DD237659A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4,6,7-12,12b-octahydro-indolo(2,3-a)-chinolisin-1-yl-alkancarbonsaeureamiden - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo(2,3-a)chinolisin-l-yl-alkancarbonsaeureamiden und ihrer physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze. Die neuen Verbindungen haben die allgemeine Formel I, wobei die Bedeutung von R1, R2, R3, R4, R5, R6 und G dem Anspruch zu entnehmen ist. Eine bevorzugte Verbindung ist (-)-(1S:12bS)-l-aethyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo(2,3-a)chinolisin-l-yl-propionsaeure-(R)-l-phenylaethylamid. Die Verbindungen werden hergestellt, indem man mit den entsprechend substituierten Alkancarbonsaeuren oder deren reaktionsfaehigen Derivaten entsprechend substitutierte Amine acyliert. Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre physiologisch vertraeglichen Saeureadditionssalze verfuegen ueber wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere wirken sie krampfloesend, antiarrhythmisch und gastrocytoprotektiv. Formel I

Description

sowie ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze, gekennzeichnet dadurch, daß man mit 1,2,3,4,6,7,12,12 b-Octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-alkancarbonsäuren bzw.-Säurederivaten der allgemeinen Formel II, worin

X für eine Hydroxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, eine im Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende, gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryloxygruppe, eine substituierte Aminoxygruppe, eine Aroyloxy-, Alkylcarbonyloxy-, Alkoxycarbonyloxy- oder Azidogruppe oder für Halogen steht und

Ri, R2/ R3, R4 und G wie oben definiert sind, Amine der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von R₅ und R₆ die gleiche wie oben ist, acyliert und gewünschtenfalls aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zum Acylieren eine Alkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II) verwendet, in der X für eine Hydroxylgruppe steht und R₁, R₂, R₃, R4 und G wie im Anspruch 1 definiert sind.

3. Verfahren nach Anspruch 1, gekennzeichnet dadurch, daß man zum Acylieren ein reaktives Alkancarbonsäuredefivat der allgemeinen Formel (II) verwendet, in der X eine der im Anspruch 4 genannten Bedeutungen hat, mit der Einschränkung, daß X keine Hydroxylgruppe ist, und Ri, R₂, R₃, R₄ und G wie im Anspruch 1 definiert sind.

4. Verfahren nach Anspruch 3, gekennzeichnet dadurch, daß man als reaktives Alkancarbonsäurederivat ein gemischtes Anhydrid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, gekennzeichnet dadurch, daß man ein mit einem Chlorameisensäureester gebildetes gemischtes Anhydrid verwendet.

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2,3,4,6,7,12,12 b-Octahydro-indolo[2,3-a]-chinolisin-l-ylalkancarbonsäureamiden und deren Säureadditionssalzen, die als Wirkstoffe für Arzneimittel verwendbar sind. Die neuen Verbindungen entsprechen der aligemeinen Formel (I), worin

R₁ und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Fluor, Chlor oder Brom, Hydroxyl-, eine Nitro- oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,

R₃ und R₄ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₅ und R₆ unabhängig voneinanderfürWasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, erne Alkenyl- oder Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen, eine Aryl-oder Aralkylgruppe, eine ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltende Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe sowie für die substituierten Derivate der aufgeführten Gruppen stehen oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte a, ω-Alkylengruppe bedeuten, in deren Kohlenstoffkette ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann, und

G für eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht.

Die neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine gastrocytoprotektive Wirkung aus.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind bereits zahlreiche Wirkstoffe mit gastrocytoprotektiver Wirkung bekannt, die jedoch nicht in allen Fällen eine zufriedenstellende Wirkung erzielen und/oder mit unerwünschten Nebenwirkungen behaftet sind.

Ziel der Erfindung

Mit der Erfindung sollen verbesserte gastrocytoprotektive Verbindungen bereitgestellt werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Es wurde gefunden, daß die eingangs genannten Verbindungen den gestellten Forderungen besser als die bekannten Verbindungen mit gastrocytoprotektiver Wirkung entsprechen.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I bereitzustellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man mit 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-alkancarbonsäuren bzw. -säurederivaten der allgemeinen Formel (II),

X für eine Hydroxylgruppe, für eine substituierte oder eine unsubstituierte Alkoxygruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen, eine substituierte oder unsubstituierte, im Alkoxyteil 1-4 Kohlenstoffatome enthaltende Arylalkoxygruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Aryloxygruppe, eine substituierte Aminoxygruppe, eine Aroyloxy^Alkylcarbonyloxy^Alkoxycarbonyloxy- oder Azidogruppe oder für Halogen steht

und R₁, R₂, R3, R4und G wie oben definiert sind. Amine der allgemeinen Formel (III), worin die Bedeutung von R₅ und R₆ die gleiche wie oben ist, acyliert und aus der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gewünschtenfalls ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz bildet.

Die erfindungsgemäßen 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo^^-alchinolisin-l-yl-alkancarbonsäureamid-Derivate der allgemeinen Formel (I) sind neu. Aus der Literatur sind lediglich verwandte Verbindungen bekannt, bei denen der substituierte Carbonsäureamidteil des Moleküls nicht über eine Alkylidenbrücke, sondern unmittelbar an das Kohlenstoffatom in Position 1 des lndolo[2,3-a]chinolisins gebunden ist (CA. 91 39454e, belgische Patentschrift Nr.872134).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen pharmazeutische Wirkungen auf, besonders wertvoll ist ihre gastrocytoprotektive Wirkung.

In der allgemeinen Formel (I) können R₃ und R4, wenn sie für eine Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen stehen, eine gerade oderverzweigteAlkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butyl-odertert.-Butylgruppe bedeuten. Die als gemeinsame Bedeutung von R₅ und R6 mögliche a, ω-Alkylengruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen kann zum Beispiel eine Äthylen-, Trimethylen-, Tetramethylen-, Pentamethyleh-, Hexamethylene Heptamethylen- oder Octamethylengrüppe sein. Als substituierte a, ω-Alkylengruppe kommen die Oxa- und Aza-Analogen der aufgezählten Gruppen in Betracht, also zum Beispiel die 3-Oxapentamethylen- und dieS-Methyl-S-aza-pentamethylengruppe. Die Alkylgruppen mit 1-8 Kohlenstoffatomen können Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl-, n-Pentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl- oder n-Octylgruppen oder deren eine verzweigte Kohlenstoffkette aufweisenden Analogen sein. Als Alkenylgruppen mit 3-8 Kohlenstoffatomen kommen die ungesättigten Analogen der aufgeführten Alkylgruppen, zum Beispiel die Allylgruppe, in Frage. Als Cycloalkylgruppen mit 3-8 Kohlenstoffatomen seien die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- und Cyclooctylgruppe genannt.

Beispiele für die Aryl- beziehungsweise Heteroarylgruppen sind die Phenyl-, Pyridyl-, Furyl-, Thienyl- und Pyrrolylgruppe, ferner deren weitere Heteroatome und/oder einen oder mehrere ankondensierte Ringe enthaltenden Analogen, zum Beispiel die Imidazolyl-, Pyrimidinyl-, Thiazolyl-, Naphthylchinolyl-, Indolyl-, Chinolisinylgruppe. Als Aralkyl- beziehungsweise Heteroaralkylgruppe kommen im Alkylteil 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Arylalkylgruppen, zum Beispiel die Benzyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenyläthyl-, 4-Phenylbutyl-, Furfuryl-, Pyrid-2-yl-methyl-, Thiophen-2-yl-methyl, 2-lndol-3-äthylgruppe in Frage. Die bei der Bedeutung von R₅ und R₆ aufgeführten substituierten Derivate können einen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten enthalten, zum Beispiel Halogen, wie Fluor, Chlor oder Brom, eine Hydroxylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit je 1—4 Kohlenstoffatomen, eine Arylgruppe, eine Halogenalkylgruppe oder eine Acylgruppe. Die Alkylidengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen in der Bedeutung von G kann zum Beispiel eine Methylen-, Äthylen- oder Trimethylengruppe sein.

In den als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kann X zum Beispiel folgende Bedeutungen haben. Als Alkoxy-Oder AlkenyloxygfuppeT eine Methöxy-,Äth~oxyoderVinylöxygruppe; als substituierte Alkoxygruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen: eine Cyanomethoxygruppe;

als Aryloxygruppe: eine Phenoxy- oder Pyridyloxygruppe; als substituierte Aryloxygruppe: eine Nitrophenoxy- oder Pentachlorphenoxygruppe; als substituierte Aminoxygruppe: eine Succinimidoxy- oder Benzotriazooxygruppe; als Aroyloxygruppe: eine Benzoyloxygruppe; als Alkylcarbonyloxygruppe: eine Isovaleryloxy- oder Pivaloyloxygruppe; als Alkoxycarbonyloxygruppe: eine Äthoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy-, tert.-Butoxycarbonyloxy- oder Benzyloxycarbonyloxygruppe.

Die Bedeutung von R₅ und R₆ in den Aminen der allgemeinen Formel (IM) ist die gleiche_twie oben angegeben.

Die erfindungsgemäßen 1,2,3,4,6,7,12,12 b-Octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-alkancarbonsäureamid-Derivate und ihre säureadditionssalze sind neue, über wertvolle biologische Wirkungen verfügende Verbindungen. Insbesondere seien die krampflösende, gefäßerweiternde, antiarrhythmische und gastrocytoprotektive Wirkung hervorgehoben. Vor allem letztere ist bedeutend.

Die gastrocytoprotektive Wirkung der Verbindungen wurde in den folgenden Tests untersucht. Die Ergebnisse für die besonders vorteilhafte Verbindung (-)-(IS:12bS)-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo^^-alchinolisin-l-yl-propionsäure-fRJ-iphenyläthylamid (RGH-2961) wird später in Tabellenform zusammengefaßt.

Verringerung der Magensäuresekretion bei Shay-Ratten

(Gastroanterology5,43-46[1945])

Weibliche H-wistarratten von 120-15Og Gewicht wurden 24 Stunden lang nicht gefüttert, Wasserstand nach Belieben zur Verfügung. Dann wurde unter schwacher Äthernarkose der Pylorus abgebunden. Bei diesem Eingriff wurden die zu untersuchenden Verbindungen zum Teil peroral, zum Teil intraperitoneal appliziert. Nach vier Stunden wurden die Tiere durch Äthernarkose getötet, und nach Entnahme des Magens wurden Volumen und pH-Wert des Mageninhaltes gemessen. Die Menge der Säure wurde durch Titrieren mit 0,01 η Natronlauge gegen Phenolphthalein als Indikator bestimmt. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.

Durch Aspirin ausgelöstes Magengeschwür

Die Untersuchung des durch Aspirin ausgelösten Magengeschwürs ist in der pharmakologischen Praxis gut bekannt. Weibliche H-Wistarratten eines Gewichtes von 120-150 g,erhielten 24 Stunden lang kein Futter, jedoch Wasser nach Belieben. Das Magengeschwür wurde durch die orale Gabe von 100 mg/kg Aspirin (in einer Suspension mitTween 80) induziert. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden unmittelbar nach der Aspirinbehandlung verabreicht. 4 Stunden nach der Behandlung wurden die Tiere durch eine überdosierte Äthernarkose getötet. Der Magen wurde entnommen und entlang der großen Krümmung aufgeschnitten. Der Mageninhalt wurde ausgewaschen, und die blutigen Läsionen auf der drüsigen Fläche wurden gezählt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 enthalten.

Durch saures Äthanol ausgelöste Magenschädigung

Zu den Untersuchungen wurden weibliche RG-Wistarratten mit einem Gewicht von 120-15Og verwendet. Die Tiere erhielten 24 Stunden lang kein Futter, jedoch Wasser nach Belieben. Als nekrotisierendes Mittel wurde saures Äthanol (hergestellt aus 1 ml 36%iger Salzsäure und 50ml abs. Äthanol) verwendet. Diese Lösung wurde in einer Menge von 0,5ml/100g Körpergewicht oral verabreicht. Die zu untersuchenden Verbindungen wurden ebenfalls oral, 30 Minuten vor der Behandlung mit saurem Äthanol verabreicht. Nach einer Stunde wurden die Tiere durch eine überdosierte Äthernarkose getötet. Der Magen wurde entfernt und entlang der großen Krümmung aufgeschnitten. Das Gewicht des gereinigten Magens wurde bestimmt. Das Magenödem wurde bestimmt, indem der Unterschied zwischen dem gemessenen Feuchtgewicht und dem Feuchtgewicht des Magens nichtbehandelter Tiere (Kontrolle) ermittelt wurde. Dann wurden die Mägen bei Raumtemperatur getrocknet. Am folgenden Tag wurden die blutigen Läsionen visuell bewertet. Als Maßzahl diente die in mm ausgedrückte durchschnittliche Länge der Schadstellen. Die Ergebnisse wurden mit der Student-Probe statistisch ausgewertet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 3 zusammengefaßt.

Durch Indomethazin induzierte Dünndarmgeschwüre

H-Wlstarratten mit einem Gewicht von 120-15Og wurden (nicht ausgehungert) oral mit Indomethazin behandelt. Unter diesen Bedingungen sind zur Entstehung visuell wahrnehmbarer Dünndarmgeschwüre wenigstens 24-48 Stunden erforderlich. Zur Auswertung der Geschwüre wurde die Zerreißfestigkeit des Dünndarms nach der Methode des Aufblasens (Ezer und Szorny 1975) bestimmt, da die Geschwüre die Zerreißfestigkeit der Darmwand herabsetzen. Der Dünndarm wurde vom Pylorus bis zum Caecum entfernt, das Ende abgebunden und über ein Polyäthylenröhrchen mit einem W + W electronic BP 8005 Druckmesser (Ugo Basile, Italien) verbunden. Der Dünndarm wurde in 0,9%ige wäßrige Kochsalzlösung gelegt und bei 37⁰C der Druck so lange erhöht, bis sich an den dünnen Stellen der Darmwand Luftblasen zeigten. Der zu diesem Zeitpunkt meßbare Druck ist ein Maß für die Zerreißfestigkeit der Darmwand. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 enthalten.

Durch Histamin stimulierte Magensäuresekretion im perfusionierten Rattenmagen

Die Perfusionierung wird nach einer etwas modifizierten Methode von Ghosh und Schild (Brit. J. Pharmacol. 13,54-61 [1958]) vorgenommen. Männliche Ratten mit einem Gewicht von 300-35Og erhielten 24 Stunden lang kein Futter, jedoch Wasser nach Belieben. Die Tiere wurden mit Urethan (1ml/100g Körpergewicht in Form einer 10%igen Lösung, i.p.) narkotisiert. Die Bauchwand wurde durch einen Querschnitt geöffnet und durch eine am Duodenum geschnittene Öffnung eine Glaskanüle in den Magen eingeführt. Durch die Speiseröhre wurde eine Polyäthylenkanüle eingeführt. Zur Entfernung des festen Mageninhaltes wurde der Magen mitO,9g/v%iger Kochsalzlösung ausgewaschen, wobei darauf geachtet wurde, daß sich der Magen nicht ausdehnt. Zwei Stunden nach dem Eingriff wurde der Magen erneut gewaschen, um die durch das Operationstrauma verursachte Säure zu entfernen. Eine Stunde nach dieser zweiten Wäsche wurde Histamin in einer Dosis von 30 mg/kg subcutan injiziert. Nach dieser Stimulierung wurde der Magen alle 30 Minuten gewaschen. Die Waschlösungen wurden mit 0,01 η Natronlauge gegen Phenolphthalein titriert. Die Säuremenge wurde in /iÄqu./V2 Stunde angegeben. Wie aus den Ergebnissen ersichtlich ist, sind die Verbindungen an Ratten gegen die durch saures Äthanol ausgelösten Schädigungen des Magens (Ödem, Magenbluten) wirksam, sie hemmen das durch Aspirin stimulierte Magengeschwür und zeigen bei durch Indomethazin stimulierten Dünndarmgeschwüren eine prophylaktische Wirkung. Die wirksamen Dosen im Shay-Modell sind geringer als die zur Hemmung der Säuresekretion erforderlichen. Am perfusionierten Rattenmagen hemmen die erfindungsgemäßen Verbindungen die durch Histamin oder Carbachol ausgelöste Säuresekretion nicht, weshalb angenommen werden muß, daß der Säurehemmungsmechanismus neu ist.

Die Toxizität der neuen Verbindungen ist niedrig. Der LD_S0-Wert der besonders vorteilhaften Verbindung (-)-(1 A:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]-chinolisin-1-yl-propionsäure-(R)-1-phenyläthylamid (DL₅₀ an Ratten, oral) liegt über 1500 mg/kg.

Tabelle 1

Hemmung der Magensäuresekretion von Shay-Ratten

Behandlung	η
Kontrolle	10
RGH-2961	5
RGH-2961	5
RGH-2961	5
RGH-2961	5
RGH-2961	5
RGH-2961	5

Dosis mg/kg

HCI-Bildung/4h μΜοΙ/IOOg

Hemmung

10 p. o. 20 p. o. 40 p. o. 6i.p. 12i.p. 25i.p.

± 28 ± 40 ± 35 ± 30 ± 40 ±25 0

8 10 22

19 63* 100

verglichen mit der Kontrolle < 0,01

Tabelle 2

Hemmung des durch Aspirin stimulierten Magengeschwürs in Abhängigkeit von der Dosis

Behandlung

Geschwüre/Magen

Hemmung %

Aspirin

RGH-2961 + Asp

RGH-2961 + Asp

RGH-2961+Asp

RGH-2961 +Asp.

20 10 10 20 10

16,6 ±5 7,1 ±2

11,0 + 3 3,5 ±2,1 2,5 ±1,5

58* 32 79* 85*

Xp verglichen mit der Aspirin-Kontrolle < 0,01 ED₅₀: 8,0 mg/kg p.o.

Tabelle 3

Behandlung

Dosis mg/kg

Ödem mg

Hemmung

Läsionen mm

Hemmung

sauer. C2H5OH	7	—	349 ± 81	0
RGH-2961	7	1	345 ± 93	44
RGH-2691	7	10	197 ±52	85
RGH-2961	7	50	53 ±41	14
Cimethidin (Referenz)	8	100	301 ± 42

132 e*7	—
88 ±28	36
51 ±9	62*
17±6	88*
42 ±13	69*

Xp im Vergleich zur Kontrollgruppe <0,01 ED50 zur Hemmung des Magenödems: 12,5mg/kg p.o.

ED₅Q zur Hemmung der Läsionen: 3,0mg/kg p.o.

Tabelle 4

Prophylaktische Wirkung der Verbindung RGH-2961 gegen Dünndarmgeschwüre in Abhängigkeit von der Dosis

Behandlungen an drei	η	Dosis	Druck	Resistenz
aufeinanderfolgenden Tagen		mg/kg p.o.	mmHg	%
unbehandelt (normal)	50	—	237 ±4	100
Indomethazin-Kontrolle	30	3 x (Veh.+ 10)	72 ±10	30
RGH-2691 + Ind.	10	3 χ (12+ 10)	132 + 16	55
RGH-2961 + Ind.	10	3 χ (25+ 10)	195 ±8*	82
RGH-2961 + Ind.	10	3 x (50+ 10)	214±6*	90
Pirenzepin + Ind. (Referenz)	10	3 χ (50+10)	121 ±26	51
Cimethidin + Ind. (Referenz)	10	3 x (50+ 10)	20 ± 25*	8

im Vergleich zur Indomethazin-Kontrolle: <0,01

Die Amine der allgemeinen Formel (III) sind aus der Literatur (Beilstein: Handbuch der Organischen Chemie 4., 12.; Houben-Weil: Methoden der Organischen Chemie 11/1) bekannte Verbindungen, die meisten sind handelsübliche Produkte. Die als weitere Ausgangsstoffe erforderlichen 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-1-yl-alkancarbonsäuren (d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel (II), in denen X für eine Hydroxylgruppe steht) können zum Beispiel gemäß der folgenden Literatur hergestellt werden: L. Szabo, Gy. Kaiaus, Cs. Szäntay: Archiv der Pharmazie 316,629 (1983); M.E. Kuehne: J. Am. Chem. Soc. 86, 2946 (1964); M. F. Bartlett, W. I.Taylor: J. Am. Chem. Söc. 82, 5941 (1960).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden erfindungsgemäß durch Ausbildung der Amidbindung hergestellt. Dazu sind aus der Literatur zahlreiche Methoden bekannt (z.B. M. Bodanszky, Y.S.Klausner, M.A.Ondetti: Peptide Synthesis S. 85, John Wiley and Sons, New York 1976; Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Band 15, Teil 2/1; Georg Thieme Verlag Stuttgart 1974).

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können die Amine der allgemeinen Formel (III) mit Alkancarbonsäuren der allgemeinen Formel (II) (X = OH) acyliert werden. Man kann jedoch auch mit Verbindungen der allgemeinen Formel (II) acylieren, in denen X eine andere Bedeutung als eine Hydroxylgruppe hat, während die Bedeutung von Ri> R2» Rs» R4 und G die gleiche wie bereits angegeben ist.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit dem Amin der allgemeinen Formel (III) erfolgt im allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines Kondensationsmittels. Als organisches Lösungsmittel können zum Beispiel Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Dichlormethan in Frage kommen. Als Kondensationsmittel ist N.N-Dicyclohexylcarbodiimid bevorzugt, jedoch können auch Dichlormethylmethyläther, Äthoxyacetylen, Diphenylketen, Diphenylphosphorylazid oder Triphenylphosphit im Gemisch mit Imidazol verwendet werden. Zwecks Erhöhung der Ausbeute können auch Katalysatoren eingesetzt werden. Als Katalysator sind zum Beispiel N-Hydroxysuccinimid und 1-Hydroxybenzotriazol geeignet. Im Falle hochsiedender Amine der allgemeinen Formel (III), zum Beispiel 1-Phenyläthylamin, 4-Phenylbutylamin, Diethanolamin, Dibenzylamin, kann die unmittelbare Acylierung mit den Alkancarbonsäuren der allgemeinen Formel (II) zum Beispiel in Xylol oder Chlorbenzol am Siedepunkt vorgenommen werden. Das entstehende Wasser destilliert azeotrop ab. Man kann auch mit dem Methyl- oder Äthylester der Alkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II) in der Schmelze acylieren. Das Erwärmen in der Schmelze kann auch in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel Alkalialkoxyd oder 2-Hydroxypyridin, vorgenommen werden. Aus dem System destilliert dann Methylbeziehungsweise Äthylalkohol ab.

Vorteilhafter und allgemeiner anwendbar sind solche Methoden, bei denen die Amine der allgemeinen Formel (III) mit reaktiven Derivaten der Verbindungen der allgemeinen Formel (II) (X = OH) acyliert werden. In diesem Fall wird aus der Alkancarbonsäure der allgemeinen Formel (II) zunächst in bekannter Weise ein Ester, ein gemischtes Anhydrid, das Säurechlorid oder Säureazid gebildet. Dieses reaktive Derivat kann im Reaktionsgemisch, in situ gebildet werden, es wird ohne zwischenzeitliche Reinigung zum Acylieren der Amine (111) eingesetzt. Gewünschtenfalls kann das reaktive Alkancarbonsäurederivat natürlich auch isoliert werden.

Das gemischte Anhydrid wird (gemäß der bereits angegebenen Fachliteratur) in bekannter Weise durch Umsetzen mit Pivalinsäurechlorid, Chlorameisensäureestern (zum Beispiel der Äthyl-, Methyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl- oder Benzylester der Chlorameisensäure, bevorzugt der Äthylester) vorgenommen. Als Säurebindemittel setzt man eine nicht acylierbare organische Base ein, zum Beispiel Triäthylamin, Tributylamin, Dimethyl- und Diäthylanilin, N-Äthyldiisopropylamin, N-Methylmorpholin, N-Äthylpiperidin oder deren Gemische. N-Methylmorpholin ist bevorzugt.

Als Lösungsmittel verwendet man ein inertes organisches Lösungsmittel, unter anderem sind geeignet: aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan oder Chlorbenzol; Äther, zum Beispiel DiäthylätheroderDiisopropyläther; cyclische Äther, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran; Ester wie Äthylacetat, und sonstige aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril usw. oder deren Gemische. Bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Die Bildung des gemischten Anhydrids kann bei Temperaturen zwischen +5 und -25°C, vorzugsweise zwischen 0°C und -5⁰C, vorgenommen werden. Um die Reaktion restlos abzuschließen, wird das Reaktionsgemisch anschließend noch etwa 3-4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Isolierung der Alkancarbonsäureamide der allgemeinen Formel (I) wird das Reaktionsgemisch zum Beispiel eingedampft und der Rückstand mit einem nicht wassermischbaren Lösungsmittel, zum Beispiel aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol, chlorierte Kohlenwasserstoffe Chloroform oder Dichlormethan oder zum Beispiel Äthylacetat, bevorzugt jedoch mit Dichlormethan und Wasser vermischt. Nach der Trennung der Phasen wird die organische Phase mit schwach alkalischem Wasser, vorzugsweise mit 5%iger Sodalösung, danach mit Wasser gewaschen, dann getrocknet und schließlich eingedampft.-Dasals.Eindampfrückstand erhaltene Rohprodukt kann auch.... säulenchromatographisch, vorzugsweise durch Chromatographie mit Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel, oder durch Umkristallisieren gereinigt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können gewünschtenfalls zu Säureadditionssalzen umgesetzt werden. Die Salzbildung kann in einem inerten Lösungsmittel, zum Beispiel in einem aliphatischen Alkohol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorgenommen werden. Dabei wird die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in dem Lösungsmittel gelöst und dann so lange die entsprechende Säure beziehungsweise deren mit dem gleichen Lösungsmittel hergestellte Lösung zugesetzt, bis die Lösung sauer reagiert. Das sich ausscheidende Säureadditionssalz wird dann in geeigneter Weise, zum Beispiel durch Filtrieren, aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit den in der Arzneimittelherstellung üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten, nichttoxischen festen oderflüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen vermischt und zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden. Als Trägerstoffe finden zum Beispiel Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Pektin, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talkum, Pflanzenöle (Erdnußöl, Olivenöl) Verwendung. DieWirkstoffewerdenzuden üblichen Darreichungsformen formuliert, zum Beispiel feste Präparate (abgerundete oder eckige Tabletten, Dragees, Kapseln, z. B. Hartgelatinekapseln, Pillen, Zäpfchen usw.) oder flüssige Präparate (mit Öl oder Wasser hergestellte Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Weichgelatinekapseln, mit Öl oder Wasser hergestellte injizierbare Lösungen oder Suspensionen usw.).

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Die Menge des festen Trägerstoffes kann in einem weiten Bereich variieren, eine Darreichungseinheit enthält vorzugsweise etwa 25mg-1 g Trägerstoff. Die Präparate können gegebenenfalls die üblichen Hilfsstoffe, zum Beispiel Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- und Emulgiermittel, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geruchs- und Geschmacksstoffe usw. enthalten. Die Präparate können ferner weitere pharmazeutisch wertvolle, bekannte Verbindungen enthalten. Die Arzneimittelpräparate werden nach üblichen Verfahren hergestellt, zum Beispiel durch Sieben, Mischen, Granulieren und Pressen der Komponenten oder durch Auflösen. Die Präparate können ferner weiteren, in der Arzneimittelindustrie üblichen Arbeitsgängen unterzogen, zum Beispiel sterilisiert werden.

'Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf die Beispiele beschränkt.

Beispiel 1

(-)-(1 S: 12 bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-Octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-1-yl-propionsäurebenzylamid 3,26g (0,01 Mol) (-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indol'o[2,3-a]chinolisin-1-yl-propionsäure werden unter Stickstoffatmosphäre und ständigem Rühren zu einer mit 20ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung von 2,04g (0,02 Mol) über Natrium destillierten N-Methylmorpholin gegeben. Die Lösung wird auf —5°C gekühlt und dann unter starkem Rühren stropfenweise, jedoch zügig mit 1,10 g (0,01 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über 0°C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0⁰C 30 Minuten lang gerührt. Dann wird bei -5⁰C bis 0°C innerhalb von etwa 10 Minuten eine mit 10ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellte Lösung von 1,18g (0,011 Mol) Benzylamin zugetropft, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur unter O⁰C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 0⁰C und dann noch weitere 4 Stunden lang gerührt, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Das Gemisch wird an einem Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand wird mit 50 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird eine Phasentrennung vorgenommen. Die organische Phase wird mit 20 ml 5%iger Sodalösung, dann dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel) gereinigt.

Ausbeute: 2,35g (57%), diese kann durch Umkristallisieren aus Toluol weiter gereinigt werden. Sch m p.: 95-99 ⁰C [a] g^s = -128,8° (c = 2,0 Chloroform)

Elementaranalyse für C₂₇H₃₃N₃O (M = 415,56)

berechnet,%: C78,03 H8,00 N 10,11

gefunden, %: ' C77,90 H 8,49 ' N 9,68

¹-H-NMR (CDCI₃): 8 = 1,10 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,35 (1 H, C12b-H), 4,30 (2H, d, J_Ch₂,nh = 6Hz, Ph-Ch₂), 5,53 (1 H, breites t, CO-NH), 7,0-7,47 (9H, m, aromatische Protonen), 7,96 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 169-171 "C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Äthylacetat), la] " = —71,1°(c = 2,0, Wasser) Elementaranalyse für C₂₉H₃₉N₃O₄S (M = 525,69)

berechnet, %: C 66,25 H 7,48 N 7,99 S 6,10

gefunden,%: C 66,39 H 6,99 N 7,91 S 6,69

Beispiel 2

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-1-yl-propionsäure-(S)-1-phenyläthylamin Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,33g (0,011 Mol) (S)-I-Phenyläthylamin verwendet und das Rohprodukt mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol an SiHkagel säulenchromatographisch reinigt.

Ausbeute: 2,57g (60%) einer schaumartigen Substanz

¹H-NMR (CDCI₃) : δ = 1,07 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,32 (3H, d, J_ch,ch₃ = 7Hz, NH-CH-CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 4,99 (1 H, m, NH-CH-CH₃), 5,40 (1 H, breites d, J_NH,_CH = 7Hz, CO-NH), 7,0-7,49 (9H, m, aromatische Protonen), 8,02 (1 H, breites s, NH) ppm. .

Phosphorsaures Salz

Schm.: 160-168⁰C (Isopropanol) [α] g⁵ = -98,2° (c = 2,0, Wasser)

Hydrobromid

Schmp.: 172-175°C (aus Isopropanol)

Hydrochlorid

Schmp.: 170-176°C (aus Isopropanol)

Beispiel 3

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-1-yl-propionsäure-(R)-1-phenyläthylamid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet jedoch als zu acylierendes Amin 1,33g (0,011 Mol) (R)-1-Phenyläthylamin und reinigt das Rohprodukt durch Umkristallisieren aus Isopropanol. Ausbeute: 2,92g (68%), Schmp.: 154— 156°C, [a] g° = 50,4° (c = 2,0 Äthanol)

Elementaranalyse für C₂₈H₃₆N₃O (M = 429,58)

berechnet,%: C78,28 H8,21 N9,78

gefunden, %: C 78,05 H 8,40 N 9,77

¹H-NMR (CDCI₃) : δ = 1,05 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,37 (3H, d, J_Ch,ch₃ = 7Hz, NH-CH-CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 5,00 (1 H, m, NH-CH-CH₃), 5,40(1 H, breites d,J_NH,cH = 7 H, CO-NH), 7,0-7,50^9 H, m, aromatische Protonen), 8,0(1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Phosphorsaures Salz

Schm.: 198-204⁰C (Isopropanol) .[a] I^s = -32,4° (c = 1,0, Wasser)

Hydrobromid

Schmp.: 185-192⁰C (Isopropanol)

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 143-150°C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisorpopyläther)

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 155-165°C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther)

Hydrochloric!

Schmp.: 195-200^cC (Isopropanol)

la] g° = -2,6° (c = 2,0, Äthanol)

Elementaranalyse für C₂₈H₃₆CIN₃O (M = 4,66,04)

berechnet, %: C 72,16 H 7,79 N 9,02 Cl_ion7,61

gefunden,%: C72,01 H7,57 N8,87 Cl_ion7,53

Beispiel 4

(-)-(1 S-: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-n-hexylamid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 1,10g (0,011 Mol) n-Hexylamin und reinigt das Rohprodukt mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol säulenchromatographisch an Silikagel.

Ausbeute: 1,88g (46%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ = 1,08(3H,t,J = 7Hz,CI-CH₂-CH₃),.0,84(3'H,t,J = 6Hz₁NH-(CH₂)^-CH₃),3,34(1 H,C12b-H),5,20(1 H,breites t, CO-NH),7,0-7,50 (4H, m, aromatische Protonen), 8,06 (1 H, breitess, Indol-NH) ppm.

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 147-150⁰C (aus einem Gemisch aus Isopropanol und Diisopropyläther) [a] g⁵ = -63,4° (c = 2,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₂₈H₄₅N₃O₄S (519,73)

berechnet,%: C64,70 H8,72 N8,09 S6,17

gefunden, %: C 64,39 H 8,51 N 7,76 S 6,31

Beispiel5

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(N-methylbenzylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 1,34g (0,011 MoI)N-Methyl-benzylamin-Das Rohprodukt wird an Silikagel mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2,40g (56%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ = 1,08(3H,t, J = 7Hz,CI-CH₂-CH₃),2,01 (3H,s,N-CH₃),3,32(1 H,C12b-H),4,32 (2H breites,Ph-CH₂),6,9-7,4 (4H, m, aromatische Protonen), 7,96 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 200-207°C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther) la] g⁵ = 84,2° (c = 2,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₃₀H₄₁N₃O₄S (M = 539,71)

berechnet, %: C 66,76 H 7,66 N 7,79 S 5,94

gefunden, %: C 66,11 H 7,96 N 7,32 S 6,21

Hydrobromid

Schmp.: 200-220°C (Aceton)

Hydrochlorid

Schmp.: 175-197⁰C (Aceton)

Beispiel 6

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-furfurylamid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,08g (0,011 Mol) Furfurylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,18g (54%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃) : δ = 1,08 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 4,27 (2H, d, J_CH_a,NH = 5Hz, NH-CH₂), 5,34 (1 H, breites t, CO-NH), 6,10(1 H, m,J_3;4: = 3Hz,J_3/5. = 1 Hz, C3'-H), 6,26(1 H,m,J_3/4- = 3Hz, J₄:_5; = 2 Hz, C4'-H), 7,0-7,47 (5 H, m, aromatische Protonen +C5'-H) ppm.

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 142-146°C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther) [a] g⁶ = -65,9° (c = 2,0, Wasser) Elementaranalyse für C₂₇H₃₇N₃O₅S (M = 515,65) berechnet, %: C 62,89 H 7,23 N 8,15

gefunden, %: C 63,40 H 7,35 N 7,93

Beispiel 7

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-[2-(3,4-dimethoxy-phenyD-äthylamid]

Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 2,00g (0,011 Mol) 2-(3,4-DimethyloxyphenylJ-äthylamin. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,64g (54%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR(CDCI₃)O= 1,09 (3H,t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,34 (2 H,m.-NH-CH₂3,33(1 H, C12b-H), 3,78+ 3,80 (6H,s OCH₃), 5,27(1 H, breites t, CO-IMH), 6,52-6,78 (3H, m, C2'-H, C5'-H, C6'-H), 7,0-7,51 (4H, m, aromatische Protonen), 8,02 (1 H, breites s, Indol-NH)

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 144-147X (Aceton)

la] h⁵ = -60,7° (c = 2,1, Wasser)

Elementaranalyse für C₃₂H₄₅N₃O₆S (599,77)

berechnet, %: C 64,08 H 7,56 N 7,01

gefunden,%: C63,75 H8,00 N6,78

Hydrobromid

Schmp.: 160-165⁰C (Isopropanol)

Beispiel 8

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(2-phenylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,34g (0,011 Mol) 2-Phenyläthylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,41 g (56%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃) : δ = 1,08 (3 H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃). 3,32 (1 H, C12b-H), 3,36 (2H, m, NH-CH₂), 5,20 (1 H breites, t,CO-NH), 7,0-7,50 (9H, m, aromatische Protonen), 7,96 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 186-191⁰C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther) la] g⁵ = -47,5° (c = 2,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₃₀H₄₁N₃O₄S (M = 539,71)

berechnet,%: C 66,76 ' H 7,66 N 7,79 S 5,94

gefunden, %: C 66,81 H 8,05 N 7,78 S 6,07

Hydrobromid

Schrrip.: 180-19Ö~°C (isopropanol)

Beispiel 9

(-)-(i S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(N-methyl-2-hydroxy-äthylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,50 g (0,02 Mol) N-Methyl-2-hydroxyäthylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 15% Methanol enthaltendem Toluol an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,20g (57%) eines schaumartigen Stoffes.

¹H-NMR (CDCI₃) : δ = 1,10 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 2,66 (3H, s, N-CH₃), 3,32 (1 H, C12b-H), 3,36 + 3,63 (2 H, m, CH₂-OH), 6,95-7,48 (4H, m, aromatische Protonen), 8,02 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrochlorid

Schmp.: 163-169°C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther) la] g⁶ = -81,2° (s = 1,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₂₃H₃₄CIN₃O₂ (M = 419,98)

berechnet,%: C65/77 H8,16 N 10,00 Cl_iOn8,44

gefunden, %: C 65,65 H 8,07 N 9,87 Cl_ion8,64

Beispiel 10

(-)-d S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(S)-butan-l-ol-2-amid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendesAmin jedoch 1,79 g (0,02 Mol)(S)-Butanl-ol-2-amin. Das Rohprodukt wird an Silikagel mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,63g (59%) eines kristallisierendes Öles

¹H-NMR(CDCI₂) : δ = 1,10(3H,t,J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 0,82 (3 H, t, J = 7Hz, NH-CH-CH₂-CH₃), 3,34 (1 H, C12b-H), 3,47 (2 H, m, -CH₂-OH), 3,68 (1 H, m, NH-CH-), 5,27 (1 H, breites d, CO-NH), 7,0-7,5 (4H, m, aromatische Protonen) 8,05 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrochlorid

Schmp.: 225-245°C (Zers.) (Isopropanol)

[α] g⁵ = -80,0° (c = 2,1, Wasser)

Elementaranalyse für C₂4H₃₆CIN₃O₂ (M = 434,00)

berechnet,⁰/»: C66,41 H8,36 N9,68 Cl_ion8,17

gefunden,%: C65,96 H 8,45 N 9,29 Cl_ion7,78

Beispiel 11 .

(-)-(1 S: 12bS)-1 -Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(pyrid-2-yl-methylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 1,20 g (0,011MoI) Pyrid-2-yl-methylamin. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,52g (62%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR(CDCI₃)IO= 1,06 (3H,t, J = 7Hz, CI-CH₂CH₃), 3,35(1 H, C12b-H), 4,31 (2H,d,J_CH2,NH = 5Hz, NH-CH₂), 6,44(1 H, breitest, CO-NH), 7,0-8,46 (aromatische Protonen +C3'-H + C5'-H), 7,56 (1 H, m, C4'-H), 8,16, breites s, Indol-NH), 8,45 (1 H, m, C6'-H)

Äthanolsulfonsaures Salz

Schmp.: 207-211 °C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisoproyläther) la] h⁵ = -78,7° (c = 2,0, Wasser)

Hydrochlorid

Schmp.: 168-178⁰C (Isopropanol)

Beispiel 12

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(4-phenylbutylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,64g (0,11 Mol) 4-Phenylbutylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,38g (52%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃) : δ = 1,07 (3H,t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 5,20 (1 H, breitest, CO-NH), 6,95-7,48 (9H, m, aromatische Protonen) ppm.

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 146-148°C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther) la] §⁵ = -58,3° (c = 2,0, Wasser) Elementaranalyse für C₃₂H₄₅N₃O₄S (M = 567,77) berechnet, %: C 67,69 H 7,99 N 7,40

gefunden, %: C 67,40 H 8,00 N 7,19

Hydrochlorid - -

Schmp.: 150-159°C (Isopropanol)

Beispiel 13

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-heptamethylenimid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendesAmin 1,24g (0,011 Mol) Heptamethylenimin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,78g (42%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ = 1,09(3H,t,J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,32 (1 H, C12b-H), 6,96-7,47 (4H, m, aromatische Protonen), 8,10 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrochlorid

Schmp.: 201-238⁰C (Aceton)

la] §⁶ = -85,4° (c = 1,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₂₇H₄₀CIN₃O (M = 458,06)

berechnet,%: C70,79 H8,80 N9,17 Cl_ion7,74

gefunden, %: C 70,53 H 9,01 N 9,05 Cl_ion7,56

Phosphorsaures Salz

Schmp.: 105-135⁰C (Zers.) (Isopropanol)

Beispiel 14

(-1(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2_/3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-diäthanolamid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 2,10g (0,02 Mol) Diäthanolamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 30% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,74g (42%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR(CDCI₃) : δ = 1,08(3H,t,J = 7Hz,CI-CH₂-CH₃),3,29(1 H,C12b-H),3,25 + 3,60(4H,m,zweiCH₂-OH),6,95-7,48(4H,m, aromatische Protonen), 8,08 (1 H, breites s, lndol-NH) ppm.

¹³C-NMR(CDCI₃) : δ = 7,95(CI-CH₂-CH₃),21,81 (C7),21,81 (C3),27,70* (C 13),29,03* (C 12),30,30(CI-CH₂-CH₃),34,60(C2),39,72 (Cl), 50,48 und 52,12 (zwei N-CH₂), 54,26 (C6), 56,87 (C4), 60,37 und 61,09 (zwei CH₂-OH), 66,87 (C 12 b), 111,02 (C 11) 111,07 (C7a), 117,72 (C8), 119,48 (C9), 121,65 (C10), 126,71 (C7b), 134,12 (C12a), 139,09 (C11 a), 176,16 (NCO) ppm {* miteinander vertauschbar).

Hydrobromid

Schmp.: 135⁰C (Zers.) (Äthylacetat)

[α] h⁵ = -62,9° (c = 2,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₂₄H₃₆BrN₃O₃ (M = 494,46)

berechnet, %: C 58,29 H 7,34 N 8,50 Br_ion 16,16

gefunden, %: C 57,72 H 7,42 N 8,29 Br_ion 16,06

Beispiel 15

(-)-(1 S-12bS)-1 -Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(2-hydroxyäthylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 0,67 g (0,011 Mol) Äthanolamin. Das Rohprodukt wird mit 30% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,47g (40%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,10 (3H,t, J = 7Hz, Cl-CH₂-CH₃), 3,34 (1H,C12b-H),3,55 (2H,t, J = 5Hz,CH₂-OH), 5,68(1 H, breitest, CO-NH), 7,0-7,49 (4H, aromatische Protonen), 7,88 (1 H, breites s, lndol-NH) ppm.

Hydrobromid

Schmp.: 169-179°C unter Zersetzung (Isopropanol) Hg⁶ = -67,7°C(c = 1,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₂₂H₃₂BrN₃O₂ (M = 450,41)

berechnet,%: C58,66 H7,16 N 9,33 Br_ion 17,74

gefunden, %:, C 58,42 H 9,45 N 9,45 Br_ion 16,82

Hydrochlorid

Schmp.: 164-178°C (Isopropanol)

Beispiel 16

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(3-methoxypropylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 0,98g (0,001 Mol) 3-Methoxypropylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 20% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Kieselgel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,39g (60%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,08 (3H,J = 7 Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,35(1 H, C12b-H),3,12(2H,t,J = 6Hz, CH₂-OCH₃), 3,17 (3 H, s, OCH₃), 5,76 (1 H, breites t, CO-NH), 7,0-7,47 (4H, m, aromatische Protonen), 8,07 (1 H, breites s, lndol-NH) pp'm.

Hydrochlorid

Schmp.: 144-149°C (Isopropanol)

[α] h⁶ = 72,5⁰C (c = 1,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₂₄H₃₆CIN₃O₂ (M = 434,00)

berechnet,%: C66,41 H8,36 N9,68 Cl_ion8,17

gefunden, %: C 66,47 H 8,71 N 9,52 Cl_ion8,17

Beispiel 17

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(dl-2-hydroxypropylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 0,83g (0,011 Mol) dl-2-Hydroxypropylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 30% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,60g (42%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,08 (3H, t, J = 7 Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,02 (3H, d, J = 7 Hz, OH-CH-CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 3,71 (1 H, m, CH-OH), 5,82 (1 H, breitest, CO-NH), 6,95-7,49 (4H, m, aromatische Protonen), 8,05 (1 H, breites s, lndol-NH) ppm.

Hydrochlorid

Schmp.: 175-181 ⁰C (lsopropanol) [a] g⁶ = -75,4°C (c = 1,0, Wasser) Elementaranalyse für C₂₃H₃₄CIN₃O₂ (M = 419,98)

berechnet, %: C65,77 H8,16 N 10,01 Cl_ion8,44

gefunden, %: C 65,48 H 8,12 N 9,86 Cl_ion8,22

Hydrobromid

Schmp.: 184-191⁰C (lsopropanol)

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 185-200⁰C (Aceton)

Beispiel 18

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-cyclopropylamid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 0,63g (0,011 Mol) Cyclopropylamin einsetzt. Das Rohprodukt wird mit 20% Diäthylamin enthaltendem Toluol in Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,15g (59%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 1,10 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,34 (1 H, C12b-H), 0,15-0,8 (4H, m, 02'-H₂ und C3'-H₂), 1,85 (1 H, m, CT-H), 5,30 (1 H, breites s, CO-NH), 7,0-7,5 (4H, m, aromatische Protonen), 8,0 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 160-167⁰C (Aceton) [a] g⁶ = -65,7°C (c = 2,0, Wasser) Elementaranalyse für C₂₅H₃₇N₃O₄S (M = 475,63)

berechnet/⁵/»: C 63,13 H 7,84 N 8,83 S 6,74

gefunden, %: C 62,72 H 8,15 N 8,74 S 6,73

Hydrobromid

Schmp.: 193-200°C (lsopropanol)

Beispiel 19

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(N-äthyl-2-hydroxy-äthylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 0,98g 0,011 Mol) N-Äthyl-2-hydroxy-äthylamin verwendet. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus lsopropanol gereinigt. , Ausbeute: 2,44 g (61 %) Schmp.:199-202°C

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,09 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 0,71 + 0,98 (3H, t, J = 7Hz, N-CH₂-CH₃), 3,30 (1 H, C12b-H), 3,6 (2H, m, CH₂-OH), 6,95-7,48 (4H, m, aromatische Protonen), 8,02 und 8,10 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrobromid

Schmp.: 235-239°C (Zers.) (Gemisch aus lsopropanol und Diisopropyläther) la] I⁶ = -77,9°C (c = 2,0, Wasser) Elementaranalyse für C₂₄H₃₆BrN₃O₂ (M = 478,46)

berechnet,%: C60,24 H7,58 N8,78 Br_ion 16,70

gefunden, %: C 60,29 H 7,55 N 8,59 Br_ion 16,52

Beispiel 20

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b,octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäureallylamid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amid jedoch 0,63g (0,011 Mol) Allylamin. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,50g (41%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,00 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,35 (1 H, C12b-H), 3,71 (2H, m, NH-CH₂), 5,03 und 5,06 (2H, m, = CH₂), 5,20 (1 H, breites t, IMH-CH₂), 5,71 (1 H, m,-CH=), 6,95-7,49 (4H, aromatische Protonen), 7,94 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 257-261⁰C (lsopropanol) [a] g⁶ = -74,2⁰C (c = 2,0, Wasser) Elementaranalyse für C₂₄H₃₅N₃O₄S (M = 461,61)

berechnet, %: C 62,44 H 7,64 N 9,10 S 6,95

gefunden, %: C 62,39 H 7,99 N 8,70 S 6,65

Beispiel 21

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(2-methoxy-äthylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 0,83g (0,011 Mol) 2-Methoxyäthylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,22g (58%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR(CDCI₃): VI0(3H,t, J = 7Hz,CI-CH₂-CH₃),3,25 (3H,s, OCH₃),3,32(1 H, C12b-H),3,3 (4H,m, NH-CH₂+ CH₂-OCH₃),5,48 (1 H, breites t, CO-NH), 6,95-750 (4H, m, aromatische Protpnen), 7,99 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrobromid

Schmp.: 159-163°C unter Zersetzung (Isopropanol) [α] g⁶ = -65,O⁰C (c = 2,0, Wasser) Elementaranalyse für C₂₃H₃₄BrN₃O₂ (M = 464,43)

berechnet, %: C 59,48 H 7,38 N 9,05 Br_ion 17,21

gefunden, %: C 59,29 H 7,82 N 8,97 Br_ion 16,88

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 206-214°C (Isopropanol)

Hydrochlorid

Schmp.: 148-155⁰C (Isopropanol)

Beispiel 22

H-(I S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-dibenzylamid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 2,17g (0,011 Mol) Dibenzylamin verwendet. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt.

Ausbeute: 2,48g (49%), Schmp.: 140-142°C.

Elementaranalyse für C₃₄H₃₉N₃O (M = 505,67)

berechnet, %: C 80,75 H 7,77 N 8,31

gefunden, %: C 80,66 H 7,80 N 8,17

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,05 (3H, t, J = Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,28 (1 H, C12b-H), 3,95-4,35 (4H, breitess, zwei N-CH₂), 6,8-7,45 (14H, m, aromatische Protonen), 7,92 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 205-215⁰C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther) [α] g⁶ = 71,3°C (c = 2,0, Wasser) Elementaranalyse für C₃₅H₄₃N₃O₄S (M = 601,78)

berechnet, %: C 69,85 H 7,20 N 6,98 S 5,33

gefunden, %: C 69,61 H 7,40 N 6,83 S 5,43

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 188-205°C (Isopropanol)

Beispiel 23

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(3-hydroxypropylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 0,83g (0,011 Mol) 3-Hydroxypropylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Dichlormethan an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,58g (67%) eines beim Stehen kristallisierenden Öls.

¹H-NMR (CDCI₃): = 1,09 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,36 (1 H, C12b-H), 3,59 (2H, t, J = 5Hz, CH₂-OH), 6,08 (1 H, breites t, CO-NH), 6,95-7,49 (4H, m, aromatische Protonen), 8,23 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrochlorid

Schmp.: 219-229°C (Isopropanol) . [a] I⁶ = -76,4⁰C (c = 2,0, Wasser) Elementaranalyse für C₂₃H₃₄CIN₃O₂ (M = 419,98)

berechnet,%: C65/77 H8,16 N 10,01 Cl_ion8,44

gefunden,%: C 65,92 H 8,24 N 9,92. Cl_ion8,61

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 200-218°C (Isopropanol)

Beispiel 24

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinoIisin-l-yl-propionsäure-(2,4-dimethoxybenzylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man 1,84g (0,011 Mol) 2,4-Dimethoxybenzylamin einsetzt. Das Rohprodukt wird mit 10% Diethylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,81 g (59%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR(CDCI₃)Io^OS(SI-UJ = 7 Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,34(1 H, C12b-H), 3,59 + 3,73(6H,s,zweiOCH₃),4,23(2H,d,J_CH2,NH = 5Hz), 5,61 (1 H, breites t, CO-IMH), 6,39 (2 H, m, C3'-H + C5'-H), 6,95-7,48 (5 H, m, aromatische Protonen + C6'-H), 7,99 (1 H, breites s, lndol-NH)ppm.

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 215-219⁰C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther) [α] g⁶ = -53,1⁰C (c = 2,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₃₁H₄₃N₃O₆S (M = 585,74)

berechnet, %: C 63,56 H 7,40 N 7,17 S 5,47

gefunden, %: C 63,32 H 7,22 N 7,23 S 5,60

Beispiel 25

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäureanilid 3,26g (0,01 Mol) (-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre zu einer mit 20ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung von 2,04g (0,02 Mol) über Natrium destillierten N-Methylmorpholin gegeben. Die Lösung wird auf -5⁰C gekühlt.

Unter starkem Rühren werden zügig 1,10 g (0,01 Mol) Chlorameisensäureäthylester zugetropft, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über O⁰C ansteigt. Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei O⁰C gerührt, dann wird bei —5 bis 0⁰C innerhalb von etwa 10 Minuten eine mit 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellte Lösung von 1,86g (0,02 Mol) Anilin zugetropft, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur unter 0⁰C bleibt. Das Gemisch wird bei 0°C 30 Minuten lang und dann noch weitere 4 Stunden lang gerührt, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml Dichlormethan sowie 50 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird geschüttelt. Die in Wasser und Dichlormethan nicht lösliche Substanz (die das Hydrochlorid der gebildeten Verbindung ist), wird abfiltriert, mit Dichlormethan und dann mit Wasser gut ausgewaschen und in einem Gemisch aus 25 ml Wasser und 25 ml Dichlormethan suspendiert. Die Suspension wird unter starkem Rühren vorsichtig mit 4,24g (0,04 Mol) Natriumcarbonat alkalisch gemacht. Nachdem sich alles gelöst hat, wird die organische Phase abgetrennt, dreimal mit je 10 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Man erhält 2,69g (67%) der Titelverbindung, die durch Umkristallisieren aus Toluol weiter gereinigt werden kann. Schmp.: 159-163°C. ¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,08 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 6,92 (1H, breites s, CO-NH), 7,0-7,51 (9H, m, aromatische Protonen), 7,92 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 167-170°C (Wasser)

la] g⁵ - -86,2°C (c = 2,0, Äthanol)

Elementaranalyse für C₂₇H₃₆N₃O₄S (M = 497,64)

gefunden, %: C 65,16 H 7,09 N 8,44 S 6,44

gefunden, %: C 64,90 H 6,89 N 8,60 S 6,44

Hydrochlorid

Schmp.: 200-250°C allmähliches Schmelzen (Äthanol)

¹H-NMR (CDCI₃ + DMSO): δ = 1,07 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 4,46 (1H, C12b-H), 6,86-7,70 (9H, m, aromatische Protonen), 9,6 (1H, breites s, CO-NH), 9,78 (1H, breites s, Indol-NH) ppm.

¹³C-NMR (CDCI₃ + DMSO): δ = 7,97 (CI-CH₂-CH₃), 18,67 (C3), 18,67 (C7), 28,79* (C 13), 30,03* (C 14), 30,71° (CI-CH₂-CH₃), 31,65° (C2), 39,85 (C 12 b), 54,70 (C6), 55,33 (C4), 67,46 (C13b), 108,71 (C7a), 1.12,54 (C 11),117,78 (C8), 119,63 (C9), 122,46 (C10), 125,46 (C12a),126,56(C7b),137,33(C11a),119,63+ 128,34+ 123,21 + 139,05 (Ph-C-Atome), 171,81 (NCO) ppm (V = miteinander vertauschbar).

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 157-161 °C (Wasser)

Citronensaures Salz

Schmp.: 136-140°C (Wasser)

D-Hydrogentartrat

Schmp.: 135-140 °C (Wasser)

Hydrobromid

Schmp.: 203-212°C (Isopropanol)

Phosphorsaures Salz

Schmp.: 160-167⁰C (Isopropanol)

Beispiel 26

(-)-(i S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(4-chlorbenzylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,56g (0,011 Mol) 4-Chlorbenzylamin verwendet.

Ausbeute: 2,56g (57%) eines beim Stehen kristallisierenden Öls.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 1,10 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 4,20 (2H, d, H_CH,nh = 5Hz, NH-CH₂), 5,51 (1 H, breites 6, CO-NH), 7,0-7,48 (8H, m, aromatische Protonen), 7,94 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm

Phosphorsaures Salz

Schmp.:. 155-158°C (Isopropanol) [a] g⁵ = -65,9°C (c = 2,0, Wasser)

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 141-145°C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther)

Hydrochloric!

Schmp.: 227-24O⁰C (Isopropanol)

Beispiel 27

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(4-methylbenzylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,34g (0,015 Mol) 4-Methylbenzylamin verwendet.

Ausbeute: 2,61 g (61 %) eines beim Stehen langsam kristallisierenden Öls.

¹N-NMR (CDCI₃): δ = 1,08 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 2,27 (3H, s, Ph-CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 4,22 (2H, d, J_Ch₂,nh = 5Hz, NH-CH₂), 5,52 (1 H, breites t, CO-NH), 6,95-7,47 (8H, m, aromatische Protonen), 8,0 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Phosphorsaures Salz

Schmp.: schmilzt ab 85⁰C allmählich unter Zersetzung (Isopropanol) [_a] g⁵ = -65,3°C (c = 2,0, Wasser)

Hydrochloric]

Schmp.: 220-242X (Isopropanol)

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 140-148⁰C (aus einem Gemisch von Isopropanol und Diisopropyläther)

Beispiel 28

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(4-methylanilid) Man arbeitet nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 1,18g (0,011 Mol) 4-Methylanilin.

Ausbeute: 2,54g (61 %) der Titelverbindung, die durch Umkristallisieren aus Isopropanol weiter gereinigt werden kann.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,09 (3 H, t, J = 7 Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,78 (2 H, q, J = 7 Hz, CI-CH₂-CH₃), 2,23 (3 H, s, Ph-CH₃), 3,35 (1 H, C12b-H), 6,80(1 H, breites s, CO-NH), 7,0-7,50 (4 H, m, aromatische Protonen), 7,0 (2H,m,C3'-H + C5'-H),7,20(2H,m,C2'-H + C6'-H),7,92 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 196-199°C (Isopropanol) Hg⁶=-92,3⁰C(C= 1, Äthanol) Elementaranalyse für C₂₈H₃₇N₃O₄S (M = 511,66)

berechnet,%: C65,72 H7,29 N8,21 S6,27

gefunden, %: C65,36 H 6,95 N 8,15 S 6,28

Hydrochlorid

Schmp.: 147-159⁰C

Beispiel 29

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(3-trifluormethylanilid) Man arbeitet nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 1,77 g (0,011 Mol) 4-Trifluormethylanilin.

Ausbeute: 3,2 g (68%) der Titelverbindung, die aus einem Gemisch von Toluol und η-Hexan umkristallisiert werden kann.

Schmp.: 154-155,5°C; [a] g⁶ = -135,5°C (c = 2,0, Äthylalkohol).

Elementaranalyse für C₂₇H₃₀F₃N₃O (M = 469,53)

berechnet, %: C 69,06 H 6,44 N 8,95

gefunden,%: C69,04 H 6,56 N 8,95

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,10 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,76 (2H, q, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,34 (1 H, C12b-H), 6,90 (1 H, breites s, CO-NH), 7,0-7,60 (8H, m, aromatische Protonen + C2'-H + C4'-H + C5'-H + C6'-H), 7,86 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrochloric!

Schmp.: 214-226°C

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 220-228⁰C (lsopropanol)

Beispiel 30

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12 b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(4-methoxyanilid) Man arbeitet nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 1,35g (0,011 Mol) 4-Methoxyanilin.

Ausbeute: 2,66g (62%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,08 (3H,t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,75 (2H, q, J = 7Hz, CI-CH₂, CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 3,70 (3H, s, OCH₃), 6,74 (2H, m,C3'-H + C5'-H), 2,91 (1 H, breites s, CO-NH), 7,20 (2H, m,C2'-H + C6'-H), 7,0-7,51 (4H, m, aromatische Protonen), 7,97 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 190-197°C (lsopropanol) [α] g⁶ =-88,9°C(c=1, Äthanol) Elementaranalyse für C₂₈H₃₇N₃O₅S (527,66)

berechnet, %: C 63,73 H 7,07 N 7,96 S 6,08

gefunden, %: C 53,57 H 6,98 N 7,89 S 6,10

Beispiel 31

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(4-phenylanilid) Man arbeitet nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,86g (0,011 Mol) 4-Amino-biphenyl verwendet.

Ausbeute: 2,93g (61 %) der Titelverbindung, die durch Umkristallisieren aus Toluol weiter gereinigt werden kann. Schmp.:

97-105⁰C. [a] I⁶ = -152,3°C (c = 2, Äthanol) Elementaranalyse für C₃₂H₃₆N₃O (M = 477,62)

berechnet, %: C 80,47 H 7,39 N 8,80

gefunden, %: C 81,06 H 7,65 N 8,90

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,08 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,76 (2 H, q, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,33 (1 H, C12b-H), 6,91 (1 H, breites s, CO-NH), 6,95-7,55 (13H, m, aromatische Protonen), 7,89 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrochloric!

Schmp.: 257-271⁰C

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 220-244°C (lsopropanol)

Beispiel 32

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(4-acetylanilid) Man arbeitet nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,49g (0,011 Mol) 4-Aminoacetophenon verwendet.

Ausbeute: 1,45g (33%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ =1,11(3H,t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,79 (2H,q, J= 7Hz, CI-CH₂-CH₃),2,47(3H,s,CO-CH₃),3,36(1H,G12b-H), 7,03(1 H, breites s, CO-NH), 7,0-7,52 (4H,m, aromatische Protonen), 7,39 (2H,m,C2'-H + C6'-H),7,82 (2H, m, C3'-H + C5'-H), 7,88 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrochloric!

Schmp.: 164-173⁰C.

Beispiel 33

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(4-hydroxybenzylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 25 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,35g (0,011 Mol) 4-Hydroxybenzylamin verwendet.

Ausbeute: 2,41 g (56%) einer schaumartigen Substanz.

¹-H-NMR (CDCI₃): δ = 1,06 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,32 (1 H, C12b-H), 4,14 (2H, d, J_Ch₂,nh = 5Hz, NH-CH₂), 5,45 (1 H, breites s, OH) 5,63(1 H, breitest, CO-NH), 6,65 (2 H, m,C3'-H + C5'-H),6,90(2H,m,C2'-H + C6'-H), 7,0-7,47 (4 H, aromatische Protonen), 7,96 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 152-160⁰C unter Zersetzung (Isopropanol)

la] g⁶ = -59,6°C (c = 1,0, Wasser)

Elementaranalyse für 029H₃₉N₃O₅S(M = 541,69)

berechnet, %: C 64,33 H 7,26 N 7,76 S 5,92

gefunden, %: C 64,59 H 7,50 N 7,69 S 5,82

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 157-164°C (Isopropanol)

Beispiel 34

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-essigsäure-benzylamid 3,12g (0,01 Mol) (-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-essigsäure werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre zu einer mit 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung von 2,04g (0,02 Mol) über Natrium destillierten N-Methylmorpholin gegeben. Die Lösung wird auf -5°C gekühlt und unter starkem Rühren tropfenweise, jedoch zügig mit 1,10g (0,01 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über 0°C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 30 Minuten lang gerührt, dann wird bei -5 bis 0°C innerhalb von etwa 10 Minuten eine mit 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zubereitete Lösung von 1,18g (0,011 Mol) Benzylamin zugetropft, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur unter O⁰C bleibt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 30 Minuten lang und dann noch weitere4 Stunden lang gerührt, wobei man dieTemperaturauf Raumtemperatur ansteigen läßt.

Das Reaktionsgemisch wird in einem Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Dichlormethan und 20 ml Wasser versetzt und gut geschüttelt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 20 ml 5%iger Sodalösung und dann mit 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Das Rohprodukt wird mit10%Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,89g (44%) der Titelverbindung, die durch Umkristallisieren aus Benzol weiter gereinigt werden kann. Schmp.:

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,15(3H,t,J = 7Hz,CI-CH₂-CH₃),3,70und4,24(2H,jedesdd,J_gem = 15Hz,J_Ch₂nh = 5 + 7 Hz, Ph-CH₂), 3,34 (1 H, C12b-H), 5,80 (1 H, breites t, CO-IMH), 7,0-7,49 (9H, m, aromatische Protonen), 7,92 (1 H, breites t, Indol-NH), 2,20 und 2,62 (2H,d,J_gem = 14,5Hz,CO-CH₂) ppm.

D-Hydrogentartrat

Schmp.: 112-116⁰C (Isopropanol)

[α] g⁵=-55°C(c= 1, Äthanol)

Elementaranalyse für C₃₀H₃₇N₃O₇) (M = 551,62)

berechnet, %: C 65,32 H 6,76 N 7,62

gefunden, %: C 64,92 H 6,71 N 7,61

Beispiel 35

(-)-(1S:12bS)_:1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-essigsäure-anilid Man arbeitet nach der im Beispiel 34 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amid jedoch 1,02 g (0,011 Mol) Anilin.

Das Rohprodukt wird mit 5% Diethylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt; Ausbeute: 1,47g (38%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,16 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 2,34 + 2,68 (2H, d, J = J_gem = 14,5Hz, CO-CH₂), 3,40 (1 H, C12b-H), 6,95-7,47 (9H, aromatische Protonen), 7,75 (1 H, breites s, CO-NH), 7,88 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 172-180°C (isopropanol)

[a]g⁵= -164°C (c= 1,0, Methanol) " "'

Elementaranalyse für C₂₆H₃₃N₃O₄S (M = 483,61)

berechnet, %: C 64,57 H 6,28 N 8,69 S 6,63

gefunden,%: C64,44 H 6,64 N 8,62 S6,82

Beispiel 36

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-essigsäure-[(S)-l-phenyläthylamid] Man arbeitet nach der im Beispiel 34 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 1,33g (0,011 Mol) (S)-I-Phenyläthylamin. Das Rohprodukt wird mit 5% Diethylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,47g (38%) einer schaumartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,16 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 2,34 + 2,68 (2H, d, J_gem = 14,5Hz, CO-CH₂), 3,40 (1 H, C12b-H), 6,95-7,47 (9H, m, aromatische Protonen), 7,75 (1 H, breites s, CO-NH), 7,88 (1 H, breites s, lndol-NH)ppm.

Methansulfonsaures Salz

Schmp.: 172-180⁰C (Isopropanol)

[_a] g⁵= -164°C(c= 1,0, Methanol)

Elementaranalyse für C₂₆H₃₃N₃O₄S (M = 483,61)

berechnet, %: C 64,57 H 6,28 N 8,69 S 6,63

gefunden, %: C 64,44 H 6,64 N 8,62 S 6,82

Beispiel 37

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-essigsäure-[(S)-1-phenyläthylamid] Man arbeitet gemäß Beispiel 34, verwendet jedoch als zu acylierendesAmin 1,33g (0,011 Mol) (S)-I-Phenyläthylamin. Das Rohprodukt wird mit5%Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagelsäulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,66g (40%) der Titelverbindung, die durch Umkristallisieren aus Äthanol weiter gereinigt werden kann. Schmp.:

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,10 (3H,t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,34(3H,d, J = 7Hz, NH-CH₂-CH₃), 3,35 (1 H, C12-H),4,91 (1 H, m, NH-CH), 5,87 (1 H, d, J_nh,ch = 7 Hz, CO-NH),7,0-7,48 (9H, m, aromatische Protonen),7,85 (1 H, breites s, Indol-NH), 2_;58 und 2,83

(2 H, d, J_gem = 15 Hz, CO^-CH₂) ppm.

Phosphorsaures Salz

Schmp.: 130⁰C unter Zersetzung (Isopropanol) [α] g⁵ =-125°C(c= 1, Methanol)

Beispiel 38

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-1-yl-essigsäure-[(R)-l-phenyläthylamid] Man arbeitet nach der im Beispiel 34 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendesAmin jedoch 1,33g (0,011 Mol) (R)-I-Phenyläthylamin. Das Rohprodukt wird mit 5% Diethylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 1,67 (40%) der Titelverbindung, die durch Umkristallisieren aus Äthanol weiter gereinigt werden kann.

Schmp.: 138-142⁰C.

¹H-NMR (CDCI₃): δ= 1,08(3H,d,J = 7Hz, NH-CH-CH₃), 1,12 (3 H, t, J = 7 Hz, CI-CH₂-CH₃), 2,27 und 2,61 (2H,d,J_gem= 15Hz, CO-CH₂), 3,32 (1 H, C12b-H), 4,78 (1 H, m, NH-CH), 5,78 (1 H, d, J_nh,ch = 7Hz, CO-NH), 7,0-7,50 (9 H, m, aromatische Protonen), 7,91 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Phosphorsaures Salz

Schmp.: zersetzt ab 140⁰C (Isopropanol)

[a] §^s = -35°C (C= 1,0, Methanol)

Beispiel 39

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-essigsäure-heptamethylenimid Man arbeitet nach der im Beispiel 34 beschriebenen Weise, verwendet jedoch als zu acylierendesAmin 1,24g (0,011 Mol) Heptamethylenimin. Das Rohprodukt wird mit 5% Diethylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,84g (45%) der Titelverbindung, die durch Umkristallisieren aus Äthanol weiter gereinigt werden kann. Schmp.:

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,15 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 2,35 und 2,66 (2H, d, J_gem = 15Hz, CO-CH₂), 3,32 (1 H, CI2b-H), 3,0-3,4 (4H, m, zwei N-CH₂), 6,95-7,48 (4H, m, aromatische Protonen), 7,97 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Hydrochlorid

Schmp.: Zersetzung ab 195⁰C (aus einem Gemisch von Dioxan und Diäthyläther) la] %* = -151⁰C(C= 1, Methanol)

Elementaranalyse für C₂₆H₃₈CIN₃O (M = 444,04)

berechnet, %: C 70,33 H 8,63 Cl_ion8,00 N 9,45

gefunden,%: C69,72 H 8,36 Cl_ion8,31 N 9,16

Beispiel 40

(±)-Trans-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(N-methyl-2-hydroxyäthylamid) 3,26g (0,01 Mol) (±)-trans-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure werden unter Stickstoffatmosphäre und ständigem Rühren zu einer mit 20ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zubereiteten Lösung von 2,04g (0,02 Mol) über Natrium destillierten N-Methylmorpholin gegeben. Die Lösung wird auf -5⁰C gekühlt und unter starkem Rühren tropfenweise, jedoch zügig mit 1,10g (0,01 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über 0⁰C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei O⁰C 30 Minuten lang gerührt und dann bei —5 bis 0⁰C innerhalb von etwa 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 0,83g (0,011 Mol) N:Methyl-2-hydroxyäthylamin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über 0⁰C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten lang bei 0⁰C und dann noch weitere 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in einem Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Dichlormethan sowie 20 ml Wasser versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird der unlösliche Niederschlag abfiltriert. Die organische Phase wird abgetrennt, viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 0,43g (11,2%) einer hellgelben öligen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 0,65 (3H,t, J = 7,5Hz, CI-CH₂-CH₃),3,08 (3H, breitess, N-CH₃),3,37 (1 H, breitess,C12b-H),3,60 (2H, breites t, N-CH₂), 3,78 (2H, t, CH₂-OH), 6,9-7,5 (4H, m, aromatische Protonen), 9,9 + 10,1 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Beispiel 41

(±)-trans-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(pyrid-2-yl-methylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 40 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendesAmin 1,19g (0,011 Mol) 2-Aminomethylpyridin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 0,26g (6,2%) einer sirupartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 0,65 (3H, t, J = 7,5Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,40 (1 H, breites s, C12b-H), 4,64 (2H, d, J_Ch₂,nh = 5Hz, NH-CH₂), 7,0 (1 H,CO-NH), 6,9-8,5 (6H, m, aromatische Protonen + C3'-H C5'-H), 7,65 (1 H, m, C4'-H), 8,54 1 H, m, C6'-H), 10,14 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Beispie! 42

(±)-trans-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-furfurylamid Man arbeitet nach der im Beispiel 40 beschriebenen Weise, verwendet jedoch als zu acylierendesAmin 1,07g (0,011 Mol) Furfurylamin. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 0,47g (11,6%) einer sirupartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ 0,64 (3 H, t, J = 7,5Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,37 (1 H, breites s, S12b-H), 4,50 (2 H, d, J_Ch₂,nh = 5,2 Hz, NH-CH₂), 5,90 (1 H, breitest, CO-NH), 6,25 (1H, dd, J = 3,4 + 0,8Hz, C3'-H), 6,33 (1 H, dd, J = 3,4 + 2,0Hz, C4'-H), 6,9-7,5 (5 H, m, aromatische Protonen + C5'-H), 10,02 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Beispiel 43

(±-trans-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure[(S)-l-phenyläthylamid] 3,26g (0,01 Mol) (±-trans-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-(2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre zu einer mit 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zubereiteten Lösung von 2,04g (0,02 Mol) über Natrium destillierten n-Methylmorpholin gegeben. Die Lösung wird auf — 15°C gekühlt und tropfenweise, jedoch zügig mit 1,37 g (0,01 Mol) Chlorameisensäureisobutyläther versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über -15°C ansteigt. Das Gemisch wird bei — 15°C 30 Minuten lang gerührt und dann bei dieser Temperatur tropfenweise innerhalb von etwa 10 Minuten mit einer Lösung von 1,33 g (0,011 Mol)(S)-l-Phenyläthylaminin 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über —15⁰C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei — 15⁰C 30 Minuten und dann noch weitere 4 Stunden gerührt, wobei man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Dichloräthan und 20 ml Wasser versetzt. Nach gründlichem Schütteln wird der ungelöste Niederschlag abfiltriert. Die organische Phase wird abgetrennt, viermal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das rohe Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert.

Ausbeute: 0,64g (14,8%), Schmp.: 90-92⁰C

[a]g^s = -98,4°C (c = 1, Chloroform)

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 0,62 + 0,65 (3H,t, J = 7,6Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,49 + 1,52 (3H, d, J = 7Hz, NH-CH-CH₃), 3,36 (1 H, breites s, C12b-H), 5,22 (1 H, qd; J_ch,nh = 7 Hz, NH-CH), 5,86 (1 H, breites d, CO-NH), 6,9-7,5 (9 H, aromatische Protonen), 10,1 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Beispiel 44

(±-trans-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure[(R)-phenyläthylamid] Man arbeitet nach der im Beispiel 34 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendesAmin 1,33g (0,011 Mol) (RH-Phenyläthylamin verwendet. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt.

Ausbeute: 0,7g (16,3%), Schmp.: 90-92⁰C

[α] g⁵= +100⁰C(C= 1,0, Chloroform)

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 0,62 + 0,65(3H,t,J = 7,5Hz, CI-CH₂-CH₃), 1,50 + 1^3(3H,d,J = 7Hz, NH-CH-CH₃), 3,36 (1 H-breitess, C12b-H), 5,22 (1 H, qd, J_ch,nh = 7Hz, NH-CH), 5,81 (1 H, breites d, CO-NH), 6,9-7,5 (9H, m, aromatische Protonen), 10,06 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Beispiel 45

(±-trans-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure[(R)-l-phenyläthylamid] Ein Gemisch aus 1,70g (0,005 Mol) (±-trans-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäuremethylester, 0,63g (0,0052 Mol) (R)-I-Phenyläthylamin und 0,324g (0,006 Mol) pulverförmiger™ Natriummethylat in 15ml wasserfreiem Toluol wird unter Rühren und Argonatmosphäre so destilliert, daß das abdestillierende Toluol das entstehende Methanol mitreißt. Nach 6¹/2stündiger Reaktionsdauer wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Cyclohexan an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt

Ausbeute: 0,70g (32,6%).

- 19- ίόΙ ΟΟ»

Beispiel 46

(-)-d S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-diäthylamid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,46g (0,02 Mol) Diethylamin einsetzt. Das Rohprodukt wird durch Umkristallisieren aus Toluol gereinigt.

Ausbeute: 2,33g (61 %), Schmp.: 222-227°C

[a] g⁵ = -124,2°C (c = 1,5, Chloroform)

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,09 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 0,73 und 0,99 (6H,t, J = 7Hz, N-CH₂-CH₃), 2,9-3,3 (4H, m, N-CH₂-CH₃), 3,34 (1 H, C12b-H), 7,0-7,48 (4H, m, aromatische Protonen), 8,1 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

Elementaranalyse für C₂₄H₃ON₃O(M = 381,54)

berechnet, %: C 75,54 H 9,25 N 11,01

gefunden,%: C75,81 H9,01 N 11,10

Äthansulfonsaures Salz

Schmp.: 205-207⁰C (Isopropanol) [a] I⁵ = -79,3 ⁰C (c = 2, Wasser) Elementaranalyse für C₂₆H₄₁N₃O₄S (M = 491,67) berechnet, %: C 63,51 H 8,41 S 6,52

gefunden,⁰/»: C 63,49 H 8,55 . S 6,63

Beispiel 47

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(N-methylpiperazid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 2,00g (0,02 Mol) N-Methylpiperazin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,77g (68%) einer schaumartigen Substanz.

[_a] 25 ₌ _127,2°C (c = 2,0, Chloroform)

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 1,10 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 2,14 (3H, s, N-CH₃), 3,32 (1 H, C12b-H), 7,0-7,48 (4H, m, aromatische Protonen), 7,98 (1 H, breites s, Indol-NH) ppm.

bio-Hydrobromid

Schmp.: 225-240⁰C (Isopropanol)

[_a] g³ = -73,1 °C (c = 2,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₂SH₃₈Br₂N₄O (M = 570,40)

berechnet, %: C 52,64 H 6,72 N 9,82 Br_ion 28,02

gefunden, %: C 53,09 H 7,01 N 9,56 Br_ion 27,82

Beispiel 48

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-[(R)-l-phenyläthyl-amid] 1,63g (0,005MoI) (-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,-12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre in einer Lösung von 0,67g (0,0055MoI) (R)-I-Phenyläthylamin in 30ml wasserfreiem Xylol schwach gekocht. Das langsam abdestillierende Xylol wird von Zeit zu Zeit durch wasserfreies Xylol ersetzt. Nach 9stündigem Kochen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und der Rückstand zweimal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert. Die Lösung wird eingedampft. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt und dann aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 0,205g (9,6%), Schmp.: 152-155°C.

Beispiel 49

(-)-(1 S: 12bS)-1 -Äthyl-12-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-.indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäuremethylester In 20-25 ml flüssigem Ammoniak werden bei —70⁰C unter kräftigem Rühren 0,005 gEisen(lll)nitrat-nonahydrat und anschließend in kleinen Portionen 0,25 g Natrium eingetragen. Nach Auflösen des Natriums, Verschwinden der blauen Farbe und Abscheidung des grauen Natriumamid-Niederschlages läßt man das Reaktionsgemisch sich auf —50 bis -55⁰C erwärmen und setzt ihm tropfenweise eine mit 20 ml wasserfreiem Äther hergestellte Lösung von 3,4g (0,01 Mol)(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12boctahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäuremethylesterzu. Das Gemisch wird bei -50⁰C 10 Minuten lang gerührt und dann mit einer Lösung von 1,56g (0,011 Mol) Methyljodid in 5ml wasserfreiem Äther versetzt. Man läßt die Temperatur bis auf Raumtemperatur ansteigen. Nach dem Verdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit Äther extrahiert. Das ölige Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt (200g Kieselgel 60, Teilchengröße 0,063-0,2 mm; 10% Diäthylamin enthaltendes Toluol).

Ausbeute: 2,1 g (59,3%) eines blaßgelben Öls. R_f: 0,78 (Polygram SIL G/UV₂₅₄; 10% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

Beispiel 50

(-)-(1 S: 12bS)-1 -Äthyl-12-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure 10,0g (0,028 Mol) dergemäß Beispiel 49 hergestellten Verbindung werden in einer Lösung von 2,5g (0,044 Mol) Kaliumhydroxyd in 200 ml 96%igem Äthanol aufgelöst. Die Lösung wird eine Stunde lang am Rückfluß gekocht und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in etwas Wasser gelöst und die Lösung wird mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 6,28g (66,0%); R_f: 0,51 (Polygram SIL G/UV₂₅₄; im Verhältnis 5:1 bereitetes Gemisch aus Isopropanol und 25%igem wäßrigem Ammoniak, UV-Licht).

Hydrochloric!

Schmp.: ab 180⁰C Zersetzung (Äthanol)

[α]§⁵= -71,5"C(c= 1,0, Wasser)

Elementaranalyse für C₂IH₂₉CIN₂O₂(M = 376,9)

berechnet, %: C 66,91 H 7,75 N 7,43 Cl_ges.9,41

gefunden,⁰/«: C 67,11 H 7,81 N 7,49 Cl_ges.9,41

Beispiel 51

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-12-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäurebenzylamid 3,40g (0,01 Mol) (-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-12-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre zu einer mit 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung von 2,04g (0,02 Mol) über Natrium destillierten N-Methylmorpholin gegeben. Die Lösung wird auf —5°C gekühlt und unter starkem Rühren tropfenweise, jedoch zügig mit 1,10g (0,01 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über 0°C ansteigt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C 30 Minuten lang gerührt und dann bei —5 bis 0⁰C innerhalb von 10 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 1,18g (0,011 Mol) Benzylamin in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über 0°C ansteigt. Man rührt bei 0⁰C 30 Minuten und dann noch weitere 4 Stunden, während welcher Zeit man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen läßt. Dann wird das Reaktionsgemisch in einem Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand mit 50 ml Dichlormethan sowie 20 ml Wasser versetzt. Nach dem Schütteln wird die organische Phase abgetrehnt, mit 20 ml 5%iger Sodalösung und dann dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Der Eindampfungsrückstand wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 3,36g (78%) einer öligen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃): δ = 0,91 (3H, t, J = 7Hz, CI-CH₂-CH₃), 3,42 (1 H, s, C12b-H), 3,53 (3H, s, Indol-NCH₃), 3,85 + 4,35 (2H, breit, NH-CH₂), 6,9 (1 H, breit, CO-NH), 6,9-7,4 (9H, m, aromatische Protonen) ppm.

D-Hydrogentartrat

Schmp.: 167-170°C (aus einem Gemisch von Aceton und Äthanol) Elementaranalyse für C₃₂H₄iN₃O₇ (M = 579,67) berechnet, %: C 66,30 H 7,13 N 7,25

gefunden, %: C 66,27 H 7,29 N 7,18

Beispiel 52

äthylamid)

Man arbeitet nach der im Beispiel 49 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 0,83g (0,011 Mol) N-Methyl-2-hydroxyäthylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt. Ausbeute: 2,31 g (58%) einer sirupartigen Substanz.

¹H-NMR (CDCI₃):8 = 0,92 (3H, t, J = 7 Hz, CI-CH₂-CH₃), 2,74 (3H, breites s, N-CH₃), 3,32 (2H, breites t, N-CH₂), 3,43 (1H, s, C12b-H), 3,58 (2H, t, CH₂-OH), 3,58 (3H, s, Indol-N-CH₃) 6,95-7,55 (4H, m, aromatische Protonen) ppm.

¹³C-NMR (CDCI₃):8 = 7,96 (Cl-CH₂CH₃), 21,56 + 21,49 (C3), 23,21 (C7), 26,80 + 26,58 (C14), 27,16 (C13), 30,18 (CI-CH₂CH₃), 34,21 + 33,85 (Indol-NCH₃), 35,93 + 34,34 (CO-NCH₃), 37,85 (C2), 42,65 (Cl), 51,34 (C6), 51,47 + 51,17 (N-CH₂CH₂-OH), 56,60 (C4), 61,44 + 59,72 (-CH₂OH), 65,90 (C12b), 109,98 + 110,24 (C11), 113,79 + 133,57 (C7a), 117,74 + 117,67 (C8), 119,52 (C9), 121,49 (C10), 127,63 (C7b), 137,84 (C12a), 140,55 (C11a), 175,80 + 174,16(NCO).

Beispiel 53

(±1-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-[(R)-l-phenyläthylamid] Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, setzt jedoch 3,12g (0,01 Mol) (±)-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure mit 1,33g (0,011 Mol) (R)-I-Phenyläthylamin um.

Ausbeute: 1,6g (36,3%) einer schaumartigen Substanz. Rf: 0,44 (Polygram SIL G/UV₂₅₄; 5% Triäthylamin enthaltendes Äthylacetat, UV-Licht).

Beispiel 54

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-8-nitro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäuremethylester und (-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-10-nitro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-methylester 4,8g (0,014MoI) (-)-(1 S: 12bS)-l-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-methylester werden in 25 ml wasserfreier Essigsäure gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu einer auf 0 bis — 10⁰C gekühlten und kräftig gerührten Lösung von 7,5ml wasserfreier Essigsäure in 7,5ml 100%iger Salpetersäure (d = 1,52) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird noch 5 Minuten gerührt, dann auf 250 ml Eiswasser gegossen, mit konzentriertem Ammoniak neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der Eindampf rückstand wird säulenchromatographisch (500g Kieselgel 60,0,063-0,2 mm, 10% Diäthylamin enthaltendes Toluol) gereinigt und in die folgenden Komponenten aufgetrennt:

8-Nitroverbindung; Ausbeute: 1,15g (21%), Schmp.: 133-136°C (aus einem Gemisch aus Toluol und Diisopropyläther) Rf: 0,43 (Polygram SILG/UV₂₅₄' 10% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

10-Nitroverbindung

Ausbeute: 1,95g (36%), Schmp.: 177-180°C (Methanol) Rf: 0,60 (gemessen in dem gleichen System).

-Zl - ΔύΙ DO»

Beispiel 55

(-)-d S: 12bS)-1-Äthyl-10-nitro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure 0,385g (0,001 Mol) der gemäß Beispiel 54 hergestellten 10-Nitroverbindung werden in einer Lösung von 0,169g (0,003MoI) Kaliumhydroxyd in 8MoI 96%igem Alkohol 20 Minuten lang am Rückfluß gekocht. Die Lösung wird eingedampft und der Rückstand in etwas Wasser gelöst. Dann wird die Lösung mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 6 angesäuert. Das ausfallende Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet.

Ausbeute: 0,300g (81 %) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung zur Herstellung des Säureamids verwendet werden

Beispiel 56

(-)-(1 S: 12bS)-1 -Äthyl-10-nitro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-[(R)-l-phenyläthylamid] 0,371 g (0,001 Mol) der gemäß Beispiel 55 hergestellten Verbindung werden unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre zu einer mit 4ml wasserfreiem Tetrahydrofuran hergestellten Lösung von 0,111g (0,0011 Mol) über Natrium destillierten N-Methylmorpholin gegeben. Die Lösung wird auf O⁰C gekühlt und unter kräftigem Rühren tropfenweise, jedoch zügig mit 0,108g (0,001 Mol) Chlorameisensäureäthylester versetzt, wobei darauf zu achten ist, daß die Innentemperatur nicht über O⁰C ansteigt. Das Gemisch wird bei0°C30 Minuten lang gerührt und dann bei der gleichen Temperatur mit einer Lösung von 0,133g (0,0011 Mol) (R)-I-Phenyläthylamin in 1 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei 0⁰C und anschließend noch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, dann in einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml Dichlormethan sowie 5 ml Wasser versetzt. Nach gründlichem Schütteln werden die.Phasen voneinander getrennt. Die organische Phase wird mit 5 ml 5%iger Sodalösung, dann dreimal mit je 5 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich eingedampft. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 0,33g (69,6%), Schmp.: 130-132⁰C

[<χψ = -140,5⁰C (c = 1,0, Chloroform); Rf: 0,43 (Polygram SIL G/UV₂₅₄V10% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

Beispiel 57

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-8-nitro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure Man arbeitet nach der im Beispiel 55 beschriebenen Weise, setzt jedoch 0,385 g (0,001 Mol) der gemäß Beispiel 53 gewonnenen 8-Nitroverbindung ein.

Ausbeute: 0,289g (78%) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung zur Herstellung des Säureamids verwendet werden

Beispiel 58

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-8-nitro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-[(R)-l-phenyläthylamid] Man arbeitet nach der im Beispiel 56 beschriebenen Weise, verwendet als acylierende Säure jedoch 0,371 g (0,001 Mol) der gemäß Beispiel 56 hergestellten (-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-8-nitro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-ylpropionsäure.

Ausbeute: 0,27g (57%), Schmp.: 220-222°C, [αψ = -232,3⁰C (c = 1,0, Chloroform); Rf: 0,27 (Polygram SIL G/UV₂₅₄,10% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

Beispiel 59

(-)-dS: 12bS)-9-Brom-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäuremethylester und (-)-(1S: 12bS)-8,9-Dibrom-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-methylester 1,02g (0,003 Mol) (-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-methylester werden in 10ml Trifluoressigsäure gelöst, woraufhin zu der Lösung 0,59g (0,0033 Mol.) frisch umkristallisiertes N-Bromsuccinimid gegeben werden. Man läßt das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen, dann macht man es mit 20%iger wäßriger Sodalösung alkalisch. Sodann wird mit Chloroform extrahiert, der Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und dann im Rotationsverdampfer eingedampft. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch (150g Kieselgel 60,0,063-0,2 mm, 10% Diäthylamin enthaltendes Cyclohexan) gereinigt und in die folgenden Komponenten aufgetrennt:

9-Brom-Verbindung

Ausbeute: 0,34g (27%) einer schaumartigen Substanz,

Rf: 0,26 (Polygram SIL G/UV254,10% Diäthylamin enthaltendes Cyclohexan, UV-Licht).

8,9-Dibrom-Verbindung

Ausbeute: 0,12g (8%) einer schaumartigen Substanz

Rf: 0,16 (in dem gleichen System).

Beispiel 60

(-)-(1 S: 12bS)-9-Brom-1 -äthyl-1,2,3,4,6,7,1 2,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure Man arbeitet nach der im Beispiel 55 beschriebenen Weise, geht jedoch von 0,419g (0,001 Mol) der gemäß Beispiel 59 hergestellten 9-Brom-Verbindung aus.

Ausbeute: 0,313g (77%) der Titelverbindung, die ohne weitere Reinigung zur Herstellung von Säureamiden verwendet werden

Beispiel 61

(-)-(1 S: 12bS)-9-Brom-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-[(R)-1-phenyl-äthylamid] Man arbeitet nach der im Beispiel 56 beschriebenen Weise, verwendet als acylierende Säure jedoch 0,405g (0,001 Mol) der gemäß Beispiel 59 hergestellten Säure.

Ausbeute: 0,2g (39%) einer schaumartigen Substanz,

[α] ο³ = -24,7°C(c = !,Chloroform), Rf: 0,43 (Polygram SIL/GV₂₅₄; 10% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

Beispiel 62

(-)-d S: 12bS)-8,9-Dibrom-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure •Man arbeitet nach der im Beispiel 55 beschriebenen Weise, geht jedoch von 0,498g (0,001 Mol) der gemäß Beispiel 59 hergestellten Dibromverbindung aus. Ausbeute: 0,368g (76%) der Titelverbindung, die ohne jede weitere Reinigung zur Bereitung des Säureamids verwendet werden kann.

Beispiel 63

(+)-(1S:12bS)-8,9-Dibrom-1-äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure[(R)-lphenyläthylamid]

Man arbeitet nach der im Beispiel 56 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man von 0,848g (0,001 Mol) der gemäß Beispiel 62 hergestellten Verbindung ausgeht.

Ausbeute: 0,24g (41 %) einer schaumartigen Substanz.

la] g³ = +10,4⁰C (c = 0,5, Chloroform), Rf: 0,36 (Polygram SIL G/UV₂₅₄; 10% Diäthylamin enthaltendes Toluol; UV-Licht).

Beispiel 64

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(p-fluor-benzylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet als zu acylierendes Amin jedoch 1,38g (0,011 Mol) p-Fluorbenzylamin. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,93g (68%) eines beim Stehen kristallisierenden Öls. Schmp.: 92-96°C, [α]" = -115,8°C(c = 2,0 Chloroform), Rf:

0,37 (Polygram SIL G/UV₂₅₄; 5% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

Beispiel 65

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo-[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(2-thienylmethylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,25g (0,011 Mol) I-Thienylmethylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltenden Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 3,10g (74%) eines beim Stehen kristallisierenden Öls, Schmp.: 80-85⁰C [α] §⁵= - 101,1 °C (c = 2,0, Chloroform); Rf:

0,32 (Polyram SIL G/UV₂₅4,5% Diäthylamin enthaltendes Toluol).

Beispiel 66

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12',12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäurepiperidid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 0,94g (0,011 Mol) Piperidin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 5% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 2,59g (65%) einer schaumartigen Substanz, [a] D⁵ = -125,5⁰C (c = 2,0, Chloroform), Rf: 0,41 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 5% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

Beispiel 67

(-)-(1 S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäuremorpholid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 0,96g (0,011 Mol) Morpholin einsetzt. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

[α] ο⁵ = -119,9°C (c = 2,2, Chloroform), Rf: 0,38 (Polygram SIL G/UV₂₆₄,5% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

Beispiel 68

(-)-d S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-cyclohexylamid Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,08g (0,011 Mol) Cyclohexylamin einsetzt. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 3,05 (74%) einer schaumartigen Substanz,

[a] D⁵ = -106,9⁰C (c = 2,0, Chloroform), Rf: 0,46 (Polygram SIL G/UV₂₅₄,5% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

Beispiel 69

(-)-d S: 12bS)-1 -Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(1-nyphthylmethylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,73g (0,011 Mol) 1-Naphthylmethylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 3,41 g (72%) einer schaumartigen Substanz,

[a] D⁵ = -95,8°C (c = 2,1, Chloroform), Rf: 0,35 (Polygram SIL G/UV₂₅₄, 5% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

Beispiel 70

(-)-(1S:12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(4-pyridylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, verwendet jedoch als zu acylierendes Amin 1,04g (0,011 Mol) 4-Aminopyridin. Das Rohprodukt wird mit 30% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Δι IChoi ItO· 1 1Λ<-| /OQΟ/Λ Qlnar o^hoi imQrfinan Qi ihotan?

Beispiel 71

(-)-d S: 12bS)-1-Äthyl-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure-(5-hexenylamid) Man arbeitet nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise, mit dem Unterschied, daß man als zu acylierendes Amin 1,08g (0,011 Mol) 5-Hexenylamin verwendet. Das Rohprodukt wird mit 10% Diethylamin enthaltendem Tetrachlorkohlenstoff an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 1,71 g (42%) eines hochviskosen Öls, [a] D⁴ = -101,4⁰C (c = 2,0, Chloroform), Rf: 0,40 (Polygram SIL G/UV₂₅₄,10% Diethylamin enthaltender Tetrachlorkohlenstoff, UV-Licht).

Beispiel 72

(±)-1a-Äthyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12ba-octahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-1ß-yl-propionsäurebenzylamid Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise acyliert man mit 0,071 g (0,0002 Mol) (±)-1a-Äthyl-9-methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12baoctahydro-indolo[2,3-a]chinolisin-l-yl-propionsäure 0,024g (0,00022 Mol) Benzylamin. Das Rohprodukt wird mit 10% Diäthylamin enthaltendem Toluol an Silikagel säulenchromatographisch gereinigt.

Ausbeute: 0,023g (26%) einer schaumartigen Substanz, Rf: 0,39 (Polygram SIL G/UV₂₅₄,10% Diäthylamin enthaltendes Toluol, UV-Licht).

(i;

N-H

. R₆

Claims (1)

1. Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,6,7,^,^b-octahydro-indolo 2,3-a chinolisin-l-yl-alkancarbonsäureamiden der allgemeinen Formel (I), worin

   Ri und R₂ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl-, eine Nitrogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen,

   R₃ und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R₅ und R₆ unabhängig voneinander für Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1-8 Kohlenstoffatomen, eine Alkenyl oder Cycloalkylgruppe mit 3-8 Kohlenstoffatomen, eine Aryl- oder Aralkylgruppe, eine ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom enthaltende Heteroaryl- oder Heteroaralkylgruppe sowie für die substituierten Derivate der aufgeführten Gruppen stehen oder zusammen eine gegebenenfalls substituierte a, ω-Alkylengruppe mit 2-8 Kohlenstoffatomen bilden, in deren Kohlenstoffkette ein Kohlenstoffatom durch Sauerstoff oder Stickstoff ersetzt sein kann, und G für eine geradkettige Alkylengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht,