppe er eksempelvis estere, f.eks. acetat, og lett avspaltbare ethere, i særdeleshet tetrahydropyranylether egnet. ;Omsetningen av forbindelser av formel III med aminer av formel VII kan utføres etter vanlige metoder for aminoalkylering. Hensiktsmessig utføres omsetningen ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved temperaturer mellom 50 og 150°c under basiske betingelser. Som aminolytisk avspaltbare rester i forbindelsene av formel III kommer i særdeleshet halogener slik som klor, brom, jod €;ller også organiske sulfonsyrerester i betraktning, i sa^rdeleshet rester av lavere alkansulfonsyrer slik som f.eks. methansulfonsyre eller ethansulfonsyre eller av aromatiske sulfonsyrer, i særdeleshet benzensulfonsyre eller lavere alkylsubstituerte benzensulfonsyrer, f.eks. toluensulfonsyrer eller halogensubstituerte benzensulfonsyrer slik som f.eks. bromsulfonsyre. Hensiktsmessig utføres reaksjonen i et organisk løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene. Som eksempler på ;egnede løsningsmidler kan nevnes aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen eller xylen, cycliske ethere slik som dioxan, dimethylformamid, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, hexamethylfosfortriamid, sulfolan, dimethylsulfoxyd, tetra-methylurea eller lavere alkylalkoholer, eksempelvis isopentanol. Om ønsket kan omsetningen av forbindelsene av formel III med aminer av formel VII imidlertid også finne sted i smeiten uten løsningsmiddel. Hensiktsmessig kan reaksjonen utføres under tilsetning av en organisk eller uorganisk base. Man kan imidlertid også anvende et overskudd av forbindelsene av formel VII og benytte denne som intern base. Egnede uorganiske baser er i særdeleshet alkalimetallcarbonater eller -bicarbonater slik som natriumcarbonat, natriumbicarbo-nat eller kaliumcarbonat. Som organiske baser er tertiære organiske aminer egnet, i særdeleshet tertiære lavere alkylaminer slik som triethylamin, n-tripropylamin, n-tributylamin eller 1,4-dimethylpiperazin. ;Omsetningen av amidet av formel IVa med alkylhalo-genidforbindelsen av formel VIII kan skje på kjent måte. Hensiktsmessig utføres omsetningen i et løsningsmiddel som ;er inert under reaksjonsbetingelsene under tilsetning av en organisk eller uorganisk base, eksempelvis en av de tidligere angitte baser, ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved temperaturer mellom 50 og 120°C, fortrinnsvis løsnings-middelets koketemperatur. Som inert løsningsmiddel egner seg eksempelvis cycliske ethere slik som dioxan eller tetrahydrofuran, dimethylformamid eller lavere alkylketoner slik som aceton. ;Omsetningen av forbindelsene av formel IV med forbindelsene av formel IX kan skje på kjent måte for omsetning av epoxyder. Hensiktsmessig utføres omsetningen i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene ved temperaturer mellom romtemperatur og 100°C. Som løsnings-middel kan anvendes eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som benzen, toluen eller xylen, åpne eller cycliske ethere slik som f.eks. diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller lavere alkoholer slik som f.eks. isopropanol. ;Såfremt forbindelsene av formel III, IVa eller IV inneholder frie hydroxygrupper, utstyres disse hensiktsmessig på i og for seg kjent måte med en beskyttelsesgruppe under den forestående omsetning. ;Forbindelsene av formel I hvori Z inneholder en hydroxygruppe, erholdes ved syntesen i form av dets racemat. Oppfinnelsen omfatter innen dens ramme både de racemiske blandinger og de optisk aktive former av disse forbindelser. De optisk aktive forbindelser kan oppdeles fra de racemiske blandinger på i og for seg kjent måte ved omsetning med en egnet optisk aktiv syre, slik som f.eks. vinsyre, 0,0'-dibenzoyl-vinsyre, mandelsyre, di-0-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsyre, og derpå underkastes fraksjonert krystallisasjon av det erholdte salt. ;Forbindelsene av formel I kan på i og for seg kjent måte isoleres fra reaksjonsblandingen og renses. Syreaddisjonssalter kan på vanlig måte overføres i de frie baser, og disse kan om ønsket overføres til farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter på kjent måte. ;Som farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter av forbindelsene av formel I egner seg eksempelvis deres salter med saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, fosfor-syre, methansulfonsyre, ethansulfonsyre, cyclohexylamino-sulfonsyre, amidosulfonsyre, eddiksyre, melkesyre, vinsyre, fenyleddiksyre eller mandelsyre. ;Forbindelsene av formel II utgjør verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I. ;Forbindelsene av formel Ila ;;hvori R.j , R^/ R^ R^r Rg og R^ har de ovenfor angitte betydninger og R^ betegner lavere alkyl, kan erholdes på i og for seg kjent måte, ved at ;a') forbindelser av formel X ;hvori <R>7 og R^ ^ har de ovenfor angitte betydninger og R^<1>, R 41, R5' og Rg1 har de for <R>3, R^, R5 og Rg angitte betydninger, hvorved imidlertid en fri hydroxygruppe kan være forsynt med en beskyttelsesgruppe, på i og for seg kjent måte cycliseres til forbindelser av formel Ilb hvori R3 ' / R4' ' R5' ' R6 ' ' R7 og R11 har <^ e ovenfor angitte betydninger, og at disse, om ønsket, forethres til forbindelser av formel lic hvori R3', R4', R5<1>, Rg ' , R? og R11 har de tidligere angitte betydninger og R^' har den for R^ angitte betydning med unntak av hydrogen, og at eventuelle hydroxy-beskyttelsesgrupper igjen avspaltes på i og for seg kjent måte, eller b') for fremstilling av forbindelser av formel Ila, at forbindelser av formel XI hvori R^', R^<1> og R^ har de tidligere angitte betydninger og R1" har den for R^' angitte betydning, eller betegner en lavere acyl-beskyttelsesgruppe, omsettes med forbindelser av formel XII ;hvori R5', R6', R_, og Hal har de ovenfor angitte betydninger, og at en eventuelt forekommende acylbeskyttelsesgruppe R^" og/eller eventuelt forekommende hydroxybeskyttelsesgrupper på i og for seg kjent måte avspaltes. ;Forbindelsene av formel Ila kan deretter på ;kjent måte hydrolyseres til de tilsvarende syrer, og disse kan på kjent måte overføres i ytterligere reaktive syrederivater. Hydrolysen av esteren av formel Ila til den tilsvarende syre kan utføres etter vanlige metoder for esterhydrolyse i alkaliske eller sure media, eksempelvis ved oppvarming av esteren i vandig alkalimetallhydroxyd-løsning, hensiktsmessig i nærvær av et vannblandbart inert organisk løsningsmiddel, eksempelvis en lavere alkohol. Overføringen av de frie syrer av formel II til reaktive syrederivater skjer likeledes på kjent måte. Således kan syrehalogenider av formel II eksempelvis erholdes ved omsetning av syren med et organisk syrehalogenid, eksempelvis fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid eller thionylklorid. Om ønsket kan omsetningen utføres i nærvær av pyridin eller en annen tertiær organisk base. Blandede syreanhydrider kan eksempelvis erholdes ved omsetning av alkalimetallsalter av syrene av formel II med et tilsvarende organisk syreklorid i nærvær av en tertiær organisk base, eksempelvis pyridin. ;Gycliseringen av forbindelsene av formel X ifølge fremgangsmåte variant a<1>) utføres hensiktsmessig i et løs-ningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene i nærvær av en sterk base ved forhøyet temperatur, eksempelvis ved temperaturer mellom 50 og 150°C. Som sterke baser egner seg eksempelvis alkalimetallhydrider slik som natriumhydrid eller lavere alkalimetallalkoholater slik som f.eks. natrium-methylat. Som inerte løsningsmidler egner seg eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som toluen eller xylen, ;lavere alkoholer, dimethylformamid eller blandinger av sli>e løsningsmidler. Ved anvendelse av alkalimetallhydrider er eksempelvis aromatiske hydrocarboner slik som dimethylformamid egnet og ved anvendelse av alkalimetallalkoholater er de tilsvarende alkoholer særlig egnet. Ved omsetningen utfelles forbindelsen av formel II i form av dets alkalimetallsalt og kan ved opparbeidelsen frigis ved surgjøring av reaksjonsblandingen. ;Forethringen av forbindelsene av formel Ilb til forbindelser av formel lic kan skje etter kjente metoder, eksempelvis ved at forbindelsen av formel II omsettes i nærvær av en base med en forbindelse av formel XIII ;;hvori ' har den tidligere angitte betydning og X^ betegner halogen, fortrinnsvis klor, eller såfremt R^' betegner methyl eller ethyl, også betegner den tilsvarende R^-SO^-Rest, i nærvær av et inert løsningsmiddel. Såfremt det som alkyleringsmiddel anvendes et halogenid, i særdeleshet klorid av formel XIII, anvendes hensiktsmessig et alkalimetallsalt av formel Ilb, henholdsvis en så sterk base som er i stand til in situ å danne et alkalimetallsalt med forbindelsen av formel Ilb. Som baser er eksempelvis alkalimetallhydrider eller alkalimetallalkoholater egnet. Hvis et dialkylsulfat anvendes som alkyleringsmiddel, kan egnede uorganiske baser, eksempelvis alkalimetallcarbonater eller ;-hydroxyder slik som f.eks. kaliumcarbonat eller calcium-hydroxyd anvendes. Som inert løsningsmiddel egner seg ;aromatiske hydrocarboner, lavere alkoholer, dimethylformamid, eller ved anvendelse av uorganiske baser, også lavere ketoner slik som aceton. Om ønsket kan de ved cycliseringen dannede alkalimetallsalter av forbindelsen av formel Ilb også uten foregående isolering av forbindelsen av formel Ilb direkte anvendes ved forethringen. ;Som hydroxybeskyttelsesgrupper kan anvendes hydro-lytisk eller hydrogenolytisk avspaltbare grupper, f.eks. benzyl eller lavere acylgrupper. ;De for fremgangsmåtealternativ a') nødvendige utgangsforbindelser av formel X kan erholdes på i og for seg kjent måte ut fra fenylglycinforbindelser av formel XIV ;hvori 1*5'» Rg' og har de ovenfor angitte betydninger,

og som kan erholdes ved omsetning av det tilsvarende anilin med kloreddiksyre, og o-klorbenzoesyre av formel XV

hvori R^' og R^' har de ovenfor angitte betydninger. Alkalimetallsaltet, spesielt kaliumsaltet av syren av formel XIV omsettes ved å forhøye temperatur, eksempelvis temperaturer mellom 100 og 150°C, i nærvær av en uorganisk base, eksempelvis kaliumcarbonat, og en kobberkatalysator, eksempelvis kobberpulver, i et polart løsningsmiddel fortrinnsvis vann eller en blaning av vann og et med vann blandbart organisk løsningsmiddel til forbindelser av formel XVI

hvori R3'/ £4'/ R5'' Rg' °9 R7 nar ^e ovenfor angitte betydninger, og disse kan på i og for seg kjent måte forestres til forbindelser av formel X, eksempelvis ved omsetning med en alkohol R^OH i nærvær av svovelsyre ved forhøyet temperatur, eksempelvis reaksjonsblandingens koketemperatur.

Den ovenfor beskrevne fremgangsmåtevariant a 1) er spesielt egnet for fremstilling av slike forbindelser av formel Ila hvori R3 og R^ betegner hydrogen eller betegner slike substituenter som ikke er egnet for omsetning med fenylglycin. Såfremt forbindelsene av formel XV inneholder

substituenter egnet for videre omsetning med fenylglycin,

kan det ved denne omsetning ved siden av forbindelsene av formel XVI også dannes flere substituerte biprodukter i reaksjonsblandingen. Det ønskede reaksjonsprodukt kan separeres fra biproduktene kromatografisk.

Omsetningen av forbindelsene av formel XI med forbindelser av formel XII ifølge fremgangsmåtevariant b<1>) kan skje på i og for seg kjent måte. Hensiktsmessig omsettes forbindelsene av formel XI i form av deres alkalimetallsalter, eksempelvis deres natrium- eller lithiumsalter, med forbindelsene av formel XII i et løsningsmiddel som er inert under reaksjonsbetingelsene, ved temperaturer mellom 100 og 170°C. Som løsningsmiddel egner seg i dette angitte temperaturområde kokende inerte organiske løsningsmidler, fortrinnsvis di-methylf ormamid . Det er hensiktsmessig å utføre reaksjonen i nærvær av en kobberkatalysator, eksempelvis kobberpulver, kobber-I- eller kobber-II-halogenider. Alkalimetallsaltet av forbindelsene av formel I kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved omsetning med en sterk base, eksempelvis et alkalimetallalkoholat eller -hydrid eller -hydroxyd, om ønsket in situ. Som lavere acylbeskyttelsesgrupper for fremstilling av 3-hydroxyindol-forbindelsen av formel Ila er acylgrupper med 2 til 5 carbonatomer, fortrinnsvis acetyl egnet.

De for fremgangsmåtevariant b') nødvendige utgangsforbindelser av formel XI kan fremstilles på i og for seg kjent måte utfra anthranilsyreestere av formel XVII

hvori R2, R-^ og R4 har de ovenfor angitte betydninger og R^ q betegner lavere alkyl, idet disse først omsettes med kloreddiksyre eller en kloreddiksyre lavere alkylester på

i og for seg kjent måte til forbindelser av formel XVIII

hvori R^', R^' og R^ q har de ovenfor angitte betydninger og R.J2 betegner hydrogen eller lavere alkyl, hvorpå, såfremt R.j 2 betegner hydrogen, disse syrer på i og for seg kjent måte forestres med en alkohol R^OH, hvori R^ har den ovenfor angitte betydning, hvorpå den erholdte diester på i og for seg kjent måte cycliseres til forbindelser av formel

XIX

hvori R^', R^' og R^ har de ovenfor angitte betydninger,

som deretter ved forethring henholdsvis forestring av hydroxygruppen på kjent måte kan overføres i forbindelser av formel XI. Cycliseringen av esteren av formel XVIII kan eksempelvis finne sted under de tidligere beskrevne betingelser for cyclisering av esteren av formel X. Forethringen av forbindelsene av formel XIX kan eksempelvis skje under de tidligere beskrevne betingelser for forethring av forbindelsene av formel Ilb.

Fremgangsvariant b') egner seg særlig for fremstilling av slike forbindelser av formel Ila hvori R^ til R7 betegner hydrogen, eller for slike substituenter som

ikke er egnet for omsetning med alkalimetallsaltene av forbindelsene av formel XI.

Forbindelsene av formel III utgjør nye verdifulle mellomprodukter for fremstilling av farmakologisk aktive forbindelser, eksempelvis forbindelsene av formel I.

Forbindelsene av formel III kan erholdes på i og for seg kjent måte ved at forbindelser av formel II omsettes med forbindelser av formel XX

hvori R2 og Z har de tidligere angitte betydninger, til forbindelser av formel XXI

hvori R.J , R2, R3 1 R4/ R5, Rg # R7 og Z har de ovenfor angitte betydninger, hvorpå hydroxygruppen på i og for seg kjent måte overføres i en aminolytisk avspaltbar gruppe Y.

Omsetningen av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel XX kan utføres under vanlige betingelser for amiddannelse, eksempelvis de foregående betingelser for omsetning av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel VI. Ved omsetningen med forbindelsene av formel III finner i overveiende grad den ønskede amiddannelse sted. Hydroxyendegruppen i forbindelsene av formel XXI kan på i

og for seg kjent måte overføres i en aminolytisk avspaltbar gruppe Y, eksempelvis ved omsetning med vanlige halogeneringsmidler slik som f.eks. thionylklorid, fosforoxyklorid eller fosfortribromid, under dannelse av forbindelser av formel III

hvori Y betegner halogen, eller hydroxygruppen kan for-es tres etter kjente metoder, eksempelvis omsettes med et tilsvarende syrehalogenid, til forbindelser av formel III hvori Y betegner en reaktiv esterrest, i særdeleshet en av de tidligere nevnte sulfonsyrerester. Ved denne omsetning reagerer hydroxyendegruppen før en mulig forekommende sekun-dær hydroxygruppe i gruppen Z

Forbindelsene av formel IVa kan erholdes idet forbindelser av formel II på i og for seg kjent måte omsettes med et amin av formel XXII

hvori har den ovenfor angitte betydning. Denne omsetning kan skje etter vanlige metoder for amiddannelse, eksempelvis under de tidligere beskrevne betingelser for omsetning av forbindelsene av formel II med forbindelsene av formel VI.

Forbindelser av formel IVb

hvori R2>R3, R^, R^f Rg/ R7 og n har de ovenfor angitte betydninger, kan fremstilles ved at forbindelser av formel IVa på i og for seg kjent måte omsettes med forbindelser av formel XXIII

hvori n og Hal har de ovenfor angitte betydninger. Omsetningen kan eksempelvis skje under de tidligere beskrevne betingelser for omsetning av forbindelser av formel IVa med forbindelser av formel VII.

I forbindelsene av formel I eller i de tidligere angitte mellomprodukter kan om ønsket enkelte av substituentene i fenylringen, slik som f.eks. halogen, deretter på i og for seg kjent måte innføres. Således erholdes med halogeneringsmidler slik som klor, brom, N-klorsuccinimid, N-kloracetamid eller N-bromsuccinimid de tilsvarende halogenerte forbindelser.

Forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter utviser interessante farmakologiske egenskaper og utviser i særdeleshet hjerterythmise-rende virkning. De nye forbindelser er kjennetegnet ved en god aktivitet og høy fysiologisk forenelighet. Således utviser de nye forbindelser allerede i små doser en til-fredsstillende antiarrhytmisk virkning. Ennvidere er en uønsket negativ innvirkning på hjertets kontraksjonsevne ytterst liten. Dvs. at forbindelsene utviser et særdeles gunstig forhold mellom antiarrhythmisk aktivitet, henholdsvis en forlengende virkning av hjertets refraktærtid og negative iriotrope bivirkninger, og utviser en stor terapeutisk bredde.

De antiarrhythmiske virkninger av forbindelsene

lar seg demonstrere i farmakologiske standardtestmetoder.

Eksempelvis utviser forbindelsene i mus en hemmende virkning av hjertekammerflimmer fremkalt gjennom kloroforminhalasjon. Virkningen av forbindelsene på ventrikulær fibrillering fremkalt av raskt åndedrettsopphør p.g.a. kloroforminhalasjon i mus ble bestemt etter metoden ifølge Lawson (J. Pharmacol. Exp. Ther. 160, 22-23).

I dette forsøk kan samtidig også den minimale toksiske dose bestemmes. Testsubstcinsen løst i 0,9%-ig 30 NaCl-løsning ble administrert intraperitonialt til hunmus med kroppsvekt 17-24 g. Dyrene ble enkeltvis holdt i glassbegere hvor de ble observert med hensyn til mulige toksiske symptomer. 10 minutter etter administrering av testsubstansen ble dyrene anbragt i dekkede 300 ml<1>s glassbegere, som inneholdt en vattdott dynket med ca. 20 ml kloroform. Så snart åndedrettsopphør inntraff ble hjertet frilagt og den ventrikulære rytme og hastighet ble observert visulet. Det ble angitt hvilken prosentsats av dyrene som var beskyttet mot kammerflimmer med den administrerte dose.

Forbindelsene av formel I viste i den ovenfor beskrevne test antiarrhytmisk virkning i et doseområde på 0,1-100 mg/kg.

Den etterfølgende tabell angir de erholdte resul-tater ved den ovenfor beskrevne testmetode. I tillegg er den minimale toksiske dose etter intraperitonial (i.p.) og peroral (p.o.) administrering angitt i tabellen. De angitte eksempelnummer for forbindelsene av formel I henviser til de etterfølgende fremstillingseksempler.

Likeledes utviser forbindelsene i rotter ved forsøksmetoden ifølge Raschak (Arzneimittelforsch. 25 (1975) 639-641) en hemmende virkning overfor hjerterytmeforstyrrelser fremkalt ved aconitininf us jon [ekstrasystoler (ES), ventrikulær takycardi (VT) kammerbank (KF)J. Således er eksempelvis den minimale effektive dose av 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxy-propylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol ved iv administrering 5 minutter før starten av aconitininfusjon som følger:

Dessuten utviste forbindelsen ved undersøkelse av den akutte toksisitet LD^q på 164 umol/kg ip og 37,3 umol/kg iv. Derav erholdes en terapeutisk bredde (= kvotienten LD«;n m,nc/ED . ) på 8-17.

50 mus mm r

Det gunstige forhold mellom den forlengende virkning av den funksjonelle refraktærtid (FRZ) til den nedsettende virkning av kontraksjonskraften (kraft) av forbindelsen kan demonstreres på isolerte venstre forkammer fra hunmarsvin med kroppsvekt 300-400 g etter dobbeltpirringsmetoden ifølge Govier [j. Pharmakol. Exp. Ther. 148 (1965) 100-105]. I den etterfølgende tabell er angitt den konsentrasjon i ymol/1 som etter 18 minutter etter administrering førte til en forlengelse av den funksjonelle refraktartid på 125% og den konsentrasjon som førte til en nedsettelse av kontraksjonskraften til 75%

av utgangsverdien, og i tillegg kvotienten av disse konsentra-sjoner, som er et indisium for den terapeutiske bredde av forbindelsen.

På bakgrunn av de her beskrevne virkninger er forbindelsene av formel I og deres farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter egnet som legemiddel for behandling av hjerterytmeforstyrrelser. Ennvidere utviser forbindelsene av formel I anti-tromboseegenskaper.

Som legemidler kan forbindelsene av formel I og deres fysiologisk akseptable syreaddisjonssalter sammen med vanlige farmasøytiske hjelpestoffer inneholdes i galeniske tilberedninger slik som f.eks. tabletter, kapsler, stikk-piller eller løsninger. Disse galeniske tilberedninger kan fremstilles etter kjente metoder eller anvendes av vanlige faste bærestoffer slik som f.eks. melkesukker, stivelse eller talkum eller flytende fortynningsmidler slik som f.eks. vann, fete oljer eller flytende parafiner.

De etterfølgende eksempler illustrerer fremstilling av de nye forbindelser av formel I såvel som de nye mellomprodukter .

Eksempel 1: 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol. A) 475 g (5 mol) kloreddiksyre ble med 930 g anilin (10 mol) oppvarmet i 2 1 vann i 1,5 time til 100°C. Etter avkjøling ble det dannede N-fenylglycin fraskilt og vasket med vann. Utbytte 468 g (= 62% beregnet på kloreddiksyre). B) 468 g N-fenylglycin ble under oppvarming løst i 1,3 1 methanol. Løsningen ble under avkjøling tilsatt en løsning av 205 g kaliumhydroxyd i 450 ml methanol. Etter avkjøling ble det utfelte kaliumsalt av N-fenylglycin fraskilt. Utbytte 392 g = 67%. C) 468 g o-klorbenzoesyre ble under oppvarming løst i 1,5 1 isopropanol. Løsningen ble under avkjøling tilsatt en løsning av 198 g kaliumhydroxyd i 200 ml methanol. Etter avkjøling ble det utfelte kaliumsalt av o-klorbenzoesyre fraskilt. Utbytte 394 g = 67,4%. D) 750 g kaliumsalt av N-fenylglycin ble med 808 g av kaliumsaltet av o-klorbenzoesyre, 268 g kaliumcarbonat og 1,5 g kobberpulver oppvarmet i 385 ml vann i 5 timer til 120 til 125°C (innetemperatur). Etter oppløsning av reaksjonsblandingen i vann ble løsningen surgjort med saltsyre og den utfelte N-difenylglycin-o-carboxylsyre ble fraskilt. Utbytte: 675 g = 62,7%. E) 675 g N-difenylglycin-o-carboxylsyre ble oppvarmet med 2,5 1 methanol og 500 ml svovelsyre i 5 timer til kokning. Methanolen ble delvis avdampet, reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann og ekstrahert med methylenklorid. Methylenkloridfasen ble ristet med sodaløsning, ble tørket og inndampet hvorved det ble erholdt urent N-difenylglycin-o-carboxylsyredimethylester som residuum. Utbytte: 614 g råprodukt =82,4%. F) 47,1 g natrium ble løst i 500 ml methanol og løsningen ble tilsatt 500 ml toluen. Blandingen ble oppvarmet til kokning og ble under svak tilbakeløpskokning tilsatt en løsning av 614 g N-difenylglycin-o-carboxylsyredimethyl-ester i 1,5 1 toluen. Etter ytterligere 30 minutters kokning ble reaksjonsblandingen avkjølt og helt over i 1 1 vann og surgjort med 250 ml saltsyre. Den utfelte N-fenylindoxylsyremethylester ble fraskilt. Utbytte: 464 g = 84,8%. G) 140 g N-fenylindoxylsyremethylester ble i 600 ml aceton oppvarmet til kokning med 69 ml dimethylsulfat og 71 g kaliumcarbonat i løpet av 4 timer og under omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt over i vann og det dannede N-fenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyremethylester ble fraskilt og løst i 450 ml methanol. Løsningen ble tilsatt en løsning av 42 g natriumhydroxyd i 50 ml vann og ble oppvarmet til kokning i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble løst i vann, den vandige løsning ble surgjort med saltsyre og den utfelte N-fenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyre ble fraskilt. Utbytte: 127 g = 90,7%. H) 92 g N-fenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyre ble løst i 920 ml ether og 30,3 g pyridin. Løsningen ble under isavkjøling dråpevis tilsatt til en løsning av 28,3 ml thionylklorid i 160 ml ether under omrøring. Blandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur og det utfelte pyridinsalt ble fraskilt.

Den erholdte etheriske løsning av N-fenyl-3-methoxy-indol-2-carboxylsyreklorid ble under isavkjøling dråpevis tilsatt til en løsning av 579 g 1-amino-2-hydroxy-3-di-ethylaminopropan og 40 g triethylamin i 70 ml methylenklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur og ble deretter ekstrahert med fortynnet saltsyre. Saltsyreekstraktet ble gjort alkalisk under tilsetning av natronlut og ble ekstrahert med ether. Etherløsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet. Det ble erholdt 110 g 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol som oljeaktig base. Denne ble løst i isopropanol og overført i dets hydroklorid. Utbytte: 110 g hydroklorid = 60,6%. Smeltepunkt 148-150°C. 1) For å separere den erholdte racemiske tittelforbindelse i dens optisk aktive antipoder ble den som oljeaktig base, erholdte racemiske 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropyl-aminocarbonyl]-3-methoxy-l-fenylindol ved omsetning med en optisk ren 0,0"-dibenzoyl-vinsyre, overført på vanlig måte i diastereomerene 0,0'-dibenzoyltartrat, og disse ble separert fra hverandre ved fraksjonert krystallisasjon. Deretter ble de optisk aktive baser på vanlig måte frigitt fra saltene og overført i hydroklorid som beskrevet i eksempel 1H. Smeltepunkt for hydrokloridet: 172-173°C.

Optisk dreiningsverdi: [°t] D° = +21,2° (c = 1 i CH30H) og

[a]£° = -21,5° (c = 1 i CH30H).

Eksempel 2: 2-[2-(N,N-dimethylamino)-ethylaminocarbonyl]-3-hydroxy-1-(4'-klorfenyl)-indol.

16,3 g N-(4'-klorfenyl)-indoxylsyremethylester ble oppvarmet til kokning med 30 ml 1-dimethylamino-2-aminoethan i 2 timer. Overskuddet av amin ble destillert fra og den som residuum erholdte urene tittelforbindelse ble løst i fortynnet vandig saltsyre. Hydrokloridet av tittelforbindelsen ble utfelt og ble fraskilt. Utbytte: 14,1 g råprodukt. Det urene hydroklorid ble utfelt tre ganger fra methanol/ether og ble omkrystallisert en gang fra isopropanol. Utbytte:

10,0 g, smeltepunkt 188 til 189°C (spaltning).

Eksempel 3: 2- [3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxy-propylaminocarbonyl]-3-ethoxy-1-fenylindol. A) 100 g N-fenylindoxylsyremethylester (fremstilt analogt med eksempel 1F) og 16,8 g natriumhydroxyd ble løst i 400 ml methanol. Løsningen ble inndampet og residuet løst i 300 ml dimethylformamid. 32 ml ethyljodid ble porsjonsvis tilsatt denne løsning, og reaksjonsblandingen ble holdt ved 120°C i 5 timer. Deretter ble løsningsmiddelet inndampet, residuet ble utrørt med cyclohexan og fraskilt. Løsningen ble inndampet. Det ble erholdt 77,35 g 3-ethoxy-1-fenylindol-2-carboxylsyre-methylester som et oljeaktig råprodukt. Dette kan renses kromatografisk eller anvendes direkte i etterfølgende reaksjon. B) 77,35 g 3-ethoxy-1-fenylindol-2-carboxylsyre-methylester ble kokt under tilbakeløpskjøling i tre timer med 200 ml 50%-ig ethanol og 10,5 g natriumhydroxyd. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet, residuet ble tilsatt is og blandingen ble surgjort med fortynnet saltsyre. Den utfelte urene 3-ethoxy-1-fenylindol-2-carboxylsyre ble fraskilt. Råproduktet ble løst i diklormethan, løsningen ble tørket med natriumsulfat, inndampet og residuet ble omkrystallisert fra ether/petrolether. Utbytte: 25,4 g. C) 1,42 g 3-ethoxy-1-fenylindol-2-carboxylsyre ble i 10 ml diklormethan tilsatt 0,85 ml oxalylklorid, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet til tørrhet og tatt opp i dioxan. Dioxanløsnin-gen ble inndampet, residuet ble igjen løst i dioxan og løsningen ble tilsatt 1 ml 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxy-propylamin. Etter endt reaksjon ble løsningen inndampet, residuet ble tatt opp i ether, løsningen ble vasket med mettet koksaltløsning, den organiske fase ble tørket og inndampet. Den som residuum erholdte 2-[3-(N,N-diethylamino) -2-hydroxy-propylaminocarbonyl]-3-ethoxy-1-fenylindol

ble løst i isopropanol/ether, løsningen ble tilsatt gassformig hydrogenklorid og det utkrystalliserte hydroklorid ble fraskilt. Smeltepunkt: 146-148°C.

Eksempel 4: 5-brom-2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxy-propylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol. A) 100 g 3-brom-6-klorbenzoesyre ble løst i 900 ml isopropanol.

Løsningen ble tilsatt 23,6 g kaliumhydroxyd i 225 ml methanol. Reaksjonsblandingen ble avkjølt under omrøring og det utfelte kaliumsalt av 3-brom-6-klorbenzoesyre ble fraskilt og tørket. Utbytte: 103 g.

B) 103 g av kaliumsaltet av 3-brom-6-klorbenzoesyre ble med 86,2 g av kaliumsaltet av fenylglycin, 25,5 g kaliumcarbonat, 0,5 g kobberpulver og 90 ml vann oppvarmet til 120°C

i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet, hvorved det ble erholdt N-(4-brom-2-hydroxycarbonylfenyl)-N-fenylglycin som oljeaktig residuum. Utbytte: 84,7 g. C) 84,7 g av den foregående syre ble løst i 250 ml methanol.

Under omrøring ble 64 ml svovelsyre dråpevis tilsatt løsningen, og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbake-løpskjøling i 4 timer. Deretter ble methanolen avdampet, den gjenværende olje ble omrørt i vann og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble fraskilt, tørket og inndampet. Dimethylesteren av N-(4-brom-2-hydroxy-carbonylfenyl)-N-fenylglycin erholdt som olje ble destillert på kulerør. Utbytte 31 g olje KpQ 1 120-140°C. D) 2,1 g natrium ble løst i 30 ml methanol, 3 0 ml toluen ble tilsatt løsningen som ble oppvarmet til kokning.

Under kokning ved tilbakeløpskjøling ble en løsning av

31,1 g av den foregående diester i 75 ml toluen dråpevis tilsatt. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere en time. Deretter ble blandingen avkjølt og surgjort med fortynnet saltsyre. Det utfelte 5-brom-1-fenyl-indoxylsyremethylester ble fraskilt. Utbytte: 12 g. E) 12 g 5-brom-1-fenylindoxylsyremethylester ble med 4,7 g kaliumcarbonat suspendert i 6 0 ml aceton. Til denne blanding ble tilsatt 2,5 ml dimethylsulfat og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Etter avkjø-ling ble blandingen fortynnet med vann og den utfelte 5-brom-3-methoxy-1-fenylindol-2-carboxylsyremethylester ble fraskilt. Utbytte: 12,9 g. F) 12,5 g av den foregående ester ble løst i 100 ml ethanol (50%-ig) og løsningen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer med 1,6 g natriumhydroxyd. Ethanolen ble avdampet

og den gjenværende vandige løsning ble surgjort med fortynnet saltsyre og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat, filtrert og inndampet. Den gjenværende urene 5-brom-3-methoxy-1-fenylindol-2-carboxylsyre ble omkrystallisert fra ether/petrolether. Smeltepunkt 169-173°C, utbytte 7,5 g.

G) 1,75 g av den foregående syre ble i 100 ml diklormethan tilsatt 0,35 ml oxalylklorid og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet tatt opp i dioxan, inndampet på nytt og løst i dioxan. Løsningen ble dråpevis tilsatt 1 ml 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylamin. Etter endt

reaksjon ble reaksjonsblandingen inndampet, residuet ble tatt opp i ether, vasket med mettet sodaløsning, den

organiske fase fraskilt, tørket og inndampet. Den gjenværende 5-brom-2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropyl-aminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol ble løst i isopropanol/ether og løsningen ble tilsatt gassformig hydrogenklorid hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen utkrystalliserte. Smeltepunkt 201-203°C.

Eksempel 5: 5-brom-2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxy-propylaminocarbonyl] - 3-methoxy-1-fenylindol. 16 g 3-methoxy-1-fenylindol-2-carboxylsyremethyl-ester (fremstilt analogt med eksempel 1G) ble løst i 250 ml iseddik og til løsningen ble dråpevis tilsatt 1,6 ml brom. Løsningen ble holdt i tre timer ved 100°C, ble deretter avkjølt og helt over på is. Blandingen ble ekstrahert med diklormethan, den organiske fase ble tørket, inndampet og den gjenværende 5-brom-3-methoxy-1-fenylindol-2-carboxyl-syremethylester ble krystallisert fra ether.

5-brom-3-methoxy-1-fenylindol-2-carboxylsyremethyl-ester ble deretter bearbeidet som beskrevet i eksempel 4F og G, hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen ble erholdt.

Smeltepunkt 201-203°C

Eksempel 6: 5-methyl-2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxy-propylaminocar-bonyl] -3-methoxy-1-fenylindol.

A) 12 g 3-methoxy-5-methylindol-2-carboxylsyremethylester ble løst i 25 ml dimethylformamid. Til denne løsning ble 1,5 g natriumhydroxyd (80%-ig) porsjonsvis tilsatt. Etter endt reaksjon ble 10 g kobberjodid tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 100°C i en halv time. Deretter ble 8 ml brombenzen tilsatt og blandingen ble oppvarmet under omrøring i 20 timer til 14 0°C. Etter avkjøling og tilsetning av vann og methylenklorid ble den utfelte uorganiske substcins filtrert fra, methylenkloridfasen ble fraskilt, tørket og inndampet. Den gjenværende 3-methoxy-5-methyl-1-fenyl-indol-2-carboxylsyremethylester ble oppvarmet til kokning i 3 0 minutter med 3 g natriumhydroxyd, 3 ml vann og 3 0 ml methanol. Deretter ble løsningsmiddelet avdampet, residuet ble løst i vann, den vandige fase ble ekstrahert med ether og ble deretter surgjort til pH 3 med saltsyre. Den utfelte 3-methoxy-5-methyl-1-fenyl-indol-2-carboxylsyre ble fraskilt og omkrys-

tallisert fra cyclohexan. Smeltepunkt 121-122°C,

utbytte 9,6 g.

B) Den foregående 3-methoxy-5-methyl-1-fenyl-indol-2-carboxylsyre ble som beskrevet i eksempel 1H overført i dens syreklorid, og dette ble omsatt med 1-amino-3-diethylamino-2-hydroxypropan. Tittelforbindelsen ble erholdt som oljeaktig base. Denne ble løst i isopropanol, løsningen ble tilsatt sitronsyre. Det utfelte citrat av tittelforbindelsen ble fraskilt og omkrystallisert fra isopropanol. Smeltepunkt 126-128°C, utbytte 7,7 g.

Eksempel 7: 2- [3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-(2<1>, 4'-dimethoxyfenyl)-indol.

16,8 g 3-methoxy-1-(2',4<1->dimethoxyfenyl)-indol-2-carboxylsyre og 7 ml triethylamin ble løst i 50 ml diklormethan, og dråpevis tilsatt til 4 ml thionylklorid i 5 ml diklormethan. I denne løsning ble 8 g 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylamin løst i 10 ml diklormethan dråpevis tilsatt. Løsningen ble helt over i isvann, ekstrahert med diklormethan hvorpå den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet. Den gjenværende 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxy-propylaminocarbonylJ-3-methoxy-1-(2',4'-dimethoxy-fenyl)-indol ble løst i isopropanol og løsningen ble tilsatt gassformig hydrogenklorid, hvorved hydrokloridet av tittelforbindelsen utkrystalliserte. Utbytte 13,4 g, smeltepunkt 166-168°C.

Eksempel 8: 2- [3- (N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl] -3-methoxy-1-fenylindol.

Til 13,3 g N-fenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyre løst i 100 ml diklormethan ble tilsatt 15 g 2-klor-N-methyl-pyridinjodid i 150 ml diklormethan og 14 ml triethylamin,

og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time.

Deretter ble 7,5 g 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylamin tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble helt over i vann og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med fortynnet natronlut og vann, ble tørket og inndampet. Den erholdte oljeaktige tittelforbindelse ble som beskrevet i eksempel 1 overført i dets hydroklorid. Smeltepunkt 148-150°C, utbytte: 12 g.

Eksempel 9: 2- [3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol.

6.6 g N-fenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyre og 7 ml triethylamin i 75 ml diklormethan ble ved -3 0°C dråpevis tilsatt til 7 g klormaursyreethylester i 25 ml diklormethan. Under omrøring fikk temperaturen langsomt stige til 5°C

hvorpå 3,7 g 3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylamin ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur hvorpå den ble helt over i vann og opparbeidet som beskrevet i eksempel 8. Utbytte 4,5 g hydroklorid av tittelforbindelsen, smeltepunkt 14 8-150°C.

Eksempel 10: 2- [3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl] -3-methoxy-1-fenylindol. A) Til 13,3 g N-fenyl-3-methoxyindol-2-carboxylsyre løst i 100 ml diklormethan ble tilsatt 15 g 2-klor-N-methylpyri-diniumjodid i 150 ml diklormethan og 14 ml triethylamin. Etter en time ved romtemperatur ble 5,5 g 3-amino-1,2-propandiol i 50 ml pyridin tilsatt, og reaksjonsløsningen ble omrørt over natten. Deretter ble reaksjonsløsningen inndampet, tatt opp i diklormethan og vasket med henholdsvis fortynnet saltsyre, fortynnet natronlut og mettet kok-saltløsning. Etter tørking og inndamping av den organiske fase ble den gjenværende olje tatt opp i eddiksyreethyl-ester og omkrystallisert. Utbytte: 8,1 g 2-[2,3-dihydroxy-propylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol. B) 1,7 g 2- [2,3-dihydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol og 1,2 g p-toluensulfonsyreklorid ble omrørt i 24 timer ved romtemperatur i 20 ml tørr pyridin, og reaksjonsløsningen ble deretter inndampet i vakuum hvorved det som residuum ble erholdt urent 2-[3-(p-toluensulfonyl-oxy)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol. C) Det foregående erholdte råprodukt ble tatt opp i 30 ml methanol, ble tilsatt 3 ml diethylamin og ble omrørt i 24 timer ved 80°C. Deretter ble reaksjonsblandingen inndampet, tatt opp med fortynnet saltsyre og opparbeidet som beskrevet i eksempel 1H, under dannelse av hydrokloridet av 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol. Smeltepunkt 148-150°C, utbytte: 0,5 g.

Eksempel 11: 2-{N- [3-(N',N ' -diethylamino) -propyl] -N-ethylaminocarbonyl}-3-methoxy-1-fenylindol.

2,9 g 2-ethylaminocarbonyl-3-methoxy-1-fenylindol (fremstilt fra N-fenyl-3-methoxyindol-2-carbonsyre og ethyl-amin som beskrevet i eksempel 8) ble løst i 35 ml dimethylformamid og tilsatt under isavkjøling 0,5 g natriumhydrid (80%) for dannelse av natriumsaltet. Etter en time ved romtemperatur ble 1,5 g 3-diethylaminopropylklorid i 10 ml dimethylformamid tilsatt, og reaksjonsløsningen ble oppvarmet til 6 0°C og ble holdt ved denne temperatur i to timer. Deretter ble løsningen inndampet i vakuum, residuet ble tatt opp i fortynnet saltsyre og vasket med ether. Den saltsure løsning ble gjort alkalisk med sodaløsning, ble ekstrahert med ether hvorpå den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og inndampet. Tittelforbindelsen ble erholdt som oljeaktig base. Utbytte:4,0 g.

Eksempel 12: 2-{N-[3-(N<1>,N'-diethylamino)-2-hydroxypropyl]-N-ethyl-amino-carbonyl}-3-methoxy-1-fenylindol. A) 2,9 g 2-ethylaminocarbonyl-3-methoxy-1-fenylindol ble som beskrevet i eksempel 11 omsatt med natriumhydrid. Deretter ble det til reaksjonsblandingen tilsatt 1,0 g epiklorhydrin i 10 ml dimethylformamid, og reaksjonsløs-ningen ble oppvarmet til 80°C i 3 timer, hvorved det i reaksjonsløsningen ble dannet 2-[n-(2,3-epoxypropyl)-N-ethylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol. B) Til den foregående erholdte reaksjonsløsning ble tilsatt 0,9 g diethylamin, og løsningen ble oppvarmet i ytterligere 3 timer. Deretter ble den opparbeidet som beskrevet i

eksempel 11. Det ble erholdt 3,0 g 2-{N-[3-(N',N'-diethylamino) -2-hydroxypropyl] -N-ethylaminocarbonyl}-3-methoxy-1-fenylindol som oljeaktig base.

Etter de i eksempel 1 til 12 beskrevne fremgangs-måter kan de i etterfølgende tabeller oppførte 2-(amino-alkylaminocarbonyl)-1-fenylindol-forbindelser av formel I fremstilles fra de tilsvarende 1-fenylindol-2-carboxyl-syrederivater, henholdsvis carboxylsyreamidderivater.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser av generell formel I hvori R1 betegner hydrogen, en alkyl-, alkenyl-, cycloalkyl- eller cycloalkylalkylgruppe med opptil 7 carbonatomer, R2 betegner hydrogen eller lavere alkyl, R3 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, hydroxy eller lavere alkoxy, R4 betegner hydrogen, halogen, lavere alkyl, hydroxy, lavere alkoxy, eller såfremt R3 betegner hydrogen, også nitro eller trifluormethyl eller R3 og R^ er bundet til to nabocarbon- atomer og sammen betegner methylendioxy eller ethylendioxy, R5 betegner hydrogen, lavere alkyl, halogen, hydroxy eller lavere alkoxy, Rg betegner hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, halogen, hydroxy, eller såfremt Rr) betegner hydrogen, også nitro eller trifluormethyl, eller R5 og Rg er bundet til to nabocar- bonatomer og sammen betegner methylendioxy eller ethylen dioxy, R7 betegner hydrogen eller såfremt R^ og Rg er lavere alkoxy, også lavere alkoxy, RoQ betegner hydrogen eller lavere alkyl, Rg betegner hydrogen eller lavere alkyl, Rg og Rg kan sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, danne en heterocyclisk gruppe a hvori X betegner en binding, -CH2-, 0 eller S, Z betegner en alkylenkjede med 2-5 carbonatomer som even tuelt på et carbonatom ikke bundet til nitrogen er substituert med hydroxy, i form av racemiske blandinger eller deres optisk aktive antipoder, såvel som deres syreaddisjonssalter, karakterisert ved at a) forbindelser av formel II hvori"Rr R3, R4, R5' <R>6 og R7 har de ovenfor an<?itte betydninger og X betegner hydroxy eller en reaktiv gruppe, omsettes med en forbindelse av formel VI hvori <R>2,R8, R9 og Z har de ovenfor angitte betydninger, eller b) forbindelser av formel III hvori R^ , R2, R3, R4, R^, Rg, R^ og Z har de ovenfor angitte betydninger og Y betegner en aminolytisk avspaltbar gruppe, omsettes med forbindelser av formel VII hvori Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger, eller c) forbindelser av formel IVa hvori R^, R2, <R>3, <R>4, <R>^, Rg og R7 har de ovenfor angitte betydninger, omsettes med forbindelser av formel VIII hvori Z, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger og Hal betegner halogen, eller d) for fremstilling av forbindelser av formel 1a hvori R1, R2, R3/ R4, R5, Rg, R7, Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger og Z' betegner en alkylengruppe med 2-5 carbonatomer, som på et carbonatom ikke bundet til nitrogen kan være substituert med hydroxy, at forbindelser av formel IV hvori R^, <R>2, <R>3, R4, R5, Rg og R7 har de ovenfor angitte betydninger og U betegner hydrogen eller en gruppe av formel V hvori n betegner 1-3 omsettes med en forbindelse av formel IX hvori Rg og Rg har de ovenfor angitte betydninger og U' betegner en gruppe av formel V såfremt U betegner hydrogen, eller betegner hydrogen såfremt U betegner en gruppe av formel V, og eventuelt at fri forbindelser av formel I over-føres i deres syreaddisjonssalter eller at syreaddisjonssalter overføres i de fri forbindelser av formel I.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2—[3— (N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-methoxy-1-fenylindol, karakterisert ved at tilsvarende utgangsforbindelser anvendes.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[3-(N,N-diethylamino)-2-hydroxypropylaminocarbonyl]-3-hydroxy-1-fenylindol og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsforbindelser anvendes.