JPH07188158A - 新規なアミノ酸誘導体と、その製造方法と、その治療への応用 - Google Patents

新規なアミノ酸誘導体と、その製造方法と、その治療への応用

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JPH07188158A
JPH07188158A JP6187748A JP18774894A JPH07188158A JP H07188158 A JPH07188158 A JP H07188158A JP 6187748 A JP6187748 A JP 6187748A JP 18774894 A JP18774894 A JP 18774894A JP H07188158 A JPH07188158 A JP H07188158A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 エンケファリナーゼ阻害活性を示す医薬とし
て有用な新規なアミノ酸誘導体、その製法並びに治療へ
の応用を提供する。 【構成】 式（Ｉａ）等で表わされるアミノ酸誘導体。 〔例えば、Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチル
チオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニ
ン酸ベンジル〕

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なアミノ酸誘導体
と、その製造方法と、その治療への応用に関するもので
ある。本発明による新規な誘導体は、エンケファリンを
劣化させる酵素であるエンケファリナーゼの阻害剤であ
る。
【０００２】
【従来の技術】メチオニン−エンケファリン Met−Ｅ(T
yr-Gly-Gly-Phe-Met) およびロイシン−エンケファリン
Leu-Ｅ(Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu) は、脳中で発見されたモ
ルヒネ受容体の内在性(endogenes) のリガンドであるペ
ンタペプチドである(J. Hughes達、Nature 278、 577〜
579, 1975)。これらのペプチドは、他の神経伝達物(neu
rotranmetteurs) の放出の阻害作用がある神経仲介物(n
eurotransmetteurs)とみなされている(J. Hughes達、Na
ture278, 394, 1979 、S. H. Snyder、Nature、278, 2
3, 1979)。エンケファリンは、Tyr-Gly-GlyおよびPhe-M
et残基を放出するカルボキシジペプチダーゼ（「エンケ
ファリナーゼ」）によって急速に劣化されることが示さ
れている(B. Malfroy達、Nature、276, 523−526, 197
8)。
【０００３】従って、エンケファリナーゼを阻害するこ
とができる化合物は内在性エンケファリナーゼの作用を
延すか、外から投与した合成類縁体の作用を強化するこ
とができる。これらの化合物はその全ての特性、特に習
慣性と依存性の面で問題がないのでモルヒネ剤の代用に
なる。
【０００４】エンケファリナーゼ酵素によってエンケフ
ァリンの劣化を阻害する化合物を用いた研究は多数行わ
れている。ヨーロッパ特許出願第 0,038,758号、第 0,0
82,088号（Roques達）には、エンケファリナーゼ阻害作
用を示すアミノ酸誘導体、特にアミノ酸メルカプトアル
カノイルと、アシルメルカプトアルカノイルが記載され
ている。米国特許第 4,401,677号（Greenberg 達）には
種々のメルカプトアルカノイルアミノ酸が記載されてお
り、これらはエンケファリナーゼ阻害作用を有する鎮痛
薬として使用される。ヨーロッパ特許出願第 0,136,883
号（Delaney 達）には一般式〔化23〕に対応するエンケ
ファリナーゼ阻害剤が記載されている：
【０００５】
【化２３】 （ここで、Ｒ1 は水素原子またはアシル基を表し、Ｒ2
はベンゼン核がハロゲン原子でモノ置換またはポリ置換
されていてもよいベンジル基、トリフルオロメチル基、
ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基を表し、
Ｒ3 は水素基、低級アルキルを表し、Ｒ4 はヒドロキ
シ、エステルまたはアミドを表し、ｎは１〜15の数であ
る）
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、構造
内にアミド官能基のカルボニル基のα位置の炭素にエチ
レン性二重結合を存在させることによって上記各特許に
記載の公知のエンケファリナーゼ阻害剤に比較して血漿
蛋白への結合が少なく、従って作用が大きいという利点
を有する新規なエンケファリナーゼ阻害剤を提供するこ
とにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明の提供する新規な
アミノ酸誘導体は一般式〔化24〕および〔化25〕に対応
する：
【０００８】
【化２４】
【０００９】
【化２５】 〔ここで、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子でモノ置換ま
たはポリ置換されていてもよいフェニル基、トリフルオ
ロメチル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アル
キル基、低級フェニルアルキレン基、〔化３〕の基：
【００１０】
【化２６】 （ここで、Ｒ' 1 は水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル基、下級フェニルアルキレン基を表す） 〔化４〕の基：
【００１１】
【化２７】 （ここで、Ａ、Ｂおよびｎ3 は下記の意味を有する： Ａ Ｂ ｎ3 ０ ０ １ ０ ＣＨ2 １ ＣＨ2 ＣＨ2 １ ０ ０ ２ ＣＨ2 ＣＨ2 ２ ０ ＣＨ2 ２） ビフェニル基、αおよびβナフチルを表し、ｎ1 は０〜
10の範囲であり、ｎ2 は１〜10の範囲であり、Ｒ2 は水
素原子であるか、低級アルキル基、低級ヒドロキシアル
キレン基、フェニル基、低級フェニルアルキレン基、低
級ヒドロキシフェニルアルキレン基、低級アミノアルキ
レン基、低級グアニジノアルキレン基、低級メルカプト
アルキレン基、低級チオアルキレン低級アルキル基、低
級イミダゾリルアルキレン基、低級インドリルアルキレ
ン基、低級カルバミルアルキレン基または低級カルボキ
シアルキレン基を表し、Ｒ3 は水素原子またはＲ2 で定
義した上記の基の１つを表し、Ｒ4 は水素原子、直鎖ま
たは分岐脂肪族アシル基、モノ置換またはポリ置換され
ていてもよい芳香族アシル基または酸素原子を含む直鎖
または分岐アシル基を表し、Ｒ5 は水素原子、直鎖また
は分岐低級アルキル基、フェニル核がモノ置換またはポ
リ置換されていてもよいフェニル基あるいは低級フェニ
ルアルキレン基、酸素原子を含む直鎖または分岐の置換
基を表す〕
【００１２】低級アルキル基とは１〜６個の炭素原子、
好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖または分岐ア
ルキル基を意味する。低級アルキレン基とは１〜６個の
炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む直鎖ま
たは分岐アルキレン基を意味する。ハロゲン原子は特に
フッ素が好ましい。脂肪族アシル基としてはアセチル
基、プロピオニル基およびピバロイル基が挙げられる
が、アセチル基が好ましい。芳香族アシル基としてはベ
ンゾイル基が挙げられる。
【００１３】〔化２４〕および〔化２５〕の化合物の中
で好ましい化合物は下記のものである：Ｒ1 がハロゲン
原子またはトリフルオロメチル基によってモノ置換また
はポリ置換されていてもよいフェニル基、〔化２８〕の
基、
【００１４】
【化２８】 （ここで、Ｒ' 1 は低級アルキル基、フェニル基） 〔化２９〕の基、
【００１５】
【化２９】 （ここで、ＡはＢは酸素を表し、ｎ3 は１または２であ
る） ビフェニル基、αおよびβナフチルを表し、Ｒ2 および
Ｒ3 が水素原子、低級アルキル基を表し、Ｒ4 が水素原
子、直鎖または分岐した脂肪族アシル基または芳香族ア
シル基を表し、Ｒ5 が水素原子、低級アルキル基、フェ
ニル基を表し、ｎ1 が０または１であり、ｎ2 が１また
は２である。
【００１６】〔化２４〕および〔化２５〕の化合物の中
では下記アミノ酸構造を有するβ−アラニンとγ−アミ
ノ酪酸が好ましい。以下、〔化２４〕および〔化２５〕
の化合物で特に好ましい化合物を示す（なお、式中のPh
はフェニル基を表す）： １）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベ
ンジル
【００１７】
【化３０】 ２）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メ
チル
【００１８】
【化３１】 ３）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エ
チル
【００１９】
【化３２】 ４）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン
【００２０】
【化３３】 ５）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオ
メチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸
ベンジル
【００２１】
【化３４】 ６）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオ
メチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸
メチル
【００２２】
【化３５】 ７）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオ
メチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸
エチル
【００２３】
【化３６】 ８）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオ
メチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸
ベンジル
【００２４】
【化３７】 ９）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオ
メチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸
メチル
【００２５】
【化３８】 10）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオ
メチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸
エチル
【００２６】
【化３９】 11) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−ア
ミノブタン酸メチル
【００２７】
【化４０】 12) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミ
ノブタン酸
【００２８】
【化４１】 13) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−ア
ミノ−２−メチルプロパン酸メチル
【００２９】
【化４２】 14) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミ
ノ−２−メチルプロパン酸
【００３０】
【化４３】 15) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−フェニルプロペニル〕−４−アミノブタン
酸ベンジル
【００３１】
【化４４】 16) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−４−アミノブタン酸
【００３２】
【化４５】 17) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジル
【００３３】
【化４６】 18) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジル
【００３４】
【化４７】 19) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β
−アラニン
【００３５】
【化４８】 20) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロ
ペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００３６】
【化４９】 21) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロ
ペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００３７】
【化５０】 22) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペ
ニル〕−β−アラニン
【００３８】
【化５１】 23) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジル
【００３９】
【化５２】 24) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジル
【００４０】
【化５３】 25) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β
−アラニン
【００４１】
【化５４】 26) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジル
【００４２】
【化５５】 27）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジル
【００４３】
【化５６】 28) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β
−アラニン
【００４４】
【化５７】 29) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕
−β−アラニン酸ベンジル
【００４５】
【化５８】 30）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕
−β−アラニン酸ベンジル
【００４６】
【化５９】 31) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニ
ル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００４７】
【化６０】 32) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニ
ル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００４８】
【化６１】 33) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニ
ル〕−β−アラニン
【００４９】
【化６２】 34) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラ
ニン酸ベンジル
【００５０】
【化６３】 35) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラ
ニン酸ベンジル
【００５１】
【化６４】 36) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニ
ン
【００５２】
【化６５】 37) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベ
ンジル
【００５３】
【化６６】 38) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸
【００５４】
【化６７】 39) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕
−β−アラニン酸ベンジル
【００５５】
【化６８】 40) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕
−β−アラニン酸ベンジル
【００５６】
【化６９】 41) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチ
ル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン
【００５７】
【化７０】 42) Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プ
ロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００５８】
【化７１】 43) Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメ
チル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プ
ロペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
【００５９】
【化７２】 〔化２４〕および〔化２５〕の化合物は０、１または２
の非対称中心を有するのでラセミ混合物の形か、光学的
に純粋な形で存在するが、全ての化合物が本発明の範囲
に含まれる。
【００６０】本発明の他の対象は〔化２４〕と〔化２
５〕の化合物の製造方法にある。〔化２５〕の化合物
（立体配置（Ｚ）の二重結合を有する化合物）は下記の
一連の段階で製造できる： a) 触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミドのような臭化剤で〔化７３〕：
【００６１】
【化７３】 （ここで、Ｒ1 は前記の意味を有する）の立体配置
（Ｅ）のエチレン酸をアリル臭化して〔化７４〕の酸を
作り、
【００６２】
【化７４】 b) 〔化７４〕の酸の臭素をチオ酸Ｒ4 −ＳＨで置換し
て〔化７５〕：
【００６３】
【化７５】 （ここで、Ｒ4 は前記の意味を有する）の立体配置
（Ｚ）のチオアシル化エチレン酸を作り、 c) 〔化７５〕の酸を〔化７６〕；
【００６４】
【化７６】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 およびｎ2 は請求項１に記
載の意味を有し、Ｘは例えばハロゲン化物、ベンゼンス
ルホネート、メタンスルホネートまたはトルエンスルホ
ネートを表す）のアミノエステル塩とカップリングして
〔化７７〕の立体配置（Ｚ）の化合物を作り、
【００６５】
【化７７】 （ここで、Ｒ4 とＲ5 は水素原子ではない） d) 〔化７７〕の化合物をアルカリ保護解除してＲ4 と
Ｒ5 とが水素原子である〔化７８〕の立体配置（Ｚ）の
化合物を作る：
【００６６】
【化７８】 。
【００６７】〔化７３〕の立体配置（Ｅ）のエチレン酸
（ａ段階）は、例えば Org. React.１，210 〜216, 194
2 に記載のパーキン(Perkin)反応で作ることができる。
〔化７４〕の酸のチオ酸による臭素置換（ｂ段階）は水
中で炭酸カリウムと炭酸水素ナトリウムを用いる方法
か、テトラヒドロフラン中でジイソプロピルエチルアミ
ンを用いる方法で行うことができる。ｃ段階の縮合反応
（〔化７５〕の酸と〔化７６〕アミノ−エステル塩との
カップリング）はジシクロヘキシルカルボジミイド／１
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＤＣＣ／ＨＯＢ
Ｔ）を用いて行うのが好ましい。ｄ段階のアルカリ保護
解除はメチルアルコール中で水酸化ナトリウム水溶液を
用いて行うのが好ましい。
【００６８】〔化２４〕の化合物（立体配置（Ｅ）の二
重結合を有する化合物）は下記の一連の段階で製造でき
る： a) 〔化７９〕の立体配置（Ｚ）のエチレン酸を例えば
紫外線ランプ（ＵＶ）を用いて異性化し、
【００６９】
【化７９】 （ここで、Ｒ4 、Ｒ1 およびｎ1 は前記の意味を有す
る） 得られた異性体混合物（Ｅ／Ｚ）をシクロヘキシルアミ
ン等のアミンによって分離して〔化８０〕：
【００７０】
【化８０】 の立体配置（Ｅ）のチオアシル化エチレン酸を作り、 b) 〔化８０〕の酸をジシクロヘキシルカルボジイミド
等のカップリング剤の存在下で〔化７６〕のアミノエス
テル塩とカップリングしてＲ4 とＲ5 とが水素原子では
ない〔化８１〕：
【００７１】
【化８１】 の立体配置（Ｅ）の化合物を作り、 c) 次いで、〔化８１〕の化合物をアルカリ保護解除し
てＲ4 とＲ5 とが水素原子である〔化８２〕の立体配置
（Ｅ）の化合物を作る：
【００７２】
【化８２】
【００７３】上記のアルカリ保護解除はテトラヒドロフ
ラン／水のような混合溶剤で水酸化リチウムを用いて行
うのが好ましい。
【００７４】本発明の別の実施例では〔化２４〕の化合
物は下記の方法で作られる： a) 紫外線ランプ（ＵＶ）を用いて立体配置（Ｚ）を有
する〔化７５〕のチオアシル化エチレン酸を異性化して
〔化８３〕の化合物の立体配置（Ｚ／Ｅ）の異性体混合
物を作り、
【００７５】
【化８３】 （ここで、Ｒ4 、Ｒ1 およびｎ1 は前記の意味を有す
る） b) 〔化８３〕の化合物のジシクロヘキシルカルボジイ
ミド等のカップリング剤の存在下で〔化７６〕のアミノ
エステル塩とカップリングして〔化８４〕の化合物を異
性体混合物（Ｚ／Ｅ）を作る。
【００７６】
【化８４】 c) 次いで例えばシリカ上のフラッシュクロマトグラフ
ィまたは分別再結晶化によって〔化８４〕の化合物を異
性体混合物（Ｚ／Ｅ）を分離して、Ｒ4 およびＲ5 が水
素原子ではない立体配置（Ｅ）の〔化８５〕の化合物に
する。
【００７７】
【化８５】
【００７８】本発明の別の実施例では〔化２４〕のＲ4
とＲ5 が水素ではない化合物は下記の方法で作られる： a) 好ましくはエーテル酸トリフルオロホウ素の存在下
で、例えば紫外線ランプ（ＵＶ）を用いて、立体配置
（Ｚ）の二重結合の〔化８６〕の化合物：
【００７９】
【化８６】 を異性化して〔化８７〕の化合物の異性体混合物（Ｚ／
Ｅ）を作り、
【００８０】
【化８７】 b) 例えばシリカ上のフラッシュクロマトグラフィまた
は分別再結晶化によって〔化８７〕の化合物の異性体混
合物（Ｚ／Ｅ）を分離してＲ4 とＲ5 が水素原子ではな
い立体配置（Ｅ）の〔化８８〕の化合物を作る。
【００８１】
【化８８】
【００８２】
【実施例】以下、本発明の実施例を示すが、本発明が下
記実施例に限定されるものではない。下記実施例ではス
ペクトル中の略号は下記の意味である： ｓ：一重線(singulet) ｔ：三重線(triplet) ｍ：
多重線(multiplet) ｄ：二重線(doublet) ｑ：四重線(quadruplet) ap
p：明瞭(apparent) 化学シフトppm で表示し、融点はコフラーバンク(banc
KOFLER) で測定した。
【００８３】実施例１ Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベン
ジルの調製 Ａ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−フェニルプロペン
酸（Ｚ）の調製 ２ｇ(12.34 mmol)の２−メチル桂皮酸（Ｅ）と、2.19ｇ
(12.34 mmol)のＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）
と、触媒量の過酸化ベンゾイルとの混合物を６mlのＣCl
4 中で６時間還流加熱する。濾過した残滓をエーテルで
洗浄した後、１ＮのＨCl水溶液、次に水で有機相を洗浄
する。MgSO4 で乾燥し、濾過し、蒸発・乾燥させる。 収率 ： 57％ （エーテル中で再結晶） ＭＰ ： 168 ℃ ＩＲ(nujol) ： 1665 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：10.0(s, 1H), 7.9(s, 1H), 7.
8〜7.2(m, 5H),4.0(s, 2H)
【００８４】Ｂ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３
−フェニルプロペン酸（Ｚ）の調製 上記で得られた酸 2.1ｇ(8.70mmol)と、NaHCO3 0.73 ｇ
(8.70mmol)と、水３mlとを混合する。水21ml中にチオ酢
酸 0.67ｇ(8.8mmol) とＫ2ＣＯ3 1.44ｇ(10.43mmol) と
の溶液を０℃で添加し、20℃で15時間攪拌する。６Ｎの
ＨCl水溶液で酸性化し、エーテルで２回抽出する。回収
されたエーテル相を水洗浄し、濾過し、濃縮する。 収率 ： 67％ （エーテル中で再結晶） ＭＰ ： 114 ℃ ＩＲ(nujol) ： 1670 cm-1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：9.55(s, 1H), 8.00(s, 1H),
7.50(s, 5H),4.10(s,2H), 2.30(s, 3H)
【００８５】Ｃ）（Ｅ）−２−アセチルチオメチル−３
−フェニルプロペン酸（Ｅ）の調製 上記の酸（Ｚ）２ｇをエタノール30mlに溶かした溶液を
ＴＱ150 ハノヴィア(Hanovia) ランプで16時間照射す
る。蒸発後に酸Ｚ／Ｅの混合物が６／４の比で得られ
る。この混合物をエーテル25mlで回収し、エーテル５ml
中のシクロヘキシルアミン0.39ｇの溶液(0.4eq) を添加
する。30分間攪拌した後、濾過する。回収した塩を３Ｎ
−ＨCl溶液で処理する。有機相をNaClの飽和水溶液で洗
浄し、MgＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮する。 収率 ： 32％ （エーテル中で再結晶） ＭＰ ： 57℃1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：9.60(s, 1H), 7.30(s, 5H),
7.20(s, 1H),3.85(s, 2H), 2.25(s, 3H)
【００８６】Ｄ）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β−
アラニン酸ベンジルの調製 塩化カルシウムのガードを備えた球形フラスコ中に0.95
ｇ (４mmol) の（Ｅ）−２−アセチルチオメチル−３−
フェニルプロペン酸をＴＨＦ無水物15mlに溶かした溶液
を導入する。球形フラスコを氷浴で約０〜５℃に冷却し
た後、クロロホルム５ml中に1.10ｇ (４mmol) のβ−ア
ラニン酸ベンジルのメタンスルホネートおよび0.41ｇ
(４mmol) のトリエチルアミンを溶した溶液と、５mlの
ＴＨＦ中に0.54ｇ (４mmol) のヒドロキシベンゾトリア
ゾールモノ水和物を溶かした溶液と、クロロホルム５ml
中に0.83ｇ（４mmol) のジシクロヘキシルカルボジミド
を溶かした溶液とを攪拌下に順次添加する。混合物が室
温まで戻るまで放置し、さらに６時間攪拌する。ジシク
ロヘキシルウレア（ＤＣＵ）の沈澱物を濾過し、蒸発・
乾固させる。ペースト状残滓を酢酸エチル(12ml)で回収
する。再度沈澱させたＤＣＵを濾過し、有機相を水（１
回10ml）、水素炭酸ナトリウム飽和水溶液（３回10ml)
、水（１回10ml) 、さらにNaClの飽和水溶液（１回10m
l）で洗浄する。MgＳＯ4 で乾燥し、濾過し、濃縮する
と白色固体の残滓が得られる。最小限のエーテル中に溶
解させ、再結晶して白色固体 1.25 ｇを得る。 収率 ： 78％ （エーテル中で再結晶） ＭＰ ： 62℃ ＩＲ(nujol) ： 3220、1730、1670、1650、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.35〜7.15(m, 10H)、6.80(s, 1H)
、5.95 (t, 1H, J＝5.1Hz)、4.95(s ,2H) 、3.85(d, 2
H, J ＝1Hz)、3.45(q app, 2H, J ＝6.10Hz) 、2.45(t,
2H, J＝6.0Hz)、 2.30(s, 3H)13 ＣＮＭＲ (CDCl3)：194.8 、171.7 、168.2 、135.4
、134.9 、134.2 、132.1 、128.5 、128.3 、128.1
、 66.3 、 34.5 、33.4 、 33.1 、 30.5 微量分析 ： Ｃ22Ｈ23Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝66.48 Ｈ＝5.83 Ｎ＝3.52 測定値％ Ｃ＝66.34 Ｈ＝5.82 Ｎ＝3.53
【００８７】実施例２ Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチ
ルの調製 実施例１に記載の（Ｅ）２−アセチルチオメチル−３−
フェニル プロペン酸（Ｃ段階）を実施例１に記載の操
作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸メチルとカップリング
させる。 収率 ： 60％ （フラッシュクロマトグラフィ
後、 溶離液：エーテル−石油エーテル ６／４） ＭＰ ： 54℃ ＩＲ(nujol) ： 3280、1720、1680、1630、1610 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)： 7.20(s, 5H)、6.80(s, 1H)
、5.95(s large, 1H),3.85(s, 2H)、3.50(s, 3H) 、3.
60〜3.30(m, 2H)、2.35(t, 2H, J＝5.30Hz)、2.25(s, 3
H) 微量分析 ： Ｃ16Ｈ19Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝59.79 Ｈ＝5.96 Ｎ＝4.36 測定値％ Ｃ＝59.67 Ｈ＝6.28 Ｎ＝4.47
【００８８】実施例３ Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチ
ルの調製 実施例１に記載の（Ｅ）２−アセチルチオメチル−３−
フェニル プロペン酸（Ｃ段階）を実施例１に記載の操
作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸エチルとカップリング
させる。 収率 ： 68％ （シリカクロマトグラフィ、 溶離液：エーテル−石油エーテル ６／４） ＭＰ ： ＜50℃ ＩＲ(nujol) ： 3300、1730、1690、1640、1610 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.20(s, 5H) 、6.75(s, 1H)、
6.00(s large, 1H)、3.95(Q, 2H, J ＝6.7Hz)、3.85(s,
2H) 、3.40(Q, app., 2H, J app.＝6.2Hz)、2.30(t, 2
H, J ＝6.7Hz)、2.30(s, 3H) 、1.15(t, 3H, J ＝6.7H
z) 微量分析 ： Ｃ17Ｈ21Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝60.87 Ｈ＝6.31 Ｎ＝4.18 測定値％ Ｃ＝60.12 Ｈ＝6.22 Ｎ＝3.92
【００８９】実施例４ Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−フェニルプロぺニル〕−β−アラニンの調製 実施例１（Ｄ段階）で得られたジエステル２mmolをＴＨ
Ｆ−Ｈ2 Ｏ混合物（75−25) に溶かした溶液に、０℃、
アルゴン雰囲気下でLiＯＨ８mmolを添加し、２時間攪拌
する。ＴＨＦを蒸発させ、水相をエーテルで洗浄し、３
Ｎ−ＨCl溶液で酸性化する。エーテルで抽出して、NaCl
の飽和水溶液で洗浄し、MgＳＯ4 で乾燥し、濾過し、蒸
発させる。 収率： 63％ （フラッシュクロマトグラフィ後、溶離
液：エーテル） ＭＰ： 80℃ ＩＲ(nujol) ： 3340、1700、1630、1610 cm -1 1 ＨＮＭＲ (アセトンD6) ：10.90 〜10.60(m, 1H)、7.6
5(m, 1H) 、7.45〜7.35(m, 5H) 、7.20(s, 1H) 、3.75
〜3.50(m, 4H) 、2.60(t, 2H, J ＝6.75Hz) 、2.30(t,
1H, J ＝7.50Hz) 微量分析： Ｃ13Ｈ15Ｏ3 ＮＳ 理論値％ Ｃ＝58.85 Ｈ＝5.70 Ｎ＝5.28 測定値％ Ｃ＝58.68 Ｈ＝5.78 Ｎ＝5.17
【００９０】実施例５ Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベン
ジルの調製 Ａ）（Ｚ）２−ベンゾイルチオメチル−３−フェニルプ
ロペン酸の調製 実施例１に記載の（Ｚ）２−ブロモメチル−３−フェニ
ル酸（Ａ段階）を実施例１に記載の操作法（Ｂ段階）で
チオ安息香酸と反応させる。 収率： 67％ （エーテル中で再結晶） ＭＰ： 160 ℃1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.15〜7.80(m, 3H) 、7.70〜
7.20(m, 8H) 、4.20(s, 2H)
【００９１】Ｂ）２−ベンゾイルチオメチル−３−フェ
ニルプロペン酸混合物（Ｚ／Ｅ）の調製 エタノール20mlに上記（Ｚ）酸を２ｇ溶かした溶液をＴ
Ｑ 150ハノヴィアランプで16時間照射する。蒸発後、Ｚ
／Ｅ酸混合物（60／40）が得られる。1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：9.00(s, 1H) 、8.20〜6.8(m、
11H)、4.25(s, 1.2H) 、4.10(s, 0.8H)
【００９２】Ｃ）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベ
ンゾイルチオメチル）−３−フェニルプロペニル〕−β
−アラニン酸ベンジルの調製 実施例５（Ｂ段階）に記載の（Ｚ／Ｅ）２−ベンゾイル
チオメチル−３−フェニルプロペン酸を実施例１（Ｄ段
階）に記載の操作法でβ−アラニン酸ベンジルとカップ
リングさせ、次いで溶離剤としてエーテル／石油エーテ
ル混合物（50／50) を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィで異性体（Ｅ）を精製する。 収率： 16％ ＭＰ： 60℃ ＩＲ(nujol) ： 3320、1720、1650、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.05〜7.80(m, 2H) 、7.60〜
7.00(m, H)、6.90(s, 1H) 、6.00(t, large, 1H, J＝6.
2Hz)、4.90(s, 2H) 、4.05(s, 2H) 、3.4(Q app., 2H,J
app.＝6.7Hz)、2.40(t, 2H, J ＝5.3Hz) 微量分析： Ｃ27Ｈ25Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝70.57 Ｈ＝5.48 Ｎ＝3.05 測定値％ Ｃ＝70.18 Ｈ＝5.63 Ｎ＝2.86
【００９３】実施例６ Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチ
ルの調製 実施例５（Ｂ段階）に記載の（Ｚ／Ｅ）２−ベンゾイル
チオメチル−３−フェニルプロペン酸を実施例１（Ｄ段
階）に記載の操作法でβ−アラニン酸メチルとカップリ
ングさせ、次いで、溶離剤としてエーテル／石油エーテ
ル混合物（60／40) を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィで異性体（Ｅ）を精製する。 収率： 16％ ＭＰ： 66℃ ＩＲ(nujol) ： 3280、1730、1640、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：8.10〜7.80(m, 2H) 、7.70〜7.10
(m, 8H) 、6.90(s, 1H) 、6.00(t large, 1H) 、4.05
(s, 2H) 、3.70〜3.10(m, 2H) 、3.40(s, 3H) 、2.35
(t, 2H, J ＝5.4Hz) 微量分析： Ｃ21Ｈ21Ｏ4 ＮＳ 理論値％ Ｃ＝65.78 Ｈ＝5.52 Ｎ＝3.65 測定値％ Ｃ＝65.51 Ｈ＝5.75 Ｎ＝3.20
【００９４】実施例７ Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチ
ル 実施例５に記載の（Ｚ／Ｅ）２−ベンゾイルチオメチル
−３−フェニルプロペン酸（Ｂ段階）を実施例１に記載
の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸エチルとカップリ
ングさせ、次いで、溶離剤としてエーテル／石油エーテ
ル混合物（60／40) を用いたフラッシュクロマトグラフ
ィで異性体（Ｅ）を精製する 。 収率： 13％ ＭＰ： ＜50℃1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：8.10〜7.80(m, 2H) 、7.70〜7.10
(m, 8H) 、6.90(s, 1H) 、6.00(t large, 1H) 、4.05
(s, 2H) 、3.90(Q, 2H, J ＝7.5Hz)、3.45(Q app., 2H,
J app.＝5.3Hz)、2.35(t, 2H, J ＝5.3Hz)、1.10(t, 3
H, J ＝7.5Hz) 微量分析： Ｃ22Ｈ23Ｏ4 ＮＳ 理論値％ Ｃ＝66.48 Ｈ＝5.83 Ｎ＝3.52 測定値％ Ｃ＝66.80 Ｈ＝5.92 Ｎ＝3.75
【００９５】実施例８ Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベン
ジルの調製 Ａ）（Ｚ）２−ピバロイルチオメチル−３−フェニルプ
ロペン酸の調製 実施例１に記載の（Ｚ）２−ブロモメチル−３−フェニ
ル酸（Ａ段階）を実施例１に記載の操作法（Ｂ段階）で
チオピバロイン酸に反応させる。 収率 ： 93％1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：9.10(s large, 1H) 、7.90(s, 1H)
、7.35(s, 5H) 、4.00(s, 2H) 、1.20(s, 9H)
【００９６】Ｂ）（Ｅ）２−ピバロイルチオメチル−３
−フェニルプロペン酸の調製 上記（Ｚ）２−ピバロイルチオメチル−３−フェニルプ
ロペン酸を実施例１に記載の操作法（Ｃ段階）で照射
し、異性体（Ｅ）の精製は実施例１に記載の方法（Ｃ段
階）で行う。 収率 ： 24％（出発原料の（Ｚ）酸に対して） ＭＰ ： 88℃1 ＨＮＭＲ（CDCl3)：8.70(s, large, 1H)、7.45〜7.10
(m, 6H) 、3.85(s, 2H) 、1.20(s、9H)
【００９７】Ｃ）Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピ
バロイルチオメチル）−３−フェニル プロペニル〕−β
−アラニン酸ベンジルの調製 上記（Ｅ）２−ピバロイルチオメチル−３−フェニルプ
ロペン酸を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）でβ−ア
ラニン酸ベンジルとカップリングさせる。 収率： 63％ （フラッシュクロマトグラフィ後、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 55／45） ＩＲ(nujol) ： 3320、1725、1650、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ（CDCl3)：7.30(s, 5H) 、7.20(s, 5H) 、6.7
5(s, H)、4.90(s, 2H) 、3.80(s, 2H) 、3.45(q app, 2
H, J ＝6.0Hz)、2.40(t, 2H, J ＝6.5Hz)、1.20(s,9H) 微量分析： Ｃ25Ｈ29ＮＯ4 Ｓ 理論値％ Ｃ＝68.31 Ｈ＝6.65 Ｎ＝3.19 測定値％ Ｃ＝68.02 Ｈ＝6.73 Ｎ＝3.01
【００９８】実施例９ Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチ
ルの調製 実施例８に記載の（Ｅ）２−ピバロイルチオメチル−３
−フェニルプロペン酸（Ｂ段階）を実施例１（Ｄ段階）
に記載の操方法でβ−アラニン酸メチルとカップリング
させる。 収率： 69％ （フラッシュクロマトグラフィ後、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 55／45） 油状 ＩＲ(nujol) ： 3300、1730、1660、1630 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.20(s, 5H) 、6.75(s, 1H) 、5.9
0(t large, 1H) 、3.80(s, 2H) 、3.50(s, 3H) 、3.60
〜3.25(m, 2H) 、2.40(t, 2H, J ＝6.5Hz)、1.20(s, 9
H) 微量分析： Ｃ19Ｈ25ＮＯ4Ｓ 理論値％ Ｃ＝62.79 Ｈ＝6.93 Ｎ＝3.85 測定値％ Ｃ＝63.20 Ｈ＝7.10 Ｎ＝3.92
【００９９】実施例10 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチ
ルの調製 実施例８に記載の（Ｅ）２−ピバロイルチオメチル−３
−フェニルプロペン酸（Ｂ段階）を実施例１（Ｄ段階）
に記載の操作法でβ−アラニン酸エチルとカップリング
させる。 収率： 73％ （フラッシュクロマトグラフィ後、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 55／45） 油状 ＩＲ(nujol) ： 3300、1710、1650、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ（CDCl3)：7.20(s, 5H) 、6.75(s, 1H) 、6.0
0(t large, 1H) 、3.95(s, 2H, J ＝7.5Hz)、3.80(s, 2
H) 、3.40(q app., 2H, J.app. ＝6.40Hz) 、2.35(t, 2
H, J ＝5.9Hz)、1.30〜0.95(m, 12H) 微量分析： Ｃ20Ｈ27ＮＯ4Ｓ 理論値％ Ｃ＝63.63 Ｈ＝7.21 Ｎ＝3.71 測定値％ Ｃ＝63.35 Ｈ＝7.16 Ｎ＝3.52
【０１００】実施例11 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−フェニル プロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミ
ノブタン酸メチルの調製 実施例１に記載の（Ｅ）２−アセチルチオメチル−３−
フェニルプロペン酸（Ｃ段階）を実施例１（Ｄ段階）に
記載の操作方法で（ＲＳ）−３−アミノブタン酸メチル
とカップリングさせる。 収率： 70％ （再結晶） ＭＰ： 98℃ ＩＲ(nujol) ： 3300、1730、1700、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.20(s, 5H) 、6.80(s, 1H) 、5.9
0(d large, 1H) 、4.50〜4.10(m, 1H) 、3.85(s, 2H)
、3.50(s, 3H) 、2.30(s, 5H) 、1.00(d, 3H, J ＝6.4
Hz) 微量分析： Ｃ17Ｈ21ＮＯ4Ｓ 理論値％ Ｃ＝60.87 Ｈ＝6.31 Ｎ＝4.18 測定値％ Ｃ＝60.34 Ｈ＝6.27 Ｎ＝3.98
【０１０１】実施例12 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノブ
タン酸の調製 実施例４に記載の方法によって上記ジエステルを鹸化す
る。 収率： 63％（油） ＩＲ(nujol) ： 3280、1700、1640、1600 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：10.0(s, 1H) 、7.20(s, 5H) 、6.6
5(s, 1H) 、6.15(d, 1H, J ＝9.8Hz)、4.80〜4.10(m, 1
H) 、3.5(d, 2H, J＝8.4Hz)、2.40(d, 2H, J ＝5.6H
z)、1.75(t, 1H, J ＝8.4Hz)、1.00(d, 3H, J ＝7.0Hz) 微量分析： Ｃ14Ｈ17ＮＯ3Ｓ 理論値％ Ｃ＝60.19 Ｈ＝6.31 Ｎ＝5.01 測定値％ Ｃ＝59.39 Ｈ＝6.56 Ｎ＝4.71
【０１０２】実施例13 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミ
ノ−２−メチルプロパン酸メチルの調製 実施例１の（Ｅ）−２−アセチルチオメチル−３−フェ
ニルプロペン酸（Ｃ段階）を実施例の操作法（Ｄ段階）
で（ＲＳ）−３−アミノ−２−メチル−プロパン酸メチ
ルとカップリングさせる。 収率： 60％（フラッシュクロマトグラフィ、 溶離剤：エーテル−石油エーテル ６／４）1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.40〜7.15(m, 5H) 、6.75(s, 1H)
、5.90(t large, 1H) 、3.85(s, 2H) 、3.55〜3.35(m,
1H) 、3.50(s, 3H) 、3.25〜3.05(m, 1H) 、2.65〜2.4
5(m, 1H) 、2.35(s, 3H) 、1.05(d, 3H, J ＝7.5Hz) 微量分析： Ｃ17Ｈ21ＮＯ4Ｓ 理論値％ Ｃ＝60.87 Ｈ＝6.31 Ｎ＝4.18 測定値％ Ｃ＝60.34 Ｈ＝6.28 Ｎ＝4.30
【０１０３】実施例14 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−
２−メチルプロパン酸の調製 実施例４に記載の方法で実施例13に記載のジエステルを
鹸化する。 収率： 60％（フラッシュクロマトグラフィ、 溶離剤：エーテル）−油状1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.40〜7.10(m, 6H) 、6.85(t larg
e, 1H) 、6.55(s, 1H) 、3.65〜3.30(m, 4H) 、2.55〜
2.40(m, 1H) 、1.70(t, 1H, J ＝7.5Hz)、1.05(d, 3H,
J ＝7.5Hz) 微量分析： Ｃ14Ｈ17ＮＯ3Ｓ 理論値％ Ｃ＝60.19 Ｈ＝6.13 Ｎ＝5.01 測定値％ Ｃ＝59.48 Ｈ＝5.99 Ｎ＝4.79
【０１０４】実施例15 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−４−アミノ−ブタン
酸ベンジルの調製 実施例１に記載の（Ｅ）−２−アセチルチオメチル−３
−フェニルプロペン酸（Ｃ段階）を実施例１（Ｄ段階）
に記載の操作法で４−アミノブタン酸ベンジルとカップ
リングさせる。 収率： 62％（フラッシュクロマトグラフィ、 溶離剤：エーテル−石油エーテル ７／３） ＭＰ： 86℃ ＩＲ(nujol) ： 3300、1720、1685、1640、1610 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.45〜7.15(m, 10H)、6.80(s, 1H)
、5.55(t large, 1H) 、5.05(s, 2H) 、3.85(s, 2H)
、3.20(q. app., 2H, J ＝6.0Hz)、2.30(s, 3H) 、2.2
0(t, 2H, J ＝7.5Hz)、1.75〜1.50 (m, 2H) 微量分析： Ｃ23Ｈ25ＮＯ4Ｓ 理論値％ Ｃ＝67.13 Ｈ＝6.12 Ｎ＝3.40 測定値％ Ｃ＝67.07 Ｈ＝6.07 Ｎ＝3.46
【０１０５】実施例16 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−フェニル プロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−
２−ブタン酸の調製 実施例４に記載の方法で実施例15に記載のジエステルの
鹸化する。 収率： 58％（フラッシュクロマトグラフィ後、 溶離剤：エーテル）−油状1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.40〜7.10(m, 6H) 、6.55(s, 1H)
、5.70(s large, 1H) 、3.50(d, 2H, J ＝7.5Hz)、3.2
5(q app., 2H, J＝6Hz)、2.20(t, 2H, J ＝7.5Hz)、1.8
0〜1.55(m,3H) 微量分析： Ｃ14Ｈ17ＮＯ3Ｓ 理論値％ Ｃ＝60.19 Ｈ＝6.13 Ｎ＝5.01 測定値％ Ｃ＝60.60 Ｈ＝6.32 Ｎ＝5.31
【０１０６】実施例17 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β
−アラニン酸ベンジルの調製 Ａ）（Ｅ）２−メチル−３−（４−メトキシフェニル）
プロペン酸の調製 68ｇ（500 mmol）のｐ−アニサルデヒドと、81ｇ（625
mmol）の無水プロピオン酸と、48ｇ（500 mmol）のプロ
ピオン酸ナトリウム（120 ℃で５時間乾燥）との混合物
をアルゴン下で140 ℃で30時間加熱する。得られた溶液
を80℃に冷却し、激しく攪拌した水素炭酸ナトリウムの
飽和水溶液 400ml中にゆっくりと注ぐ。ジクロロメタン
で抽出（300 mlで２回）後、有機層を合わせ、水素炭酸
ナトリウムの飽和水溶液で洗浄（150 mlで２回）した
後、有機相を合わせ、12Ｎ塩酸溶液300 mlと砕いた氷 1
00ｇとの混合物中にゆっくりと注ぐ。濾過後、沈澱物を
回収し、デシケータ内で乾燥し、石油エーテル 150ml中
で２回砕き、再度濾過し、デシケータ内で乾燥させる。
白色固体 55.7 ｇ（290 mmol）を回収する。 収率 ： 58％ ＭＰ ： 178 〜182 ℃ ＩＲ(nujol) ： 1665 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：9.20〜8.90(s large, 1H) 、
7.6(s, 1H)、7.35と6.90(AB, 4H, J＝8Hz)、3.80(s, 3
H) 、2.1(s, 3H)13 ＣＮＭＲ (CDCl3)：170.40、158.50、137.60、130.9
0、128.10、126.30、113.50、54.80
【０１０７】Ｂ）（Ｚ) ２−ブロモメチル−３−（４−
メトキシフェニル）プロペン酸の調製 上記の酸30ｇ（156mmol）と、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド 27.80ｇ（156mmol）と触媒量の過酸化ベンゾイルと
の混合物をＣＨCl3 650ml に溶かした溶液をハロゲンラ
ンプ（500 Ｗ）を照射しながら還流加熱する。室温に冷
却後、溶液を１Ｎ塩酸溶液で洗浄し（３回、200 ml）、
傾瀉し、次に、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過し、
濃縮し、エーテル／石油エーテル混合物（１／３）350
ml中で砕き、母液を蒸発させると白色固体39.0ｇ（144
mmol）を得る。 収率 ： 92％（エーテル−石油エーテル１／３−２
／３で粉砕後） ＭＰ ： 173 ℃ ＩＲ(nujol) ： 1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：9.6〜9.3(s large, 1H)、7.8(s, 1
H)、7.55と6.90(AB, 4H, J＝8Hz)、4.4(s, 2H)、3.8(s,
3H)
【０１０８】Ｃ）（Ｚ）−２−（アセチルチオメチル）
−３−（４−メトキシフェニル）プロ ペン酸の調製 上記の酸8.40ｇ（31mmol）を０℃のテトラヒドロフラン
100mlに溶かした溶液にテトラヒドロフラン30mlにジイ
ソプロピルエチルアミン 4.0ｇ（31mmol）とチオ酢酸2.
36ｇ（31mmol）とを溶かした溶液を１滴ずつ添加する。
添加後、溶液を濾過し、濾液を濃縮する。ジクロロメタ
ン80mlで回収し、１Ｎ塩酸溶液60mlで洗浄する。傾瀉
後、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、濾過し、濃
縮すると淡黄色の固体 8.09 ｇ（30.4mmol）が得られ
る。 収率： 98％ ＭＰ： 155 ℃ ＩＲ(nujol) ： 1690、1675、1615 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：10.50〜10.00(s large, 1H)、7.8
5(s, 1H) 、7.40と6.90(AB, 4H, J＝8Hz)、4.05(s, 2H)
、3.80(s, 3H) 、2.35(s, 3H)
【０１０９】Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 Ｃ段階で得られた（Ｚ）２−アセチルチオメチル−３−
（４−メトキシフェニル）プロペン酸を実施例１（Ｄ段
階）に記載の操作法でβ−アラニン酸ベンジルとカップ
リングさせる。 収率： 74％（ジクロロメタン−石油エーテル混合物中
で結晶化） ＭＰ： 96℃ ＩＲ(nujol) ： 3280、1740、1690、1640、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.65(s, 1H) 、7.35〜7.15(m,
7H) 、6.95〜6.80(m, 3H) 、5.10(s, 2H) 、4.00(s, 2
H) 、3.75(s, 3H) 、3.60(q, 2H, J app.＝6Hz)、2.60
(t, 2H, J ＝6Hz)、2.30(s, 3H)13 ＣＮＭＲ (CDCl3)：196.2 、172.0 、167.1 、159.8
、137.9 、135.6 、130.9 、128.5 、128.2 、128.1
、127.2 、114.1 、66.3、55.2、35.6、33.8、30.2、2
6.6 微量分析： Ｃ23Ｈ25Ｏ5ＮＳ 理論値％ Ｃ＝64.61 Ｈ＝5.89 Ｎ＝3.27 測定値％ Ｃ＝64.20 Ｈ＝5.73 Ｎ＝3.48
【０１１０】実施例18 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−
アラニン酸ベンジルの調製 塩基性アルミナを通過させた塩化メチレン100 mlに実施
例17（段階Ｄ）で得らたジエステル（Ｚ）4.93ｇ（11.5
mmol）を溶解する。エーテル酸トリフルオロ硼素(ether
ate de trifluorure de bore) の溶液1.53ml（11.5mmo
l）を１滴ずつ添加した後、溶液をＴＱ 150ハノヴィア
ランプで 2.5時間照射する。次に、溶液を１Ｎ塩酸溶液
（２回、80ml）と水素炭酸ナトリウムの飽和溶液（２
回、80ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。濾
過・蒸発後、フラッシュクロマトグラフィで異性体
（Ｅ） 2.56 ｇを回収する。 収率： 52％（フラッシュクロマトグラフィ後、 溶離剤 エーテル−石油エーテル 65／35） ＭＰ： ＜50℃ ＩＲ(nujol) ： 3290、1740、1690、1630 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.35〜7.05(m, 7H) 、6.75(AB, 2
H, J＝8Hz)、6.70(s, 1H) 、6.10(t, 1H, J ＝5Hz)、4.
95(s, 2H) 、3.80(s, 3H) 、3.40(q app, 2H, J app.＝
6Hz)、2.45(t, 2H, J ＝6Hz)、2.25(s, 3H)13 ＣＮＭＲ（CDCl3)：194.8 、171.6 、168.6 、159.4
、135.4 、132.0 、131.6 、129.8 、128.5 、128.2
、128.0 、127.2 、113.6 、 66.2 、 55.0 、 34.6
、 33.6 、 33.2 、30.4 微量分析： Ｃ23Ｈ25Ｏ5ＮＳ 理論値％ Ｃ＝64.61 Ｈ＝5.89 Ｎ＝3.27 測定値％ Ｃ＝64.17 Ｈ＝5.91 Ｎ＝3.48
【０１１１】実施例19 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−ア
ラニンの調製 実施例18で得られたジエステル（Ｅ）を実施例４の操作
法で鹸化する。 収率： 69％（フラッシュクロマトグラフィ後、溶離
液：エーテル） ＭＰ： 160 ℃ ＩＲ(nujol) ： 3340、1730、1620、1580 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：9.10(s large, 1H) 、7.75及び7.1
5(AB, 4H, J＝8Hz)、6.60(s, 1H) 、6.15(t large, 1H)
、3.75(s, 3H) 、3.50〜3.45(m, 4H) 、2.50(t, 2H, J
＝5Hz)、1.70(t, 1H, J ＝7Hz) 微量分析： Ｃ14Ｈ17Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝56.92 Ｈ＝5.80 Ｎ＝4.74 測定値％ Ｃ＝57.11 Ｈ＝5.86 Ｎ＝4.91
【０１１２】実施例20 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペ
ニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）プロペン酸 の調製 ４−トリフルオロメチル−ベンジアルデヒドを出発原料
として実施例17に記載の方法（Ａ段階）と類似の方法で
作る。 収率： 88％ ＭＰ： 170 ℃1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：10.55 〜10.00(s large, 1
H)、7.75〜7.35(m, 5H) 、2.05(s, 3H)
【０１１３】Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−（４
−トリフルオロメチルフェニル）プロ ペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で作る。 収率： 91％ ＭＰ： 183 ℃ ＩＲ(nujol) ： 1665 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.20〜8.00(s large, 1H) 、
7.80(s, 1H) 、7.70〜7.55(m, 4H) 、4.30(s, 2H)
【０１１４】Ｃ）（Ｚ）−２−（アセチルチオメチル）
−３−（４−トリフルオロメチル） フェニルプロペン酸
の調製 実施例17に記載の方法（段階Ｃ）と類似の方法で作る。 収率： 82％ ＭＰ： 132 ℃ ＩＲ(nujol) ： 1690 、1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：11.20 〜11.00(s large, 1
H)、7.90(s, 1H) 、7.70と7.50(AB, 4H, J＝10Hz) 、4.
05(s, 2H) 、2.35(s, 3H)
【０１１５】Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−（４−トリフルオロメチルフ
ェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 Ｃ段階で得られた（Ｚ）２−アセチルチオメチル−３−
（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペン酸を実施
例１に記載の操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジ
ルとカップリングする。 収率： 47％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル ６／４） ＭＰ： 79℃ ＩＲ(nujol) ： 3280 、1740、1690、1640、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3/TMS) ：7.70(s, 1H) 、7.55(AB, 2H,
J＝8Hz)、7.45〜7.20(m, 7H) 、6.95(t, 1H, J ＝6H
z)、5.15(s, 2H) 、3.90(s, 2H) 、3.40(q app., 2H, J
app. ＝6Hz)、2.65 (t, 2H, J＝5Hz)、2.30(s, 3H) 微量分析： Ｃ23Ｈ22Ｏ4ＮＳＦ3 理論値％ Ｃ＝59.35 Ｈ＝4.76 Ｎ＝3.01 測定値％ Ｃ＝59.17 Ｈ＝4.73 Ｎ＝2.87
【０１１６】実施例21 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペ
ニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 実施例20（Ｄ段階）で得られたジエステル（Ｚ）を出発
原料として実施例18に記載の方法と類似の方法で作る。 収率： 53％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 57／43） ＭＰ： 76℃ ＩＲ(nujol) ： 3290、1740、1690、1630 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.45(AB, 2H, J＝8Hz)、7.35〜7.2
0(m, 7H) 、6.70(s, 1H) 、6.25(t, 1H, J ＝5Hz)、3.8
0(s, 2H) 、3.40(q.app., 2H, J app. ＝6Hz)、2.40(t,
2H, J ＝6Hz)、2.30(s, 3H) 微量分析： Ｃ23Ｈ22Ｏ4ＮＳＦ3 理論値％ Ｃ＝59.35 Ｈ＝4.76 Ｎ＝3.01 測定値％ Ｃ＝59.01 Ｈ＝4.51 Ｎ＝3.24
【０１１７】実施例22 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニル
−β−アラニンの調製 実施例21で得られたジエステル（Ｅ）を実施例４に記載
の方法で鹸化する。 収率： 22％ ＭＰ： 108 ℃ ＩＲ(nujol) ： 1730 、1620、1580 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：8.50(s large, 1H) 、7.50〜7.25
(m, 4H) 、6.65(s, 1H) 、6.50(t large, 1H) 、3.50〜
3.40(m, 4H) 、2.60(t, 2H, J ＝6Hz)、1.80(t, 1H, J
＝8Hz) 微量分析： Ｃ14Ｈ14Ｏ3ＮＳＦ3 理論値％ Ｃ＝50.45 Ｈ＝4.23 Ｎ＝4.20 測定値％ Ｃ＝50.11 Ｈ＝3.99 Ｎ＝4.05
【０１１８】実施例23 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β
−アラニン酸ベンジルの調製 Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−フェニルフェニ
ル）プロペン酸の調製 ４−フェニルベンザルデヒドを出発原料とし、無水プロ
ピオン酸６当量を用いて実施例17に記載の方法と類似の
方法（Ａ段階）で作る。 収率： 49％ ＭＰ： 178℃ ＩＲ： 1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：11.50 〜11.20(s large, 1
H)、7.70(s, 1H) 、7.60〜7.20(m, 9H) 、2.15(s, 3H)
【０１１９】Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−（４
−フェニルフェニル）プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｂ段階）に類似の方法で作る。 収率： 78％ ＭＰ： 169℃1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.85(s, 1H) 、7.75〜7.20(m,
9H) 、7.00〜6.70(s large, 1H), 4.40(s, 2H)
【０１２０】Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３
−（４−フェニルフェニル）プロペン 酸の調製 実施例17に類似の方法（Ｃ段階）で作る。 収率： 97％ ＭＰ： 158℃ ＩＲ(nujol) ： 1690 、1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：10.40 〜10.00(s large, 1
H)、7.95(s, 1H) 、7.75〜7.20(m, 9H) 、4.15(s, 2H)
、2.35(s, 3H)
【０１２１】Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−（４− フェニルフェニル）プ
ロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 Ｃ段階で得られた（Ｚ）２−アセチルチオメチル−３−
（４−フェニルフェニル）プロペン酸を実施例１に記載
の方法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリ
ングさせる。 収率： 56％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル ６／４） ＭＰ： 79℃ ＩＲ(nujol) ： 3280 、1740、1690、1640、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.75(s, 1H) 、7.65〜7.20(m,
14H)、7.05(t, 1H, J ＝5Hz)、5.0(s, 2H)、4.15(s, 2
H)、3.65(q.app., 2H, J app.＝6Hz)、2.65(t, 2H, J
＝6Hz)、2.30(s, 3H) 微量分析： Ｃ28Ｈ27Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝71.01 Ｈ＝5.75 Ｎ＝2.96 測定値％ Ｃ＝71.08 Ｈ＝5.60 Ｎ＝2.46
【０１２２】実施例24 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β
−アラニン酸ベンジルの調製 実施例23（Ｄ段階）で得られたジエステル（Ｚ）を出発
原料として、実施例18に記載の方法と類似の方法で作
る。 収率： 38％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル ６／４） ＭＰ： 76℃ ＩＲ(nujol) ： 3280 、1740、1690、1640、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.60〜7.10(m, 14H)、6.85(s,
1H) 、6.20〜6.00(m, 1H) 、5.10(s, 2H) 、3.75(s, 2
H) 、3.40(q. app., 2H, J app.＝6Hz)、2.45(t, 2H, J
＝ 6Hz) 、2.30(s, 3H) 微量分析： Ｃ28Ｈ27Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝71.01 Ｈ＝5.75 Ｎ＝2.96 測定値％ Ｃ＝71.29 Ｈ＝5.51 Ｎ＝2.75
【０１２３】実施例25 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−（４−フェニル フェニル）プロペニル〕−β−ア
ラニンの調製 実施例24（Ｄ段階）で得られたジエステル（Ｅ）を実施
例４に記載の方法で鹸化する。 収率： 28％ ＭＰ： 125℃ ＩＲ(nujol) ： 1730 、1620、1580 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：9.70(s large, 1H) 、7.70〜
6.80(m, 11H)、3.80〜3.40(m, 4H) 、2.50(t, 1H, J ＝
6Hz)、1.70(t, 1H, J ＝8Hz) 微量分析： Ｃ19Ｈ19Ｏ3ＮＳ 理論値％ Ｃ＝66.84 Ｈ＝5.61 Ｎ＝4.10 測定値％ Ｃ＝66.45 Ｈ＝5.29 Ｎ＝3.79
【０１２４】実施例26 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペチル〕−β
−アラニン酸ベンジルの調製 Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−エトキシフェニ
ル）プロペン酸の調製 ４−エトキシベンザルデヒドを出発原料として実施例17
（Ａ段階）に記載の方法と類似の方法で作る。 収率： 54％ ＭＰ： 180℃ ＩＲ(nujol) ： 1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.65(s, 1H) 、7.45と6.85(A
B, 4H, J＝8Hz)、6.65〜6.35(s large, 1H) 、4.05(q,
2H, J＝6Hz)、2.05(s, 3H) 、1.30(t, 3H, J ＝6Hz)
【０１２５】Ｂ）（Ｚ) ２−ブロモメチル−３−（４−
エトキシフェニル）プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で作る。 収率： 45％ ＭＰ： 205℃ ＩＲ(nujol) ： 1665 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：10.40 〜10.00(s large, 1
H)、7.80(s, 1H) 、7.50と6.90(AB, 4H, J＝8Hz)、4.40
(s, 2H) 、4.05(q, 2H, J ＝6Hz)、1.30(t, 3H, J ＝6H
z)
【０１２６】Ｃ）（Ｚ）−２−（アセチルチオメチル）
−３−（４−エトキシフェニル）プロ ペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｃ段階）と類似の方法で作る。 収率： 96％ ＭＰ： 145℃ ＩＲ(nujol) ： 1690 、1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：11.00(s, 1H)、7.85(s, 1H)
、7.40と6.95(AB, 4H, J＝8Hz),4.25〜3.90(m, 4H) 、
2.35(s, 3H) 、1.35(t, 3H, J ＝6Hz)
【０１２７】Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−（４−フェニルフェニル）プ
ロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 Ｃ段階で得られた（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３
−（４−フェニルフェニル）プロペン酸を実施例１に記
載の方法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップ
リングさせる。 収率： 65％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 65／35） ＭＰ： 92℃ ＩＲ(nujol) ： 3290 、1740、1690、1640、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.45(s, 1H) 、7.35〜7.15(m,
9H) 、7.05〜6.60(m, 1H) 、5.15(s, 2H) 、4.15〜3.8
5(m, 4H) 、3.75〜3.45(q app., 2H,J app.＝6Hz)、2.6
5(t, 2H, J ＝7Hz)、2.30(s, 3H) 、1.35(t, 3H, J ＝6
Hz) 微量分析： Ｃ24Ｈ27Ｏ5ＮＳ 理論値％ Ｃ＝65.29 Ｈ＝6.16 Ｎ＝3.17 測定値％ Ｃ＝65.37 Ｈ＝6.11 Ｎ＝3.29
【０１２８】実施例27 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β
−アラニン酸ベンジルの調製 上記の異性体（Ｚ）を出発原料として実施例18に記載の
方法と類似の方法で合成する。 収率： 42％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 62／38） ＭＰ： 87℃ ＩＲ(nujol) ： 3290 、1740、1690、1630 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.40〜7.00(m, 9H) 、6.75(s,
1H) 、6.05(t large, 1H) 、4.95(s, 2H) 、4.10〜3.7
5(m, 4H) 、3.50(q app., 2H, J app.＝6Hz)、2.60〜2.
20(m, 5H) 、1.30(t, 3H, J ＝7Hz) 微量分析： Ｃ24Ｈ27Ｏ5ＮＳ 理論値％ Ｃ＝65.29 Ｈ＝6.16 Ｎ＝3.17 測定値％ Ｃ＝65.37 Ｈ＝6.34 Ｎ＝3.22
【０１２９】実施例28 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−ア
ラニンの調製 実施例27で得られたジエステル（Ｅ）を実施例４に記載
の方法と類似の方法で鹸化する。 収率： 29％ ＭＰ： 148℃ ＩＲ(nujol) ： 1730、1620、1580 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3) ：8.30(s large, 1H) 、7.75と7.15
(AB, 4H, J＝8Hz)、6.55(s, 1H) 、6.15(t, 1H, J ＝5H
z)、3.95(q, 2H,J ＝6Hz)、3.50〜3.45(m, 4H) 、2.50
(t, 2H, J ＝6Hz)、1.70(t, 1H, J ＝8Hz)、1.35(t, 3
H, J ＝6Hz)微量分析： Ｃ15Ｈ19Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝58.23 Ｈ＝6.19 Ｎ＝4.53 測定値％ Ｃ＝58.51 Ｈ＝6.12 Ｎ＝4.81
【０１３０】実施例29 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジルの調製 Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−プロポキシフェニ
ル）プロペン酸の調製 ４−ポロポキシベンザルデヒドを出発原料として実施例
17に記載の方法（Ａ段階）と類似の方法で合成する。 収率： 60％ ＭＰ： 171℃ ＩＲ(nujol) ： 1665 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：9.00〜8.30(s large, 1H) 、
7.75(s, 1H) 、7.35と6.90(AB, 4H, J＝8Hz)、3.95(t,
2H, J＝7Hz)、2.15(s, 3H) 、1.90〜1.65(m, 2H) 、1.0
0(t, 3H, J ＝9Hz)
【０１３１】Ｂ）（Ｚ）２−ブロモメチル-3-(4-プロポ
キシフェニル）プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で合成す
る。 収率： 73％ ＭＰ： 189℃ ＩＲ(nujol) ： 1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：11.50 〜11.00(s large, 1
H)、7.80(s, 1H) 、7.40と7.00(AB, 4H, J＝8Hz)、4.40
(s, 2H) 、3.90(t, 2H, J ＝7Hz)、1.80(q.app., 2H,J
app.＝7Hz)、1.00(t, 3H, J ＝8Hz)
【０１３２】Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３
−（４−プロポキシフェニル）プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｃ段階）と類似の方法で合成す
る。 収率： 98％ ＭＰ： 156℃ ＩＲ(nujol) ： 1690 、1675、1615 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.60〜8.30 (s large, 1H)、
7.90(s, 1H) 、7.40と6.95(AB, 4H, J＝8Hz)、4.15(s,
2H) 、3.95(t, 2H, J ＝7Hz)、2.35(s, 3H) 、1.80(q.
app., 2H, J app.＝7Hz)、1.00(t, 3H,J ＝8Hz)
【０１３３】Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−（４− プロポキシフェニル）
プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 Ｃ段階で得られた（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３
−（４−プロポキシフェニル）プロペン酸を実施例１の
操作法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリ
ングさせる。 収率： 66％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 65／35）−油 ＩＲ(nujol) ： 3280 、1740、1690、1645、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.50(s, 1H) 、7.35〜7.15(m,
7H) 、6.95〜6.75(m, 3H) 、5.15(s, 2H) 、4.00〜3.5
0(m, 6H) 、2.65(t, 2H, J ＝6Hz)、2.30(s, 3H) 、1.8
0(m, 2H, J app.＝8Hz)、1.00(t, 3H, J ＝8Hz) 微量分析： Ｃ25Ｈ29Ｏ5ＮＳ 理論値％ Ｃ＝65.91 Ｈ＝6.42 Ｎ＝3.07 測定値％ Ｃ＝65.80 Ｈ＝6.38 Ｎ＝2.91
【０１３４】実施例30 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジルの調製 異性体（Ｚ）を出発原料として実施例18の方法と類似の
方法で合成する。 収率： 47％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 60／40）−油 ＩＲ(nujol) ： 3290、1740、1690、1630 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.55〜6.65(m, 10H)、6.15〜
5.85(m, 1H) 、5.00(s, 2H) 、4.05〜3.35(m, 6H) 、2.
60〜2.30(m, 5H) 、1.75(m, 2H, J app.＝7Hz)0.95(t,
3H, J ＝7Hz) 微量分析： Ｃ25Ｈ29Ｏ5ＮＳ 理論値％ Ｃ＝65.91 Ｈ＝6.42 Ｎ＝3.07 測定値％ Ｃ＝65.90 Ｈ＝6.53 Ｎ＝3.21
【０１３５】実施例31 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニ
ル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（３，５−ジフルオロフ
ェニル）プロペン酸の調製 ３，５−ジフルオロベンズアルデヒドを出発原料とし
て、実施例17に記載の方法と類似の方法で合成する。 収率： 82％ ＭＰ： 148℃ ＩＲ(nujol) ： 1695, 1620, 1590 cm-1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：11.30(s, 1H)、7.70(s, 1H)
、7.40〜6.60(m, 3H) 、2.05(s, 3H)
【０１３６】Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−
（３，５−ジフルオロフェニル）プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で合成す
る。 収率： 63％ ＭＰ： 151℃ ＩＲ(nujol) ： 1700, 1620, 1590 cm-1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.50〜8.30(s large, 1H) 、
7.65(s, 1H) 、7.45〜6.75(m, 3H) 、4.25(s, 2H)
【０１３７】Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３
−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｃ段階）と類似の方法で合成す
る。 収率： 94％ ＭＰ： 139℃ ＩＲ(nujol) ： 1700, 1620, 1590 cm-1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：10.35 〜10.15(s large, 1
H)、7.85(s, 1H) 、7.05〜6.95(m, 3H) 、4.05(s, 2H)
、2.30(s, 3H)
【０１３８】Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−（３，５− ジフルオロフェニ
ル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 Ｃ段階で得られた酸（Ｚ）を実施例１に記載の操作方法
（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさ
せる。 収率： 54％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 60／40） ＭＰ： 82℃ ＩＲ(nujol) ： 3300、1750、1690、1650 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.40〜7.05(m, 6H) 、6.95〜
6.70(m, 4H) 、5.15(s, 2H) 、3.90(s, 2H) 、3.65〜3.
45(m, 2H) 、2.65(t, 2H, J ＝6Hz)、2.65(t, 2H, J ＝
6Hz)、2.35(s, 3H) 微量分析： Ｃ22Ｈ21Ｏ4ＮＳＦ2 理論値％ Ｃ＝60.96 Ｈ＝4.88 Ｎ＝3.23 測定値％ Ｃ＝60.78 Ｈ＝4.77 Ｎ＝3.01
【０１３９】実施例32 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２（アセチルチオメチル）
−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジルの調製 上記異性体（Ｚ）を出発原料として実施例18に記載の方
法と類似の方法で合成する。 収率： 61％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 55／45） ＭＰ： 81℃ ＩＲ(nujol) ： 3300、1750、1690、1640、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3) ：7.35〜7.25(m, 5H) 、6.80(d, 2H,
J app.＝10Hz) 、6.65(s, 1H) 、6.60(d, 1H, J app.
＝10Hz) 、6.10(t, 1H, J ＝5Hz)、5.00(s, 2H)、3.80
(s, 2H)、3.45(q, 2H, J app.＝6Hz)、2.50(t, 2H, J
＝6Hz)、2.30(s, 3H) 微量分析： Ｃ22Ｈ21Ｏ4ＮＳＦ2 理論値％ Ｃ＝60.96 Ｈ＝4.88 Ｎ＝3.23 測定値％ Ｃ＝60.80 Ｈ＝4.70 Ｎ＝3.03
【０１４０】実施例33 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−（３，５−ジフオロフェニル）プロペニル〕−β
−アラニンの調製 実施例32で得られるジエステル（Ｅ）を実施例４の操作
法で鹸化する。 収率： 27％ 融点： 125℃ ＩＲ(nujol) ： 1725、1630、1580 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：9.40(s large, 1H) 、6.80〜6.65
(m, 3H) 、6.55(s, 1H) 、6.15(t large, 1H) 、3.55〜
3.40(m, 4H) 、2.50(t, 2H, J ＝5Hz)、1.70(t, 1H, J
＝8Hz) 微量分析： Ｃ13Ｈ13Ｏ3ＮＳＦ2 理論値％ Ｃ＝51.82 Ｈ＝4.35 Ｎ＝4.65 測定値％ Ｃ＝52.11 Ｈ＝4.26 Ｎ＝4.42
【０１４１】実施例34 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニ
ン酸ベンジルの調製 Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（１−ナフチル）プロペ
ン酸の調製 １−ナフタルデヒドを出発原料にして実施例17に記載の
方法（Ａ段階）と類似の方法で合成する。 収率： 65％ ＭＰ： 155℃ ＩＲ(nujol) ： 1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：11.40 〜10.80(s large, 1
H)、8.20(s, 1H) 、8.00〜7.70(m, 3H) 、7.65〜7.20
(m, 4H) 、2.00(s, 3H)
【０１４２】Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−（１
−ナフチル）プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｂ段階）に類似の方法で合成す
る。 収率： 50％ ＭＰ： 216℃ ＩＲ(nujol) ： 1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.30(s, 1H) 、8.05〜7.80(m,
3H) 、7.75〜7.40(m, 4H) 、6.30〜5.80(s large,1H)
、4.30(s, 2H)
【０１４３】Ｃ）（Ｚ）２−アセチルチオメチル−３−
（１−ナフチル）プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｃ段階）に類似の方法で合成す
る。 収率： 97％ ＭＰ： 175℃ ＩＲ(nujol) ： 1690、1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：10.40 〜10.00(s large, 1
H)、7.95(s, 1H) 、7.75〜7.20(m, 9H)、4.15(s, 2H)、
2.35(s, 3H)
【０１４４】Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−ナフチル） プロペニル〕−β
−アラニン酸ベンジルの調製 上記の酸（Ｚ）を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）で
β−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。 収率： 57％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 60／40） ＭＰ： 81℃ ＩＲ(nujol) ： 3290、1740、1695、1640、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.20(s, 1H) 、8.00〜7.70(m,
3H) 、7.65〜7.00(m, 10H)、5.20(s, 2H) 、3.90(s, 2
H) 、3.65〜3.45(m, 2H) 、2.65(t, 2H, J ＝6Hz)、2.3
5(s, 3H) 微量分析： Ｃ26Ｈ25Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝69.78 Ｈ＝5.63 Ｎ＝3.13 測定値％ Ｃ＝69.86 Ｈ＝5.63 Ｎ＝3.17
【０１４５】実施例35 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニ
ン酸ベンジルの調製 異性体（Ｚ）を出発原料として実施例18の方法と類似の
方法で合成する。 収率： 51％（フラッシュクロマトグラフィによる精
製、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 57／43） ＭＰ： 78℃ ＩＲ(nujol) ： 3290 、1740、1695、1630 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：7.95〜7.75(m, 3H) 、7.55〜
7.10(m, 6H) 、5.80〜5.70(m, 1H) 、5.00(s, 2H) 、4.
05(s, 2H) 、3.65〜3.45(m, 2H) 、2.65(t, 2H, J ＝6H
z)、2.35(s, 3H) 微量分析： Ｃ26Ｈ25Ｏ4ＮＳ 理論値％ Ｃ＝69.78 Ｈ＝5.63 Ｎ＝3.13 測定値％ Ｃ＝69.48 Ｈ＝5.71 Ｎ＝3.01
【０１４６】実施例36 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−（１− ナフチル）プロペニル〕−β−アラニンの
調製 実施例35で得られたジエステル（Ｅ）を実施例４の操作
法で鹸化する。 収率： 39％ ＭＰ： 133℃ ＩＲ(nujol) ： 1735、1620、1575 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.00〜7.75(m, 3H) 、7.55〜
7.10(m, 10H)、6.30〜6.20(m, 1H) 、3.55〜3.45(m, 4
H) 、2.50(t, 2H, J ＝6Hz)、1.70(t, 2H, J ＝8Hz) 微量分析： Ｃ17Ｈ17Ｏ3ＮＳ 理論値％ Ｃ＝64.74 Ｈ＝5.43 Ｎ＝4.44 測定値％ Ｃ＝64.47 Ｈ＝5.29 Ｎ＝4.31
【０１４７】実施例37 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベン
ジルの調製 実施例１（Ｂ段階）に記載の（Ｚ）−２−アセチルチオ
メチル−３−フェニルプロペン酸を実施例１に記載の操
作方法（Ｄ段階）でβ−アラニン酸ベンジルとカップリ
ングさせる。 収率： 78％ （エーテル中での再結晶後） ＭＰ： 80℃ ＩＲ(nujol) ： 3380、1720、1670、1630、1600 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.60(s, 1H) 、7.45〜7.15(m, 10
H)、6.90(t large,1H) 、5.15(s, 2H) 、3.95(s, 2H)
、3.65(q. app.,J ＝6.1Hz)、 2.35 (s, 3H) 微量分析： Ｃ22Ｈ23ＮＯ4Ｓ 理論値％ Ｃ＝66.48 Ｈ＝5.83 Ｎ＝3.52 測定値％ Ｃ＝66.29 Ｈ＝5.78 Ｎ＝3.51
【０１４８】実施例38 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−フェニルプロペニル−β−アラニンの調製 上記段階で得られた化合物 0.795ｇ（2.0 mmol）をメタ
ノール６mlに溶かした溶液を球形フラスコに入れる。ア
ルゴンで掃気し、氷浴で溶液を冷却し、約５℃で１Ｎソ
ーダ水溶液５mlを添加する。20℃で２時間攪拌し、35℃
以下の温度でメタノールを真空蒸発させる。塩基性水相
をエーテルで洗浄し（２回、10ml）、次いでpH１になる
まで１ＮのＨCl水溶液で酸性化し、エーテルで抽出する
（２回、10ml）。抽出相を１回水で洗浄し、MgＳＯ4 で
乾燥し、濾過し、真空濃縮する。残滓をデシケータで五
酸化燐で乾燥して酢酸を除去する。シリカクロマトグラ
フで精製する（溶離剤：エーテル）。 収率： 81％ ＭＰ： 132℃ ＩＲ(nujol) ： 3400、1680、1620、1590 cm -1 1 ＨＮＭＲ（アセトンＤ６）：10.8(s large, 1H) 、7.6
5(t large, 1H) 、7.60〜7.20(m, 5H) 、7.20(s, 1H)
、3.70〜3.45(m, 4H) 、2.60(t, 2H, J＝6.7Hz)、2.30
(t, 1H, J ＝5.9Hz) 微量分析： Ｃ13Ｈ15ＮＯ3Ｓ 理論値％ Ｃ＝58.85 Ｈ＝5.70 Ｎ＝5.28 測定値％ Ｃ＝58.62 Ｈ＝5.72 Ｎ＝5.21
【０１４９】実施例39 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジルの調製 Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（４−フェノキシフェニ
ル）プロペン酸の調製 ４−フェノキシベンゾアルデヒドを出発原料にして、５
当量の無水プロピオン酸を用いて実施例17の方法（Ａ段
階）と類似の方法で合成する。 収率： 68％ ＭＰ： 133℃ ＩＲ(nujol) ： 1665 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：11.95(s large, 1H)、7.80(s,
1H) 、7.60〜6.85(m, 9H) 、2.15(s, 1H)
【０１５０】Ｂ）（Ｚ）２−ブロモメチル-3-(4-フェノ
キシフェニル）プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で合成す
る。 収率： 76％ ＭＰ： 126℃ ＩＲ(nujol) ： 1670 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.60(s large, 1H) 、7.75(s,
1H) 、7.55〜6.85(m, 9H) 、4.40(s, 2H)
【０１５１】Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３
−（４−フェノキシフェニル） プロペン酸の調製 実施例17に記載の方法（Ｃ段階）と類似の方法で合成す
る。 収率： 100％ ＭＰ： 118℃ ＩＲ(nujol) ： 1690、1675、1615 cm -1 1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：10.30(s, 1H)、7.80(s, 1H)
、7.55〜6.85(m, 9H)、3.80(s, 2H)、2.30(s, 3H)
【０１５２】Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−（４−フェ ノキシフェニル）
プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 上記の酸（Ｚ）を実施例１に記載の操作法（Ｄ段階）で
β−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。 収率： 66％ （フラッシュクロマトグラフィ後、 溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル 30／70) ＭＰ： 79℃ ＩＲ(nujol) ： 1730、1690、1645 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.50(s, 1H) 、7.40〜7.00(m, 14
H)、7.00(t, 1H, J＝6Hz)、5.10(s, 2H)、4.00(s, 2
H)、3.60(q. app.,2H, J app.＝7Hz)、2.65(t, 2H, J
＝6Hz)、2.35(s, 3H)13 ＣＮＭＲ (CDCl3)：196.4 、172.4 、167.2 、158.3
、156.4 、138.0 、136.0 、131.4 、130.2 、129.7
、129.6 、128.9 、128.6 、128.5 、124.3 、119.9
、118.5 、66.7、35.9 、 34.2 、 30.6 、 26.8 微量分析： Ｃ28Ｈ27Ｏ5ＮＳ 理論値％ Ｃ＝68.69 Ｈ＝5.56 Ｎ＝2.86 測定値％ Ｃ＝68.76 Ｈ＝5.68 Ｎ＝2.97
【０１５３】実施例40 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−
β−アラニン酸ベンジルの調製 実施例39の異性体（Ｚ）を出発原料として実施例18に記
載の方法と類似の方法で合成する。 収率： 73％ （フラッシュクロマトグラフィ後、 溶離剤：酢酸エチル−石油エーテル 25／75） ＭＰ： 88℃ ＩＲ(nujol) ： 1730、1705、1625 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.30〜6.90(m, 14H)、6.70(s, 1H)
、6.10(t, 1H, J＝6Hz)、5.00(s, 2H)、3.80(s, 2H)、
3.50(q. app.,2H, J app.＝6Hz)、2.50(t, 2H, J ＝6H
z)、2.30(s, 3H)13 ＣＮＭＲ (CDCl3)：194.9 、171.8 、168.4 、157.4
、156.4 、135.4 、133.2 、131.4 、130.0 、129.8
、129.7 、128.6 、128.3 、123.6 、119.1 、118.3
、 66.4 、 34.6 、33.6 、 33.3 、 30.5 微量分析： Ｃ28Ｈ27Ｏ5ＮＳ 理論値％ Ｃ＝68.69 Ｈ＝5.56 Ｎ＝2.86 測定値％ Ｃ＝68.72 Ｈ＝5.58 Ｎ＝2.79
【０１５４】実施例41 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−
アラニンの調製 実施例４の操作法で実施例40で得られたジエステル
（Ｅ）を鹸化する。 収率： 55％ ＭＰ： 108℃1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：9.60(s large, H)、7.30〜6.80(m,
9H) 、6.50(s, 1H) 、6.30(t, 1H, J ＝6Hz)、3.50〜
3.40(m, 4H) 、2.50(t, 2H, J ＝6Hz)、1.70(t, 1H, J
＝8Hz) ＩＲ(nujol) ： 3290、1725、1660、1650 cm -1 微量分析： Ｃ19Ｈ19ＮＳＯ4 理論値％ Ｃ＝63.85 Ｈ＝5.38 Ｎ＝3.92 測定値％ Ｃ＝63.66 Ｈ＝5.14 Ｎ＝3.69
【０１５５】実施例42 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 Ａ）（Ｅ）−２−メチル−３−（３，４−メチレンジオ
キシフェニル）プロペン酸の調製 ピペロナールを出発原料として実施例17に記載の方法
（Ａ段階）と類似の方法で合成する。 収率： 65％ ＭＰ： 205℃1 ＨＮＭＲ (DMSOD6）：10.1(s large, H)、7.50(s, 1H)
、7.00(s, 1H) 、6.95(s, 2H) 、6.05(s, 2H) 、2.00
(s, 3H)
【０１５６】Ｂ）（Ｚ）−２−ブロモメチル−３−
（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペン酸の調
製 実施例17に記載の方法（Ｂ段階）と類似の方法で合成す
る。 収率： 75％ ＭＰ： 158℃1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.60(s, 1H) 、7.70(s, 1H)
、7.30〜6.70(m, 3H)、6.00(s, 2H)、4.35(s, 2H)
【０１５７】Ｃ）（Ｚ）−２−アセチルチオメチル−３
−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロペン酸の
調製 実施例17に記載の方法（Ｃ段階）に類似の方法で合成す
る。 収率： 86％ ＭＰ： 142℃1 ＨＮＭＲ(CDCl3／TMS)：8.60(s, 1H) 、7.80(s, 1H)
、7.10〜6.70(m, 3H) 、6.00(s, 2H) 、4.05(s, 2H)
、2.30(s, 3H)
【０１５８】Ｄ）Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（ア
セチルチオメチル）−３−（３，４−メチレンジオキシ
フェニル）プロペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調
製 上記の酸（Ｚ）を実施例１に記載の操作方法（Ｄ段階）
でβ−アラニン酸ベンジルとカップリングさせる。 収率： 61％ （フラッシュクロマトグラフィ後、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 50／50) ＭＰ： 76℃ ＩＲ(nujol) ： 1730、1705、1620 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.55(s, 1H) 、7.35(s, 5H) 、6.9
0(s large, 1H) 、6.80(s large, 3H) 、6.00(s, 2H)
、5.20(s, 2H) 、4.00(s, 2H) 、3.65(q. app., 2H, J
app ＝7Hz)、2.70(t, 2H, J ＝6Hz)、2.35(s, 3H) 微量分析： Ｃ23Ｈ23Ｏ6ＮＳ 理論値％ Ｃ＝62.57 Ｈ＝5.25 Ｎ＝3.17 測定値％ Ｃ＝62.76 Ｈ＝5.48 Ｎ＝3.23
【０１５９】実施例43 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
ル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
ペニル〕−β−アラニン酸ベンジルの調製 実施例42（Ｄ段階）の異性体（Ｚ）を出発原料として実
施例18に記載の方法と類似の方法で合成する。 収率： 73％ （フラッシュクロマトグラフィ後、 溶離剤：エーテル−石油エーテル 55／45） ＭＰ： 84℃ ＩＲ(nujol) ： 1735、1695 cm -1 1 ＨＮＭＲ (CDCl3)：7.30(s large, 5H) 、6.95〜6.80
(m, 4H) 、6.20(m, 1H) 、5.90(s, 2H) 、5.10(s, 2H)
、3.85(s, 2H) 、3.50(q. app., 2H, J app.＝6Hz)、
2.50(t, 2H, J ＝6Hz)、2.30(s, 3H) 微量分析： Ｃ23Ｈ23Ｏ6ＮＳ 理論値％ Ｃ＝62.57 Ｈ＝5.25 Ｎ＝3.17 測定値％ Ｃ＝62.48 Ｈ＝5.06 Ｎ＝3.25
【０１６０】本発明のさらに別の対象は、本発明の〔化
２４〕および〔化２５〕の化合物を有効成分として治療
に有効な量だけ含む医薬組成物にある。以下、本発明の
〔化２４〕および〔化２５〕の化合物のエンケファリナ
ーゼ阻害特性を示す生物学的研究結果を説明する。
【０１６１】生物学的研究 本発明の〔化２４〕および〔化２５〕の化合物のエンケ
ファリナーゼ阻害活性を J. Pharmac. Exp. Therz, 198
7, 243,666で定量した。結果は〔表１〕にまとめて示し
てある。エンケファリナーゼに対するインビトロでの生物学的結
果
【０１６２】
【表１】
【０１６３】
【表２】
【０１６４】この結果は本発明化合物が大きなエンケフ
ァリナーゼ阻害作用を有することを示しており、従っ
て、人および動物の医薬として有用である。本発明の
〔化２４〕および〔化２５〕の化合物を含む医薬組成物
は中枢神経的症状に対するエンケファリナーゼの阻害
剤、特に鎮痛剤と、抹消神経的症状に対する下痢止め剤
とて有用であり、また、ＡＮＦ保護剤、特に動脈高圧血
症および心不全として有効である。
【０１６５】本発明の〔化２４〕および〔化２５〕の化
合物を有効成分として含む医薬組成物は経口、非経口ま
たは経直腸経由で人に投与できる。これらの医薬組成物
は固体でも液体でもよく、人間の医薬で広く使用されて
いる医薬形状、例えば錠剤、糖衣錠、座薬、注射約等に
することができる。本発明の医薬組成物は単位量当たり
有効成分が20〜200 mg投与されるのが好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 31/36 Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｄ 307/78 311/58 317/62 319/18 // Ｃ０７Ｍ 9:00 (72)発明者 クリストフ リュッソン フランス国 76000 ルーアン リュ ド ゥ ルノストル 20 (72)発明者 ジャン−シャルル シュワルツ フランス国 75014 パリ ヴィラ スー ラ ９ (72)発明者 クロード グロ フランス国 75015 パリ リュ エール. ドゥ フレー 31 (72)発明者 ナディーヌ ノエル フランス国 75015 パリ リュ デュ コメルス 84 (72)発明者 ジャンヌ−マリー ルコント フランス国 75003 パリ リュ デ フ ラン ブルジョワ 30 (72)発明者 ピエール デュアメル フランス国 76130 モン−サン−テニャ ン リュ ジャック ブートロル 32 (72)発明者 リュセット デュアメル フランス国 76130 モン−サン−テニャ ン リュ ジャック ブートロル 32

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式〔化１〕および〔化２〕に対応す
    ることを特徴とする新規なアミノ酸誘導体： 【化１】 【化２】 〔ここで、 Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子でモノ置換またはポリ置
    換されていてもよいフェニル基、トリフルオロメチル
    基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、低級アルキル基、
    低級フェニルアルキレン基、〔化３〕の基： 【化３】 (ここで、Ｒ' 1 は水素原子、低級アルキル基、フェニ
    ル基、下級フェニルアルキレン基を表す) 〔化４〕の基： 【化４】 (ここで、Ａ、Ｂおよびｎ3 は下記の意味を有する： Ａ Ｂ ｎ3 ０ ０ １ ０ ＣＨ2 １ ＣＨ2 ＣＨ2 １ ０ ０ ２ ＣＨ2 ＣＨ2 ２ ０ ＣＨ2 ２ ） ビフェニル基、αおよびβナフチルを表し、 ｎ1 は０〜10の範囲であり、 ｎ2 は１〜10の範囲であり、 Ｒ2 は水素原子であるか、低級アルキル基、低級ヒドロ
    キシアルキレン基、フェニル基、低級フェニルアルキレ
    ン基、低級ヒドロキシフェニルアルキレン基、低級アミ
    ノアルキレン基、低級グアニジノアルキレン基、低級メ
    ルカプトアルキレン基、低級チオアルキレン低級アルキ
    ル基、低級イミダゾリルアルキレン基、低級インドリル
    アルキレン基、低級カルバミルアルキレン基または低級
    カルボキシアルキレン基を表し、 Ｒ3 は水素原子またはＲ2 で定義した上記の基の１つを
    表し、 Ｒ4 は水素原子、直鎖または分岐脂肪族アシル基、モノ
    置換またはポリ置換されていてもよい芳香族アシル基ま
    たは酸素原子を含む直鎖または分岐アシル基を表し、 Ｒ5 は水素原子、直鎖または分岐低級アルキル基、フェ
    ニル核がモノ置換またはポリ置換されていてもよいフェ
    ニル基あるいは低級フェニルアルキレン基、酸素原子を
    含む直鎖または分岐の置換基を表す〕
  2. 【請求項２】 下記条件を満足する請求項１に記載のア
    ミノ酸誘導体：Ｒ1 がハロゲン原子またはトリフルオロ
    メチル基によってモノ置換またはポリ置換されていても
    よいフェニル基、〔化５〕の基、 【化５】 （ここで、Ｒ' 1 は低級アルキル基、フェニル基） 〔化６〕の基、 【化６】 ( ここで、ＡはＢは酸素を表し、ｎ3 は１または２であ
    る） ビフェニル基、αおよびβナフチルを表し、 Ｒ2 およびＲ3 が水素原子、低級アルキル基を表し、 Ｒ4 が水素原子、直鎖または分岐した脂肪族アシル基ま
    たは芳香族アシル基を表し、 Ｒ5 が水素原子、低級アルキル基、フェニル基を表し、 ｎ1 が０または１であり、 ｎ2 が１または２である。
  3. 【請求項３】 下記化合物の中から選択される請求項１
    に記載のアミノ酸誘導体：Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−
    ２−（アセチルチオメチル）−３−フェニルプロペニ
    ル〕−β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチ
    ル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチ
    ル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベン
    ジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチ
    ル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ベンゾイルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチ
    ル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベン
    ジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸メチ
    ル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（ピバロイルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸エチ
    ル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミ
    ノブタン酸メチル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノブ
    タン酸、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミ
    ノ−２−メチルプロパン酸メチル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−フェニルプロペニル〕−（ＲＳ）−３−アミノ−
    ２−メチルプロパン酸、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−４−アミノブタン酸
    ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−フェニルプロペニル〕−４−アミノブタン酸、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β
    −アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β
    −アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−（４−メトキシフェニル）プロペニル〕−β−ア
    ラニン、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペ
    ニル〕−β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペ
    ニル〕−β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロペニ
    ル〕−β−アラニン、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β
    −アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−フェニルフェニル）プロペニル〕−β
    −アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−（４−フェニルフェニル）プロペチル〕−β−ア
    ラニン、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β
    −アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β
    −アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−（４−エトキシフェニル）プロペニル〕−β−ア
    ラニン、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−
    β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−プロポキシフェニル）プロペニル〕−
    β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニ
    ル〕−β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニ
    ル〕−β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロペニル〕−
    β−アラニン、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニ
    ン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニ
    ン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−（１−ナフチル）プロペニル〕−β−アラニン、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン酸ベン
    ジル、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−フェニルプロペニル〕−β−アラニン、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−
    β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−
    β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（メルカプトメチル）
    −３−（４−フェノキシフェニル）プロペニル〕−β−
    アラニン、 Ｎ−（Ｚ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
    ペニル〕−β−アラニン酸ベンジル、 Ｎ−（Ｅ）−〔１−オキソ−２−（アセチルチオメチ
    ル）−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）プロ
    ペニル〕−β−アラニン酸ベンジル
  4. 【請求項４】 下記の一連の段階を有することを特徴と
    する〔化２〕のアミノ酸誘導体（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
    4 、Ｒ5 、ｎ1 、ｎ2 およびｎ3 は請求項１に記載の意
    味を有する）の製造方法： a) 触媒量の過酸化ベンゾイルの存在下で、Ｎ−ブロモ
    コハク酸イミドのような臭化剤で、〔化７〕： 【化７】 (ここで、Ｒ1 は前記の意味を有する）の立体配置
    （Ｅ）のエチレン酸をアリル臭化して〔化８〕の酸を作
    り、 【化８】 b) 〔化８〕の酸の臭素を好ましくはチオ酸Ｒ4 −ＳＨ
    で置換して〔化９〕： 【化９】 (ここで、Ｒ4 は請求項１に記載の意味を有する）の立
    体配置（Ｚ）のチオアシル化エチレン酸を作り、 c) 〔化９〕の酸を〔化１０〕； 【化１０】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 およびｎ2 は請求項１に記
    載の意味を有し、Ｘは例えばハロゲン化物、ベンゼンス
    ルホネート、メタンスルホネートまたはトルエンスルホ
    ネートを表す）のアミノエステル塩とカップリングして
    〔化１１〕の立体配置（Ｚ）の化合物を作り、 【化１１】 （ここで、Ｒ4 とＲ5 は水素原子ではない） d) 〔化１１〕の化合物をアルカリ保護解除してＲ4 と
    Ｒ5 とが水素原子である〔化１２〕の立体配置（Ｚ）の
    化合物を作る： 【化１２】 。
  5. 【請求項５】 下記の一連の段階を有することを特徴と
    する〔化１〕のアミノ酸誘導体（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
    4 、Ｒ5 、ｎ1 、ｎ2 およびｎ3 は請求項１に記載の意
    味を有する）の製造方法： a) 〔化１３〕の立体配置（Ｚ）のエチレン酸を異性化
    し、 【化１３】 （ここで、Ｒ4 、Ｒ1 およびｎ1 は請求項１に記載の意
    味を有する）得られた異性体混合物（Ｅ／Ｚ）をシクロ
    ヘキシルアミン等のアミンによって分離して〔化１
    ４〕： 【化１４】 の立体配置（Ｅ）のチオアシル化エチレン酸を作り、 b) 〔化１４〕の酸をジシクロヘキシルカルボジイミド
    等のカップリング剤の存在下で〔化１０〕のアミノエス
    テル塩とカップリングしてＲ4 とＲ5 とが水素原子では
    ない〔化１５〕： 【化１５】 の立体配置（Ｅ）の化合物を作り、 c) 次いで、〔化１５〕の化合物をアルカリ保護解除し
    てＲ4 とＲ5 とが水素原子である〔化１５〕の立体配置
    （Ｅ）の化合物を作る： 【化１６】 。
  6. 【請求項６】 下記の一連の段階を有することを特徴と
    する〔化１〕のアミノ酸誘導体（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
    4 、Ｒ5 、ｎ1 、ｎ2 およびｎ3 は請求項１に記載の意
    味を有する）の製造方法： a) 〔化１３〕の立体配置（Ｚ）を有するエチレン酸を
    異性化して〔化１７〕： 【化１７】 （ここで、Ｒ1 、Ｒ4 およびｎ1 は請求項１に記載の意
    味を有する）の立体配置（Ｚ／Ｅ）の異性体混合物より
    なるチオアシル化エチレン酸を作り、 b) 〔化１７〕の酸をジシクロヘキシルカルボジイミド
    等のカップリング剤の存在下で〔化１０〕のアミノエス
    テル塩とカップリングして〔化１８〕の化合物の異性体
    混合物（Ｚ／Ｅ）を作り、 【化１８】 c) 次いで、例えばシリカ上のフラッシュクロマトグラ
    フィまたは分別再結晶化によって〔化１８〕の化合物の
    異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を分離してＲ4 およびＲ5 が水
    素原子ではない〔化１９〕の立体配置（Ｅ）の化合物を
    作る： 【化１９】
  7. 【請求項７】 下記の一連の段階を有することを特徴と
    する〔化１〕のアミノ酸誘導体（Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
    4 、Ｒ5 、ｎ1 、ｎ2 およびｎ3 は請求項１に記載の意
    味を有し、Ｒ4 とＲ5 とが水素原子ではない）の製造方
    法： a) 好ましくはエーテル酸トリフルオロホウ素の存在下
    で、立体配置（Ｚ）の二重結合を有する〔化２０〕の化
    合物： 【化２０】 を異性化して〔化２１〕の化合物の異性体混合物（Ｚ／
    Ｅ）を作り、 【化２１】 b) 〔化２１〕の化合物の異性体混合物（Ｚ／Ｅ）を分
    離してＲ4 とＲ5 が水素原子ではない立体配置（Ｅ）の
    〔化２２〕の化合物を作る。 【化２２】
  8. 【請求項８】 有効成分として、請求項１〜３のいずれ
    か一項に記載の化合物を含むことを特徴とするエンケフ
    ァリナーゼ阻害作用を示す医薬。
  9. 【請求項９】 単位投与量が有効成分が20〜200 mgを含
    む請求項８に記載の医薬。
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