JPH08245609A - 複素環を有する１，３−ジアルキルウレア誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明化合物は、 【化１】 ［Ｒ¹ 、Ｒ⁴ はエステル等に変換されていてもよいＣＯ
ＯＨ、Ｒ² はＨ、アルキル、（置換）フェニルアルキ
ル、ＯＨ、アルコキシまたは（置換）フェニルアルコキ
シ、Ｒ³ はアルキルまたは（置換）フェニルアルキル、
Ｒ⁵ はＲ⁷ 、またはＲ⁶ 、Ｒ⁷ を有するフェニル、Ｒ⁶
はＨ、ハロゲン原子、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ア
ルキレンジオキシ、ニトロ、アミノまたはアルキルアミ
ノ、Ｒ⁷ はＯ、Ｓ含有複素環、Ａはアルキレン］で表さ
れる化合物またはその塩類である。 【効果】エンドペプチダーゼ２４．１１に阻害活性を有
し、心血管系疾患、腎疾患、胃腸障害、内分泌・代謝性
疾患、自己免疫疾患、筋肉痛、片頭痛等の治療に有用。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はエンドペプチダーゼ２
４．１１に対して阻害作用を有し、心不全、高血圧等の
心血管系疾患、腎不全等の腎疾患、下痢、胃酸過多等の
胃腸障害、肥満症等の内分泌・代謝性疾患、リウマチ等
の自己免疫疾患などの治療剤および筋肉痛、片頭痛等に
対する鎮痛剤として有用な、複素環を有する１，３−ジ
アルキルウレア誘導体に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】中性エンドペプチダーゼの一つであるエ
ンドペプチダーゼ２４．１１は、活性中心に亜鉛を必要
とする金属含有中性ペプチダーゼであり、エンケファリ
ナーゼや急性リンパ芽球白血病抗原（ＣＤ１０）とも呼
ばれている。

【０００３】エンドペプチダーゼ２４．１１は、腎臓、
肺、中枢神経系、腸管、好中球、線維芽細胞、血管内皮
細胞等広範に分布しており、心房性ナトリウム利尿ペプ
チド（ＡＮＰ）、エンケファリン、ブラジキニン、サブ
スタンスＰ等多くの生理活性ペプチドを分解する酵素で
ある。そのため種々の生体機能に関与しており、その酵
素活性を阻害することで種々の治療効果を発現すること
が知られている。

【０００４】例えば、浮腫などの症状が認められる心不
全や高血圧等の心血管系疾患に対する効果、浮腫、腹水
の増加などの症状が認められる腎不全等の腎疾患に対す
る効果、下痢や胃酸過多等の胃腸障害に対する効果、鎮
痛効果、肥満症等の内分泌・代謝性疾患に対する効果お
よびリウマチ等の自己免疫疾患に対する効果である。

【０００５】以下にエンドペプチダーゼ２４．１１の阻
害物質についてより具体的に説明する。

【０００６】エンドペプチダーゼ２４．１１を阻害する
化合物の作用として、速心室ペーシング法での心不全モ
デルを用いての総尿量および尿中ナトリウム排泄量の増
加作用の確認（J. Cardiovasc. Pharmacol., 19, 635-6
40 (1992) ）ならびに尿中ＡＮＰ排泄量および尿中サイ
クリックＧＭＰ排泄量の増加作用の確認（J. Pharmaco
l. Exp. Ther., 266, 872-883 (1993) ）、自然発症高
血圧ラットまたは酢酸デオキシコルチコステロン誘発高
血圧ラットを用いての降圧作用の確認（J. Pharmacol.
Exp. Ther., 265, 1339-1347 (1993) ）、５／６腎摘出
ラットを用いての尿中ナトリウム排泄量の増加作用の確
認（Circ. Res., 65, 640-646 (1989)）、ペンタガスト
リンによって促進される胃液分泌に対する中枢神経系を
介しての分泌抑制作用の確認（Eur. J. Pharmacol., 15
4, 247-254 (1988) ）、ヒマシ油によって引き起こされ
る急性の下痢に対する改善作用の確認（Gut, 33, 753-7
58 (1992) ）、テイル−フリック試験およびホットプレ
ート試験での鎮痛作用の確認（Nature, 288, 286-288
(1980) ）がされている。また、エンドペプチダーゼ２
４．１１の基質の一つとして知られているボンベシン
（Proc. Natl. Acad. Sci., 88, 10662-10666 (1991)）
が食餌摂取を抑制すること（J. Clin. Endocrinol.Meta
b., 76, 1495-1498 (1993) ）からエンドペプチダーゼ
２４．１１を阻害する化合物が肥満症等の内分泌・代謝
性疾患の治療剤として期待される。健常人や骨関節炎患
者に比べてリウマチ患者の血液および滑液中におけるエ
ンドペプチダーゼ２４．１１活性が高いこと（Rheumato
l. Int., 13, 1-4 (1993) ）からエンドペプチダーゼ２
４．１１を阻害する化合物がリウマチ等の免疫機能が低
下している自己免疫疾患の治療剤として期待される。

【０００７】一方、本発明の構造的特徴は、１，３−ジ
アルキルウレアの両方のアルキレン鎖の末端にカルボキ
シル基を有し、さらに片方のアルキレン鎖に直接または
フェニル環を介してフラン環やチオフェン環等の少なく
とも１個の酸素原子または硫黄原子を含む複素環が導入
されているところにあるが、化学構造の観点から従来の
技術を以下に説明する。

【０００８】１，３−ジアルキルウレア誘導体の両方の
アルキレン鎖の末端にカルボキシル基が導入され、さら
にこのアルキレン鎖にイミダゾリル基やインドリル基が
導入された化合物が、アンジオテンシン変換酵素を抑制
することが報告されている（特開昭５８−５５４５１号
公報）。また、ウレア構造を有するアミノ酸誘導体がエ
ンケファリナーゼの活性を阻害することも報告されてい
る（特公平３−７９３３９号報）。しかしながら、いず
れの報告にも１，３−ジアルキルウレア誘導体のアルキ
レン鎖に酸素原子または硫黄原子を含む複素環が導入さ
れた化合物についての記載はない。

【０００９】さらに、フラン環やチオフェン環等の少な
くとも１個の酸素原子または硫黄原子を含む複素環を有
するアルキルウレア誘導体については、１，３−ジアル
キルウレア誘導体の片方のアルキレン鎖の末端のみにカ
ルボキシル基が導入された化合物がアンジオテンシンII
拮抗作用を有することが報告されている（特開平６−７
２９８５号公報、特開平６−１８４０８６号公報）。し
かしながら、複素環を有する１，３−ジアルキルウレア
誘導体の両方のアルキレン鎖の末端にカルボキシル基を
導入した化合物についての記載はない。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】上記のように、１，３
−ジアルキルウレア誘導体については種々の研究がなさ
れているが、両方のアルキレン鎖の末端にカルボキシル
基を導入し、さらにその片方のアルキレン鎖に直接また
はフェニル環を介してフラン環やチオフェン環等の少な
くとも１個の酸素原子または硫黄原子を含む複素環を導
入したウレア誘導体については未だ研究されておらず、
この化合物の合成研究およびその薬理作用、特にエンド
ペプチダーゼ２４．１１に対する作用についての研究は
非常に興味ある課題であった。

【００１１】

【課題を解決するための手段】本発明者等は１，３−ジ
アルキルウレア誘導体のアルキレン鎖に着目し、両方の
アルキレン鎖の末端にカルボキシル基を導入し、さらに
その片方のアルキレン鎖に直接またはフェニル環を介し
てフラン環やチオフェン環等の少なくとも１個の酸素原
子または硫黄原子を含む複素環を導入したウレア誘導体
の合成を行ない、その薬理作用を検討した。

【００１２】エンドペプチダーゼ２４．１１の基質とし
て知られているＮ−ダンシル−Ｄ−アラニル−グリシル
−ｐ−ニトロフェニルアラニル−グリシンを用いて検討
した結果、両アルキレン鎖の末端にカルボキシル基を有
し、さらにそのアルキレン鎖に直接またはフェニル環を
介してフラン環やチオフェン環等の少なくとも１個の酸
素原子または硫黄原子を含む複素環を有する１，３−ジ
アルキルウレア誘導体がエンドペプチダーゼ２４．１１
に対し強い阻害活性を有することを見いだした。

【００１３】

【発明の開示】本発明は下記一般式［Ｉ］で表される化
合物およびその塩類（以下、本発明化合物とする）に関
するものである。

【００１４】

【化１２】 ［式中、Ｒ¹ はエステル、アミドまたはヒドロキサム酸
に変換されていてもよいカルボキシル基を示す。

【００１５】Ｒ² は水素原子、低級アルキル基、フェニ
ル低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基ま
たはフェニル低級アルコキシ基を示し、該フェニル低級
アルキル基および該フェニル低級アルコキシ基のフェニ
ル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
いてもよい。

【００１６】Ｒ³ は低級アルキル基またはフェニル低級
アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニ
ル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置
換されていてもよい。

【００１７】Ｒ⁴ はエステル、アミドまたはヒドロキサ
ム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示す。

【００１８】Ｒ⁵ は後述するＲ⁷ 、すなわち少なくとも
１個の酸素原子または硫黄原子を環内に有する複素環、
または下記一般式［II］で表される基を示す。

【００１９】

【化１３】 Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
示す。

【００２０】Ｒ⁷ は少なくとも１個の酸素原子または硫
黄原子を環内に有する複素環を示す。 Ａは低級アルキ
レン基を示す。］

【００２１】上記で規定した基を詳しく説明する。ハロ
ゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示す。低
級アルキルとは、メチル、エチル、プロピル、ヘキシ
ル、イソプロピル、イソブチル、tert.-ブチル、（ジメ
チル）エチル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝のアルキルを示す。低級アルコキシとは、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキ
シ、イソプロポキシ、tert.-ブトキシ等の１〜６個の炭
素原子を有する直鎖または分枝のアルコキシを示す。低
級アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレ
ン、ヘキサメチレン、プロピレン、（エチル）メチレ
ン、（ジメチル）メチレン等の１〜６個の炭素原子を有
する直鎖または分枝のアルキレンを示し、低級アルキレ
ンジオキシとは、メチレンジオキシ、エチレンジオキ
シ、プロピレンジオキシ、（ジエチル）メチレンジオキ
シ等の２個の酸素原子の間に１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝のアルキレンが存在するアルキレンジ
オキシを示す。

【００２２】少なくとも１個の酸素原子または硫黄原子
を環内に有する複素環とは、オキシラン環、フラン環、
テトラヒドロフラン環、ピラン環、テトラヒドロピラン
環、ベンゾフラン環、チオフェン環、テトラヒドロチオ
フェン環、チオピラン環、テトラヒドロチオピラン環、
ベンゾチオフェン環、オキサゾール環、イソオキサゾー
ル環、オキサジン環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイ
ソオキサゾール環、ベンゾオキサジン環、チアゾール
環、イソチアゾール環、チアジン環、ベンゾチアゾール
環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアジン環、フラ
ザン環などのように複素原子を含む３個以上の原子から
なる単環または縮合多環を示す。

【００２３】エステルとは、メチルエステル、エチルエ
ステル、ヘキシルエステル、イソプロピルエステル、te
rt.-ブチルエステル等の低級アルキルエステル、および
ベンジルエステル等のフェニル低級アルキルエステルな
どのようにカルボン酸のエステルとして汎用されるもの
を示す。アミドとは、アンモニアとのアミド、メチルア
ミン、ジメチルアミンやエチルアミン等の低級アルキル
アミンとのアミド、ベンジルアミン等のフェニル低級ア
ルキルアミンとのアミドなどのようにカルボン酸のアミ
ドとして汎用されるものを示す。

【００２４】本発明化合物における塩類とは医薬として
許容される塩であれば特に制限はなく、例えば塩酸、硝
酸、硫酸等の無機酸との塩、また、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のアルカリ金属またはアルカリ土類金
属との塩、アンモニウム塩、ジエチルアミン、トリエタ
ノールアミン塩等の有機アミンとの塩などが挙げられ
る。また、本発明化合物は水和物の形態をとっていても
よい。

【００２５】ところで、医薬品として用いられる化合物
においては、生体内における吸収促進および持続性向
上、製剤化する上での安定化などを目的として、カルボ
ン酸のエステル化等のプロドラッグ化や、製造手段とし
て、すなわち合成中間体としてそれらの誘導体を用いる
技術も汎用されている。従って、本発明においてもカル
ボキシル基はカルボン酸の汎用誘導体であるエステルや
アミドの形に変換されていてもよい。

【００２６】本発明化合物のうち、好ましい例として
は、下記のものが挙げられる。

【００２７】ａ） 一般式［Ｉ］において、Ｒ¹ が低級
アルキルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換
されていてもよいカルボキシル基；アンモニア、低級ア
ルキルアミンもしくはフェニル低級アルキルアミンとの
アミドに変換されていてもよいカルボキシル基；または
ヒドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基
を示し、該フェニル低級アルキルエステルおよび該フェ
ニル低級アルキルアミンのフェニル環はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低
級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低
級アルキルアミノ基で置換されていてもよく、Ｒ² が水
素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、低級アルコキシ基またはフェニル低級アル
コキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基および該フ
ェニル低級アルコキシ基のフェニル環はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低
級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低
級アルキルアミノ基で置換されていてもよく、Ｒ³ が低
級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示し、該
フェニル低級アルキル基のフェニル環はハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基また
は低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよく、
Ｒ⁴ が低級アルキルもしくはフェニル低級アルキルエス
テルに変換されていてもよいカルボキシル基；アンモニ
ア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級アルキル
アミンとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル
基；またはヒドロキサム酸に変換されていてもよいカル
ボキシル基を示し、該フェニル低級アルキルエステルお
よび該フェニル低級アルキルアミンのフェニル環はハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ
基または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
く、Ａが低級アルキレン基を示し、Ｒ⁵ が後述するＲ⁷
（すなわちフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン
環、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン環、チオフェ
ン環、テトラヒドロチオフェン環、チオピラン環、テト
ラヒドロチオピラン環、ベンゾチオフェン環、オキサゾ
ール環、イソオキサゾール環、オキサジン環、ベンゾオ
キサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾオキ
サジン環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジン
環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベ
ンゾチアジン環、フラザン環を示し、前記の各環はハロ
ゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ
基または低級アルキルアミノ基で置換されていてもよ
い）、または下記一般式［II］で表される基を示す化合
物。

【００２８】

【化１４】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレン
ジオキシ基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルア
ミノ基を示し、Ｒ⁷ はフラン環、テトラヒドロフラン
環、ピラン環、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン
環、チオフェン環、テトラヒドロチオフェン環、チオピ
ラン環、テトラヒドロチオピラン環、ベンゾチオフェン
環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、オキサジン
環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサゾール
環、ベンゾオキサジン環、チアゾール環、イソチアゾー
ル環、チアジン環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチ
アゾール環、ベンゾチアジン環またはフラザン環を示
し、前記の各環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で
置換されていてもよい。］（これを化合物（ａ）とい
う）。

【００２９】ｂ） 一般式［Ｉ］において、Ｒ¹ が低級
アルキルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換
されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ² が水素原
子、フェニル低級アルキル基、ヒドロキシ基またはフェ
ニル低級アルコキシ基を示し、Ｒ³ が低級アルキル基ま
たはフェニル低級アルキル基を示し、Ｒ⁴ が低級アルキ
ルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変換されて
いてもよいカルボキシル基；アンモニアとのアミドに変
換されていてもよいカルボキシル基；またはヒドロキサ
ム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を示し、Ａ
が低級アルキレン基を示し、Ｒ⁵ がフラン環、テトラヒ
ドロフラン環、チオフェン環または下記一般式［II］で
表される基を示す化合物。

【００３０】

【化１５】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子を示し、Ｒ⁷ はフラン環、テト
ラヒドロフラン環、ベンゾフラン環、チオフェン環、テ
トラヒドロチオフェン環、ベンゾチオフェン環、オキサ
ゾール環、イソオキサゾール環、ベンゾオキサゾール
環、ベンゾイソオキサゾール環、チアゾール環、イソチ
アゾール環、ベンゾチアゾール環またはベンゾイソチア
ゾール環を示す。］

【００３１】そのうち、一般式［Ｉ］において、Ｒ¹ お
よびＲ⁴ がともにフェニル低級アルキルエステル特にベ
ンジルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基
を示し、Ｒ² が水素原子を示し、Ｒ³ が低級アルキル基
特にイソブチル基を示し、Ａが低級アルキレン基特にメ
チレン基を示し、Ｒ⁵ が下記一般式［II］で表される基
を示す化合物が好ましい。

【００３２】

【化１６】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子を、Ｒ⁷ はフラン環またはテト
ラヒドロフラン環を示す。］

【００３３】本発明化合物のより好ましい例は、一般式
［Ｉ］において、Ｒ⁵ が下記一般式［II］で表される基
を示し、

【化１７】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子を、Ｒ⁷ はフラン環またはテト
ラヒドロフラン環を示す。］Ａが低級アルキレン基特に
メチレン基を示し、Ｒ² およびＲ³ が下記の通りである
化合物である。

【００３４】Ｒ² が水素原子を、Ｒ³ が低級アルキル基
を示す化合物。

【００３５】Ｒ² が水素原子を、Ｒ³ がイソブチル基を
示す化合物。

【００３６】とりわけ、上記化合物（ａ）において、Ｒ
⁵ がフラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェン環、
テトラヒドロチオフェン環または下記一般式［II］で表
される基を示す化合物、

【化１８】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子を示し、Ｒ⁷ はフラン環、テト
ラヒドロフラン環、ベンゾフラン環、チオフェン環、テ
トラヒドロチオフェン環、ベンゾチオフェン環、オキサ
ゾール環、イソオキサゾール環、ベンゾオキサゾール
環、ベンゾイソオキサゾール環、チアゾール環、イソチ
アゾール環、ベンゾチアゾール環またはベンゾイソチア
ゾール環を示す。］ Ｒ⁵ がフリルフェニル基またはテトラヒドロフリルフェ
ニル基を示す化合物、Ｒ³ が低級アルキル基特にイソブ
チル基またはフェニル低級アルキル基を示す化合物、Ｒ
² が水素原子、フェニル低級アルキル基、ヒドロキシ基
またはフェニル低級アルコキシ基を示す化合物、Ｒ¹ が
低級アルキルもしくはフェニル低級アルキルエステルに
変換されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ⁴ が低
級アルキルもしくはフェニル低級アルキルエステルに変
換されていてもよいカルボキシル基；アンモニアとのア
ミドに変換されていてもよいカルボキシル基；またはヒ
ドロキサム酸に変換されていてもよいカルボキシル基を
示す化合物、Ｒ¹ およびＲ⁴ がともにフェニル低級アル
キルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を
示す化合物、Ｒ¹ およびＲ⁴ がともにベンジルエステル
に変換されていてもよいカルボキシル基を示す化合物、
Ｒ³ が低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基
を、Ｒ⁵ がフラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェ
ン環、テトラヒドロチオフェン環または下記一般式［I
I］で表される基を示す化合物、

【化１９】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子を示す。

【００３７】Ｒ⁷ はフラン環、テトラヒドロフラン環、
ベンゾフラン環、チオフェン環、テトラヒドロチオフェ
ン環、ベンゾチオフェン環、オキサゾール環、イソオキ
サゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサ
ゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ベンゾチ
アゾール環またはベンゾイソチアゾール環を示す。］、
Ｒ³ が低級アルキル基特にイソブチル基を、Ｒ⁵ がフリ
ルフェニル基またはテトラヒドロフリルフェニル基を示
す化合物、Ｒ² が水素原子、フェニル低級アルキル基、
ヒドロキシ基またはフェニル低級アルコキシ基を、Ｒ³
が低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を、Ｒ
⁵がフラン環、テトラヒドロフラン環、チオフェン環、
テトラヒドロチオフェン環または下記一般式［II］で表
される基を示す化合物、

【化２０】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子を示す。

【００３８】Ｒ⁷ はフラン環、テトラヒドロフラン環、
ベンゾフラン環、チオフェン環、テトラヒドロチオフェ
ン環、ベンゾチオフェン環、オキサゾール環、イソオキ
サゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾイソオキサ
ゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、ベンゾチ
アゾール環またはベンゾイソチアゾール環を示す。］、
Ｒ² が水素原子を、Ｒ³ が低級アルキル基特にイソブチ
ル基を、Ｒ⁵ がフリルフェニル基またはテトラヒドロフ
リルフェニル基を示す化合物、が特に好ましい。

【００３９】本発明の好ましい化合物の具体例として、
２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（３−フリル）フェニル］プロ
ピオン酸（下記一般式［III ］）、２−［３−（２−カ
ルボキシエチル）−３−イソブチルウレイド］−３−
［４−（３−テトラヒドロフリル）フェニル］プロピオ
ン酸（下記一般式［IV］）、さらにそれぞれの塩類なら
びに単一のジアステレオ異性体、光学異性体が挙げられ
る。

【００４０】

【化２１】

【化２２】 本発明化合物の代表的な合成法を下記に示す。

【００４１】

【化２３】 この方法は、まず一般式［Ｖ］で表される化合物と１，
１´−カルボニルジイミダゾールをイミダゾール等の塩
基存在下で反応させて一般式［VI］の化合物に導き、次
いでこれを一般式［VII ］の化合物と反応させてウレア
を形成し、本発明化合物（一般式［Ｉ］）を得る方法で
ある。なお、一般式［Ｖ］で表される化合物の一部は、
Shieh らが報告した方法（J. Org. Chem., 57, 379-381
(1992)）によってチロシンから合成することができ
る。

【００４２】また、カルボキシル基は、必要に応じて汎
用される方法を用いてエステルやアミドに変換すること
ができる。逆に、エステルやアミドは、汎用される方法
を用いて加水分解させ、カルボン酸とすることができ
る。

【００４３】上記の方法によって得られた化合物は、常
法により前述の様な塩類とすることができる。

【００４４】一般式［Ｉ］で表される化合物にはジアス
テレオ異性体および光学異性体が存在するが、それらは
すべて本発明に含まれる。光学活性な原料を用いると単
一のジアステレオ異性体および光学異性体が得られる
が、ラセミ体を原料として用いた場合には、汎用される
方法、例えば光学分割剤等を用いる方法により各異性体
を分離することができる。

【００４５】本発明化合物の有用性を調べるべく、本発
明化合物のエンドペプチダーゼ２４．１１に対する作用
を検討した。詳細については後述の薬理試験の項で示す
が、エンドペプチダーゼ２４．１１の基質として知られ
ているＮ−ダンシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ｐ−ニ
トロフェニルアラニル−グリシンを用いて検討した結
果、本発明化合物はエンドペプチダーゼ２４．１１に対
し強い阻害活性を示した。

【００４６】中性エンドペプチダーゼの一つであるエン
ドペプチダーゼ２４．１１は、生体内に存在し、種々の
生体機能に関与している酵素である。すでに、エンドペ
プチダーゼ２４．１１を阻害する化合物が心不全モデル
において総尿量、尿中ナトリウム排泄量、尿中ＡＮＰ排
泄量および尿中サイクリックＧＭＰ排泄量を増加させる
こと（J. Cardiovasc. Pharmacol., 19, 635-640 (199
2) 、J. Pharmacol. Exp. Ther., 266, 872-883 (1993)
）、高血圧モデルにおいて降圧作用を発現すること
（J. Pharmacol. Exp. Ther., 265, 1339-1347 (1993)
）、腎摘出モデルにおいて尿中ナトリウム排泄量を増
加させること（Circ. Res., 65, 640-646 (1989)）、急
性の下痢に対する改善作用を発現すること（Gut, 33, 7
53-758 (1992)）、鎮痛作用を発現すること（Nature, 2
88, 286-288 (1980) ）、さらに、食餌摂取を抑制する
ボンベシン（J. Clin. Endocrinol. Metab., 76, 1495-
1498 (1993) ）を分解すること（Proc. Natl. Acad. Sc
i., 88, 10662-10666 (1991)）、リウマチ患者の血液な
らびに滑液中において活性が特異的に高いこと（Rheuma
tol. Int., 13, 1-4 (1993) ）などが報告されており、
したがって本発明化合物は心不全、高血圧等の心血管系
疾患、腎不全等の腎疾患、下痢、胃酸過多等の胃腸障
害、肥満症等の内分泌・代謝性疾患、リウマチ等の自己
免疫疾患などの治療剤および筋肉痛、片頭痛等に対する
鎮痛剤として広い医薬用途を有することが期待されてい
る。

【００４７】本発明化合物は前述のように優れたエンド
ペプチダーゼ２４．１１阻害活性を示しており、エンド
ペプチダーゼ２４．１１が関与する幅広い疾患に有用で
ある。 また、本発明化合物のアンジオテンシン変換酵
素に対する作用についても検討した結果、優れた阻害活
性が認められた。このことは、本発明化合物が心不全、
高血圧等の心血管系疾患治療剤として特に有用であるこ
とが判明した。

【００４８】本発明化合物は経口でも、非経口でも投与
することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、散剤、注射剤等が挙げられ、汎用されてい
る技術を用いて製剤化することができる。例えば錠剤、
カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤であれば、乳糖、
結晶セルロース、デンプン等の増量剤、ステアリン酸マ
グネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセ
ルロースポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシ
メチルセルロース カルシウム、低置換ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース等の崩壊剤、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコ
ーティング剤などを必要に応じて加えればよい。

【００４９】本発明化合物の投与量は症状、年令、剤型
等によって適宜選択できるが、経口剤であれば通常１日
当り０．１〜６０００ｍｇ、好ましくは１〜６００ｍｇ
を１回または数回に分けて投与すればよい。

【００５０】以下に、本発明化合物の製造例および製剤
例を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するた
めのものであり、本発明の範囲を限定するものではな
い。

【００５１】

【実施例】

［製造例］ 参考例１ Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−（４−トリフルオロメ
タンスルホニルオキシ）−L-フェニルアラニンベンジル
エステル（参考化合物１−１）

【化２４】 Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−L-チロシンベンジルエ
ステル（１．０ｇ）の塩化メチレン（４．２ｍｌ）溶液
に、ピリジン（１．１ｍｌ）を加え撹拌する。氷冷下、
反応液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５
２ｍｌ）を加え、さらに氷冷下で１時間撹拌する。反応
液に水を加え、塩化メチレンで抽出する。有機層を０．
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、次いで１０％クエン酸水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し、標記化合物（参考化合物１−１）９９４ｍｇ
（７３．１％）を得る。

【００５２】ｍｐ ６０．０〜６０．９℃ ［α］ _D ²⁰ −１０．８°（ｃ＝１．０，メタノール） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）３４０２，２９８４，１７４
３，１６９０，１５２１，１４２４，１２５０，１２０
１，１１４３，１０１２，９０２，６３９

【００５３】実施例１ （２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシカルボニル
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−フリル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−１）

【化２５】 １）窒素雰囲気下、Ｎ−tert.-ブトキシカルボニル−
（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−L-フェ
ニルアラニンベンジルエステル（参考化合物１−１、３
６０ｍｇ）、３−フリルほう酸（１２０ｍｇ）および炭
酸カリウム（１４８ｍｇ）のトルエン（１０ｍｌ）溶液
に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（１６４ｍｇ）を加え、８５℃で６０時間撹拌す
る。セライトろ過によりテトラキス（トリフェニルホス
フィン）パラジウム（０）を除去し、ろ液を減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し、（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボニルアミノ−
３−［４−（３−フリル）フェニル］プロピオン酸ベン
ジルエステル１５９ｍｇ（５４％）を得る。

【００５４】２）（２Ｓ）−２−tert.-ブトキシカルボ
ニルアミノ−３−［４−（３−フリル）フェニル］プロ
ピオン酸ベンジルエステル（１．０ｇ）の酢酸エチル
（５．０ｍｌ）溶液に、４．１Ｎ塩酸／酢酸エチル
（５．０ｍｌ）を加え、室温で３時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮して（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（３
−フリル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル塩
酸塩６９０ｍｇ（８０．７％）を得る。

【００５５】３）窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−アミノ
−３−［４−（３−フリル）フェニル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル塩酸塩（６００ｍｇ）、１，１´−カル
ボニルジイミダゾール（３２４ｍｇ）およびイミダゾー
ル（１１３ｍｇ）にテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）を
加え、室温で１時間撹拌する。反応液に、３−（Ｎ−イ
ソブチル）アミノプロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩
（４７８ｍｇ）を加え、１０分間加熱還流する。放冷
後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、ジエチルエ
ーテルで抽出をする。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合
物（化合物１−１）２１６ｍｇ（２２．６％）を得る。

【００５６】［α］ _D ²⁰ −１６．０°（ｃ＝０．４
９，クロロホルム） ＩＲ（Ｆｉｌｍ，ｃｍ^-1）３３５３，３０６５，２９５
９，１７３２，１６５１，１５２０，１４５５，１３８
６，１１７３，１０１７

【００５７】実施例１と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００５８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−フリル）フェニル］プロピオン酸ベン
ジルエステル（化合物１−２）

【００５９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブト
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−フリル）フェニル］プロピオン酸エチ
ルエステル（化合物１−３）

【００６０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−フリル）フェニル］プロピオンアミド
（化合物１−４）

【００６１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−フリ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−５）

【００６２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−フリル）
フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−
６）

【００６３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−フリ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−７）

【００６４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−フ
リル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合
物１−８）

【００６５】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）ウレイド］−
３−［４−（３−フリル）フェニル］プロピオン酸ベン
ジルエステル（化合物１−９）

【００６６】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−ベンゾフリル）フェニル］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−１０）

【００６７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−チエニル）フェニル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物１−１１）

【００６８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物１−１２）

【００６９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブト
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピオン酸エ
チルエステル（化合物１−１３）

【００７０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピオンアミ
ド（化合物１−１４）

【００７１】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−３−フェニルプロピル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−チエニ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−１５）

【００７２】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−４−フェニルブチル］−
３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−チエニ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−１６）

【００７３】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシカルボニル−２−ヒドロキシエチル］
−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−チエニ
ル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化合物
１−１７）

【００７４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−ベンジルオキシカルボニルエチ
ル］−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−チ
エニル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物１−１８）

【００７５】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
（２−ベンジルオキシカルボニルエチル）ウレイド］−
３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピオン酸ベ
ンジルエステル（化合物１−１９）

【００７６】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−ベンゾチエニル）フェニル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−２０）

【００７７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−オキサゾリル）フェニル］プロピオン
酸ベンジルエステル（化合物１−２１）

【００７８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−イソオキサゾリル）フェニル］プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−２２）

【００７９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−ベンゾオキサゾリル）フェニル］プロ
ピオン酸ベンジルエステル（化合物１−２３）

【００８０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−ベンゾイソオキサゾリル）フェニル］
プロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−２４）

【００８１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−チアゾリル）フェニル］プロピオン酸
ベンジルエステル（化合物１−２５）

【００８２】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−イソチアゾリル）フェニル］プロピオ
ン酸ベンジルエステル（化合物１−２６）

【００８３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（２−ベンゾチアゾリル）フェニル］プロピ
オン酸ベンジルエステル（化合物１−２７）

【００８４】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−ベンゾイソチアゾリル）フェニル］プ
ロピオン酸ベンジルエステル（化合物１−２８）

【００８５】実施例２ （２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシカルボニル
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−チエ
ニル）プロピオン酸ベンジルエステル（化合物２−１）

【化２６】 窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（２−チエ
ニル）プロピオン酸ベンジルエステル塩酸塩（５００ｍ
ｇ）、１，１´−カルボニルジイミダゾール（２６５ｍ
ｇ）およびイミダゾール（９５ｍｇ）にテトラヒドロフ
ラン（１０ｍｌ）を加え、室温で２０分間撹拌する。反
応液に、３−（Ｎ−イソブチル）アミノプロピオン酸エ
チルエステル塩酸塩（３００ｍｇ）を加え、１時間加熱
還流する。放冷後、反応液に１０％クエン酸水溶液を加
え、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物（化合物２−１）を得る。

【００８６】実施例２と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００８７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−（２−フリル）プロピオン酸ベンジルエステル（化
合物２−２）

【００８８】実施例３ （２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（３−テトラヒドロ
フリル）フェニル］プロピオン酸（化合物３−１）

【化２７】 窒素雰囲気下、（２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオ
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−フリル）フェニル］プロピオン酸ベン
ジルエステル（化合物１−１、１８０ｍｇ）のテトラヒ
ドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、２０％水酸化パラジウ
ムオンカーボン（３２ｍｇ）を加え、水素雰囲気下で４
時間撹拌する。セライトろ過により水酸化パラジウムオ
ンカーボンを除去し、ろ液を減圧濃縮する。得られる油
状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標記化合物
（化合物３−１）９６ｍｇ（７４％）を非晶性粉末とし
て得る。

【００８９】［α］ _D ²⁰ −３０．０°（ｃ＝０．５
０，クロロホルム） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６２，１７３２，１６１
１，１５３０，１４１７，１２０１，１０７６，１０４
４

【００９０】実施例３と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【００９１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−テトラヒドロフリル）フェニル］プロピオン酸（化合
物３−２）

【００９２】・（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブト
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−テトラヒドロフリル）フェニル］プロ
ピオン酸エチルエステル（化合物３−３）

【００９３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−テトラヒドロフリル）フェニル］プロピオンアミド
（化合物３−４）

【００９４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（３−テトラヒドロフリル）
フェニル］プロピオン酸（化合物３−５）

【００９５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（３−テトラヒドロフリル）フ
ェニル］プロピオン酸（化合物３−６）

【００９６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（３−テトラヒドロフリル）
フェニル］プロピオン酸（化合物３−７）

【００９７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−テト
ラヒドロフリル）プロピオン酸（化合物３−８）

【００９８】実施例４ （２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（３−フリル）フェ
ニル］プロピオン酸（化合物４−１）

【化２８】 （２Ｓ）−２−［３−（２−ベンジルオキシカルボニル
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−フリル）フェニル］プロピオン酸ベンジルエステル
（化合物１−１、３２ｍｇ）のテトラヒドロフラン
（０．２ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液
（０．１７ｍｌ）を加え、２時間３０分撹拌する。反応
液を１０％クエン酸水溶液の添加により酸性にした後、
クロロホルムで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し、標
記化合物（化合物４−１）１０ｍｇ（４４．４％）を非
晶性粉末として得る。

【００９９】ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^-1）２９６１，２３５
９，１７２８，１６０７，１５２４，１４１５，１１９
９，１０１８，７８５

【０１００】実施例４と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１０１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−フリル）フェニル］プロピオン酸（化合物４−２）

【０１０２】・（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブト
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−フリル）フェニル］プロピオン酸（化
合物４−３）

【０１０３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−フリル）フェニル］プロピオンアミド（化合物４−
４）

【０１０４】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（３−フリル）フェニル］プ
ロピオン酸（化合物４−５）

【０１０５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（３−フリル）フェニル］プロ
ピオン酸（化合物４−６）

【０１０６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（３−フリル）フェニル］プ
ロピオン酸（化合物４−７）

【０１０７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−カルボキシエチル］−３−イソ
ブチルウレイド］−３−［４−（３−フリル）フェニ
ル］プロピオン酸（化合物４−８）

【０１０８】・（２Ｓ）−２−［３−ベンジル−３−
（２−カルボキシエチル）ウレイド］−３−［４−（３
−フリル）フェニル］プロピオン酸（化合物４−９）

【０１０９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブト
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−テトラヒドロフリル）フェニル］プロ
ピオン酸エチルエステル（化合物４−１０）

【０１１０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−ベンゾフリル）フェニル］プロピオン酸（化合物４−
１１）

【０１１１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−チエニル）フェニル］プロピオン酸（化合物４−１
２）

【０１１２】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−チエニル）フェニル］プロピオン酸（化合物４−１
３）

【０１１３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブト
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピオン酸
（化合物４−１４）

【０１１４】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−チエニル）フェニル］プロピオンアミド（化合物４−
１５）

【０１１５】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−３−フェニルプロピル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（３−チエニル）フェニル］
プロピオン酸（化合物４−１６）

【０１１６】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−４−フェニルブチル］−３−イソブチル
ウレイド］−３−［４−（３−チエニル）フェニル］プ
ロピオン酸（化合物４−１７）

【０１１７】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−カルボキシ−２−ヒドロキシエチル］−３−イソブチ
ルウレイド］−３−［４−（３−チエニル）フェニル］
プロピオン酸（化合物４−１８）

【０１１８】・（２Ｓ）−２−［３−［（２ＲＳ）−２
−ベンジルオキシ−２−カルボキシエチル］−３−イソ
ブチルウレイド］−３−［４−（３−チエニル）フェニ
ル］プロピオン酸（化合物４−１９）

【０１１９】・（２Ｓ）−２−［３−［３−ベンジル−
（２−カルボキシエチル）ウレイド］−３−［４−（３
−チエニル）フェニル］プロピオン酸（化合物４−２
０）

【０１２０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−ベンゾチエニル）フェニル］プロピオン酸（化合物４
−２１）

【０１２１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−オキサゾリル）フェニル］プロピオン酸（化合物４−
２２）

【０１２２】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−イソオキサゾリル）フェニル］プロピオン酸（化合物
４−２３）

【０１２３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−ベンゾオキサゾリル）フェニル］プロピオン酸（化合
物４−２４）

【０１２４】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−ベンゾイソオキサゾリル）フェニル］プロピオン酸
（化合物４−２５）

【０１２５】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−チアゾリル）フェニル］プロピオン酸（化合物４−２
６）

【０１２６】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−イソチアゾリル）フェニル］プロピオン酸（化合物４
−２７）

【０１２７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（２
−ベンゾチアゾリル）フェニル］プロピオン酸（化合物
４−２８）

【０１２８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−ベンゾイソチアゾリル）フェニル］プロピオン酸（化
合物４−２９）

【０１２９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−フリ
ル）プロピオン酸（化合物４−３０）

【０１３０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−（２−チエ
ニル）プロピオン酸（化合物４−３１）

【０１３１】実施例５ （２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブトキシカルボニル
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−フリル）フェニル］プロピオノヒドロキサム酸（化合
物５−１）

【化２９】 塩化ヒドロキシアンモニウム（１３４ｍｇ）のメタノー
ル（５ｍｌ）溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メタ
ノール（０．７４ｍｌ）を加え、室温で５分間撹拌す
る。氷冷下、（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブトキ
シカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−３
−［４−（３−フリル）フェニル］プロピオン酸エチル
エステル（化合物１−３、７５０ｍｇ）のメタノール
（７ｍｌ）溶液に反応液を加え、氷冷下で１５分間、さ
らに室温で一晩撹拌する。反応液に１０％クエン酸水溶
液を加えてｐＨを５に調整した後、減圧濃縮によりメタ
ノールを留去する。得られる溶液を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロ
マトで精製し、標記化合物（化合物５−１）を得る。

【０１３２】実施例５と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１３３】・（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブト
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−テトラヒドロフリル）フェニル］プロ
ピオノヒドロキサム酸（化合物５−２）

【０１３４】・（２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブト
キシカルボニルエチル）−３−イソブチルウレイド］−
３−［４−（３−チエニル）フェニル］プロピオノヒド
ロキサム酸（化合物５−３）

【０１３５】実施例６ （２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシエチル）−３−
イソブチルウレイド］−３−［４−（３−フリル）フェ
ニル］プロピオン酸エチルエステル（化合物６−１）

【化３０】 （２Ｓ）−２−［３−（２−tert.-ブトキシカルボニル
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−フリル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル（化
合物１−３、１．０ｇ）に４．０Ｎ塩酸／ジオキサン
（１０ｍｌ）を加え、室温で３時間３０分撹拌する。反
応液を減圧濃縮し、得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し、標記化合物（化合物６−１）を得
る。

【０１３６】実施例６と同様の方法を用いて以下の化合
物が得られる。

【０１３７】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−フリル）フェニル］プロピオノヒドロキサム酸（化合
物６−２）

【０１３８】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−テトラヒドロフリル）フェニル］プロピオン酸エチル
エステル（化合物６−３）

【０１３９】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−テトラヒドロフリル）フェニル］プロピオノヒドロキ
サム酸（化合物６−４）

【０１４０】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−チエニル）フェニル］プロピオン酸エチルエステル
（化合物６−５）

【０１４１】・（２Ｓ）−２−［３−（２−カルボキシ
エチル）−３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３
−チエニル）フェニル］プロピオノヒドロキサム酸（化
合物６−６）

【０１４２】［製剤例］本発明化合物の経口剤および注
射剤の一般的な製剤例を以下に示す。

【０１４３】 １）錠剤 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物 １ ｍｇ 乳糖 ６６．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ

【０１４４】上記処方の錠剤に、コーティング剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴー
ル、シリコン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用
いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を
得る（以下の処方の錠剤も同じ）。

【０１４５】 処方２ １００ｍｇ中 本発明化合物 ５ ｍｇ 乳糖 ６２．４ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ６ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ０．６ｍｇ コーティング剤 ２ ｍｇ

【０１４６】 処方３ １００ｍｇ中 本発明化合物 ２０ｍｇ 乳糖 ５１ｍｇ トウモロコシデンプン １５ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム １ｍｇ タルク １ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ

【０１４７】 処方４ １００ｍｇ中 本発明化合物 ４０ｍｇ 乳糖 ３４ｍｇ トウモロコシデンプン １０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム ５ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ２ｍｇ タルク ２ｍｇ コーティング剤 ２ｍｇ

【０１４８】 処方５ ２２０ｍｇ中 本発明化合物 １００ｍｇ 乳糖 ６７ｍｇ トウモロコシデンプン ２０ｍｇ カルボキシメチルセルロース カルシウム １０ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース １０ｍｇ ステアリン酸 マグネシウム ４ｍｇ タルク ４ｍｇ コーティング剤 ５ｍｇ

【０１４９】 ２）カプセル剤 処方１ １５０ｍｇ中 本発明化合物 ５ ｍｇ 乳糖 １４５ ｍｇ

【０１５０】本発明化合物と乳糖の混合比を変えること
により、本発明化合物の成分量が１０ｍｇ／カプセル、
３０ｍｇ／カプセル、５０ｍｇ／カプセル、１００ｍｇ
／カプセルのカプセル剤も調製した。

【０１５１】 ３）顆粒剤 処方１ １００ｍｇ中 本発明化合物 ３０ ｍｇ マンニトール ４６．５ｍｇ ポリビニルピロリドンＫ−３０ ７ ｍｇ オイドラギットＲＬ １５ ｍｇ トリアセチン １．５ｍｇ

【０１５２】 処方２ １３０ｍｇ中 本発明化合物 ５０ ｍｇ 乳糖 ５５ ｍｇ バレイショデンプン ２０ ｍｇ ヒドロキシプロピルセルロース ４ ｍｇ タルク 微量

【０１５３】 ４）注射剤 処方１ １０ｍｌ中 本発明化合物 １０〜１００ｍｇ 塩化ナトリウム ９０ ｍｇ 水酸化ナトリウム 適量 滅菌精製水 適量

【０１５４】

【発明の効果】

［薬理試験］エンドペプチダーゼ２４．１１活性の測定
法として、Ｎ−ダンシル−Ｄ−アラニル−グリシル−ｐ
−ニトロフェニルアラニル−グリシン（ＤＡＧＮＰＧ）
を基質として用いて、グリシンとｐ−ニトロフェニルア
ラニン間のペプチド結合の切断の程度によって酵素活性
を測定する Florentinらの方法が知られている（Anal.
Biochem., 141, 62-69 (1984) ）。そこで、この文献に
記載された方法に準じて、本発明化合物のエンドペプチ
ダーゼ２４．１１への作用を検討した。

【０１５５】（実験方法）酵素標品は、Malfloy らの方
法（J. Biol. Chem., 259, 14365-14370 (1984)）に準
じて、以下の方法によりラット腎臓から粗抽出したもの
を用いた。

【０１５６】Wistar系ラットから腎臓を摘出し、トリス
−塩酸緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７．４、１２５ｍＭのＤ−
マンニトールおよび１２ｍＭの塩化マグネシウムを含
む）中でホモジナイズした後、低速遠心（１０００×
ｇ）して上清を得た。その上清を１２０分間高速遠心
（７０００×ｇ）して得られたペレットをトリス−塩酸
緩衝液（２．５ｍＭ、ｐＨ７．４、６２．５ｍＭのＤ−
マンニトールおよび６ｍＭの塩化マグネシウムを含む）
に懸濁した。再度低速遠心、高速遠心の操作をして得ら
れたペレットをヘペス緩衝液（５ｍＭ、ｐＨ７．４）に
懸濁することにより酵素標品を得た。

【０１５７】次に、本発明化合物の酵素標品への作用を
検討するため、表１の組成の混合溶液を用いて下記の反
応条件で反応を行なった。

【０１５８】

【表１】 上記溶液１５０μｌを３７℃で３０分間インキュベーシ
ョンした。これを１００℃で５分間煮沸した後、トリス
−塩酸緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）を１．３５ｍｌ
加え、５分間中速遠心（５０００×ｇ）して上清を得
た。その上清の蛍光強度（波長３４２ｎｍで励起、５６
２ｎｍで発光）を測定した。

【０１５９】被験化合物の酵素標品に対する阻害作用の
程度は、下記の式より求めた阻害率で示す。

【０１６０】

【式１】 （結果）表２に実験結果の一例として、化合物３−１お
よび化合物４−１におけるエンドペプチダーゼ２４．１
１を５０％阻害するのに要した濃度（ＩＣ₅₀）を示す。

【０１６１】

【表２】 表２に示されるように、本発明化合物はエンドペプチダ
ーゼ２４．１１活性をを低濃度で顕著に阻害することが
認められた。

【０１６２】以上のことから、本発明化合物は優れたエ
ンドペプチダーゼ２４．１１阻害活性を有しており、エ
ンドペプチダーゼ２４．１１が関与する疾患である心不
全、高血圧等の心血管系疾患、腎不全等の腎疾患、下
痢、胃酸過多等の胃腸障害、肥満症等の内分泌・代謝性
疾患、リウマチ等の自己免疫疾患などの治療剤および筋
肉痛、片頭痛等に対する鎮痛剤として広い医薬用途を有
し、さらに、アンジオテンシン変換酵素に対する抑制活
性を有していることを考え併せると、特に心不全、高血
圧等の心血管系疾患治療剤として優れたものであること
が明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＣＪ Ａ６１Ｋ 31/34 ＡＣＪ ＡＣＮ ＡＣＮ ＡＣＶ ＡＣＶ ＡＤＤ ＡＤＤ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/38 ＡＢＮ 31/38 ＡＢＮ 31/42 31/42 31/425 31/425 Ｃ０７Ｄ 261/08 Ｃ０７Ｄ 261/08 261/20 261/20 263/32 263/32 263/56 263/56 275/02 275/02 275/06 275/06 277/18 277/18 277/64 277/64 307/16 307/16 307/79 307/79 333/04 333/04 333/24 333/24 (72)発明者 須原 寛 大阪府大阪市淀川区塚本５丁目６番４− 201号 (72)発明者 宮脇 宣明 兵庫県三田市弥生が丘４丁目１番１号 (72)発明者 藤田 裕子 大阪府大阪市東淀川区菅原５丁目11番19− 102号

Claims (29)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
   びその塩類。 【化１】 ［式中、Ｒ¹ はエステル、アミドまたはヒドロキサム酸
   に変換されていてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ² は
   水素原子、低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、
   ヒドロキシ基、低級アルコキシ基またはフェニル低級ア
   ルコキシ基を示し、該フェニル低級アルキル基および該
   フェニル低級アルコキシ基のフェニル環はハロゲン原
   子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、アミノ基ま
   たは低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい。Ｒ
   ³ は低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示
   し、該フェニル低級アルキル基のフェニル環はハロゲン
   原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ
   基または低級アルキレンジオキシ基で置換されていても
   よい。Ｒ⁴ はエステル、アミドまたはヒドロキサム酸に
   変換されていてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ⁵ はＲ
   ⁷ または下記一般式［II］で表される基を示す。 【化２】 Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
   示す。Ｒ⁷ は少なくとも１個の酸素原子または硫黄原子
   を環内に有する複素環を示す。 Ａは低級アルキレン基
   を示す。］
2. 【請求項２】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
   びその塩類。 【化３】 ［式中、Ｒ¹ は低級アルキルもしくはフェニル低級アル
   キルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基；
   アンモニア、低級アルキルアミンもしくはフェニル低級
   アルキルアミンとのアミドに変換されていてもよいカル
   ボキシル基；またはヒドロキサム酸に変換されていても
   よいカルボキシル基を示し、該フェニル低級アルキルエ
   ステルおよび該フェニル低級アルキルアミンのフェニル
   環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低
   級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
   基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
   いてもよい。Ｒ² は水素原子、低級アルキル基、フェニ
   ル低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基ま
   たはフェニル低級アルコキシ基を示し、該フェニル低級
   アルキル基および該フェニル低級アルコキシ基のフェニ
   ル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
   低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ
   基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されて
   いてもよい。Ｒ³ は低級アルキル基またはフェニル低級
   アルキル基を示し、該フェニル低級アルキル基のフェニ
   ル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、
   低級アルコキシ基または低級アルキレンジオキシ基で置
   換されていてもよい。Ｒ⁴ は低級アルキルもしくはフェ
   ニル低級アルキルエステルに変換されていてもよいカル
   ボキシル基；アンモニア、低級アルキルアミンもしくは
   フェニル低級アルキルアミンとのアミドに変換されてい
   てもよいカルボキシル基；またはヒドロキサム酸に変換
   されていてもよいカルボキシル基を示し、該フェニル低
   級アルキルエステルおよび該フェニル低級アルキルアミ
   ンのフェニル環はハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基で
   置換されていてもよい。Ｒ⁵ はＲ⁷ または下記一般式
   ［II］で表される基を示す。 【化４】 Ｒ⁶ は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、ニトロ基、アミノ基または低級アルキルアミノ基を
   示す。Ｒ⁷ はフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン
   環、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン環、チオフェ
   ン環、テトラヒドロチオフェン環、チオピラン環、テト
   ラヒドロチオピラン環、ベンゾチオフェン環、オキサゾ
   ール環、イソオキサゾール環、オキサジン環、ベンゾオ
   キサゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾオキ
   サジン環、チアゾール環、イソチアゾール環、チアジン
   環、ベンゾチアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベ
   ンゾチアジン環またはフラザン環を示し、前記の各環は
   ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基、低級ア
   ルコキシ基、低級アルキレンジオキシ基、ニトロ基、ア
   ミノ基または低級アルキルアミノ基で置換されていても
   よい。Ａは低級アルキレン基を示す。］
3. 【請求項３】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
   びその塩類。 【化５】 ［式中、Ｒ¹ は低級アルキルもしくはフェニル低級アル
   キルエステルに変換されていてもよいカルボキシル基を
   示す。Ｒ² は水素原子、フェニル低級アルキル基、ヒド
   ロキシ基またはフェニル低級アルコキシ基を示す。Ｒ³
   は低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基を示
   す。Ｒ⁴ は低級アルキルもしくはフェニル低級アルキル
   エステルに変換されていてもよいカルボキシル基；アン
   モニアとのアミドに変換されていてもよいカルボキシル
   基；またはヒドロキサム酸に変換されていてもよいカル
   ボキシル基を示す。Ｒ⁵ はフラン環、テトラヒドロフラ
   ン環、チオフェン環または下記一般式［II］で表される
   基を示す。 【化６】 Ｒ⁶ は水素原子を示す。Ｒ⁷ はフラン環、テトラヒドロ
   フラン環、ベンゾフラン環、チオフェン環、テトラヒド
   ロチオフェン環、ベンゾチオフェン環、オキサゾール
   環、イソオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベン
   ゾイソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール
   環、ベンゾチアゾール環またはベンゾイソチアゾール環
   を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］
4. 【請求項４】 下記一般式［Ｉ］で表される化合物およ
   びその塩類。 【化７】 ［式中、Ｒ¹ はフェニル低級アルキルエステルに変換さ
   れていてもよいカルボキシル基を示す。Ｒ² は水素原子
   を示す。Ｒ³ は低級アルキル基を示す。Ｒ⁴ はフェニル
   低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキ
   シル基を示す。Ｒ⁵ は下記一般式［II］で表される基を
   示す。 【化８】 Ｒ⁶ は水素原子を示す。Ｒ⁷ はフラン環またはテトラヒ
   ドロフラン環を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。］
5. 【請求項５】 Ｒ¹ がベンジルエステルに変換されてい
   てもよいカルボキシル基を、Ｒ² が水素原子を、Ｒ³ が
   イソブチル基を、Ｒ⁴ がベンジルエステルに変換されて
   いてもよいカルボキシル基を、Ｒ⁵ がフリルフェニル基
   またはテトラヒドロフリルフェニル基を示し、Ａがメチ
   レン基を示す請求項４記載の化合物およびその塩類。
6. 【請求項６】 Ｒ⁵ がフラン環、テトラヒドロフラン
   環、チオフェン環、テトラヒドロチオフェン環または下
   記一般式［II］で表される基を示す請求項２記載の化合
   物およびその塩類。 【化９】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子を示す。Ｒ⁷ はフラン環、テト
   ラヒドロフラン環、ベンゾフラン環、チオフェン環、テ
   トラヒドロチオフェン環、ベンゾチオフェン環、オキサ
   ゾール環、イソオキサゾール環、ベンゾオキサゾール
   環、ベンゾイソオキサゾール環、チアゾール環、イソチ
   アゾール環、ベンゾチアゾール環またはベンゾイソチア
   ゾール環を示す。］
7. 【請求項７】 Ｒ⁵ がフリルフェニル基またはテトラヒ
   ドロフリルフェニル基を示す請求項２記載の化合物およ
   びその塩類。
8. 【請求項８】 Ｒ³ が低級アルキル基またはフェニル低
   級アルキル基を示す請求項２記載の化合物およびその塩
   類。
9. 【請求項９】 Ｒ³ が低級アルキル基を示す請求項２記
   載の化合物およびその塩類。
10. 【請求項１０】 Ｒ³ がイソブチル基を示す請求項２記
    載の化合物およびその塩類。
11. 【請求項１１】 Ｒ² が水素原子、フェニル低級アルキ
    ル基、ヒドロキシ基またはフェニル低級アルコキシ基を
    示す請求項２記載の化合物およびその塩類。
12. 【請求項１２】 Ｒ² が水素原子を示す請求項２記載の
    化合物およびその塩類。
13. 【請求項１３】 Ｒ¹ が低級アルキルもしくはフェニル
    低級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキ
    シル基を示し、Ｒ⁴ が低級アルキルもしくはフェニル低
    級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシ
    ル基；アンモニアとのアミドに変換されていてもよいカ
    ルボキシル基；またはヒドロキサム酸に変換されていて
    もよいカルボキシル基を示す請求項２記載の化合物およ
    びその塩類。
14. 【請求項１４】 Ｒ¹ およびＲ⁴ がともに、フェニル低
    級アルキルエステルに変換されていてもよいカルボキシ
    ル基を示す請求項２記載の化合物およびその塩類。
15. 【請求項１５】 Ｒ¹ およびＲ⁴ がともに、ベンジルエ
    ステルに変換されていてもよいカルボキシル基を示す請
    求項２記載の化合物およびその塩類。
16. 【請求項１６】 Ｒ³ が低級アルキル基またはフェニル
    低級アルキル基を、Ｒ⁵ がフラン環、テトラヒドロフラ
    ン環、チオフェン環、テトラヒドロチオフェン環または
    下記一般式［II］で表される基を示す請求項２記載の化
    合物およびその塩類。 【化１０】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子を示す。Ｒ⁷ はフラン環、テト
    ラヒドロフラン環、ベンゾフラン環、チオフェン環、テ
    トラヒドロチオフェン環、ベンゾチオフェン環、オキサ
    ゾール環、イソオキサゾール環、ベンゾオキサゾール
    環、ベンゾイソオキサゾール環、チアゾール環、イソチ
    アゾール環、ベンゾチアゾール環またはベンゾイソチア
    ゾール環を示す。］
17. 【請求項１７】 Ｒ³ が低級アルキル基を、Ｒ⁵ がフリ
    ルフェニル基またはテトラヒドロフリルフェニル基を示
    す請求項２記載の化合物およびその塩類。
18. 【請求項１８】 Ｒ³ がイソブチル基を、Ｒ⁵ がフリル
    フェニル基またはテトラヒドロフリルフェニル基を示す
    請求項２記載の化合物およびその塩類。
19. 【請求項１９】 Ｒ² が水素原子、フェニル低級アルキ
    ル基、ヒドロキシ基またはフェニル低級アルコキシ基
    を、Ｒ³ が低級アルキル基またはフェニル低級アルキル
    基を、Ｒ⁵ がフラン環、テトラヒドロフラン環、チオフ
    ェン環、テトラヒドロチオフェン環または下記一般式
    ［II］で表される基を示す請求項２記載の化合物および
    その塩類。 【化１１】 ［式中、Ｒ⁶ は水素原子を示す。Ｒ⁷ はフラン環、テト
    ラヒドロフラン環、ベンゾフラン環、チオフェン環、テ
    トラヒドロチオフェン環、ベンゾチオフェン環、オキサ
    ゾール環、イソオキサゾール環、ベンゾオキサゾール
    環、ベンゾイソオキサゾール環、チアゾール環、イソチ
    アゾール環、ベンゾチアゾール環またはベンゾイソチア
    ゾール環を示す。］
20. 【請求項２０】 Ｒ² が水素原子を、Ｒ³ が低級アルキ
    ル基を、Ｒ⁵ がフリルフェニル基またはテトラヒドロフ
    リルフェニル基を示す請求項２記載の化合物およびその
    塩類。
21. 【請求項２１】 Ｒ² が水素原子を、Ｒ³ がイソブチル
    基を、Ｒ⁵ がフリルフェニル基またはテトラヒドロフリ
    ルフェニル基を示す請求項２記載の化合物およびその塩
    類。
22. 【請求項２２】 ２−［３−（２−カルボキシエチル）
    −３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−フラニ
    ル）フェニル］プロピオン酸およびその塩類。
23. 【請求項２３】 ２−［３−（２−カルボキシエチル）
    −３−イソブチルウレイド］−３−［４−（３−テトラ
    ヒドロフラニル）フェニル］プロピオン酸およびその塩
    類。
24. 【請求項２４】 請求項１から請求項２３記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とするエンドペプチダーゼ２
    ４．１１阻害剤。
25. 【請求項２５】 請求項１から請求項２３記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする心血管系疾患、腎疾
    患、胃腸障害、痛み、内分泌・代謝性疾患および自己免
    疫疾患から選択される疾患に対する治療剤。
26. 【請求項２６】 請求項１から請求項２３記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする心不全、高血圧、腎不
    全、下痢、胃酸過多、筋肉痛、片頭痛、肥満症およびリ
    ウマチから選択される疾患に対する治療剤。
27. 【請求項２７】 請求項１から請求項２３記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする心血管系疾患治療剤。
28. 【請求項２８】 請求項１から請求項２３記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする心不全治療剤。
29. 【請求項２９】 請求項１から請求項２３記載の化合物
    またはその塩類を有効成分とする高血圧治療剤。