NO161857B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive octahydroindolo-(2,3-a)-kinolizin-1-yl-alkancarboksylsyreamider og syreaddisjonssalter derav. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive octahydroindolo-(2,3-a)-kinolizin-1-yl-alkancarboksylsyreamider og syreaddisjonssalter derav. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161857B NO161857B NO853936A NO853936A NO161857B NO 161857 B NO161857 B NO 161857B NO 853936 A NO853936 A NO 853936A NO 853936 A NO853936 A NO 853936A NO 161857 B NO161857 B NO 161857B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- octahydroindolo
- quinolizin
- ethyl
- broad
- mol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 69
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 68
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 83
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 59
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical group C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- VWTKXQFAQQSTLU-OESHBRFQSA-N C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)NC(C(C)[C@@]1(CCCN2CCC3=C([C@H]12)NC1=CC=CC=C13)CC)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)[C@@H](C)NC(C(C)[C@@]1(CCCN2CCC3=C([C@H]12)NC1=CC=CC=C13)CC)=O VWTKXQFAQQSTLU-OESHBRFQSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical group C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 123
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 85
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 84
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 73
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000000047 product Substances 0.000 description 54
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 48
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 44
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 43
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 42
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 42
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 39
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 26
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 25
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 n-octyl group Chemical group 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 14
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 8
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 8
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 8
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 description 7
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022714 Intestinal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N phenolphthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2C(=O)O1 KJFMBFZCATUALV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UZOPYAVZYVZUBQ-BSMQKHLMSA-N 2-[(1s,12bs)-1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC[C@@]([C@@H]43)(CC)C(C)C(O)=O)=C4NC2=C1 UZOPYAVZYVZUBQ-BSMQKHLMSA-N 0.000 description 3
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzylamine Chemical compound NCC1=CC=C(O)C=C1 RQJDUEKERVZLLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010017982 Gastrointestinal necrosis Diseases 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N biphenyl-4-amine Chemical group C1=CC(N)=CC=C1C1=CC=CC=C1 DMVOXQPQNTYEKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N furfurylamine Chemical compound NCC1=CC=CO1 DDRPCXLAQZKBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 2
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(Cl)C=C1 YMVFJGSXZNNUDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(F)C=C1 IIFVWLUQBAIPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-aminophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 GPRYKVSEZCQIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)ethanol Chemical compound CCNCCO MIJDSYMOBYNHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHUAPDXRAQDPRR-CAVRMKNVSA-N 2-[(1s,12bs)-1-ethyl-10-nitro-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]propanoic acid Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2C(CCN3CCC[C@@]([C@@H]43)(CC)C(C)C(O)=O)=C4NC2=C1 LHUAPDXRAQDPRR-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- LFLUBERNOGPOQV-QQBUZJHSSA-N 2-[(1s,12bs)-1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]-n-(pyridin-2-ylmethyl)propanamide Chemical compound CC([C@]1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN2CCC1)CC)C(=O)NCC1=CC=CC=N1 LFLUBERNOGPOQV-QQBUZJHSSA-N 0.000 description 1
- VXUMYHNGPSTTDP-SVNVRMNHSA-N 2-[(1s,12bs)-1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]-n-cyclopropylpropanamide Chemical compound CC([C@]1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN2CCC1)CC)C(=O)NC1CC1 VXUMYHNGPSTTDP-SVNVRMNHSA-N 0.000 description 1
- UEOXEGCOLHQCOK-MNIAQESNSA-N 2-[(1s,12bs)-1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]-n-pyridin-4-ylpropanamide Chemical compound CC([C@]1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN2CCC1)CC)C(=O)NC1=CC=NC=C1 UEOXEGCOLHQCOK-MNIAQESNSA-N 0.000 description 1
- YEDDUAMFFFBRML-MOPGFXCFSA-N 2-[(1s,12bs)-1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC[C@]([C@@H]43)(CC(O)=O)CC)=C4NC2=C1 YEDDUAMFFFBRML-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- POTMWCYRQDZGAA-CAVRMKNVSA-N 2-[(1s,12bs)-1-ethyl-8-nitro-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(CCN3CCC[C@@]([C@@H]43)(CC)C(C)C(O)=O)=C4NC2=C1 POTMWCYRQDZGAA-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- ICBNCISKZMPRNN-IIZJOYQSSA-N 2-[(1s,12bs)-8,9-dibromo-1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(Br)C(Br)=C2C(CCN3CCC[C@@]([C@@H]43)(CC)C(C)C(O)=O)=C4NC2=C1 ICBNCISKZMPRNN-IIZJOYQSSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropan-1-amine Chemical compound COCCCN FAXDZWQIWUSWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101000956900 Mesobuthus martensii HMG-CoA reductase inhibitor bumarsin Proteins 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical group CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000006355 carbonyl methylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl methyl ether Chemical compound COC(Cl)Cl GRTGGSXWHGKRSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWJPCOALBPMBIC-UHFFFAOYSA-N diphenylketene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=C=O)C1=CC=CC=C1 ZWJPCOALBPMBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- FICBXRYQMBKLJJ-UHFFFAOYSA-N hex-5-en-1-amine Chemical compound NCCCCC=C FICBXRYQMBKLJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-N indolo[2,3-a]quinolizine Chemical group C1=CC=CC2=C3N=C(C=CC=C4)C4=C3C=CN21 CMLQXZNMSSZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- SFGLJLBVOINPKF-ZGOHAYIYSA-N n-benzyl-2-[(1s,12bs)-1-ethyl-3,4,6,7,12,12b-hexahydro-2h-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]propanamide Chemical compound CC([C@]1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)CCN2CCC1)CC)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 SFGLJLBVOINPKF-ZGOHAYIYSA-N 0.000 description 1
- LHYPXHNPQLMXDH-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylhydroxylamine Chemical compound CCC(C)NO LHYPXHNPQLMXDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(CN)=CC=CC2=C1 NVSYANRBXPURRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N thiophen-2-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=CS1 FKKJJPMGAWGYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-
måte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-alkancarboxylsyreamider av generell formel I
hvori
og R 2 betegner hydrogen, halogen eller nitro,
R~ og R, betegner hydrogen eller C^_^ alkyl,
R,, og Rg betegner hydrogen, C^_g alkyl som kan være substituert med hydroxy eller C^_^ alkoxy; C^ fi alkenyl,
C^_g cycloalkyl, fenyl-C1_^ alkyl hvor fenylgruppen kan
være substituert med inntil to C^_^ alkoxy, halogen,
C^_^ alkyl, hydroxy eller C^_^ alkanoyl; nafthyl-C^_^ alkyl, furfuryl, pyridyl-C^_4 alkyl, thienyl-C^^ alkyl eller R^ og Rg danner sammen med nitrogenet de er bundet til, en hexamethyleniminring, heptamethyleniminring, piperidinring eller en morfolinring, og
G betegner en C^_^ rettkjedet alkylenkjede.
1<1> Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-alkancarboxylsyre av generell formel II
i!
Ihvori R^, R^' R3' R4°9 G er SOItl ovenfor definert, tilsettes i fortrinnsvis en oppløsning av N-methylmorfolin og C^_^ alkyl-ijklorformiat, og reaksjonstemperaturen holdes fortrinnsvis jved 0°C, og omsettes med et amin av generell formel III
hvori R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, og om ;| ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell i1 formel I omdannes til et terapeutisk anvendbart syreaddi-
I sjonssalt.
i [ 2,3-a]-kinolizin-l-yl-alkancarboxylsyreamidderi-vatene av generell formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen, er nye forbindelser. Det finnes enkelte forbindelser kjent fra litteraturen som er strukturelt beslektede forbindelser I (belgisk patentskrift 872134; CA 91, 39454e) hvori den sub-stituerte syreamiddel er direkte (dvs. uten avbrytelse
gjennom en alkylenkjede) forbundet med carbonatomet i 1-stilling av indolo-[2,3-a]-kinolizin-skjellettet.
Forbindelsene av generell formel I er terapeutisk aktive, idet de utviser en særlig verdifull gastrocytobeskyttende virkning.
I forbindelsene av generell formel I kan R3 og R4 som C1_4 alkylgrupper betegne en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe, f.eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sekundær butyl- eller tert.butylgruppe. Som C1_g alkylgrupper kan R5 og Rg betegne methyl-, ethyl-, n-propyl-, n-butyl-, n-pentyl-, n-hexyl-, n-heptyl- eller n-octylgruppen så vel som deres iso- og/eller forgrenede analoger. Som C^_g alkenylgrupper kan R^ og Rg betegne de umettede analoger av de ovenfor angitte alkylgrupper slik som en allylgruppe; og som C^_g cycloalkylgrupper kan R^ og Rg være cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl- eller cyclo-hexylgruppen. Som en rettkjedet C^_^ alkylengruppe kan G betegne en methylen-, ethylen-, ethyliden- eller propyliden-gruppe.
I aminene av generell formel III anvendt som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan R5 og Rg være som ovenfor definert.
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-1-yl-alkancarboxylsyreamidderivatene av generell formel I og deres syreaddisjonssalter er nye forbindelser og utviser verdifulle terapeutiske egenskaper, f.eks. spasmolytisk, vasodilaterende, antiarytmisk og gastrocytobeskyttende effekt. Deres gastrocytobeskyttende effekt er særlig viktig.
Den gastrocytobeskyttende virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, ble undersøkt under anvendelse av de nedenfor angitte testmetoder. Resultatene er
Il
oppført i tabellene inneholdende data erholdt med RGH-2961, eii særlig effektiv forbindelse ifølge oppfinnelsen som kjemisk navngis som (-)-(IS,12bS)-1-ethyll,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre-(R)-1-fenylethylamid.
Inhibering av magesyresekresjon i Shay- rotter ( Gastro-enterology, 5, 43 / 1945/).
ii H-Wistar hunrotter som veide 120-150 g, ble fastet i 24 timer mens de mottok vann ad lib. Deretter ble pylorus på dyrene ombundet under en mild etherbedøvelse. Testforbindelsene ble administrert oralt eller intraperitonealt. Etter fire timer ble dyrene avlivet med en overdose av
ether, og etter fjerning av magen ble volumet og pH-verdien på magesaften målt. Syreinnholdet ble bestemt ved titrering mot 0,01 N natriumhydroxydløsning under anvendelse av fenolfthalein som indikator. Resultatene av disse undersøkelser er oppført i tabell 1.
Inhibering av aspirinfremkalt magesår i rotter
Denne test er meget vanlig innen det farmakologiske område. H-Wistar hunrotter som veide 120-150 g, ble fastet i 24 timer mens de mottok vann ad lib. Magesåret ble fremkalt ved oral administrering av 100 mg/kg aspirin i en Tween 80 suspensjon. Testforbindelsene ble gitt umiddelbart etter aspirinbehandlingen. Ved slutten av den fjerde time etter behandlingen ble dyrene avlivet med en overdose ether, deres mager ble fjernet og kuttet langs hovedkrumningen. Mageinn-holdet ble vasket ut, og de blødende sår på den glandulære overflate ble telt. Resultatene er oppført i tabell 2.
Inhibering av ethanolisk saltsyrefremkalt magenekrose
RG-Wistar hunrotter som veide 120-150 g, ble anvendt for disse undersøkelser. Dyrene ble fastet i 24 timer mens de mottok vann ad lib. Syreholdig ethanol (som var blitt fremstilt ved oppløsning av 1 ml 36% saltsyre i 50 ml léthanol), ble anvendt som nekrotiserende middel gitt i en oral dose på 0,5 ml/100 g kroppsvekt. Testsubstansene ble administrert oralt 30 min. før behandling med ethanolisk isaltsyre. En time senere ble dyrene avlivet med en overdose av ether. Magen ble fjernet og kuttet langs hovedkrumningen. Magen ble renset, og dens våtvekt ble bestemt. Mage-ødem ble beregnet ut fra forskjellen mellom den erholdte våtvekt og våtvekten av magen på ubehandlede dyr. Deretter ble magen tørket ved romtemperatur, og nærvær av blødende lesjoner ble observert visuelt den neste dag. Graden av ;magenekrose ble karakterisert ved den midlere verdi av skaden i mm/mage. Resultatene ble statistisk vurdert under
.anvendelse av Student's test. Resultatene er oppført i iitabell 3.
; Den orale ED5Q-verdi for maveødeminhibering er 12,5 mg/kg. , Den orale ED5Q-verdi for inhibering av blødende mage-lesjoner er 3,0 mg/kg.
I<*>Referanselegemiddel.
Inhibering av indomethacinfremkalt intestinal sårdannelse
Ufastede H-Wistar rotter som veide 120-150 g, ble
anvendt for disse undersøkelser. Dyrene ble oralt behandlet med indomethacin. Under disse betingelser er en periode på fra 24 til 28 timer i det minste nødvendig for utvikling av visuelt observerbare intestinale sår.
For vurdering av sår på tynntarmen ble strekkstyrken av tarmen bestemt under anvendelse av utspilingsmetoden ifølge Ezer og Sporny (1975), ettersom styrken av tarmveggen reduseres ved sårfremkalt erosjon.
Tynntarmen fra pylorus ned til coecum ble fjernet, og etter ombindelse av enden ble den sammenkoblet via en poly-ethylenslange med en W + W elektronisk BP 8005 trykkskriver (Ugo Basile, Italia). Hele tynntarmen ble anbrakt i en 0,9% saltløsning ved 37°C, og trykket ble øket inntil luftbobler fremkom ved de svekkede steder på tarmveggen. Dette trykk, som uttrykt i mm Hg, er et mål for strekkstyrken. Resultatene av denne undersøkelse er oppført i tabell 4.
Ilnhibering av histaminstimulert magesyresekresjon i perfu-isert rottemage
Perfusjonen ble utført under anvendelse av metoden 'ifølge Ghosh og Schild (Brit J Pharmacol, _13, 54 /1958/) med enkelte modifikasjoner.
Hanrotter som veide 300-350 g, ble fastet i 24 timer :mens de mottok vann ad lib. Anestesi ble foretatt ved administrering av en 10%-ig løsning av urethan (1 ml/100 g kroppsvekt i.p.). Abdomen ble åpnet med et tverrgående innsnitt, og en glasskanyle ble innført til magen gjennom et innsnitt foretatt på tolvfingertarmen. En polyethylenkanyle ble ført gjennom øsofagus. For å fjerne alt innhold av fast materiale, ble magen spylt med en 0,9%■saltvannløsning, idet det ble tatt forsiktighetsregler for å unngå enhver utspil-ing. To timer etter det kirurgiske inngrep ble magen igjen vasket ut med en 4 ml alikvot av saltvannløsning for å ,fjerne den syre som var utskilt som en følge av det kirurgiske inngrep. En time etter denne utvasking ble histamin I injisert subkutant i en dose på 3 mg/kg kroppsvekt. Etter denne administrering ble magen spylt hvert 30. min. Den erholdte løsning ble titrert mot 0,01 N natriumhydroxyd-^løsning under anvendelse av fenolfthalein som indikator, eller ble bestemt under anvendelse av et Radelkis-OP-213 syre-basemeter. Syreproduksjonen ble uttrykt som mikroekvi-1 valent (uEq) av saltsyre pr. 30. min. Det fremgår klart fra resultatene at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er aktive på rotter ved at de utviser:
- en forhindring av utvikling av magenekroser, dvs.
mageødem og blødninger fremkalt av ethanolisk saltsyre; - inhibering av den aspirinfremkalte magesårdannelse;
og - en profylaktisk effekt mot indomethacinfremkalt intestinalsårdannelse.
De effektive doser er lavere enn de som er nødvendige for inhibering av syresekresjonen i Shay-rotter. I den per-fuserte rottemage ble histamin- eller carbakolfremkalt syre-sekresjon ikke inhibert av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, slik at mekanismen ved denne inhiberende effekt er antatt å være ny.
Toksisiteten av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er lav: deri orale verdi for den særlig effektive forbindelse er RGH-2961, (-)-(IS,12bS)-1-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre-(R)-1-fenylethylamid, er mer enn 1500 mg/kg i rotter.
1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-1-yl-alkancarboxylsyre av generell formel II hvori X betegner en hydroxylgruppe, anvendt som utgangsmaterialer ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles i hen-hold til litteraturkjente prosedyrer (L. Szabo et al: Archiv der Pharmazie 316, 62 9/1983/; M.E. Kuehne: J Am Chem Soc, 86, 2946 /1964/; og M.F. Bartlett og W.I. Taylor: J Am Chem Soc, 82, 5941 /1960/) .
Aminene av generell formel III er kjent fra litteraturen (Beilsteins Handbuch der Organischen Chemie 4, 12; Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie vol. 11, del 1), og mesteparten av disse er kommersielt tilgjengelige.
Ifølge fremgangsmåten syntetiseres
forbindelsene av generell formel I ved dannelse av amidgruppen. Et utall av metoder er kjent innen litteraturen for dannelse av amidgruppen (f.eks. M. Bodånsky et al: Peptide Synthesis, s. 85, John Wiley & Sons, New York 1976; Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, vol. 15, del 2, s. 1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974).
For fremstilling av de nye forbindelser av generell formel I kan et amin av generell formel III acyleres med en alkancarboxylsyre av generell formel II, hvori X betegner en hydroxylgruppe og R^, R2, R^, R^ og G er som ovenfor definert.
Ved acylering med en alkancarboxylsyre av generell formel II omsettes syren av generell formel II med et amin av generell formel III ved romtemperatur i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av et egnet kondenseringsmiddel. Egnede løsningsmid-ler er f.eks. tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril eller diklormethan. Et foretrukket kondenseringsmiddel er N,N'-dicyclohexylcarbodiimid, men diklormethylmethylether,
11
ethoxyacetylen, difenylketen, difenylfosforylazid eller en blanding av trifenylfosfitt med imidazol kan også anvendes. En katalysator kan også anvendes for å øke utbyttet ved denne reaksjon. Egnede katalysatorer er f.eks. N-hydroxy-succinimid eller 1-hydroxybenzotriazol. Når kokepunktet for i
aminet av generell formel III er høyt nok, f.eks. når det gjelder 1-fenylethylamin, 4-fenylbutylamin, diethanolamin éller dibenzylamin, kan acyleringen med en alkancarboxylsyre av generell formel II oppnås direkte ved kokning av komponentene i xylen eller klorbenzen, men det dannede vann fjernes fra systemet i form av en azeotrop blanding. Methyl- eller ethylesteren av alkancarboxylsyren av generell formel II kan også anvendes for acyleringen på en slik måte iat komponentene oppvarmes som en smelte. Denne smeltepro-sess kan utføres med komponentene alene eller i nærvær av en .egnet katalysator slik som et alkalimetallalkoxyd eller 2-hydroxypyridin ved avdestillering av den dannede methanol eller ethanol fra systemet.
'I En mer foretrukket og generelt mer egnet metode for fremstilling av de nye alkancarboxylsyreamider av generell ;formel I består i at et amin av generell formel III acyleres med et reaktivt alkancarboxylsyrederivat av generell formel
i
II, hvori X er som ovenfor definert, men forskjellig fra 'jhydroxylgruppen. I dette tilfelle omdannes alkancarboxyl-:;syren av generell formel II til en ester, blandet anhydrid,
it
syreklorid eller acylazid, fortrinnsvis til et blandet anhydrid på kjent måte innen faget. Disse reaktive syre-derivater fremstilles in situ og anvendes uten isolering fra acyleringen av aminet av generell formel III.
For dannelse av amidbindingen kan de blandede anhydrider fremstilles som beskrevet i de ovenfor angitte litteraturhenvisninger. Egnede blandede anhydrider kan dannes f.eks. under anvendelse av pivaloylklorid eller klorformiatestere, f.eks. med ethyl, isobutyl, tert. butyl eller benzylklorformiat, fortrinnsvis med ethylklorformiat. Det er hensiktsmessig å anvende som syrebindende middel ved denne reaksjon f.eks. en organisk base som ikke kan acyleres, slik som triethylamin, tributylamin, dimethyl- eller diethylanilin, N-ethyldiisopropylamin, N-methylmorfolin, N-ethylpiperidin eller en blanding derav. Det foretrukne syrebindende middel er N-methylmorfolin.
Egnede løsningsmidler for denne reaksjonen er inerte organiske løsningsmidler slik som aromatiske hydrocarboner, f.eks. benzen, toluen; klorerte hydrocarboner, f.eks. kloroform, diklormethan eller klorbenzen; ethere, f.eks. diethylether eller diisopropylether; sykliske ethere slik som f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran; estere slik som f.eks. ethylacetat; og andre aprotiske organiske løsnings-midler, f.eks. aceton, acetonitril eller blandinger derav. Et foretrukket løsningsmiddel er tetrahydrofuran.
Det blandede anhydrid kan fremstilles ved en temperatur mellom *25 og +5°C, fortrinnsvis mellom 0 og -s-5°C. Det blandede anhydrid omsettes med aminet av generell formel III ved en temperatur på mellom -5-25 og +5°C, fortrinnsvis mellom 0°C og -r5°C, hvoretter reaksjonen fullføres ved omrøring i ytterligere 3-4 timer ved romtemperatur. Alkancarboxylsyre-amidene av generell formel I kan erholdes eksempelvis på slik måte at reaksjonsblandingen fordampes, og at residuet blandes med et vann-ublandbart organisk løsningsmiddel slik som aromatiske hydrocarboner, f.eks. toluen eller benzen; eller med et klorert hydrocarbon, f.eks. kloroform eller diklormethan; eller med et annet vann-ublandbart løsnings-middel, f.eks. ethylacetat; fortrinnsvis med diklormethan og ,vann, hvorpå den organiske fase separeres og ekstraheres med en mild alkalisk vandig løsning, hensiktsmessig med 5% natriumcarbonatløsning og vann, og tørkes deretter og 'fordampes. Fordampningsresten er et urent produkt som kan •renses ved kromatografi, fortrinnsvis på en kolonne frem-! stilt med silicagel under anvendelse av toluenholdig di-iiethylamin som elueringsmiddel. Omkrystallisering av det ,i urene produkt kan også anvendes for rensingen.
Om ønsket kan forbindelsene av generell formel I fremstilt under anvendelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, omdannes til syreaddisjonssalter. Disse salter kan 'dannes på en slik måte at forbindelsen av generell formel I oppløses i f.eks. en C^_g alifatisk alkohol, og en egnet
syre eller en løsning av denne syre i det ovenfor angitte løsningsmiddel tilsettes porsjonsvis inntil pH-verdien på blandingen blir sur. Syreaddisjonssaltet utfelt fra blandingen separeres på egnet måte, f.eks. ved filtrering. De aktive forbindelser av generell formel I kan omdannes til farmasøytiske preparater ved å blande disse med de vanlige ikke-toksiske inerte faste eller væskeformige bærere og/ eller hjelpestoffer som vanligvis anvendes i preparater egnet for enteral eller parenteral administrering. Som bærere kan eksempelvis anvendes vann, gelatin, lactose, stivelse, pectin, magnesiumstearat, stearinsyre, talkum og vegetabilske oljer slik som peanøttolje eller olivenolje e.l. Den aktive bestanddel kan formuleres til de vanlige farmasøytiske preparater, i særdeleshet til faste former slik som runde eller vinkelformede tabletter, drageer, kapsler, f.eks. gelatinkapsler, piller, stikkpiller e.l. Mengden av de faste bærermaterialer kan variere innen vide grenser, fortrinnsvis anvendes de i en mengde mellom 25 mg og 1 g. Preparatene kan eventuelt inneholde de vanlig anvendte farmasøytiske additiver, f.eks. konserveringsmid-ler, stabilisatorer, fuktemidler og emulgeringsmidler e.l.
De farmasøytiske preparater fremstilles under anvendelse av vanlige metoder innbefattende f.eks. sikting, blanding, granulering og pressing. Preparatene kan under-kastes ytterligere operasjoner (f.eks. sterilisering) som vanligvis anvendes innen den farmasøytiske industri.
Oppfinnelsen illustreres ytterligere i de etterføl-gende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyrebenzylamid
3,26 g (0,01 mol) {-)-(IS,12bS)-1-ethyl-l,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre
ble tilsatt til en løsning inneholdende 2,04 g (0,02 mol) N-morfolin (redestillert fra natrium) i 20 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring og under nitrogen, hvorpå løsningen ble avkjølt til -f-5°C, og 1,10 g (0,01 mol) ethylklorformiat ble hurtig dryppet til under kraftig omrøring, idet den indre temperatur ble holdt ved 0°C eller lavere. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., hvorpå en blanding inneholdende 1,18 g (0,011 mol) benzylamin i 10 ml tørr tetrahydrofuran dråpevis ble tilsatt i løpet av 10 min. ved temperatur mellom -5-5 og 0°C. Blandingen ble deretter omrørt ved 0°C i 30 min., og under ytterligere omrøring i fire timer fikk temperaturen på blandingen stige til romtemperatur. Blandingen fikk fordampe på en rotasjonsfordamper. Etter grundig risting av fordampningsresten med 50 ml diklormethan og 20 ml vann ble det organiske lag fraskilt, vasket sukses-sivt med 20 ml 5% natriumcarbonatløsning og deretter tre ganger, hver gang med 20 ml vann, ble tørket på magnesiumsulfat og fordampet. Det urene produkt erholdt som destil-lasjonsrest ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel ved anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel.
Tittelproduktet (ønsket produkt) ble erholdt i et utbytte på 2,35 g (57%) og kan ytterligere renses ved omkrystallisering fra toluen, sm.p. 95-99°C, [a]<25> =
+128,8° (c = 2,0, kloroform).
Analyse:
beregnet for C27H33N3O (molekylvekt 415,56):
C 78,03; H 8,00; N 10,11%;
funnet C 77,90; H 8,49; N 9,68%.
^H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, Cl-CH2CH3), 3,35 (1H, C12b-H), 4,30 (2H, d, <J>cH2,NH = 6 Hz'PH~ CH2), 5,53 (1H, bred t, CO-NH), 7,07-7,47 (9H, m, aromatiske protoner), 7,96 (1H, bred s, indol NH) ppm. Ethansulfonatsaltet smelter ved 169-171°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og ethylacetat), [a]27 =-5-74,1° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C29H39<N>3O4S (molekylvekt 525,69):
C 66,25; H 7,48; N 7,99; S 6,10%;
funnet: C 66,39; H 6,99; N 7,91; S 6,69%.
Eksempel 2
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-! 6ctahydroindolo-[ 2, 3- a J- kinolizin- l- yl- propionsyre-( S)- 1-fenylethylamid
Ved å starte ut fra 1,33 g (0,011 mol) (S)-l-fenylethylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i 'eksempel 1 anvendt, og det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen 'inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel. Tittelfor-ibindelsen ble erholdt som et skumaktig produkt i et utbytte ;på 2,57 g (60%) .
i^-H-NMR-spektrum (CDCI3) : 6 1,07 (3H, t, J = 7. Hz) , Cl-!!CH2CH3), 1,32 (3H, d, <J>CH,CH3 = 7 Hz' NH-CH-CH3) , 3,33 (1H, i;C12b-H), 4,99 (1H, m, NH-CH-CH3) , 5,40 (1H, bred d, <J>NH,CH <= >\\ 1 Hz, CO-NH), 7,0-7,49 (9H, m, aromatiske protoner), 8,02 ;t(lH, bred s, NH) ppm.
Fosfatsaltet smelter ved 160-168°C (etter omkrystal-ilisering fra isopropanol), [a.]25 = +98,2° (c = 2,0, vann).
■i Hydrobromidsaltet smelter ved 172-175°C (etter om-;ikrystallisering fra isopropanol).
Hydrokloridsaltet smelter ved 170-176°C (etter om-;krystallisering fra isopropanol).
i 1
Eksempel 3
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( R)- 1-fenylethylamid
Ved å starte ut fra 1,33 g (0,011 molj (R)-fenylethylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 anvendt, og det urene produkt ble renset ved omkrystallisering fra isopropanol under dannelse av tittelforbindelsen i et utbytte på 2,92 g (68%), sm.p. 154-156°C, [a]<30> = -=-50,4° (c = 2,0, ethanol).
Analyse:
beregnet for C28<H>35<N>3O (molekylvekt 429,58):
C 78,28; H 8,21? N 9,78%;
funnet: C 78,05; H 8,40; N 9,77%.
<1>H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 1,05 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 1,37 (3H, d, <J>ch,CH3 = 7 Hz, NH-CH-CH3), 3,33 (1H, C12b-H), 5,00 (1H, m, NH-CH-CH3), 5,40 (1H, bred d, JNH,CH <= >7 Hz, CO-NH), 7,0-7,50 (9H, m, aromatiske protoner), 8,0 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Fosfatsaltet smelter ved 198-204°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [ct]^ = +32,4° (c = 1,0, vann).
Hydrobromidsaltet smelter ved 185-192°C (etter m-krystaliisering fra isopropanol).
Ethansulfonatsaltet smelter ved 143-150°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether).
Methansulfonatsaltet smelter ved 155-165°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether).
Hydrokloridsaltet smelter ved 195-200°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [ct]^ = -5-2,6° (c =
2,0, ethanol).
Analyse:
beregnet for <C>28H36C1N3° (molekylvekt 466,04):
C 72,16; H 7,79; N 9,02; Cl (ionisk) 7,61%;
funnet: C 72,01; H 7,57; N 8,87; Cl (ionisk) 7,53%.
Eksempel 4
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- n-hexylamid
Ved å starte ut fra 1,10 g (0,011 mol) n-hexylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt, og det urene produkt ble renset ved kolonnekromato-g.1 rafi pa 0 silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,88 g (46% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et skumaktig produkt).
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 0,84 (3H, t, J = 6 Hz, NH-(CH2)5-CH3), 3,34 (1H, C12b-H), 5,20 (1H, bred t, CO-NH), 7,0-7,50 (4H, m, aromatiske protoner), 8,06 (1H, bred s, indol NH) ppm. Ethansulfonatsaltet smelter ved 147-150°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diiso-propylether), [a]<2>^ = +63,4° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C28<H>45<N>304S (molekylvekt 519,73):
C 64,70; H 8,72; N 8,09; S 6,17%;
funnet: C 64,39; H 8,51; N 7,76; S 6,35%.
Eksempel 5
i Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-; octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- N-methylbenzylamid
i Ved å starte ut fra 1,34 g (0,011 mol) N-methylbenzylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,40 g (56% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et 'skumaktig produkt.
<3->H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,18 (3H, t, J = 7 Hz, ClCH2-CH3), 2,01 (3H, s, N-CH3), 3,32 (1H, C12b-H), 4,32 (2H, bred, Ph-CH2), 6,9-7,4 (4H, m, aromatiske protoner), 7,96 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 200-207°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether), [a]2£ = -5-84,2<c> (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C3Q<H>41<N>3O4S (molekylvekt 539,71):
C 66,76; H 7,66; N 7,79; S 5,94%;
funnet: C 66,11; H 7,96; N 7,32; S 6,21%.
Hydrobromidsaltet smelter ved 200-220°C (etter omkrystallisering fra aceton).
Hydrokloridsaltet smelter ved 175-197°C (etter omkrystallisering fra aceton).
Eksempel 6
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- furfuryl-amid
Ved a starte ut fra 1,08 g (0,011 mol) furfurylamin
som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,18 g (54% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et skumaktig produkt.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, CL-CH2-CH3), 3,33 (1H, C12b-H), 4,27 (2H, d, JCH2,NH= 5 Hz > NH~ CH2), 5,34 (1H, bred t, CO-NH), 6,10 (1H, m, J3,,4, = 1 Hz, C3'-H), 6,26 (1H, m, J3,f4 , = 3 Hz, J4,f5, <=><2> Hz, C4'-H), 7,0-7,47 (5H, m, aromatiske protoner + C5'-H) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 142-146°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether) , [a]25 = h-65,9° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for <C>27<H>37<N>305S (molekylvekt 515,65):
C 62,89; H 7,23; N 8,15%;
funnet: C 63,40; H 7,35; N 7,93%.
Eksempel 7
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 2-( 3, 4-dimethoxyfenyl)- ethylamid
;i Ved å starte ut fra 2,00 g (0,011 mol) 2-(3,4-dimet-noxyfenyl)-ethylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,64 g (54% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et skumaktig produkt.
,<1->H-NMR-spektrum (CDC13): 5 1,09 (3H, t, J = 7 Hz, Cl-CH2CH3), 3,34 (2H, m, -NH-CH2-), 3,33 (1H, C12b-H), 3,78 + 13,80 (6H, s, OCH3), 5,27 (1H, bred t, CO-NH), 6,52-6,78 (3H, <!>!m, C2'-H, C5'-H, C6'-H), 7,0-7,51 (4H, m, aromatiske protoner), 8,02 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 144-147°C (etter omkrystallisering fra aceton), [a.]2^ = -5-60,7° (c = 2,1, vann).
Analyse:
;beregnet for C32<H>45N306S (molekylvekt 599,77):
C 64,08; H 7,56; N 7,01%;
Ifunnet: C 63,75; H 8,00; N 6,78%.
\' Hydrobromidsaltet smelter ved 160-165°C (etter om--krystallisering fra ethanol).
<1> Eksempel 8
; Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 2-fenylethylamid
i Ved å starte ut fra 1,34 g (0,011 mol) av 2-fenylethylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i M eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inne-
" holdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse
av 2,41 g (56% utbytte) av tittelforbindelsen i form av et skumaktig produkt.
<1>H-NMR-spektrum (CDCI3), 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, C1CH2-CH3), 3,32 (1H, C12b-H), 3,36 (2H, m, NH-CH2), 5,20 (1H,
bred t, CO-NH), 7,0-7,50 (9H, m, aromatiske protoner), 7,96 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 186-191°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether) , [a]<25>= -5-47,5° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C30<H>41N3O4S (molekylvekt 539,71):
C 66,76; H 7,66; N 7,79; S 5,94%;
funnet: C 66,81; H 8,05; N 7,78; S 6,07%.
Hydrobromidsaltet smelter ved 180-190°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 9
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- l- yl- propionsyre- N- methyl-2- hydroxyethylamid
Ved å starte ut fra 1,50 g (0,02 mol) N-methyl-2-hydroxyethylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 15% methanol som elueringsmiddel, under dannelse av 2,20 g (57% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): fi 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 2,66 (3H, s, N-CH3), 3,32 (1H, C12b-H), 3,36 + 3,63 (2H, m, CH2-OH), 6,95-7,48 (4H, m, aromatiske protoner), 8,02 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrokloridsaltet smelter ved 163-169°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether) , [a]<2>^ = -5-81,2° (c = 1,0, vann)
Analyse:
beregnet for C23<H>34C1N302 (molekylvekt 419,98):
C 65,77; H 8,16; N 10,00; Cl (ionisk) 8,44%;
funnet: C 65,65; H 8,07; N 9,87; Cl (ionisk) 8,64%.
I
i Eksempel 10
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( S)- 1-1 hydroxy- 2- butylamid
': Ved å starte ut fra 1,79 g (0,02 mol) (S)-1-hydroxy-.I2-butylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet ;i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved 1kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen
! inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,36 g (59% utbytte) av tittelf orbindelsen som '[ en olje som krystalliserte ved henstand.
^-H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-;CH3), 0,82 (3H, t, J = 7 Hz, NH-CH-CH2-CH3), 3,34 (1H, C12b-;;H), 3,47 (2H, m, -CH2-OH), 3,68 (1H, m, NH-CH-), 5,27 (1H, bred d, CO-NH), 7,0-7,5 (4H, m, aromatiske protoner), 8,05 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrokloridsaltet smelter ved 225-245°C (under spalt-1<1> ning) (etter omkrystallisering fra isopropanol), [a]<25>= <1> +80,0° (c = 2,1, vann).
Analyse:
1
, beregnet for C24<H>35<C>IN3O2 (molekylvekt 434,00):
C 66,41; H 8,36; N 9,68; Cl (ionisk) 8,17%;
funnet: C 65,96; H 8,45; N 9,29;. Cl (ionisk) 7,78%.
t
Eksempel 11
<1> Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 2-pyridylmethylamid
Ved å starte ut fra 1,20 g (0,011 mol) 2-pyridylmethylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,52 g (62% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt.
•'•H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,06 (3H, t, J = 7 Hz, Cl-CH2-CH3), 3,35 (1H, C12b-H), 4,31 (2H, d, <J>CH2,NH = 5 Hz' NH~ CH2), 6,44 (1H, bred t, CO-NH), 7,0-8,46 (6H, m, aromatiske
protoner + C3'-H + C5'-H), 7,56 (1H, m, C4'-H), 8,16 (1H, bred s, indol NH), 8,45 (1H, m, C6'-H) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 207-211°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether) , [o.]2^ = (c = 2,0, vann).
Hydrokloridsaltet smelter ved 168-178°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 12
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4-fenylbutylamid
Ved å starte ut fra 1,64 g (0,011 mol) 4-fenylbutylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin, under dannelse av 2,38 g (52% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt. <1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,07 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,33 (1H, C12b-H), 5,20 (1H, bred t, CO-NH), 6,95-7,48 (9H, m, aromatiske protoner) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 156-148°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether) , [a]2<5> = -5-58-3° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C32<H>45N304S (molekylvekt 567,77):
C 67,69; H 7,99; N 7,40%;
funnet: C 67,40; H 8,00; N 7,19%.
Hydrokloridsaltet smelter ved 150-159°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 13
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- hepta-methylenimid
Ved å starte ut fra 1,24 g (0,011 mol) heptamethylen-imin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,78 g (42% utbytte) av tittelforbindelsen som ét skumaktig produkt.
^H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,09 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,32 (1H, C12b-H), 6,95-7,47 (4H, m, aromatiske protoner), 8,10 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrokloridsaltet smelter ved 201-238°C (etter omkrystallisering fra aceton), [a] 25 = -5-85 , 4° (c = 1,0, vann). Analyse:
beregnet for C27<H>40<C>IN3O (molekylvekt 458,06:
C 70,79; H 8,80; N 9,17; Cl (ionisk) 7,74%;
funnet: C 70,53; H 9,01; N 9,05; Cl (ionisk) 7,56%. Fosfatsaltet smelter ved 105-135°C (under spaltning)
1
(etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 14
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- l- yl- propionsyre- dietha-nolamid
Ved å starte ut fra 2,10 g (0,02 mol) diethanolamin
som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 30% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,74 g (42% utbytte av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt.
1H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-<:>'CH3), 3,29 (1H, C12b-H), 3,25 + 3 ,60 (4H, m, to CH2-OH), ,6,95-7,48 (4H, m, aromatiske protoner), 8,08 (1H, bred s, : indol NH) ppm.
13-C-NMR-spektrum (CDCI3): 6 7,95 (C1-CH2-CH3), 21,81 (C7), 21,81 (C3), 27,70<*> (C13), 29,03<*> (C12), 30,30 (Cl-CH2-CH3), ,(34,60 (C2), 39,72 (Cl), 50,48 og 52,12 (to N-CH2), 54,26 (C6), 56,87 (C4), 60,37 og 61,09 (to CH2-OH), 66,87 (Cl2b), 111,02 (Cll), 111,07 (C7a), 117,72 (C8), 119,48 (C9), 121,65 ;(C10), 126,71 (C7b), 134,12 (C12a), 136,09 (Clla), 176,16 (NCO) ppm (<*>: utbyttbar).
Hydrobromidsaltet spaltes fra 135°C (etter omkrystal-1' lisering fra ethylacetat), [a]<25> = +62,9° (c = 2,0, vann). Analyse:
beregnet for <C>24H36BrN303 (molekylvekt 494,46):
C 58,29; H 7,34; N 8,50; Br (ionisk) 16,16%;
funnet: C 57,72; H 7,42; N 8,29; Br (ionisk) 16,06%.
Eksempel 15
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 2-hydroxyethylamin
Ved å starte ut fra 0,67 g (0,011 mol) ethanolamin
som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 30% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,47 g (40% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt.
<1>H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,34 (1H, C12b-H), 3,55 (2H, t, J = 5 Hz, CH2-OH), 5,68 (1H, bred t, CO-NH), 7,0-7,49 (4H, aromatiske protoner), 7,88 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrobromidsaltet smelter ved 169-179°C (under spaltning) (etter omkrystallisering fra isopropanol),
[a]26 = +67,7° (c = 1,0, vann).
Analyse:
beregnet for C22<H>32<B>rN302 (molekylvekt 450,41):
C 58,66; H 7,16; N 9,33; Br (ionisk) 17,74%;
funnet: C 58,42; H 7,41; N 9,45; Br (ionisk) 16,82%.
Hydrokloridsaltet smelter ved 164-178°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 16
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 3-methoxypropylamid
Ved å starte ut fra 0,98 g (0,011 mol) 3-methoxy-propylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av toluen inneholdende 20% diethylamin som elueringsiddel, under dannelse av 2,39 g (60% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt. fH-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,35 (1H, C12b-H), 3,12 (2H, t, J = 6 Hz, CH2-OCH3), 3,17 (3H, s, OCH3), 5,76 (1H, bred t, CO-NH), 7,0-7,47 (4H, m, aromatiske protoner), 8,07 (1H, bred s, indol NH) ppm. Hydrokloridsaltet smelter ved 144-149°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [a]<2>^ = +72,5° (c = 1,0, vann).
, Analyse:
beregnet for <C>24<H>35CIN3O2 (molekylvekt 434,00):
I C 66,41; H 8,36; N 9,68; Cl (ionisk) 8,17%;
funnet: C 66,47; H 7,71; N 9,52; Cl (ionisk) 8,17%.
1
Eksempel 17
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( DL)- 2-I hydroxypropylamid
Ved å starte ut fra 0,83 g (0,011 mol) (DLJ-2-,!hydroxypropylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten 'beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av <j>toluen inneholdende 30% diethylamin sam elueringsmiddel, II under dannelse av 1,60 g (42% utbytte) av tittelforbindelsen [[ som et skumaktig produkt.
<1->H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 1,02 (3H, d, J 27 Hz, OH-CH-CH3), 3,33 (1H, C12b-H), 3,71 (1H, m, CH-OH), 5,82 (1H, bred t, CO-NH), 6,95-7,49 (4H, m, aromatiske protoner), 8,05 (1H, bred s, indol NH)
;( ppm.
Hydrokloridsaltet smelter ved 175-181°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [a]<2f>> = -5-75,4° (c = 1,0, vann) .
1 Analyse:
beregnet for <C>23<H>34CIN3O2 (molekylvekt 419,98):
C 65,77; H 8,16; N 10,01; Cl (ionisk) 8,44%;
funnet: C 65,48; H 8,12; N 9,86; Cl (ionisk) 8,22%. Hydrobromidsaltet smelter ved 184-191°C (etter om-
1
krystallisering fra isopropanol).
Ethansulfonatsaltet smelter ved 185-200°C (etter omkrystallisering fra aceton).
Eksempel 18
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12 , 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- cyclo-propylamid
Ved å starte ut fra 0,63 g (0,011 mol) cyclopropyl-amin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 20% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,15 g (59% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,34 (1H, C12b-H), 0,15-0,8 (4H, s, CO-NH), 7,0-7,5 (4H, m, aromatiske protoner), 8,0 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 160-167°C (etter omkrystallisering fra aceton), [ct.]2^ = +65,7° (c = 2,0, vann). Analyse:
beregnet for C25<H>37N304S (molekylvekt 475,63):
C 63,13; H 7,84; N 8,83; S 6,74%;
funnet: C 62,72; H 8,15; N 8,74; S 6,73%.
Hydrobromidsaltet smelter ved 193-200°C (etter omkrystallisering fra ethanol).
Eksempel 19
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo- C 2, 3- a J- kinolizin- l- yl- propionsyre- N- ethyl-2- hydroxyethylamid
Ved å starte ut fra 0,98 g (0,011 mol) N-ethyl-2-hydroxyethylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved omkrystallisering fra isopropanol, under dannelse av 2,44 g (61% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 199-202°C. <1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,09 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 0,71 + 0,98 (3H, t, J = 7 Hz, N-CH2-CH3), 3,30 (1H, CI2b-H), 3,6 (2H, ra, CH2-OH), 6,95-7,48 (4H, ra, aromatiske protoner), 8,02 og 8,10 (1H, bred s, indol NH) ppm.
i Hydrobromdisaltet smelter ved 235-239°C (under spaltning) (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropa-ii -) c
nbl og diisopropylether) , [o.]£ D = +77,9° (c = 2,0, vann). Analyse:
beregnet for <C>24H35BrN302 (molekylvekt 478,46):
|: C 60,24; H 7,58; N 8,78; Br (ionisk) 16,70%; funnet: C 60,29; H 7,55; N 8,59; Br (ionisk) 16,52%.
Eksempel 20
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- aj- kinolizin- l- yl- propionsyre- allylamid
i Ved å starte ut fra 0,63 g (0,011 mol) allylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% di-i
ethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,50 g (41% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt. %-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,09 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,35 (1H, Cl2b-H), 3,71 (2H, m, NH-CH2), 5,03 og 5,06 ;(2H, m, =CH2) , 5,20 (1H, bred t, NH-CH2), 5,71 (1H, m, -CH=), 6,95-7,49 (4H, m, aromatiske protoner), 7,94 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Methansulfonatsaltet smelter ved 257-261°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), ta.]<26> = -5-74,2° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C24H35N3C>4S (molekylvekt 461,61):
C 62,44; H 5,64; N 9,10; S 6,95%;
funnet: C 62,39; H 7,99; N 8,70; S 6,65%.
1
Eksempel 21
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-bctahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 2-■ methoxyethylamid
Ved å starte ut fra 0,83 g (0,011 mol) 2-methoxy-
I
1
i
ethylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,22 g (58% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt.
1-H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,25 (3H, s, OCH3), 3,32 (1H, C12b-H), 3,3 (4H, m, NH-CH2 + CH2-OCH3), 5,48 (1H, bred t, CO-NH), 6,95-7,50 (4H, m, aromatiske protoner), 7,99 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrobromidsaltet smelter ved 159-163°C (under spaltning) (etter omkrystallisering fra isopropanol), [ct]<2>^ = +65,0° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C23H34BrN302 (molekylvekt 464,43):
C 59,48; H 7,38; N 9,05; Br (ionisk) 17,21%;
funnet: C 59,29; H 7,82; N 8,97; Br (ionisk) 16,88%.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 206-214°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Hydrokloridsaltet smelter ved 148-155°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 22
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- l- yl- propionsyre- dibenzyl-amid
Ved å starte ut fra 2,17 g (0,011 mol) dibenzylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved omkrystallisering fra isopropanol, under dannelse av 2,48 g (49% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 140-142°C.
Analyse:
beregnet for <C>34H39N3O (molekylvekt 505,67):
C 80,75; H 7,77; N 8,31%;
funnet: C 80,66; H 7,80; N 8,17%.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,05 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,28 (1H, C12b-H), 3,95-4,35 4H, bred s, to N-CH2), 6,8-7,45 (14H, m, aromatiske protoner), 7,92 (1H, bred s,
indol NH) ppm.
Methansulfonatsaltet smelter ved 205-215°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether), [a]26 = +71,3° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C35<H>43<N>3O4S (molekylvekt 601,78):
C 69,85; H 7,20; N 6,98; S 5,33%;
funnet: C 69,61; H 7,40; N 6,83; S 5,43%.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 188-205°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 23
Fremstilling av ( -)- ( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 3-hydroxypropylamid
Ved å starte ut fra 0,83 g (0,011 mol) 3-hydroxy-propylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av diklormethan inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,58 g (67% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje som ble krystallinsk ved henstand.
<1>H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 1,09 (3H, t, J = 7 Hz, Cl-CH2-CH3), 3,36 (1H, C12b-H), 3,59 (2H, t, J = 5 Hz, CH2-OH), 6,08 (1H, bred t, CO-NH), 6,95-7,49 (4H, m, aromatiske protoner), 8,23 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrokloridsaltet smelter ved 219-229°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [a.]^<6> = +76,4° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C23<H>34C1N302 (molekylvekt 419,98):
C 65,77; H 8,16; N 10,01; Cl (ionisk) 8,44%;
funnet: C 65,92; H 8,24; N 9,92; Cl (ionisk) 8,61%.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 200-218°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 24
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 2, 4- di-methoxybenzylamid
Ved å starte ut fra 1,84 g (0,011 mol) 2,4-dimethoxy-benzylamin som aminkomponent, ble fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 fulgt. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi' på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,84 g (59% utbytte) av den ønskede forbindelse som et skumaktig produkt.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,34 (1H, C12b-H), 3,59 + 3,73 (6H, s, to OCH3), 4,23 (2H, d, <J>CH2,NH <=> 5 Hz), 5,61 (1H, bred t, CO-NH), 6,39 (2H, m, C3'-H + C5'-H), 6,95-7,48 (5H, m, aromatiske protoner + C6'-H), 7,99 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 215-219°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether), fa]<26> = +53,1° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C31<H>43<N>30gS (molekylvekt 585,74):
C 63,56; H 7,40; N 7,17; S 5,47%;
funnet: C 63,32; H 7,22; N 7,23; S 5,60%.
Eksempel 25
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- l- yl- propionsyre- anilid
3,26 g (0,01 mol) (-)-(IS,12bS)-1-ethyl-l,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre ble tilsatt til en løsning inneholdende 2,04 g (0,02 mol) N-methylmorfolin (redestillert fra natrium) i 20 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring og under nitrogen, hvorpå løsningen ble avkjølt til +5°C, og 1,10 g (0,01 mol) ethylklorformiat ble hurtig dråpevis tilsatt under kraftig om-røring og mens den indre temperatur ble holdt ved eller under 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., hvoretter en blanding inneholdende 1,86 g (0,02 mol) anilin i 10 ml tørr tetrahydrofuran dråpevis ble tilsatt ved en tempera-
tur mellom +5 og 0°C i løpet av 10 min. Blandingen ble deretter omrørt ved 0°C i 30 min., og under ytterligere om-røring i fire timer steg temperaturen på blandingen til romtemperatur. Blandingen ble fordampet på en rotasjonsfordamper. Etter grundig risting av fordampningsresten med 50 ml diklormethan og 50 ml vann ble produktet (som er vann- og diklormethanuløselig hydroklorid av det dannede produkt) filtrert fra, vasket grundig med diklormethan og vann og ble suspendert i en blanding av 25 ml vann og 25 ml diklormethan. Denne blanding ble gjort alkalisk ved forsiktig tilsetning av 4,24 g (0,04 mol) natriumcarbonat under kraftig omrøring. Etter oppløsning av produktet ble fasene fraskilt, diklormethanlaget ble vasket tre ganger med 10 ml vann hver gang, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og ble fordampet under dannelse av 2,69 g (67% utbytte) av tittelforbindelsen som smelter ved 159-163°C etter omkrystallisering fra toluen.
<1>H-NMR-spektrum (CDCl3): 6 1,08 (3H, t, J - 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,33 (1H, C12b-H), 6,92 (1H, bred s, CO-NH), 7,0-7,51 (9H, m, aromatiske protoner), 7,92 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Methansulfonatsaltet smelter ved 167-170°C (etter omkrystallisering fra vann), [ot]<2>^ = +86,2° (c=2,0, ethanol). Analyse:
beregnet for C27H35N304S (molekylvekt 497,64):
C 65,16; H 7,09; N 8,44; S 6,44%;
funnet: C 64,90; H 6,89; N 8,60; S 6,44%.
Hydrokloridsaltet smelter gradvis mellom 200 og 250°C (etter omkrystallisering fra ethanol).
1-H-NMR-spektrum (CDC13 + DMSO): 6 1,07 (3H, t, J = 7 Hz, Cl-CH2-CH3), 4,46 (1H, C12b-H), 6,86-7,70 (9H, m, aromatiske protoner), 9,6 (1H, bred s, CO-NH), 9,78 (1H, bred s, indol NH) ppm.
13H-NMR-spektrum (CDC13 + DMSO): 6 7,97 (C1-CH2-CH3), 18,67 (C3), 18,67 (C7), 28,79<*> (C13), 30,03<*> (C14), 30,71° (Cl-CH2-CH3), 31,65° (C2), 39,85 (C12b), 54,70 (C6), 55,33 (C4), 67,46 (C13b), 108,71 (C7a), 112,54 (Cll), 117,78 (C8), 119,63 (C9), 122,46 (CIO), 125,46 (C12a), 126,56 (C7b),
137,33 (Clla), 119,63 + 128,34 + 123,21 + 139,05 (Ph-carboner), 171,81 (NCO) ppm (<*>, °: utbyttbar).
Ethansulfonatsaltet smelter ved 167-161°C (etter omkrystallisering fra vann).
Citratsaltet smelter ved 136-140°C (etter omkrystallisering fra vann. D-tartratsaltet smelter ved 135-140°C (etter omkrystallisering fra vann).
Hydrobromidsaltet smelter ved 203-212°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Fosfatsaltet smelter ved 160-167°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 26
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4- klor-benzylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 ble fulgt med det unntak at 1,56 g (0,011 mol) 4-klorbenzylamin ble anvendt som aminkomponent, under dannelse av 2,56 g (57% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje som ble krystallinsk ved henstand.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,33 (1H, C12b-H), 4,20 (2H, d, <J>CH2,NH = 5 Hz' NH~ CH2), 5,51 (1H, bred t, CO-NH), 7,0-7,48 (8H, m, aromatiske protoner), 7,94 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Fosfatsaltet smelter ved 155-158°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [a]2^ = +65,9° (c = 2,0, vann).
Ethansulfonatsaltet smelter ved 141-145°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether).
Hydrokloridsaltet smelter ved 227-240°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 27
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4- methylbenzylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 ble fulgt med det unntak at 1,34 g (0,015 mol) 4-methylbenzylamin ble anvendt som aminkomponent, under dannelse av 2,61 g (61% utbytte) av tittelforbindelsen som langsomt ble krystallinsk ved henstand.
<1->H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 2,27 (3H, s, Ph-CH3), 3,33 (1H, C12b-H), 4,22 (2H, d, <J>CH2,NH<=> 5 Hz, NH-CH2), 5,52 (1H, bred t, CO-NH), 6,95-7,47 (8H, m, aromatiske protoner), 8,0 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Fosfatsaltet smelter gradvis fra 85°C (under spaltning) (etter omkrystallisering fra isopropanol), [etJ^<5> = +65,3° (c = 2,0, vann).
Hydrokloridsaltet smelter ved 220-242°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Methansulfonatsaltet smelter ved 140-148°C (etter omkrystallisering fra en blanding av isopropanol og diisopropylether).
Eksempel 28
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4-methylanilid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 bie fulgt med det unntak at 1,18 g (0,011 mol) 4-methylanilin ble anvendt som aminkomponent, under dannelse av 2,54 g (61% utbytte) av tittelforbindelsen som kan ytterligere renses ved omkrystallisering fra isopropanol.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,09 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 1,78 (2H, q, J = 7 Hz, C1-CH2-CH), 2,23 (3H, s, Ph-CH3), 3,35 (1H, C12b-H), 6,80 (1H, bred s, CO-NH), 7,0-7,50 (4H, m, aromatiske protoner), 7,0 (2H, m, C3'-H + C5'-H), 7,20 (2H, m, C2'-H + C6'-H), 7,92 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Methansulfonatsaltet smelter ved 196-199°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [a.]<2>^ = +92,3° (c = 1,0, ethanol).
Analyse:
beregnet for C28H37<N>3O4S (molekylvekt 511,66):
C 65,72; H 7,29; N 8,21; S 6,27%;
funnet: C 65,36; H 6,95; N 8,15; S 6,28%.
Hydrokloridsaltet smelter ved 147-159°C.
Eksempel 29
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 3- tri-fluormethylanilid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 ble fulgt med det unntak at 1,77 g (0,011 mol) 3-trifluormethylanilin ble anvendt som aminkomponent, under dannelse av 3,2 g (68% utbytte) av tittelforbindelsen som smelter ved 154-155,5°C etter omkrystallisering fra en blanding av toluen og n-hexan, [a]<26> = +135,5° (c = 2,0, ethanol)
Analyse:
beregnet for <C>27<H>30F3N3O (molekylvekt 469,53):
C 69,06; H 6,44; N 8,95%;
funnet: C 69,04; H 6,56; N 8,95%.
<1>H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 1,76 (2H, q, (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,34 (1H, C12b-H), 6,90 (1H, bred s, CO-NH), 7,0-7,60 (8H, m, aromatiske protoner + C2'-H + C4'-H + C5'-H), 7.86 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrokloridsaltet smelter ved 214-226°C.
Methansulfonatsaltet smelter ved 220-228°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 30
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a j- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4-methoxyanilid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 ble fulgt med det unntak at 1,35 g (0,011 mol) 4-methoxyanilin ble anvendt som aminkomponent, under dannelse av 2,66 g (62% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt. <1>H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, Cl-CH2-CH3), 1,76 (2H, q, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,33 (1H, C12b-H),
6,91 (1H, bred s, CO-NH), 6,95-7,55 (13H, m, aromatiske protoner), 7,89 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Methansulfonatsaltet smelter ved 190-197°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), Ca]<26> = +88,9° (c = 1,0 ethanol).
Analyse:
beregnet for <C>28<H>37N3O5S (molekylvekt 527,65).
C 63,73; H 7,07; N 7,96; S 6,08%;
funnet: C 63,57; H 6,98; N 7,89; S 6,10%.
Eksempel 31
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4- fenyl-anilid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 ble fulgt med det unntak at 1,86 g (0,011 mol) 4-aminobifenyl ble anvendt som aminkomponent, under dannelse av 2,93 g (61% utbytte) av tittelforbindelsen som smelter ved 97-105°C etter omkrystallisering fra toluen, [a]<26> = +152,3° (c = 2,0, ethanol).
D
Analyse:
beregnet for C32<H>35N3O (molekylvekt 477,62):
C 80,47; H 7,39; N 8,80%;
funnet: C 81,06; H 7,65; N 8,90%.
1-H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, Cl-CH2-CH3), 1,76 (2H, q, J = 7 Hz, Cl-CH2-CH3), 3,33 (1H, C12b-H), 6,91 (1H, bred s, CO-NH), 6,95-7,55 (13H, m, aromatiske protoner), 7,89 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrokloridsaltet smelter ved 257-271°C. Methansulfonatsaltet smelter ved 220-244°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 32
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo- C 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4- acetyl-anilid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 ble fulgt med det unntak at 1,49 g (0,011 mol) 4-aminoacetofenon ble anvendt som aminkomponent under dannelse av 1,45 g (33% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt. <1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,11 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 2,47 (3H, s, CO-CH3), 3,36 (1H, C12b-H), 7,03 (1H, bred s, CO-NH), 7,0-7,52 (4H, m, aromatiske protoner), 7,39 (2H, m, C2'-H + C6'-H), 7,82 (2H, m, C3'-H + C5'-H), 7,88 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrokloridsaltet smelter ved 164-173°C.
Eksempel 3 3
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4-hydroxybenzylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 25 ble fulgt med det unntak at 1,35 g (0,011 mol) 4-hydroxybenzylamin ble anvendt som aminkomponent, under dannelse av 2,41 g (56% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt. <1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,06 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2~ CH3), 3,32 (1H, C12b-H), 4,14 (2H, d, <J>CH2,NH = 5 Hz'NH~ CH2), 5,45 (1H, bred s, OH), 5,63 (1H, bred t, CO-NH), 6,65 (2H, m, C3'-H + C5'-H), 6,90 (2H, m, C2'-H), 7,0-7,47 (4H, m, aromatiske protoner), 7,96 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 152-160°C (under spaltning) (etter omkrystallisering fra isopropanol), [ a]^ = +59,6° (c = 1,0, vann).
Analyse:
beregnet for C2gH3gN305S (molekylvekt 541,69):
C 64,33; H 7,26; N 7,76; S 5,92%;
funnet: C 64,59; H 7,50; N 7,69; S 5,82%.
Methansulfonatsaltet smelter ved 157-164°C (etter omkrystallisering fra isopropanol).
Eksempel 34
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- l- yl- eddiksyre- benzylamid
3,12 g (0,01 mol) (-)-(IS,12bS)-1-ethyl-l,2,3,4,6,7, 12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-eddiksyre ble tilsatt til en løsning inneholdende 2,04 g (0,02 mol) N-
methylmorfolin (redestillert fra natrium) i 20 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring og under nitrogen, hvorpå løsningen ble avkjølt til +5°C og 1,10 g (0,01 mol) ethylklorformiat hurtig ble dråpevis tilsatt under kraftig omrøring og ved en indre temperatur ved eller lavere enn 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., hvorpå en blanding inneholdende 1,18 g (0,011 mol) benzylamin i 10 ml tørr tet-rahydrofuran dråpevis ble tilsatt ved en temperatur mellom -s-5 og 0°C i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., og under ytterligere omrøring i fire timer steg temperaturen på blandingen til romtemperatur. Blandingen ble fordampet på en rotasjonsfordamper. Etter grundig risting av residuet med 50 ml diklormethan og 20 ml vann ble fasene separert. Diklormethanløsningen ble vasket med 20 ml 5% natriumcarbonatløsning og deretter tre ganger med 20 ml vann hver gang, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Residuet som er det urene produkt, ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,89 g (44% utbytte) av tittelproduktet som kan ytterligere renses ved omkrystallisering fra benzen, sm.p. 179-180°C.
<1>H-NMR-spektrum (CDCl3): 6 1,15 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,70 og 4,24 (2H, dd hver, Jgem <=> 15 Hz, JCH2NH<=><5><+ >7 Hz, Ph-CH2), 3,34 (1H, C12b-H), 5,80 (1H, bred t, CO-NH), 7,0-7,49 (9H, m, aromatiske protoner), 7,92 (1H, bred t, indol NH), 2,20 og 2,62 (2H d, Jgem<=> 14,5 Hz, C0-CH2) <pp>m. D-tartratsaltet smelter ved 112-116°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [a]<25>=+55° (c = 1,0, ethanol). Analyse:
beregnet for <C>30<H>37N3O7 (molekylvekt 551,62):
C 65,32; H 6,76; N 7,62%;
funnet: C 64,92; H 6,71; N 7,61%.
Eksempel 35
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo- C 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- eddiksyre- anilid Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 4 ble fulgt med unntak av at 1,02 g (0,011 mol) anilin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,47 g (38% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt.
<X>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,16 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 2,34 + 2,68 (2H, d, Jgem = 14,5 Hz, CO-CH2), 3,40 (1H, C12b-H), 6,95-7,47 (9H, m, aromatiske protoner), 7,75 (1H, bred s, CO-NH), 7,88 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Methansulfonatsaltet smelter ved 172-180°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [ct]^ = +164° (c= 1,0, methanol).
Analyse:
beregnet for C26<H>33<N>3O4S (molekylvekt 483,61):
C 64,57; H 6,28; N 8,69; S 6,63%;
funnet: C 64,44; H 6,64; N 8,62; S 6,82%.
Eksempel 36
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- eddiksyre-( S)- 1-fenylethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34 ble fulgt med det unntak at 1,33 g (0,011 mol) (S)-1-fenylethylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,66 g (40% utbytte) av tittelforbindelsen som kan ytterligere renses ved omkrystallisering fra ethanol, sm.p. 188-192°C.
<1>H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, Cl-CH2-CH3), 1,34 (3H, d, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,35 (1H, C12b-H), 4,91 (1H, m, NH-CH), 5,87 (1H, d, JNH(CH<=> 7 Hz, CO-NH), 7,0-7,48 (9H, m, aromatiske protoner), 7,85 (1H, bred s, indol NH), 2,58 og 2,83 (2H, d, Jgem = OHz, CO-CH2) ppm.
Fosfatsaltet spaltes fra 130°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [a.]<2>^ = -3-125°C (c = 1,0, methanol).
Eksempel 37
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6 , 7 , 12 , 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- eddiksyre-( R)- 1-fenylethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3 4 ble fulgt med det unntak at 1,33 g (0,011 mol) (R)-1-fenylethylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,67 g (40% utbytte av tittelforbindelsen som kan ytterligere renses ved omkrystallisering fra ethanol, sm.p. 138-142°C.
^•H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,08 (3H, d, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 1,12 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 2,27 og 2,61 (2H, d' Jgem = 15'° Hz' COCH2), 3,32 (1H, C12b-H), 4,78 (1H, m, NH-CH), 5,78 (1H, d, <J>nh,CH = 7 Hz' CO-NH), 7,0-7,50 (9H, m, aromatiske protoner), 7,91 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Fosfatsaltet spaltes fra 140°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [ct]<2>^ = (c = 1,0, methanol).
Eksempel 38
Fremstilling av (- i -( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- l- yl- eddiksyre- hepta-methylenimid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 34 ble fulgt med det unntak at 1,24 g (0,011 mol) heptamethyienimin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,84 g (45% utbytte) av tittelforbindelsen som kan ytteligere renses ved omkrystallisering fra ethanol, sm.p. 137-139°C.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,15 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 2,35 og 2,66 (2H, d, Jgem = 15,0 Hz, CO-CH2), 3,32 (1H, C12b-H), 3,0-3,4 (4H, to N-CH2), 6,95-7,48 (4H, m, aromatiske protoner), 7,97 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Hydrokloridsaltet spaltes fra 195°C (etter omkrystallisering fra en blanding av dioxan og diethylether), [a]<2>^ = +151° (c = 1,0, methanol).
Analyse:
beregnet for C26H38CIN3O (molekylvekt 444,04):
C 70,33; H 8,63; Cl (ionisk) 8,00; N 9,45%;
funnet: C 69,72; H 8,36; Cl (ionisk) 8,31; N 9,16%.
Eksempel 39
Fremstilling av (+)- trans- l- ethyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- N- methyl-2- hydroxymethylamid
3,26 g (0,01 mol) (+)-trans-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-aJ-kinolizin-l-yl-propionsyre ble tilsatt til en løsning inneholdende 2,04 g (0,02 mol) N-methylmorfolin (redestillert fra natrium) i 20 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring og under nitrogen, hvorpå løsningen ble av-kjølt til -f5<0>C, og 1,10 g (0,01 mol) ethylklorformiat ble hurtig dråpevis tilsatt under kraftig omrøring og mens den indre temperatur ble holdt ved eller lavere enn 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., hvorpå en løsning inneholdende 0,83 g (0,011 mol) N-methyl-2-hydroxyethylamin i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved en temperatur ved eller lavere enn 0°C i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., og under ytterligere omrøring i fire eimer fikk blandingen oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble fordampet på en rotasjonsfordamper. Etter grundig risting av residuet med 50 ml diklormethan og 20 ml vann ble det uløselige bunnfall filtrert fra, og den organiske fase ble fraskilt. Diklormethanløs-ningen ble vasket fire ganger med 20 ml vann hver gang, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Det erholdte residuum, som er det urene produkt, ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 0,43 g (11,2% utbytte) av tittelforbindelsen som en lys gul olje.
<1>H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 0,65 (3H, t, J = 7 Hz, Cl-CH2-CH3), 3,08 (3H, bred s, N-CH3), 3,37 (1H, bred s, C12b-H),
3,60 (2H, bred t, N-CH2), 3,78 (2H, t, CH2-OH), 6,9-7,5 (4H, m, aromatiske protoner), 9,9 + 10,1 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Eksempel 40
Fremstilling av (+)- trans- l- ethyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 2- pyridylmethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksemepl 39 ble fulgt med det unntak at 1,19 g (0,011 mol) 2-pyridylmethylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 0,26 g (6,2% utbytte) av tittelforbindelsen som et sirupaktig produkt.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 0,65 (2H, t, J = 7,5 Hz, Cl-CH2-CH3), 3,40 (1H, bred s, C12b-H), 4,64 (2H, d, <J>CH2,NH = 5 Hz, NH-CH2), 7,0 (1H, CO-NH), 6,9-8,5 (6H, m, aromatiske protoner + C3'-H + C5'-H), 7,65 (1H, m, C4'-H), 8,54 (1H, m, C6'-H), 10,14 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Eksempel 41
Fremstilling av (+)- trans- l- ethyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- furfurylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 39 ble fulgt med det unntak at 1,07 g (0,011 mol) furfurylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 0,47 g (11,6% utbytte) av tittelforbindelsen som et sirupaktig produkt.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 0,64 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,37 (1H, bred s, C12b-H), 4,50 (2H, d, JCH2NH <=> 5'2 Hz, NH-CH2), 5,90 (1H, bred t, CO-NH), 6,25 (1H, dd, J = 3,4 + 0,8 Hz, C3'-H), 6,33 (1H, dd, J = 3,4 + 2,0 Hz, C4'-H), 6,9-7,5 (5H, m, aromatiske protoner + C5'-H), 10,02 (bred s, indol NH) ppm.
Eksempel 42
Fremstilling av (+)- trans- l- ethyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( S)- 1- fenylethylamid
3,26 g (0,01 mol) (+)-trans-l-ethyl-1,2,3,4,6,7,12, 12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre ble tilsatt til en løsning inneholdende 2,04 g (0,02 mol) N-methylmorfolin (redestillert fra natrium) i 20 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring og under nitrogen, hvorpå løsningen ble avkjølt til +15°C, og 1,37 g (0,01 mol) iso-butylklorformiat ble hurtig dråpevis tilsatt under kraftig omrøring og mens den indre temperaturen ble holdt ved eller lavere enn +15°C. Blandingen ble omrørt ved + 15°C i 30 min., hvorpå en løsning inneholdende 1,33 g (0,011 mol) (S)-1-fenylethylamin i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved en temperatur ved eller lavere enn +15 °C i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt ved +15°C i 30 min., og under ytterligere omrøring i fire timer fikk temperaturen
stige til romtemperatur. Blandingen ble deretter fordampet på en rotasjonsfordamper. Etter grundig risting av residuet med 50 ml diklormethan og 20 ml vann ble det uløselige bunnfall filtrert fra, og den organiske fase ble fraskilt. Di-klormethanløsningen ble vasket fire ganger med 20 ml vann hver gang, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Residuet som er det urene tittelprodukt, ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 0,64 g (14,8% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 90-92°C, [a]<25>= +98,4° (c = 1,0, kloroform).
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 0,62 + 0,65 (3H, t, J = 7,6 Hz, C1-CH2-CH3), 1,49+1,52 (3H, d, J = 7 Hz, NH-CH-CH3), 3,36 (1H, bred s, Cl2b-H), 5,22 (1H, qd, <J>ch,NH = 7 Hz' NH-CH), 5,86 (1H, bred d, CO-NH), 6,9-7,5 (9H, m, aromatiske protoner), 10,1 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Eksempel 43
Fremstilling av (+)- trans- l- ethyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( R)- 1-fenylethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 42 ble fulgt med det unntak at 1,33 g (0,011 mol) (R)-1-fenylethylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved omkrystallisering fra isopropanol under dannelse av 0,7 g (16,3% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 90-92°C, [a]2<5>= +100° (c = 1,0, kloroform).
<1>H-NMR-spektrum (CDCl3): 5 0,62 + 0,65 (3H, t, J = 7,5 Hz, C1-CH2-CH3), 1,50 + 1,53 (3H, d, J = 7 Hz, NH-CH-CH3), 3,36 (1H, bred s, Cl2b-H), 5,22 (1H, qd, JCHfNH = 7 Hz' NH-CH), 5,81 (1H, bred d, CO-NH), 6,9-7,5 (9H, m, aromatiske protoner), 10,06 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Eksempel 44
Fremstilling av (+)- trans- l- ethyl- 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- l- yl- propionsyre-( R)- 1- fenylethylamid
En blanding inneholdende 1,70 g (0,005 mol) (+)-trans-l-ethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre-methylester, 0,63 g (0,0052 mol)
(R)-1-fenylethylamin og 0,324 g (0,006 mol) natriummethoxyd-pulver i 15 ml tørr toluen ble kokt under argon og under om-røring i slik hastighet at den dannede methanol ble destil-lert ut sammen med toluen. Etter kokning i 6,5 time ble reaksjonsblandingen spaltet ved tilsetning av vann, toluen-fasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Residuet, som er det urene produkt, ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av cyclo-hexan inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 0,70 g (32,6% utbytte) av tittelforbindelsen .
Eksempel 45
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- l- yl- propionsyre- diethyl-amid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 1,46 g (0,02 mol) diethylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved omkrystallisering fra toluen under dannelse av 2,3 3 g (61% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 222-227°C, fa]2<5> = +124,2° (c = 1,5, kloroform).
Analyse:
beregnet for C27H35<N>3O (molekylvekt 381,54):
C 75,54; H 9,25; N 11,01%;
funnet: C 75,81; N 9,01; N 11,10%.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,09 (3H, t, J = 7 Hz, N-CH2-CH3), 2,9-3,3 (4H, m, N-CH2-CH3), 3,34 (1H, C12b-H), 7,0-7,48 (4H, m, aromatiske protoner), 8,1 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Ethansulfonatsaltet smelter ved 205-207°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), fct]^ = +79,3° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C24<H>35<N>3O4S (molekylvekt 491,67):
C 63,51; H 8,41; N 8,55; S 6,52%;
funnet: C 63,49; H 8,25; N 8,55; S 6,63%.
Eksempel 46
Fremstilling av ( -)- ( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a j- kinolizin- l- yl- propionsyre- N- methyl-piperazid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 2,00 g (0,02 mol) N-methylpiperazin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,77 g (68% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt, [ct]^ = +127,2° (c = 2,0, kloroform). <1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 2,14 (3H, s, N-CH3), 3,32 (1H, C12b-H), 7,0-7,48 (4H, m, aromatiske protoner), 7,98 (1H, bred s, indol NH) ppm.
Bis-hydrobromidsaltet smelter ved 225-240°C (etter omkrystallisering fra isopropanol), [ o.]^ = +73,1° (c = 2,0, vann).
Analyse:
beregnet for C25<H>38Br2N40 (molekylvekt 570,40):
C 52,64; H 6,72; N 9,82; Br (ionisk) 28,02%;
funnet: C 53,09; H 7,01; N 9,56; Br (ionisk) 27,82%.
Eksempel 47
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( R)- 1-fenylethylamid
En blanding inneholdende 1,63 g (0,005 mol) (-)-(IS,12bS)-1-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre og 0,67 g (0,0055 mol) (R)-l-fenylethylamin i 30 ml tørr xylen ble langsomt kokt under nitrogen og under omrøring slik at det langsomt ble destil-lert ut xylen. Det fordampede xylen ble leilighetsvis erstattet ved tilsetning av tørr xylen. Etter kokning i ni timer ble blandingen fordampet under redusert trykk, og residuet ble ekstrahert to ganger med 25 ml diklormethan hver gang, hvorpå diklormethanløsningen ble fordampet. Det urene residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel. Det erholdte produkt ble omkrystallisert fra isopropanol under dannelse av 0,205 g (9,6% utbytte) av tittelproduktet, sm.p. 152-155°C.
Eksempel 48
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- l- ethyl- 12- methyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-benzylamid
3,40 g (0,01 mol) (-)-(IS,12bS)-1-ethyl-12-methyl-l, 2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre ble tilsatt til en løsning inneholdende 2,04 g (0,02 mol) N-methylmorfolin (redestillert fra natrium) i 20 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring og under nitrogen, hvorpå løsningen ble avkjølt til +5°C, og 1,10 g (0,01 mol) ethylklorformiat ble hurtig dråpevis tilsatt under kraftig omrøring og mens den indre temperatur ble holdt ved eller lavere enn 0°C. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., hvorpå en løsning inneholdende 1,18 g (0,011 mol) benzylamin
i 10 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved en temperatur mellom +5 og 0°C i løpet av 10 min. Blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min., og under ytterligere omrøring i fire timer ble blandingen oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble fordampet på en rotasjonsfordamper, og etter grundig risting av residuet med 50 ml diklormethan og 20 ml vann ble fasene fraskilt. Diklormethanlaget ble vasket først med 20 ml 5% natriumcarbonatløsning og deretter tre ganger med 20 ml vann hver gang, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Residuet, som er det urene produkt, ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin, under dannelse av 3,36 g (78% utbytte) av tittelforbindelsen som et oljeaktig produkt.
<1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 0,91 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 3,42 (1H, s, C12b-H), 3,53 (3H, s, indol NCH3), 3,85 + 4,3 5 (2H, bred, NH-CH2), 6,9 (1H, bred, CO-NH), 6,9-7,4 (9H, m, aromatiske protoner) ppm. D-tartratsaltet smelter ved 167-170°C (etter omkrystallisering fra en blanding av ethanol og aceton.
Analyse:
beregnet for C32<H>41<N>3O7 (molekylvekt 579,67):
C 66,30; H 7,13; N 7,25%;
funnet: C 66,27; H 7,29; N 7,18%.
Eksempel 49
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- l- ethyl- 12- methyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- N-methyl- 2- hydroxyethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 48 ble fulgt med det unntak at 0,83 g (0,011 mol) N-methyl-2-hydroxyethylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,31 g (58% utbytte) av tittelforbindelsen som et sirupaktig produkt.
i <1>H-NMR-spektrum (CDC13): 6 0,92 (3H, t, J = 7 Hz, C1-CH2-CH3), 2,74 (3H, bred s, N-CH3), 3,32 (2H, bred s, N-CH3), 3,32 (2H, bred t, N-CH2), 3,43 (1H, s, C12b-H), 3,58 (2H, t, CH2-OH), 3,58 (3H, s, indol N-CH3), 6,95-7,55 (4H, m, aromatiske protoner) ppm.
13H-NMR-spektrum (CDCI3): 6 7,96 (C1-CH2CH3), 21,56 + 21,49 ',' (C3), 23,21 ( Cl), 26,80 + 26,58 (C14), 27,16 (C13), 30,18
,: (C1-CH2CH3), 34,21 + 33,85 (indol NCH3) , 35,93 + 34,34 (CO-NCH3), 37,85 (C2), 42,65 (Cl), 51,34 (C6), 51,47 + 51,17 (N-C<H>2CH2-OH), 56,60 (C4), 61,44 + 59,72 (-CH2OH), 65,90 (C12b), 109,98 ■(- 110,24 (Cll), 113,79 + 113,57 (C7a), 117,74 <:;> + 117,67 (C8), 119,52 (C9), 121,49 (CIO), 127,63 (C7b),
i 137,84 (C12a), 140,55 (Clla), 175,80 + 174,16 (NCO).
Eksempel 50
Fremstilling av (+)- la, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba- octahydroindolo-C 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( R)- 1- fenylethylamid 1,33 g (0,011 mol) (R)-1-fenylethylamin ble acylert med 3,12 g (0,01 mol) (+)-la,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre som beskrevet i eksempel 1, under dannelse av 1,6 g (36,3% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt med en Rf-verdi på 0,44, (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med ethylacetat inneholdende 5% triethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 51
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- 10- nitro- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( R)- 1- fenylethylamid
0,371 g (0,001 mol) (-)-(IS,12bs)-1-ethyl-l0-nitro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre ble tilsatt til en løsning inneholdende 0,111 g (0,0011 mol) N-methylmorfolin (redestillert fra natrium) i 4 ml tørr tetrahydrofuran under omrøring og under nitrogen, hvorpå løsningen ble avkjølt til 0°C, og 0,108 g (0,001 mol) ethylklorformiat ble hurtig dråpevis tilsatt under kraftig
omrøring og mens den indre temperatur ble holdt ved eller lavere enn 0°C i løpet av 30 min., hvorpå en løsning inneholdende 0,133 g (0,0011 mol) (R)-1-fenylethylamin i 1 ml tørr tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt ved 0°C under omrøring, hvorpå blandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min. og ved romtemperatur i ytterligere fire timer. Reaksjonsblandingen ble deretter fordampet på en rotasjonsfordamper, og etter grundig risting av residuet med 10 ml diklormethan og 5 ml vann ble fasene separert. Diklormethanløsningen ble vasket først med 5 ml 5% natriumcarbonatløsning og deretter tre ganger med 5 ml vann hver gang, ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og fordampet. Det urene residuum ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 0,33 g (69,6% utbytte) av tittelforbindelsen, sm.p. 130-132°C, [a]<23> = +140,5° (c = 1,0, kloroform) med en Rf-verdi på 0,43 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 10% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 5 2
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- l- ethyl- 8- nitro- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( R)- 1- fenylethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 ble fulgt med det unntak at acyleringen ble utført med 0,371 g (0,001 mol) (-)-(IS,12bS)-l-ethyl-8-nitro-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 56), under dannelse av 0,27 g (57% utbytte) av tittelf orbindelsen, sm.p. 220-222°, [a]<2>)<3>2 +232,3° (c = 1,0, kloroform) med en Rf-verdi på 0,27 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 10% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 53
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 9- brom- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( R)-1- fenylethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 ble fulgt med det unntak at acyleringen ble utført med 0,405 g (0,001 mol) (-)-(IS,12bS)-9-brom-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 59), under dannelse av 0,2 g (39% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt, [a]<23> = +24,7° (c = 1,0, kloroform med en Rf-verdi på 0,43 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 10% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 54
Fremstilling av (+)-( IS, 12bS)- 8, 9- dibrom- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b- octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre-( R)- 1- fenylethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 51 ble fulgt med det unntak at acyleringen ble utført med 0,484 g (0,001 mol) (-)-(lS,12bS)-8,9-dibrom-l-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre (fremstilt som beskrevet i eksempel 61), under dannelse av 0,24 g (41% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt, [a]23 = +10,4° (c = 0,5, kloroform) med en Rf-verdi på 0,36 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 10% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 55
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4- fluor-benzylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 1,38 g (0,011 mol) 4-fluorbenzylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,93 g (68% utbytte) av tittelforbindelsen som en olje som ble krystallinsk ved henstand, sm.p. 92-96°C, [a]<2>^ = +115,8° (c = 2,0, kloroform). Rf-verdien av denne forbindelse er 0,37 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 5% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 5 6
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 2-thienylmethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 1,25 g (0,011 mol) 2-thienylmethylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 3,10 g (74% utbytte) av tittelforbindelsen som et oljeaktig produkt som ble krystallinsk ved henstand, sm.p. 80-85°C, [a]<25> = +101,1° (c = 2,0, kloroform). Rf-verdien
D
av denne forbindelse er 0,32 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 5% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 57
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- piperidid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 0,94 g (0,011 mol) piperidin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 5% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,59 g (65% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt, [a]<2>^ = +125,5° (c = 2,0, kloroform) med en Rf-verdi på 0,41 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 5% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 5 8
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- morfolid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 0,96 g (0,011 mol) morfolin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silicagel under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 2,83 g (71% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt, [ct]^<5> = +119,9° (c = 2,1, kloroform) med en Rf-verdi på 0,38 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 5% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 59
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- cyclo-hexylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 1,08 g (0,011 mol) cyclohexylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 3,05 g (74% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig pro-dukt, [a]25 = +106,9° (c = 2,0, kloroform) med en Rf-verdi på 0,46 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 5% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 60
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 1-nafthylmethylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 1,73 g (0,011 mol) 1-nafthylmethylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 3,41 g (72% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt,
[a]<25> = +95,8° (c = 2,1, kloroform) med en Rf-verdi på 0,35 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 5% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 61
Fremstilling av (- ) - ( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2 , 3 , 4 , 6 , 7, 12 , 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a]- kinolizin- l- yl- propionsyre- 4- pyri-dylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 1,04 g (0,011 mol) 4-aminopyridin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av toluen inneholdende 30% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,14 g (28% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt, [a]<25> = +163,5° (c = 2,0, kloroform) med en Rf-verdi på 0,42 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen inneholdende 30% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 62
Fremstilling av (-)-( IS, 12bS)- 1- ethyl- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12b-octahydroindolo-[ 2, 3- a1- kinolizin- l- yl- propionsyre- 5- hexylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt med det unntak at 1,08 g (0,011 mol) 5-hexenylamin ble anvendt som aminkomponent. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av carbontetraklorid inneholdende 10% diethylamin som elueringsmiddel, under dannelse av 1,71 g (42% utbytte) av tittelforbindelsen som en meget viskøs olje, [a,<]2>4 = +101,4° (c = 2,0, kloroform) med en Rf-verdi på 0,40 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med carbontetraklorid inneholdende 10% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Eksempel 63
Fremstilling av (+)- la- ethyl- 9- methoxy- l, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12ba-octahydroindolo-[ 2, 3- a 3- kinolizin- 13- yl- propionsyre- benzylamid
Fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1 ble fulgt ved acylering av 0,024 g ( 0, 00022 mol) benzylamin med 0,071 g (0,0002 mol) (+)-la-ethyl-9-methoxy-l,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-lp-yl-propionsyre. Det urene produkt ble renset ved kolonnekromatografi under anvendelse av toluen inneholdende 10% diethylamin som elu-
eringsmiddel, under dannelse av 0,023 g (26% utbytte) av tittelforbindelsen som et skumaktig produkt, med en Rf-verdi på 0,39 (Polygram SIL G/UV254; fremkalt med toluen innehol-
dende 10% diethylamin; påvist ved UV-lys).
Claims (1)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-1-yl-alkancarboxylsyreamider av generell formel I
hvori R^ og R2 betegner hydrogen, halogen eller nitro, R3 og R4 betegner hydrogen eller C-L_4 alkyl,
R5 og Rg betegner hydrogen, C1_g alkyl som kan være substituert med hydroxy eller C^_4 alkoxy; C^-f, alkenyl,
C3_6 cycloalkyl, fenyl-C1_4 alkyl hvor fenylgruppen kan være substituert med inntil to C1-4 alkoxy, halogen,
C1_4 alkyl, hydroxy eller C1-4 alkanoyl; nafthyl-C1_4 alkyl, furfuryl, pyridyl-C1_4 alkyl, thienyl-C1_4 alkyl eller Rb r og Ro, danner sammen med nitrogenet de er bundet til, en hexamethyleniminring, heptamethyleniminring, piperidinring eller en morfolinring, og
G betegner en C^_4 rettkjedet alkylenkjede, karakterisert ved at en 1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-alkancarboxylsyre av generell formel II
hvori R^, R2, 1 R4°g G er som ovenfor definert, tilsettes fortrinnsvis en oppløsning av N-methylmorf olin og C-^_4 alkyl-klorformiat, og reaksjonstemperaturen holdes fortrinnsvis ved 0°C, og omsettes med et amin av generell formel III
hvori R5 og Rg har de ovenfor angitte betydninger, og om ønsket, at den således erholdte forbindelse av generell formel I omdannes til et terapeutisk anvendbart syreaddi-sjonssalt.<2.> Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (-)-(IS,12bS)-1-ethyl-l,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo-[2,3-a]-kinolizin-l-yl-propionsyre-(R)-1-fenylethylamid og terapeutisk anvendbare syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU843776A HU191454B (en) | 1984-10-05 | 1984-10-05 | Process for producing amides of oktahydro-indolo/2,3-a/quinolyzin-1-yl-alkanecarboxylic acids and pharmaceutically acceptable acid additional salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853936L NO853936L (no) | 1986-04-07 |
| NO161857B true NO161857B (no) | 1989-06-26 |
Family
ID=10965440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853936A NO161857B (no) | 1984-10-05 | 1985-10-04 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive octahydroindolo-(2,3-a)-kinolizin-1-yl-alkancarboksylsyreamider og syreaddisjonssalter derav. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4782052A (no) |
| EP (1) | EP0177361A3 (no) |
| JP (1) | JPS61126086A (no) |
| KR (1) | KR860003254A (no) |
| CN (1) | CN85109716A (no) |
| AU (1) | AU578314B2 (no) |
| CA (1) | CA1267145A (no) |
| DD (1) | DD237659A5 (no) |
| DK (1) | DK453485A (no) |
| ES (1) | ES8701176A1 (no) |
| FI (1) | FI853867L (no) |
| GR (1) | GR852410B (no) |
| HU (1) | HU191454B (no) |
| IL (1) | IL76579A0 (no) |
| IN (1) | IN162609B (no) |
| NO (1) | NO161857B (no) |
| NZ (1) | NZ213710A (no) |
| PH (1) | PH23265A (no) |
| PL (1) | PL145678B1 (no) |
| PT (1) | PT81256B (no) |
| SU (1) | SU1470193A3 (no) |
| YU (1) | YU159085A (no) |
| ZA (1) | ZA857687B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU582663B2 (en) * | 1985-08-10 | 1989-04-06 | John Wyeth & Brother Limited | Sulphonamides |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565804A (en) * | 1975-10-28 | 1980-04-23 | Inverni Della Beffa Spa | Alkaloid derivatives |
| ZA786426B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use |
| HU178700B (en) * | 1978-02-10 | 1982-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing 1,1-disubstituted octahydro-indolo/2,3-a/-quinolizines |
| US4353911A (en) * | 1979-07-20 | 1982-10-12 | Andre Buzas | Indolo(2,3-a)quinolizidines, useful in increasing femoral and vertebral blood flow |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| ATE25383T1 (de) * | 1981-11-18 | 1987-02-15 | Thal Claude | Indoloquinolizinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische anwendung. |
| DE3204960A1 (de) * | 1982-02-12 | 1983-08-25 | Fa. Dr. Willmar Schwabe, 7500 Karlsruhe | Corynanthein-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| HU195214B (en) * | 1985-04-19 | 1988-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 12b-substituted-1-(hydroxymethyl)-octahydro-indolo /2,3-a/ quinolizine derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
| HU194221B (en) * | 1985-04-19 | 1988-01-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing novel octahydro-indolo/2,3-a/quinoline derivative and pharmaceutical comprising this compound |
-
1984
- 1984-10-05 HU HU843776A patent/HU191454B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-09-24 PH PH32834A patent/PH23265A/en unknown
- 1985-09-30 CN CN85109716A patent/CN85109716A/zh active Pending
- 1985-10-03 US US06/783,911 patent/US4782052A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-04 AU AU48329/85A patent/AU578314B2/en not_active Ceased
- 1985-10-04 PT PT81256A patent/PT81256B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 CA CA000492294A patent/CA1267145A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-10-04 YU YU01590/85A patent/YU159085A/xx unknown
- 1985-10-04 FI FI853867A patent/FI853867L/fi not_active Application Discontinuation
- 1985-10-04 DK DK453485A patent/DK453485A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-04 ES ES547605A patent/ES8701176A1/es not_active Expired
- 1985-10-04 SU SU853964106A patent/SU1470193A3/ru active
- 1985-10-04 NO NO853936A patent/NO161857B/no unknown
- 1985-10-04 JP JP60221715A patent/JPS61126086A/ja active Pending
- 1985-10-04 EP EP85307113A patent/EP0177361A3/en not_active Withdrawn
- 1985-10-04 NZ NZ213710A patent/NZ213710A/xx unknown
- 1985-10-04 GR GR852410A patent/GR852410B/el unknown
- 1985-10-04 DD DD85281462A patent/DD237659A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 ZA ZA857687A patent/ZA857687B/xx unknown
- 1985-10-04 IN IN783/MAS/85A patent/IN162609B/en unknown
- 1985-10-04 IL IL76579A patent/IL76579A0/xx unknown
- 1985-10-04 PL PL1985255646A patent/PL145678B1/pl unknown
- 1985-10-05 KR KR1019850007353A patent/KR860003254A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA857687B (en) | 1986-05-28 |
| PH23265A (en) | 1989-06-23 |
| IN162609B (no) | 1988-06-18 |
| GR852410B (no) | 1986-02-04 |
| JPS61126086A (ja) | 1986-06-13 |
| DD237659A5 (de) | 1986-07-23 |
| AU4832985A (en) | 1986-04-10 |
| PL255646A1 (en) | 1986-10-21 |
| PL145678B1 (en) | 1988-10-31 |
| PT81256B (pt) | 1987-10-20 |
| CN85109716A (zh) | 1986-10-08 |
| PT81256A (en) | 1985-11-01 |
| YU159085A (en) | 1988-04-30 |
| NO853936L (no) | 1986-04-07 |
| DK453485A (da) | 1986-04-06 |
| AU578314B2 (en) | 1988-10-20 |
| US4782052A (en) | 1988-11-01 |
| KR860003254A (ko) | 1986-05-21 |
| NZ213710A (en) | 1988-08-30 |
| SU1470193A3 (ru) | 1989-03-30 |
| ES8701176A1 (es) | 1986-11-16 |
| FI853867L (fi) | 1986-04-06 |
| EP0177361A2 (en) | 1986-04-09 |
| FI853867A0 (fi) | 1985-10-04 |
| CA1267145A (en) | 1990-03-27 |
| HU191454B (en) | 1987-02-27 |
| DK453485D0 (da) | 1985-10-04 |
| ES547605A0 (es) | 1986-11-16 |
| EP0177361A3 (en) | 1987-09-02 |
| IL76579A0 (en) | 1986-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3758528A (en) | Tricyclic compounds | |
| DE19638020A1 (de) | Die gastrointestinale Durchblutung fördernde Arzneimittel | |
| EP0085959B1 (en) | Aromatic compounds | |
| US5300646A (en) | Heterocyclic amine derivatives, their production and use | |
| NO156526B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1-fenyl-2-aminocarbonylindol-forbindelser. | |
| KR100281867B1 (ko) | 3-(비스-치환페닐메틸렌)옥신돌유도체 | |
| US4636513A (en) | Isoxazole derivatives and medicaments containing these compounds | |
| HU180998B (en) | Process for preparing new 5,11-dihydro-6h-pyrido/2,3-b/ /1,4/-benzodiazepin-6-ones substituted in position 11 | |
| JPH07188158A (ja) | 新規なアミノ酸誘導体と、その製造方法と、その治療への応用 | |
| JPS6338026B2 (no) | ||
| EP0149419B1 (en) | Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO161857B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive octahydroindolo-(2,3-a)-kinolizin-1-yl-alkancarboksylsyreamider og syreaddisjonssalter derav. | |
| Kanao et al. | Spasmolytic agents. 2. 1, 2, 3, 4-Tetrahydro-2-naphthylamine derivatives | |
| US3972994A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| US4320061A (en) | 2,3,4,5-Tetrahydro-1-benzoxepin-3,5-dione derivatives | |
| US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4374846A (en) | N-Amino alkyl indole compounds compositions containing same, and a method of using same in therapy of disorders of gastrointestinal motility | |
| NO127579B (no) | ||
| JPH0517471A (ja) | フラン誘導体 | |
| RU2026293C1 (ru) | Способ получения производного имидазола | |
| JPS6252740B2 (no) | ||
| US4048321A (en) | Disubstituted azabicycloalkanes | |
| JPH0710863B2 (ja) | エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用 | |
| US3465002A (en) | (succinimidoaryloxy)alkanoic acids,esters and amides thereof | |
| KR102131331B1 (ko) | 항암용 신규 약학 조성물 및 ano1 활성억제제 |