KR20090086592A - 세포가 종양괴사인자를 방출하는 것을 억제하는 피롤린 유도체 및 그 제조방법 및 사용방법 - Google Patents

세포가 종양괴사인자를 방출하는 것을 억제하는 피롤린 유도체 및 그 제조방법 및 사용방법 Download PDF

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Abstract

세포가 TNFα를 방출하는 것을 억제하는 기능을 가진 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물 및 그 약리학에서 사용할수 있는 염 혹은 수화물 및 제조방법과 응용에 관련되며 그중 A,B는 각기 CH2, CO, SO, SO2를 표시하고 D는 S, NH, NC1-6알킬기를 표시하며 R1은 H, 1-2개 동등하거나 부동한 F, C1, Br, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NO2, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2를 표시한다.
세포, TNFα, 종양괴사인자, 피롤린

Description

세포가 종양괴사인자를 방출하는 것을 억제하는 피롤린 유도체 및 그 제조방법 및 사용방법{PYRROLINE DERIVATIVES AGAINST CELL RELEASING TUMOR NECROSIS FACTOR, PREPARATION METHODS AND USES THEREOF}
본 발명은 종양괴사인자(TNF)의 활성을 억제하는 피롤린 유도체와 관련되며 그 제조방법 및 그 약물활성성분으로서의 응용에 관한 것이다.
종양괴사인자(TNFα)는 단핵포식세포가 면역자극에 응답할 경우에 방출하는 주요한 세포소이다. 동물과 사람에게 TNFα를 사용하면 염증, 발열, 심혈관 기능이상, 출혈, 응혈과 한 계열의 급성감염 및 쇼크증상과 비슷한 급성반응을 일으킨다. 동물체내 혹은 인체내에 TNFα가 과량 혹은 공제할수 없을 정도로 산생되면 보통 아래와 같은 질병에 걸렸음을 제시한다.
1. 내독소혈증과/혹은 중독성쇼크종합증[Tracey et al., Nature 330, 662-4 1987; Hinshaw et al., Circ Shock 30,279-92 (1990)];
2. 악액질[Dezube et al.,Laucet, 335(8690),662(1990))];
3. 성인호흡장애증후군(ARDS)[Millar et al.,Laucet 2(8665), 712-714(1989)].
TNFα는 관절염을 포함하는 골흡수관련질환에 대해서도 중요한 작용을 일으 킨다[Betolinni et al., Nature 319,516-8 (1986)]. 체외와 체내 실험이 모두 증명한 바, TNFα는 파골세포(Osteoclast)의 생성과 활성화를 자극하는 것을 통하여 뼈의 재흡수를 자극하며 또한 뼈의 생성을 억제한다.
지금까지 TNFα와 관계가 가장 선명한 질병은 종양과 숙주조직이 방출하는 TNFα와 악성종양에 관련되는 고칼슘혈증이다[Calci. Tissue Int. (US)46(Suppl.), S3-10(1990)]. 골수이식환자에게 있어서 면역반응은 환자의 혈청 TNFα농도 증가와 밀접한 관계가 있다[Holler et al.,Blood,75(4),1011-1016(1990)].
치사성 초급성 신경성 종합증 연수마비 학질도 혈액중 TNFα 농도와 관련되며 이 병은 학질류질병중에서 가장 위험한 일종이다. 발병시 혈청TNFα농도와 발병증상은 직접적인 관련이 있으며 또한 경상적으로 급성학질발작환자의 몸에서 발생할 수 있다 [Grau et al., N. Engl. J. Med. 320(24), 1586-91(1989)].
TNFα는 만성폐염중에서도 중요한 작용을 일으킨다. 폐내에 규소미립이 저장되면 규폐증을 일으킬수 있다. 규폐증은 폐조직의 섬유화반응으로 인하여 일으키는 진행성 호흡부전증이다. 동물병리모형 중에서 TNFα의 면역체는 규소먼지가 일으키는 작은 쥐의 폐섬유화 과정을 완전히 저지시킬수 있다[Pignet et al., Nature, 344:245- 7(1990)]. 동물실험도 규소먼지 혹은 석면먼지가 유발한 폐섬유화 동물의 혈청중에는 TNFα가 특별히 높다는 것을 증명하였다 [Bissonnette et al.,Inflammation 13(3),329-339 (1989)]. 병리적 연구에서 제시한 바, 폐결절증환자 폐조직중의 TNFα농도도 일반 사람보다 훨씬 높다고 한다.[Baughman et al., J. Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)]. TNFα억제제는 만성폐염과 폐손상의 치료 에 있어서 중대한 의의가 있음을 제시하였다.
재관류손상 환자(Reperfusion Injury) 중에서 염증을 일으키는 원인은 가능하게 환자 체내 TNFα농도가 이상인 것과 관계될수 있으며 또한 TNFα는 허혈을 일으켜 조직손상을 초래하는 원흉으로 인정되였다[Uadder et al., PNAS 87,2643-6(1990)].
이외에 실험이 증명한 바, TNFα는 HIV-1을 포함하는 레트로바이러스의 복제를 시작하게 할수 있다[Duh et al.,Proc. Nat. Acad. Sci.,86, 5974-8(1989)]. HIV가 T-세포에 들어가기전에 반드시 먼저 T-세포를 활성화시켜야 하며 또한 활성화된 T-세포가 일단 HIV바이러스에 감염되면 이런 T-세포들이 계속 활성화상태를 유지해야만 HIV바이러스 유전자를 순리롭게 표달하거나 혹은 HIV바이러스를 순리롭게 복제할수 있다. 그러나 세포소 특히 TNFα는 T-세포가 조정하고 제어하는 HIV단백질의 표달과정중이거나 혹은 바이러스 복제과정중에서 중요한 작용을 일으킨다. 그러므로 TNFα의 생성을 억제하면 HIV바이러스가 T-세포중에서 복제되는 것을 억제할수 있다.[Poll et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 87,782-5(1990); Monto et al., Blood 79,2670(1990);Poll et al., AIDS Res. Human Retrovirus ,191-197(1992)]
cAMP는 많은 유형의 세포기능을 조절할 수 있는데 예를 들면 염증반응과 같은 것이며 천식, 염증을 포함한다[Lome and Cheng, Drugs of the futune, 17(9), 799-807, 1992]. 염증을 일으킬 경우 백혈구의 cAMP 농도가 상승되어 백혈구의 활성화를 억제하며 따라서 염증조정인자를 방출하는데 그중에는 TNFα도 포함되여 있으므로 환자의 체내 염증을 악화시킨다. 그러므로 TNFα의 방출을 억제하면 천식을 포함하는 염증유형의 질병을 경감시킬 수 있다.
최근 우암암(于岩岩) 등이 TNFα가 병독성간염 환자의 간괴사 과정중에서 중요한 작용을 일으키고 있음을 발견하였으며 [우암암 (于岩岩) 등, 중화내과잡지 1996, 35:28-31], TNFα억제제가 만성간염과 간손상의 치료중에서 중대한 의의가 있다고 제시하였다.
이응속(李應續) 등이 만성간병 환자의 말초혈액단핵세포 합성과 종양괴사인자 분비능력이 뚜렷하게 높아지며 또한 기타 세포인자(예를 들면 Il-1β, Il-6과 Il-8)의 분비를 유도하여 공동히 간세포의 손상과정에 참여한다는 것을 발견하였다[치치하얼의학원 학보,22(10): 1119-1120,2001]. 그들의 결과는 Yoshioka등 [Hepatology,1989, 10:769- 777]과 왕신(王新)등 [중화전염병잡지, 1997,15(2): 85-88]의 연구결론과 서로 부합된다. 그들은 하이드론 TNFα억제제 탈리도마이드는 간염환자의 말초혈액단핵세포가 TNFα를 분비하는 것을 선명하게 억제할수 있음을 진일보 발견하였으며 이로하여 TNFα억제제가 간염, 간경화 및 간암의 치료에 사용되는데 있어서 분자병리학적 기초를 제공하였다.
TNFα는 염증성세포인자의 합성과 방출을 일으키게 하는 것을 통하여 [Abboud H.E. Kidney Int. 1993; 43:252-267] 세포점착분자를 표달하게 하고 [Egido J. et al, Kidney Int. 1993;43(suppl 39):59-64] 프로스타글란딘 G2 (PGE2)와 혈소판 활성화인자(PAF)의 합성과 방출을 자극하여 [Cammusi G. et al., Kidney Int., 43(suppl 39):32-36] 염증세포를 집결시키고 점착되게 하며 미세혈관이 확장 되고 통투성이 증가되며 발열을 유발하고 순환하는 중성립세포가 증가되며 혈액 동역학이 개변되는 등 염증반응을 일으키게 하며 이로하여 신장세포를 손상하게 한다. 많은 연구에서 TNFα는 신염의 발병 및 악화 중에서 중요한 작용을 일으키고 있다고 제시하였다.
TNFα는 대식세포를 활성화시키는 것을 통하여 면역성 T임파세포의 증식을 자극하고 B임파세포의 분화를 조절하며 자연살해세포(NK)의 세포독성작용을 증강하는 것으로 면역기능의 조절에 참여한다.
그러므로 환자 체내의 TNFα농도를 절감시키거나 혹은 그 cAMP농도를 증강시키는 것은 하나의 유효한 전략으로 많은 염증성, 감염성, 면역성 혹은 악성종양 유형의 질병을 치료할수 있는데 이는 패혈성쇼크(Sepsis Shock), 내독소쇼크, 혈역학적쇼크 (Hemodynamic Shock), 패혈증(Sepsis Syndrom), 국부 허혈 재관류손상 (Post Ischemic Reperfusion Injury), 말라리아 (Malaria), 마코박테리아감염 (Mycobacterial Infection), 뇌막염 (Meningitis), 건성(Psoriasis), 울혈성심부전(Congestive Heart Failure), 섬유성질병(Fibrotic disease), 악액질(Cachexia), 이식 면역 배척, 암증, 자자면역질환(Autoimmune disease), AIDS의 기회감염(Opportunistic Infection in AIDS), 류마티스 관절염(RA), 간염, 신염, 류마티스 척추염(Rheumatoid Spondylitis) 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
최근에, TNFα 면역체는 임상 관절염의 치료에 있어서 돌파성적인 진전을 취득하였으며 TNFα 면역체는 이미 관절염 치료방안 중에서 없어서는 안될 주요약품으로 되었다. 하지만, 면역체 약물은 가격이 비싸고 생산하기 어려우며 면역독성 이 있는 등 결점을 가지고 있다. 그러므로 독성이 작고 효과가 좋은 하이드론TNFα억제제의 연구제조는 거대한 사회의의와 경제가치를 가지고 있다.
본 발명은 화학식(I) 혹은 화학식(II)의 피롤린-디온 유도체 및 그 각종 무기산염 혹은 유기산염, 그 제조방법 및 세포 TNFα 억제제 유형 약물의 활성화성분으로서의 응용에 관련된다.
Figure 112009035571194-PCT00001
Figure 112009035571194-PCT00002
(I) (II)
그 중 A, B는 각기 CH2, CO, SO, SO2를 표시한다.
D는 S, NH, NC1-6알킬기를 표시한다.
R1은 H, 1-2개의 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NO2, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2를 표시한다.
R2는 F, CF3, H, C1-4알킬기를 표시한다.
R3은 F, Cl, H, C1-4알킬, OH, CH(OH)C1-4알킬, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OC1-4알킬), C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, SO2NHC1-4알킬, NHSO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4알킬), C(C1-4알킬)=NOH, C(C1-4알킬)=N(OC1-4알킬), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4알킬, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(=NH)NH(C1-4알킬) , C(C1-4알킬)=NCN, C(C1-4알킬)=NC(O)C1-4알킬, C(C1-4알킬)=C(CN)2, C(C1-4알킬)=CHNO2를 표시한다.
R4는 H, C1-8알킬, (CH2)nAr-R5를 표시한다.
Ar은 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
R5는 H, 1-4개 동등하거나 부동한 F, CF3, CN, Cl, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, OOCC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, E, W-(CH2)lE를 표시한다.
E는 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
W는 O, S, NH, CH2를 표시한다.
l는 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시한다.
n은 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
본 발명 중에서 Ar, E가 방향족고리를 표시할 경우 페닐기, 나프탈렌고리, 피리딜, 피리미디닐, 티오펜, 푸란, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란 혹은 화학식 (III), (IV), (V) 일수 있으며 그 중 X는 O, S를 표시한다.
Figure 112009035571194-PCT00003
(III) (IV) (V) (VI)
본 발명 중에서 Ar, E가 탄화수소고리를 표시할 경우 시클로펜타디에닐 고리, 시클로헥실 고리, 화학식(VI)의 헤테로 고리일 수 있으며 그중 G는 O, S, -NR6을 표시하고 Y는 1,2-에틸리덴, 1,3-프로필리덴, 1,4-부틸리덴, 1,5-펜틸리덴, 1,6-헥실리덴과 CH2OCH2, CH2SCH2 혹은 CH2NR7CH2 등 헤테로원자를 함유한 서브유니트를 표시하며 그중 R6과 R7은 각기 H, C1-4알킬기를 표시한다.
본 발명에서 서술한 C1-4알킬기는 직쇄 혹은 측쇄의 알킬기일수 있으며 또한 F, CN, OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)R8, NR8R9, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, OR8, SR9에 의해 치환될수 있으며 그중 R8, R9는 각기 H, C1-4알킬기를 표시한다.
본 발명에서 서술한 C1-4알킬, C1-6알킬, C1-8알킬는 직쇄 혹은 측쇄의 알킬기일수 있으며 또한 F, CN, OH, COOH, C(O)NH2, NHC(O)R8, NR8R9, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, OR8, SR9에 의해 치환될 수 있으며 그중 R8, R9는 각기 H, C1-4알킬기를 표시한다.
본 발명은 화학식(I) 혹은 화학식(II) 중의 화합물에 대하여 지질다당(LPS) 자극후 사람 말초혈액 중의 PBMCs가 세포인자 TNFα를 방출하는 것을 억제하는데 관한 연구를 진행하였다. 부분적인 측정결과는 표1에 표시된 바와 같으며 그중 대부분은 화합물 활성이 지금 임상에서 광범위하게 응용되고 있는 탈리도마이드(Thalidomide) 의 활성보다 높다는 것이 측정되었다.
약물로 사용하기에 적합한 화합물은 화학식(I) 혹은 화학식(II) 중의 m가 1-4 자연수를 표시하는 그런 화합물이며 특히 그중에서 m가 1, 2, 3을 표시하는 그런 화합물이다.
약물로 사용하기에 적합한 화합물은 화학식(I) 혹은 화학식(II) 중의 l, n이 0-3 자연수를 표시하는 그런 화합물이며 특히 그중에서 l, n이 0, 1, 2를 표시하는 그런 화합물이다.
약물로 사용하기에 적합한 화합물은 화학식(I) 혹은 화학식(II) 중의 R1이 H, 1-2개 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, CH3, CH2CH3, OH, OCH3, OCH2CH3, NH2, NHCH3, NHCH2CH3, N(CH3)2를 표시하는 그런 화합물 이며 특히 그중에서 R1이 H, F, NH2를 표시하는 그런 화합물이다.
약물로 사용하기에 적합한 화합물은 화학식(I) 혹은 화학식(II) 중의 R2가 H, F, CH3을 표시하는 그런 화합물이다.
약물로 사용하기에 적합한 화합물은 화학식(I) 혹은 화학식(II) 중의 R3이 H, F, OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, COOCH3, COOCH2CH3, COOCH2CH2CH3, COOCH(CH3)2, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OMe), C(O)NH(OEt), CN, CH=NOH, CH=NOMe, CH=NOEt, CH=NCN, CH=NC(O)Me, CH=NC(O)Et, C(Me)=NOH, C(Me)=NOMe, C(Me)=NOEt, C(Me)=NCN, C(Me)=NC(O)Me, C(Me)=NC(O)Et, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(Me)=C(CN)2, C(Et)=CHNO2, C(Et)=NOH, C(Et)=NOMe, C(Et)=NOEt, C(Et)=NCN, C(Et)=NC(O)Me를 표시하는 그런 화합물이다.
약물로 사용하기에 적합한 화합물은 화학식(I) 혹은 화학식(II) 중의 Ar, E가 각기 페닐기, 나프탈렌고리, 피리딜, 피리미디닐, 티오펜, 푸란, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란을 표시하는 그런 화합물이다.
약물로 사용하기에 적합한 화합물은 화학식(I) 혹은 화학식(II) 중의 R5가 H, 1-4개 동등하거나 부동한 F, Cl, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, OH, CH3COO, OOCCH2CH3, OOCCH2CH2CH3, OCH3, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시, 부톡시, 시클로펜틸옥시, 벤조일옥시, 페녹시, 메톡시피페리딘, 페녹시에틸기, 치환된 벤조일옥시, 치환된 페녹시, 치환된 메톡시피페리딘, 치환된 페녹시에틸기, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NH2, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, CN, COOCH3, COOCH2CH3, COOCH2CH2CH3, COOCH(CH3)2, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)N(CH3)2를 표시하는 그런 화합물이다.
본 발명에 관련된 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물이 약물활성성분으로 사용될 경우: R체, S체, 라세미체일 수 있으며; E체, Z체, 혹은 E/Z체 혼합물일수 있으며; 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물의 프로드러그일수 있으며; 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물의 대사물일 수 있다.
본 발명에 관련된 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물이 약물활성성분으로 사용될 경우 자유염기형식, 무기산염형식일수 있는데 그 중에는 염산염, 유산염, 질산염, 인산염을 포함하며 유기염형식 일수도 있는데 그 중에는 술폰산염, 초산염, 개미산염, 푸마르산염, 말레인산염, 구연산염, 주석산염, 사과산염, 안식향산염, 아스코르브산염, 글루콘산염, 젖산염, 호박산염, 트리플루오로아세테이트를 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물을 제조하는 방법에 관련된다.
Figure 112009035571194-PCT00004
Figure 112009035571194-PCT00005
(I) (II)
그중 A, B는 각기 CH2, CO, SO, SO2를 표시한다.
D는 S, NH, NC1-6알킬기를 표시한다.
R1은 H, 1-2개 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NO2, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2를 표시한다.
R2는 F, CF3, H, C1-4알킬기를 표시한다.
R3은 F, Cl, H, C1-4알킬, OH, CH(OH)C1-4알킬, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OC1-4알킬), C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, SO2NHC1-4알킬, NHSO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4알킬), C(C1-4알킬)=NOH, C(C1-4알킬)=N(OC1-4알킬), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4알킬, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(=NH)NH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)=NCN, C(C1-4알킬)=NC(O)C1-4알킬, C(C1-4알킬)=C(CN)2, C(C1-4알킬)=CHNO2를 표시한다.
R4는 H, C1-8알킬, (CH2)nAr-R5를 표시한다.
Ar은 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
R5는 H, 1-4개 동등하거나 부동한 F, Cl, CF3, CN, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, OOCC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, E, W-(CH2)lE를 표시한다.
E는 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
W는 O, S, NH, CH2를 표시한다.
l는 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
m는 0, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시한다.
n은 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
그 특징은 서술한 제조방법은 아래 반응절차로 조성되었다는 것이다.
(1) 화학식 (VII) 혹은 (VIII)이 표시하는 화합물을 화학식(IX)이 표시하는 화합물과 반응시킨다.
Figure 112009035571194-PCT00006
Figure 112009035571194-PCT00007
Figure 112009035571194-PCT00008
(VII) (VIII) (IX)
그 중 D, R1, R2, R3, R4, m가 표시하는 원자단은 화학식(I),(II) 중에서와 동등하며 Z는 Cl, Br, I, Ms, Ts를 표시하며 Q는 메틸기, t-뷰틸기를 표시한다. 반응하여 화학식(X) 혹은 화학식(XI)이 표시하는 화합물을 얻으며 그중 D, R1, R2, R3, R4, m가 표시하는 원자단은 화학식(I),(II) 중에서와 동등하며 Q는 메틸기, t-뷰틸기를 표시한다.
Figure 112009035571194-PCT00009
Figure 112009035571194-PCT00010
(X) (XI)
화학식(VII),(VIII)이 표시하는 화합물과 화학식(IX)가 표시하는 화합물의 재료 투입비율은 3:1 내지 1:3 사이의 임의의 몰비율일수 있다. 반응은 무기염기를 사용할수 있으며 NaH, KH, CaH2, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Li2CO3, Cs2CO3, LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2 , K3PO4, K2HPO4 혹은 유기염기를 포함하지만 이에 제한되지는 않으며 염기의 용량은 50%-300%몰 사이이다.
반응은 유기용매 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 부타논, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜 디메틸에터르, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴 중에서 진행할수 있으며 또한 반응은 다상의 조건하에서도 진행할수 있으며 특히 상전환촉매제의 존재하에서 진행한다.
(2) 화학식(X),(XI)이 표시한 화합물을 가수분해하여 상응한 산 (XII),(XIII)를 얻는다.
Figure 112009035571194-PCT00011
Figure 112009035571194-PCT00012
(XII) (XIII)
(3) 화학식(XII) 혹은 화학식(XIII)이 표시한 화합물을 탈수고리화 하여 상응한 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물을 얻는다.
반응은 유기용매 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 부타논, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜 디메틸에터르, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴 중에서 진행할수 있으며 반응중에 축합제 예를 들면 염화티오닐, DCC, CDI, EDCI를 첨가할수 있으며 또한 피리딘 유형의 화합물 예를 들면 DMAP, 4-(1-피롤린)피리딘을 촉매제로 첨가할 수도 있다.
본 발명은 또한 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물을 제조하는 두번째 방법에 관련된다. 그 특징은 화학식(XIV) 혹은 화학식(XV), 그중 D, R1이 표시하는 원자단은 화학식(I),(II) 중에서와 동등하며 화학식(IX)가 표시하는 화합물과 반응하여 중간체를 얻으며 이 중간체를 진일보 탈수고리화하여 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물을 얻는 것이다.
Figure 112009035571194-PCT00013
Figure 112009035571194-PCT00014
(XIV) (XV)
화학식 (XIV) 혹은 화학식(XV)가 표시하는 화합물과 화학식(IX)가 표시하는 화합물이 반응할 경우 재료 투입비율은 3:1 내지 1:3 사이의 임의의 몰비율일수 있다. 반응은 염기를 사용할수 있으며 NaH, KH, CaH2, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Li2CO3, Cs2CO3, LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, K3PO4, K2HPO4, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸 이소프로필아민, 4-메틸모폴린, 1-메틸-사이클로헥실아민, 1-메틸피롤린, 피리딘을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 염기의 용량은 50%-300%몰 사이이다. 반응은 유기용매 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 부타논, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴 중에서 진행할수 있으며 또한 반응은 다상의 조건하에서도 진행할수 있으며 특히 상전환촉매제의 존재하에서 진행한다.
중간체의 탈수고리화 반응은 유기용매 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름, 아세톤, 부타논, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 테트라하이드로푸란, 피리딘, 아세토니트릴 중에서 진행할수 있으며 반응중에 축합제 예를 들면 염화티오닐, DCC, CDI, EDCI를 첨가할수 있으며 또한 피리딘 유형의 화합물 예를 들면 DMAP, 4-(1-피롤린)피리딘을 촉매제로 첨가할수도 있다.
본 발명은 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물을 약물활성 성분으로 응용하는데 관련된다.
Figure 112009035571194-PCT00015
Figure 112009035571194-PCT00016
(I) (II)
그중 A, B는 각기 CH2, CO, SO, SO2를 표시한다.
D는 S, NH, NC1-6알킬기를 표시한다.
R1은 H, 1-2개 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NO2, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2를 표시한다.
R2는 F, CF3, H, C1-4알킬기를 표시한다.
R3은 F, Cl, H, C1-4알킬, OH, CH(OH)C1-4알킬, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OC1-4알킬), C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, SO2NHC1-4알킬, NHSO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4알킬), C(C1-4알킬)=NOH, C(C1-4알킬)=N(OC1-4알킬), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4알킬, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(=NH)NH(C1-4알킬) , C(C1-4알킬)=NCN, C(C1-4알킬)=NC(O)C1-4알킬, C(C1-4알킬)=C(CN)2, C(C1-4알킬)=CHNO2를 표시한다.
R4는 H, C1-8알킬, (CH2)nAr-R5를 표시한다.
Ar은 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함하는 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
R5는 H, 1-4개 동등하거나 부동한 F, Cl, CF3, CN, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, OOCC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, E, W-(CH2)lE를 표시한다.
E는 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함하는 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
W는 O, S, NH, CH2를 표시한다.
l는 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
m는 0, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시한다.
n은 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
그 특징은 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시한 화합물이 약물활성 성분으로 사용될 경우의 적응증은 환자 체내의 TNFα 농도를 절감시키는 것으로 유효하게 완화시키거나 치료할 수 있는 그러한 질병과 생리이상이며 염증성질병, 감염성질병, 면역성질병 혹은 악성종양 유형의 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 질병 유형은 패혈성쇼크(Sepsis Shock), 내독소쇼크, 혈역학적쇼크 (Hemodynamic Shock), 패혈증(Sepsis Syndrom), 국부 허혈 재관류손상 (Post Ischemic Reperfusion Injury), 말라리아(Malaria), 마코박테리아 감염 (Mycobacterial Infection), 뇌막염(Meningitis), 건성(Psoriasis), 울혈성심부전 (Congestive Heart Failure), 섬유성질병 (Fibrotic disease), 악액질(Cachexia), 이식면역배척, 암증, 자자면역질환(Autoimmune disease), AIDS기회감염(Opportunistic Infection in AIDS), 나성결절홍반, 루푸스(홍반낭창), 전신성홍반낭창, 베체트 증후군, 국부적 회장염, 골수증식이상 증후군, 류마티스 관절염(RA), 간염, 신염, 류마티스 척추염(Rheumatoid Spondylitis), 다발성골수종, 갑상선종, 신장암, 전립선암, 임파종, 백혈병과 간암, 신경교종, 장암, 폐암, 위암, 유선암, 흑색종, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 구강암, 인후암, 비암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명은 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물을 최소한 한가지를 함유하는 제제에 관련된다.
Figure 112009035571194-PCT00017
Figure 112009035571194-PCT00018
(I) (II)
그중 A, B는 각기 CH2, CO, SO, SO2를 표시한다.
D는 S, NH, NC1-6알킬기를 표시한다.
R1은 H, 1-2개 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NO2, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2를 표시한다.
R2는 F, CF3, H, C1-4알킬기를 표시한다.
R3은 F, Cl, H, C1-4알킬, OH, CH(OH)C1-4알킬, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OC1-4알킬), C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, SO2NHC1-4알킬, NHSO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4알킬), C(C1-4알킬)=NOH, C(C1-4알킬)=N(OC1-4알킬), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4알킬, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(=NH)NH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)=NCN, C(C1-4알킬)=NC(O)C1-4알킬, C(C1-4알킬)=C(CN)2, C(C1-4알킬)=CHNO2를 표시한다.
R4는 H, C1-8알킬, (CH2)nAr-R5를 표시한다.
Ar은 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함하는 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
R5는 H, 1-4개 동등하거나 부동한 F, Cl, CF3, CN, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, OOCC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, E, W-(CH2)lE를 표시한다.
E는 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함하는 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
W는 O, S, NH, CH2를 표시한다.
l는 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시한다.
n은 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
그 특징은 서술한 제제 중에는 최저한 일종의 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시한 화합물 외에 또한 담체보조재, 충전물, 용매, 희석제, 착색제, 점착제도 포함할수 있다. 이런 약물보조재 물질의 종류 및 그 용량의 선택은 약물이 위장도 투여, 정맥 주사, 복강내 투여, 진피내 주사, 근육 주사, 비강 투여, 안내 투여, 흡입 투여, 홍문내 투여, 생식기도내 투여, 경피 흡수 혹은 기타 투여방식으로 약물을 투여하는데 의해 결정된다. 환자 체내의 TNFα농도를 절감시키는 것으로 유효하게 완화시키거나 치료할수 있는 그러한 질병 혹은 생리이상을 치료하는데 사용되며 염증성질병, 감염성질병, 면역성질병 혹은 악성종양 유형의 질병을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 구체적인 질병 유형은 패혈성쇼크(Sepsis Shock), 내독소쇼크, 혈역학적쇼크(Hemodynamic Shock), 패혈증(Sepsis Syndrom), 국부 허혈 재관류손상 (Post Ischemic Reperfusion Injury), 말라리아 (Malaria), 마코박테리아 감염 (Mycobacterial Infection), 뇌막염 (Meningitis), 건성(Psoriasis), 울혈성심부전 (Congestive Heart Failure), 섬유성질병 (Fibrotic disease), 악액질(Cachexia), 이식면역배척, 암증, 자자면역질환(Autoimmune disease), AIDS기회감염(Opportunistic Infection in AIDS), 나성결절홍반, 루푸스(홍반낭창), 전신성홍반낭창, 베체트 증후군, 국부적 회장염, 골수증식이상 증후군, 류마티스 관절염 (RA), 간염, 신염, 류마티스 척추염(Rheumatoid Spondylitis), 다발성 골수종, 갑상선종, 신장암, 전립선암, 임파종, 백혈병과 간암, 신경교종, 장암, 폐암, 위암, 유선암, 흑색종, 자궁경부암, 췌장암, 식도암, 구강암, 인후암, 비암을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 관련된 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시한 화합물을 약물로 사용할 경우 기타 적합한 약물활성성분과 복방을 조제하여 사용할 수 있다.
구체적인 실시방식
약리학연구: 단핵세포(PBMC) LPS자극이 TNFα에 대한 영향
지질다당(LPS) 자극후 사람 말초혈액중의 PBMCs가 세포인자 TNFα를 방출하는데 관한 연구를 체외에서 진행할 수 있다. 본 발명에 관련된 약물활성성분이 LPS자극하에서 PBMCs가 세포인자TNFα를 방출하는 것을 억제하는 연구방법은 아래와 같다.
PBMCs는 최저한 세명 지원기증자의 헤파린으로 처리한 혈청중에서 획득한다. 최저한 세명 지원기증자의 헤파린으로 처리한 혈청을 기지방법을 사용해 계조도 분리하여 PBMCs를 얻으며 서술한 PBMCs를 채집하고 또한 1640배양기(10 % 송아지 혈청, 2mM L-글루타민, 100mM머캅토에탄올, 50μg/ml 스트렙토마이신, 50U/ml 페니실린)로 세번 세척한다. 서술한 PBMCs를 24오리피스유량계에 넣고 1640배양기를 사용하여 1X106세포/ml 농도로 조제한다. 시험하려고 준비한 화합물을 디메틸술폭시드에 용해시키고 필요한 농도로 조제한 시료 용액을 상기 세포배양액중에 넣고 그것을 CO2배육박스(5% CO2,90% 습도)중에서 1시간 배육한 다음 LPS (Sigma) 를 넣어서 그 함량이 0.1μg/ml이 되게 한다(비교물 제외).
표1: LPS자극하에서의 단핵세포가 TNFα를 방출하는 활성을 억제( 3μM %억제율)
화합물 화합물 화합물
탈리도마이드 22 실시예1 87.6 실시예15 40.9 실시예16 38.4 실시예17 83.5 실시예18 84.1 실시예23 95.4 실시예26 93.6 실시예29 87.6 실시예30 91.4 실시예31 93.6 실시예38 94.9 실시예39 93.4 실시예40 83.6 실시예41 91.2 실시예42 94.8 실시예54 41.4 실시예55 50.2 실시예58 20.7 실시예59 80
서술한 배양기를 계속하여 20시간 배육한 다음 제품 ELISA시제함 (미국 Genzyme Co)을 사용하여 표준방법으로 서술한 PBMC배양기 상청액 중의 TNFα함량을 측정한다. 활성성분으로 처리하지 않은 비교 오리피스의 측정치와 서술한 시료를 사용한 측정 오리피스의 측정치로 TNFα억제율을 계산한다. 비선형회귀분석을 통하여 50% TNFα방출 억제율을 산생하는 농도(IC50값)를 계산한다. 매개 농도는 동시에 두번씩 측정하여 평균치를 구하며 부분적인 측정결과는 표1를 참고.
구체적인 실시예
약어
CDI: 1,1’-카르보닐디이미다졸;
DCM: 디클로로메탄;
THF: 테트라하이드로푸란;
TFA: 트리플루오로아세트산;
DMAP: 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘;
TEA: 트리에틸아민;
DMF: N,N-디메틸포름아미드;
DMSO: 디메틸술폭시드;
BOC2O: 디-t-부틸 디카보네이트;
BTOH: 1-히드록시벤조트리아졸;
DCC: N,N-디사이클로헥실 카보디이미드.
중간체의 제조
3,4-디시아노-티오펜(1)
기계교반, 회류 냉각응고 장치와 불활성기체 파이프가 설치된 2000ml의 3구 플라스크에 96.8g의 3,4-디브롬티오펜, 104g의 시안화제1동과 100ml의 건조한 DMF를 첨가하고 4시간 가열회류한 다음 실온까지 냉각한다. 반응액 중에 400g의 FeCl3·6H2O를 700ml 1.7N 염산에 용해한 용액을 첨가하여 60~70°C를 유지하면서 30분간 반응시키고 충분히 냉각시킨 다음 500ml의 DCM를 첨가한다. 얻은 반응혼합물을 한몫에 300ml씩 나누어 DCM(300ml×2)로 추출하며 모든 DCM층을 합친다. 추출액을 한몫에 600ml씩 나누어 차례로 50ml×2 6N의 염산, 물, 포화Na2CO3수용액 및 포화식염수 용액으로 세척하고, 무수MgSO4로 건조시키며 여과하고 용제를 증발건조시켜 황색고체를 얻으며, 초산에틸:석유에테르＝1:1의 혼합용제로 세척하고 여과하여 21g의 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ8.07 (s, 2H).
티오펜-3, 4-디카르복실산(2)
전자기적교반, 회류 냉각응고 장치가 설치된 500ml의 둥근바닥 플라스크에 15.978g의 화합물1, 43.997g의 KOH 및 174ml의 에틸렌글리콜을 첨가하고 4시간 회류한다. 냉각한 다음 반응혼합물 중에 350ml의 물을 첨가하고 에틸에테르(100ml×2)로 추출하며 에틸에테르층을 버리고 아이스베스 냉각상태에서 백색침전이 생성될 때까지 물층에 과량의 농염산을 첨가한다. 여과후 고체를 에틸에테르 (약 2000ml수요) 중에 용해하고 여액을 에틸에테르(300ml×3)로 추출하며 모든 에틸에테르층을 합친다. 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 백색고체 15g을 얻으며 물로 재결정시킨다. 1H NMR (DMSO-d6):δ10.35(brs, 2H),8.17 (s, 2H);MS (m/z):171 [M-1]+.
티오펜[3, 4- c ]푸릴-1, 3-디온(3)
전자기적교반, 회류 냉각응고 장치와 건조관이 설치된 250ml의 둥근바닥플라스크에 15g의 화합물2와 120ml의 무수아세트산을 첨가하고 3시간 회류하며 용제를 증발건조시켜 갈색고체 13g을 얻는다.
2-니트릴티오펜-3, 4-디카르복실산(4)
전자기적교반 장치와 건조관이 설치된 250ml의 둥근바닥 플라스크에 40ml의 발연질산(함량95%)을 첨가하고 아이스베스로 0~5°C까지 냉각시키며 여러차례 나누어(매번1g) 10g의 화합물3을 첨가한 다음 이 온도하에서 30분간 반응시킨다(황색의 고체가 석출). 반응혼합물을 80g 얼음과 물의 혼합액중에 첨가하며 초산에틸 (100ml×3)로 추출하고 모든 초산에틸층을 합친다. 차례로 50ml×2 물 및 포화식염수용액으로 세척하고 무수MgSO4로 건조하며 여과하고 용제를 증발건조시켜 황색고체 10g을 얻는다. MS (m/z): 216 [M-1]+.
4-니트릴티오펜[3, 4- c ]푸릴-1, 3-디온(5)
전자기적교반, 회류 냉각응고 장치와 건조관이 설치된 250ml의 둥근바닥플라스크에 10g의 화합물4와 100ml의 무수아세트산을 첨가하며 3시간 회류하고 용제를 증발건조시켜 갈색고체9g을 얻는다.
3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)메틸프로피오네이트(6)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 15ml의 무수메탄올을 첨가하고 얼음소금물로 －10°C까지 냉각시킨다. 2ml 의 SOCl2를 천천히 적정하며 실온에서 1시간 반응한 다음 2.25g의 3-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)프로피온산(문헌 J. Med. Chem. 1996, 39, 3238방법으로 제조)을 첨가하고 실온에서 3시간 반응한 다음 40분간 회류하고 용제를 증발건조시킨 다음 100ml의 CHCl3와 퐈화NaHCO3 수용액을 첨가한다. 분액한 다음 유기층을 차례로 30ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하고 무수MgSO4로 건조하며 여과하고 용제를 증발건조시키며 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 오일류 물질 1.9g을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.77-6.88 (m, 3H),4.34 (t, 1H, J = 5Hz),3.85 (s, 3H),3.82 (s, 3H),3.64 (s, 3H),2.61 (d, 2H, J = 5Hz),1.83 (t, 2H, J = 6Hz).
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)메틸프로피오네이트(7)
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.77-6.86 (m, 3H),4.30 (s, 1H),3.85 (t, 2H, J=5Hz),3.79 (s, 3H),3.62 (s, 3H),2.59 (s, 2H),1.85 (d, 2H, J = 5Hz),1.40 (s, 3H).
3-아미노-3-(3-프로폭시-4-메톡시-페닐)메틸프로피오네이트(8)
3-아미노-3-(3-프로폭시-4-메톡시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3): δ 6.78-6.89 (m, 3H), 4.33 (q, 1H, J=5Hz), 3.95 (t, 2H, J=5Hz), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Hz), 1.79-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=6Hz).
3-아미노-3-(3-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)메틸프로피오네이트(9)
3-아미노-3-(3-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.76-6.90 (m, 3H),4.48-4.54 (m, 1H),4.32 (t, 1H, J=5Hz),3.80(s, 3H),3.64 (s, 3H),2.60 (d, 2H, J=5 Hz),1.79 (s, 2H),1.32 (d, 6H, J=6Hz).
3-아미노-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)메틸프로피오네이트(10)
3-아미노-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.78-6.88 (m, 3H),4.76 (s, 1H),4.34 (t, 1H, J=5Hz),3.80(s, 3H),3.66 (s, 3H),2.62 (d, 2H, J=5 Hz),1.82-1.92 (m, 8H),1.58(s, 2H).
3-아미노-3-(3-벤조일옥시-4-메톡시-페닐)메틸프로피오네이트(11)
3-아미노-3-(3-벤조일옥시-4-메톡시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.26-7.44 (m, 5H),6.82-6.93 (m, 3H),5.13 (s, 2H),4.31 (t, 1H, J=5Hz), 3.85(s, 3H),3.64 (s, 3H),2.57 (d, 2H, J=5 Hz),1.80 (d, 2H, J=5 Hz).
3-아미노-3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)메틸프로피오네이트(12)
3-아미노-3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.79-6.90 (m, 3H),4.37 (q, 1H, J= 5Hz),4.06 (q, 2H, J=5Hz),3.86 (s, 3H),3.67 (s, 3H),2.63 (d, 2H, J=5Hz),1.80 (s, 2H),1.43 (t, 3H, J=5Hz).
3-아미노-3-(3-메톡시-4-프로폭시-페닐)메틸프로피오네이트(13)
3-아미노-3-(3-메톡시-4-프로폭시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.77-6.86 (m, 3H),4.32 (q, 1H, J=5Hz),3.87-3.95 (m, 2H),3.80 (s, 3H),3.61 (s, 3H),2.62 (d, 2H, J=5 Hz),1.76 (s, 2H),0.97 (t, 3H, J=6Hz).
3-아미노-3-(3-메톡시-4-이소프로폭시-페닐)메틸프로피오네이트(14)
3-아미노-3-(3-메톡시-4-이소프로폭시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.82-6.89 (m, 3H),4.44-4.51 (m, 1H),4.35 (t, 1H, J=5Hz),3.83(s, 3H),3.66 (s, 3H),2.62 (d, 2H, J=5 Hz),1.81 (s, 2H),1.33 (d, 6H, J=5Hz).
3-아미노-3-(3-메톡시-4-시클로펜틸옥시-페닐)메틸프로피오네이트(15)
3-아미노-3-(3-메톡시-4-시클로펜틸옥시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.78-6.88 (m, 3H),4.69-4.73 (m, 1H),4.34 (t, 1H, J=5Hz),3.82(s, 3H), 3.66 (s, 3H),2.62 (d, 2H, J=5 Hz),1.75-1.92 (m, 8H),1.58(s, 2H).
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)메틸프로피오네이트(16)
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.26-7.44 (m, 5H),6.75-6.94 (m, 3H),5.13 (s, 2H),4.35 (t, 1H, J=5Hz),3.89(s, 3H),3.61 (s, 3H),2.59 (d, 2H, J=5 Hz),1.84 (d, 2H, J=5 Hz).
3-아미노-3-페닐-메틸프로피오네이트(17)
3-아미노-3-페닐-프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시 -페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ7.23-7.36 (m, 5H),4.41(t, 1H, J=5Hz), 3.67 (s, 3H),2.66 (d, 2H, J=5 Hz),1.84 (s, 2H).
3-아미노-3-(4-클로로페닐)메틸프로피오네이트(18)
3-아미노-3-(4-클로로페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4 -디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.24-7.32 (m, 5H),4.38 (t, 1H, J=5Hz), 3.65 (s, 3H),2.61 (d, 2H, J=5 Hz),1.80 (s, 2H).
3-아미노-3-(4-벤조일옥시-페닐)메틸프로피오네이트(19)
3-아미노-3-(4-벤조일옥시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3- (3,4-디메톡시-페닐)-프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다.
3-아미노-메틸프로피오네이트(20)
3-아미노-프로피온산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐) -프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다.
4-아미노-메틸부티레이트(21)
4-아미노-부티르산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐) -프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다.
L-2-아미노-2-메틸페닐아세테이트(22)
L-2-아미노-2-페닐아세트산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시 -페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다.
D-2-아미노-2-메틸페닐아세테이트(23)
D-2-아미노-2-페닐아세트산으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시 -페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다.
L-페닐알라닌 메틸에스터(24)
L-페닐알라닌으로 3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물6을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. MS (m/z):180 [M+1]+.
3-아미노-3-(3-메틸-티오펜-2-일)메틸프로피오네이트(25)
12.6g의 3-메틸-티오펜-2-포름알데히드를 150ml 95% 에틸알코올 중에 용해하고 45°C하에서 15.4g의 아세트산암모늄을 첨가한 다음 20.8g의 말론산을 첨가하여 16시간 회류반응을 시키며 냉각시킨 다음 여과하여 고체 3-아미노-3-(3-메틸-티오펜-2-일) -프로피온산을 얻는다.
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 15ml의 무수메탄올을 첨가하고 얼음소금물로 －10°C까지 냉각시키며 천천히 2ml의 SOCl2를 적정한다. 실온에서 1시간 반응시킨 다음 1.85g의 3-아미노-3-(3-메틸-티오펜-2-일)프로피온산을 첨가하며 실온에서 3시간 반응한 다음 40분간 회류하고 용제를 증발건조시킨다. 그다음 100mlCHCl3와 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 분액한 다음 차례로 30ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 오일류 물질을 얻느다. MS (m/z):200 [M+1]+.
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로피온산에틸(26)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 2.39g의 3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로피온산과 15ml의 무수에틸알코올을 첨가하며 얼음소금물로 －10°C까지 냉각시키고 천천히 2ml의 SOCl2를 적정한다. 실온에서 3시간 반응한 다음 40분간 회류하고 용제를 증발건조시킨다. 100ml의 CHCl3와 포화 NaHCO3수용액을 첨가하여 분액한 다음 차례로 30ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하고 무수MgSO4로 건조하며 여과하고 용제를 증발건조시키며 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 오일류 물질을 얻는다. MS (m/z):268 [M+1]+.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-프로피온산에틸(27)
3-아미노-3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)프로피온산으로 3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로피온산을 대체하고 화합물26을 합성하는 절차를 반복하여 오일류 물질을 얻는다. MS (m/z):268 [M+1]+.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)프로피오니트릴(28)
전자기적교반, 회류 냉각응고 장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.368g의 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일) -3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)프로피온아미드(문헌 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669방법으로 제조), 0.381g의 파라-톨루엔술폰일 클로라이드와 5ml의 건조한 피리딘을 첨가하며 40°C하에서 6시간 반응시키고 용제를 증발건조시킨다. 30ml의 초산에틸을 첨가하고 차례로 10ml 2N 염산, 20ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조시키고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.285g의 백색고체 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시-4-에톡시 -페닐)프로피오니트릴을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.85 (q, 2H, J=2Hz),7.40 (q, 2H, J=2Hz),7.08 (t, 2H, J=2Hz),6.83 (d, 1H, J=6Hz),5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=7Hz),4.10 (q, 2H, J=6Hz),3.85 (s, 3H),3.84 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz),3.28 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.46 (t, 3H, J = 5Hz).
이 고체를 3ml의 무수메탄올과 3ml의 THF 중에 용해하고 12ml의 메틸아민수용액(25%-30%)을 첨가하며 실온에서 하루밤 교반한다. 메탄올과 THF를 증발건조시키며 20ml CHCl3와 20ml 2N염산을 첨가하고 염산층을 분리하며 5% 수산화나트륨수용액으로 PH치를 8로 조절하며 매번 20ml CHCl3으로 두번 추출하고 유기층을 합친다. 다음 차례로 20ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조시키고 여과하며 용제를 증발건조시키며 칼럼크로마토그래피 법으로 정화하여 0.117g의 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3-CD3OD):δ 6.96 (s, 1H),6.87 (d, 1H, J=6Hz),6.83 (d, 1H, J=6Hz),4.71 (t, 1H, J=5Hz),4.13 (q, 2H, J=5Hz),3.87 (s, 3H),2.81 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz),2.67 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.47 (t, 3H, J = 5Hz);MS (m/z):221 [M+1]+.
3-아미노-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피오니트릴(29)
3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3,4-디메톡시-페닐)프로피온아미드로 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시-4-에톡시 -페닐)프로피온아미드를 대체하고 화합물28을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)프로피오니트릴(30)
3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)프로피온아미드로 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시-4 -에톡시-페닐)프로피온아미드를 대체하고 화합물28을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3-CD3OD):δ 7.29-7.44 (m, 5H),6.96 (s, 1H),6.87 (d, 1H, J=6Hz),6.83 (d, 1H, J=6Hz),5.14 (s, 2H),4.26 (t, 1H, J=5Hz),3.91 (s, 3H),2.65-2.73 (m, 2H).
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로피오니트릴(31)
3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로피온아미드로 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시-4 -에톡시-페닐)프로피온아미드를 대체하고 화합물28을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
3-아미노-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)프로피오니트릴(32)
3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)프로피온아미드로 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시 -4-에톡시-페닐)프로피온아미드를 대체하고 화합물28을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)프로피온아미드(33)
0.430g의 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시-4 -벤조일옥시-페닐)프로피온아미드(문헌 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669방법으로 제조)를 3ml의 무수메탄올과 3ml의 THF 중에 용해하고 15ml의 메틸아민수용액(25%-30%)을 첨가하며 실온에서 하루밤 교반한다. 메탄올과 THF를 증발건조시키며 30ml×2 CHCl3를 첨가하여 두번 추출하여 합친다음 차례로 20ml의 물과 포화 식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.181g의 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3-CD3OD):δ7.31-7.44 (m, 5H),6.96 (s, 1H),6.87 (d, 1H, J=6Hz),6.82 (d, 1H, J=6Hz),5.14 (s, 2H),4.33-4.35 (m, 1H),3.91 (s, 3H),2.48-2.61 (m, 2H);MS (m/z):301 [M+1]+.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-N-메틸프로피온아미드(34)
3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-N-메틸프로피온아미드로 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3 -메톡시-4-벤조일옥시-페닐)프로피온아미드를 대체하고 화합물33을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-N-에틸프로피온아미드(35)
3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-N-에틸프로피온아미드로 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3- 메톡시-4-벤조일옥시-페닐)프로피온아미드를 대체하고 화합물33을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-N-페닐프로피온아미드(36)
3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-N-페닐프로피온아미드로 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3 -메톡시-4-벤조일옥시-페닐)프로피온아미드를 대체하고 화합물33을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-벤질-프로피온아미드(37)
3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-N-벤질-프로피온아미로 3-(1,3-디옥소이소인돌릴-2-일)-3-(3-메톡시 -4-벤조일옥시-페닐)프로피온아미드를 대체하고 화합물33을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)프로판-1-올(38)
전자기적교반장치가 설치된 100ml의 둥근바닥플라스크에 0.253g의 화합물12, 20ml의 THF와 10ml의 물을 첨가한 다음 0.114g의 NaBH4를 첨가하고 실온에서 하루밤을 교반한다. 적당한 양의 0.5N 염산을 첨가하고 1시간 교반하며 THF를 증발건조시키고 PH치를 10으로 조절한다. 40ml의 CHCl3를 첨가하고 유기층을 차례로 20ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3-CD3OD):δ6.89 (s, 1H),6.85 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 3H),3.70-3.80 (m, 1H),1.87-2.01 (m, 1H),1.44 (t, 3H, J = 5Hz);MS (m/z):226 [M+1]+.
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로판-1-올(39)
화합물7로 화합물12를 대체하고 화합물38을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(t-뷰톡시-카르보닐-아미노)프로피온산(40)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 250ml 둥근바닥플라스크에 6.3g의 화합물16과 50ml의 건조한 DCM를 첨가하고 아이스베스 냉각상태에서 5.23g의 BOC2O를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 적당한 양의 0.5N염산을 첨가하여 PH치를 3으로 조절하고 100ml의 DCM를 첨가하며 유기층을 차례로 50ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 백색고체 3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(t-뷰톡시-카르보닐 -아미노)메틸프로피오네이트를 얻는다.
4.15g의 3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(t-뷰톡시-카르보닐 -아미노)메틸프로피오네이트를 10ml의 무수메탄올과 50ml의 THF 중에 용해하고 20ml의 1N 수산화리튬수용액을 첨가하며 실온에서 2시간 교반하고 1N염산으로 PH를 3으로 조절한다. 100ml의 CHCl3를 첨가하여 추출하며 유기층을 차례로 50ml 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 3.414g의 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.29-7.42 (m, 5H),6.84 (s, 1H),6.82 (d, 1H, J=6Hz),6.82 (d, 1H, J=6Hz),5.12 (s, 2H),3.87 (s, 3H),2.80-2.90 (m, 2H),1.41 (s, 9H).
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온(41)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 100ml 둥근바닥플라스크에 0.401g의 화합물40, 0.149g의 BTOH, 0.1g의 피페리딘과 10ml의 건조한 THF를 첨가하고 아이스베스 냉각상태에서 0.227g의 DCC를 첨가하며 실온에서 하루밤 교반한다. 여과하여 사이클로헥실 우레아를 제거하고 THF를 증발건조시킨다. 70ml의 CHCl3를 첨가하고 유기층을 차례로 포화NaHCO3수용액, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 백색고체를 얻는다. 이 고체를6ml DCM와 2ml TFA중에 용해하고 실온에서 4시간 교반하며 용제를 증발건조시키고 5%수산화나트륨수용액으로 PH치를 9로 조절한다. 70mlCHCl3를 첨가하여 추출하고 유기층을 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.217g의 백색고체를 얻는다. MS (m/z):369 [M+1]+.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-N,N-디메틸프로피온아미드(42)
디메틸아민으로 피페리딘을 대체하고 화합물41을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체물질을 얻는다.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-N,N-디에틸프로피온아미드(43)
디에틸아민으로 피페리딘을 대체하고 화합물41을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체물질을 얻는다.
3-아미노-3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-N-메틸-N-페닐프로피온아미드(44)
N-메틸아닐린으로 피페리딘을 대체하고 화합물41을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체물질을 얻는다. MS (m/z):391 [M+1]+.
t-뷰틸-1-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-히드록시프로필 카바메이트(45)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 250ml 둥근바닥플라스크에 2.6g의 화합물40과 30ml의 건조한 THF를 첨가하고 1.68g의 CDI를 첨가하며 실온에서 하루밤 교반한다. 얻은 용액을 1.73g의 NaBH4를 20ml THF와 30ml H2O중에 용해한 용액중에 적정하며 적정이 끝난 다음 계속하여 반시간 교반하고 1N염산으로 PH치를 5로 조절한 다음 포화Na2CO3수용액으로 PH치를 8로 조절한다. 그다음 100ml CHCl3를 첨가하여 추출하고 유기층을 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 2.25g 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.22-7.44 (m, 5H),6.75-6.85 (m, 3H),5.14 (s, 2H),4.87-4.92 (m, 1H),3.87 (s, 3H),3.67-3.72 (m, 2H),2.02 (s, 1H),1.77 (s, 1H),1.43 (s, 9H).
t-뷰틸-1-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-요오드화프로필 카바메이트(46)
전자기적교반장치, 정압유지 깔때기와 불활성기체 파이프가 설치된 100ml의 3구 플라스크에 0.655g의 Ph3P와 20ml의 건조한 DCM를 첨가하고 10분 후에 0.635g의 요오드를 첨가하며 15분간 교반후 1차성적으로 0.193g의 이미다졸을 첨가한다. 0.387g의 화합물45를 10ml의 건조한 DCM중에 용해하고 정압유지 깔때기중에 옮겨 방금 제조한 혼합액중에 적정한다. 적정을 완성한 다음 3시간 회류하고 냉각시킨 다음 유기층을 5％티오황산나트륨수용액으로 두번 세척한다. 그다음 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.277g의 백색고체를 얻는다.
1-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-디메틸아미노-프포필아민(47)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.249g의 화합물46, 0.287g의 디메틸아민 염산염, 0.956g의 탄산칼륨과 10ml의 건조한 DMF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 50ml의 초산에틸과 100ml의 H2O를 첨가하고 유기층을 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.13g의 백색고체 t-뷰틸-1-(3-메톡시-4-벤조일옥시페닐)-3 -디메틸아미노-프로필카바메이트를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.28-7.46 (m, 5H),6.75-6.85 (m, 3H),5.15 (s, 2H),4.87-4.92 (m, 1H),3.90 (s, 3H),2.24-2.37 (m, 8H),2.02 (s, 1H),1.77 (s, 1H),1.43 (s, 9H).
이 고체를 3ml DCM와 1ml TFA 중에 용해하고 실온에서 4시간 교반하며 용제를 증발건조시키고 5% 수산화나트륨수용액으로 PH치를 9로 조절한다. 50ml CHCl3를 첨가하여 추출하고 유기층을 차례로 포화NaHCO3수용액, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.091g의 백색고체를 얻는다.
1-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-디에틸아미노-프로필아민(48)
디에틸아민으로 디메틸아민염산염을 대체하고 화합물47을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
1-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(피페리딘-1-일)프로판-1-아미노(49)
피페리딘으로 디메틸아민염산염을 대체하고 화합물47을 합성하는 절차를 반복하여 백색고체 물질을 얻는다.
t-뷰틸-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시프로필 카바메이트(50)
2.39g의 3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로피온산 (문헌 J. Med. Chem. 1996, 39, 3238방법으로 제조)과 0.4g의 수산화나트륨을 20ml의 물에 용해하고 10ml THF를 첨가하며 아이스베스 냉각상태에서 2.616g의 BOC2O를 첨가하고 실온에서 3시간 교반하며 120ml CHCl3을 첨가하고 1N염산으로 PH치를 2로 조절한다. 분액한 다음 유기층을 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조하여 2.812g의 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.82 (t, 3H, J=3Hz),5.34 (t, 1H, J=3Hz),5.03 (d, 1H, J=3Hz),4.09 (q, 2H, J=5Hz),3.85 (s, 3H),2.75-2.98 (m, 2H),1.46 (s, 9H),1.43 (s, 3H, J=5Hz).
이 고체를 30ml의 건조한 THF 중에 용해하고 1.62g의 CDI를 첨가하며 실온에서 하루밤 교반한다. 얻은 용액을 1.73g의 NaBH4를 20ml THF와30ml H2O중에 용해한 용액중에 적정한다. 적정이 끝난후 계속하여 반시간 교반하며 1N염산으로 PH치를 5로 조절한 다음 포화Na2CO3수용액으로 PH치를 8로 조절한다. 그다음 100ml CHCl3를 첨가하여 추출하고 유기층을 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 6.83 (d, 3H, J=5Hz),4.94 (d, 1H, J=6Hz),4.82 (s, 1H),4.10 (q, 2H, J=5Hz),3.86 (s, 3H),3.70 (dd, 2H, J=3Hz, J=6Hz),2.05 (d, 1H, J=6Hz),1.81 (dd, 2H, J=6Hz, J=10Hz),1.46 (s, 9H),1.43 (s, 3H, J=5Hz).
t-뷰틸-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-요오드화프로필 카바메이트(51)
화합물50으로 화합물45를 대체하고 화합물46을 합성하는 절차를 반복하여 고체물질을 얻는다.
1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메톡시-1-프로필아민(52)
0.435g의 화합물51을 10ml의 무수메탄올중에 용해하고 0.162g의 메톡사이드나트륨과 0.03g의 테트라부틸 요오드화 암모늄을 첨가하며 6시간 회류반응을 하고 냉각시킨 다음 50ml의 초산에틸과 10ml의 물을 첨가한다. 분액한 다음 유기층을 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시킨 다음 고체를 얻는다. 이 고체를 63ml DCM와 2ml TFA 중에 용해하고 실온에서 4시간 교반하며 용제를 증발건조 시키고 5% 수산화나트륨수용액으로 PH치를 9로 조절한다. 50ml CHCl3를 첨가하여 추출하고 유기층을 포화NaHCO3수용액, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 백색고체를 얻는다. MS (m/z):240 [M+1]+.
4-t-뷰톡시-카르보닐-티오펜-3-카르복실산(53)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 250ml 둥근바닥플라스크에 15.4g의 화합물3, 1.22g의 DMAP, 40ml의 t-뷰틸 알코올, 18ml의 건조한 TEA 및 40ml의 DCM를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 용제를 증발건조시키고 200mlCHCl3와 50ml H2O를 첨가하며 유기층을 차례로 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 고체를 얻는다.
t-뷰틸-4-히드록시메틸-티오펜-3-카르복실레이트(54)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 250ml 둥근바닥플라스크에 13.856g의 화합물53과 150ml의 건조한 THF를 첨가하고 15.552g의 CDI를 첨가하며 실온에서 하루밤 교반한다. 얻은 용액을 15.96g의 NaBH4를 90ml THF와 130ml H2O중에 용해한 용액중에 적정한다. 적정이 끝난후 계속하여 반시간 교반하며 1N염산으로 PH치를 5로 조절하고 용제를 증발건조하여 THF를 제거한다. 200ml CHCl3를 첨가하여 추출하고 유기층을 차례로 포화NaHCO3수용액, 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 정화하여 13.74g의 고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 8.03 (d, 1H, J=3Hz),7.17 (d, 1H, J=3Hz),4.70 (s, 2H),1.58 (s, 9H).
t-뷰틸-4-요오드화메틸-티오펜-3-카르복실레이트(55)
전자기적교반장치, 정압유지 깔때기와 불활성기체 파이프가 설치된 500ml의 3구 플라스크에 10.492g의 Ph3P와 240ml의 건조한 DCM를 첨가하고 10분후 10.172g의 요오드를 첨가하며 15분간 교반한 다음 1차성적으로 3.094g의 이미다졸을 첨가한다. 3.428g의 화합물54를 80ml의 건조한 DCM중에 용해하여 정압유지 깔때기중에 옮겨 방금 제조한 혼합액 중에 적정한다. 적정을 완성한 다음 1시간 회류하며 냉각시킨 다음 유기층을 5％ 티오황산나트륨수용액으로 두번 세척한다. 그다음 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 3.556g의 오일류 물질을 얻는다.
1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메틸티오-1-프로필아민(56)
0.435g의 화합물51을 10ml의 무수DMF중에 용해하고 0.210g의 나트륨 메틸티올레이트와 0.03g의 테트라부틸 요오드화암모늄을 첨가하고 70℃에서 4시간 반응하고 냉각시킨 다음 50ml의 초산에틸과 30ml의 물을 첨가한다. 분액한 다음 유기층을 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 고체를 얻는다. 이 고체를 63ml DCM와 2ml TFA중에 용해하고 실온에서 4시간 교반하고 용제를 증발건조시키며 5% 수산화나트륨수용액으로 PH치를 9로 조절한다. 50ml의 CHCl3를 첨가하여 추출하고 유기층을 차례로 포화NaHCO3수용액, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 백색고체를 얻는다. MS (m/z):256 [M+1]+.
1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메틸술포닐-1-프로필아민(57)
0.128g의 화합물56을 10ml무수메탄올 중에 용해하고 0.50ml 30% 과산화수소를 첨가하며 실온에서 4시간 반응하고 50ml의 초산에틸과 30ml의 물을 첨가한다. 분액한 다음 유기층을 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 고체를 얻는다. 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 백색고체를 얻는다. MS (m/z):272 [M+1]+.
3-BOC-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로판-1-올(58)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 250ml 둥근바닥플라스크에 6.3g의 화합물39, 3ml의 TEA와 50ml의 건조한 DCM를 첨가하고 아이스베스 냉각상태에서 4.53g의 BOC2O를 첨가하며 실온에서 하루밤 교반한다. 적당한 양의 0.5N염산을 첨가하여 PH치를 3으로 조절하고 100ml DCM를 첨가한다. 유기층을 차례로 50ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 백색고체 3-BOC-아미노-3-(3-에톡시-4 -메톡시페닐)프로판-1-올을 얻는다.
3-BOC-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로필알데히드(59)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 250ml 둥근바닥플라스크에 3.2g의 화합물59, 5.8g의 MnO2과 50ml의 건조한 초산을 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 여과하고 용제를 증발건조하며 100ml DCM를 첨가한다. 유기층을 차례로 50ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 고체 3-Cbz-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로필알데히드를 얻는다.
3-BOC-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로필알데히드 옥심 메틸에테르(60)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 100ml 둥근바닥플라스크에 1.3g의 화합물59, 0.8g의 NH2OMe HCl, 2.2g의 탄산수소나트륨분말과 50ml의 무수메탄올을 첨가하고 3시간 교반,회류하며 여과하고 용제를 증발건조하며 100ml DCM를 첨가한다. 유기층을 차례로 50ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 고체 3-BOC-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시 -페닐)프로필알데히드 옥심 메틸에테르를 얻는다.
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로필알데히드 옥심 메틸에테르(61)
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 100ml의 둥근바닥플라스크 중에서 0.5g의 화합물60을 10ml 30% TFA/DCM에 용해하고 1시간 교반반응하며 용제를 증발건조하고 30ml DCM를 첨가한다. 유기층을 차례로 10ml의 포화 탄산나트륨수용액 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 고체 3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)프로필알데히드 옥심 메틸에테르를 얻는다.
3-BOC-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)부탄-2-올(62)
전자기적교반장치와 질소 유입관이 설치된 50ml 둥근바닥플라스크 중에 1.6g의 화합물59와 25ml의 건조한 THF를 첨가하고 얼음물 냉각상태에서 1M MeMgI/에틸에테르10ml를 적정하며 3시간 교반반응하고 1N 염화암모늄용액(조심)을 첨가한다. 50ml DCM를 첨가하고 여과하여 유기층을 차례로 50ml의 물 및 포화식염수 용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 3-BOC-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)-부탄 -2-올을 얻는다.
3-BOC-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)부탄-2-온(63)
화합물59를 제조하는 방법을 사용하며 3-BOC-아미노-3-(3 -에톡시-4-메톡시-페닐)부탄-2-올로 제조한다.
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)부탄-2-올(64)
화합물61을 제조하는 방법을 사용하며 3-BOC-아미노-3-(3 -에톡시-4-메톡시-페닐)부탄-2-올로 제조한다.
3-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)부탄-2-온-트리플루오로 아세테이트(65)
화합물61를 제조하는 방법을 사용하며 3-BOC-아미노-3-(3 -에톡시-4-메톡시-페닐)부탄-2-온으로 제조한다.
3-아미노-3-(4-피리딜)메틸프로피오네이트(66)
호합물6을 제조하는 방법을 사용하며 3-아미노-3-(4-피리딜) -프로피온산으로 제조한다.
실시예1
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.12g의 화합물6, 0.077g의 화합물3과 10ml의 건조한 THF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 0.1g의 CDI를 첨가하고 6시간 회류하며 용제를 증발건조하고 40ml초산에틸을 첨가한다. 차례로 포화NaHCO3수용액, 물, 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.142g의 고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.78 (s, 2H),7.10 (s, 1H),7.08 (t, 1H, J=2Hz),6.80 (t, 1H, J=3Hz),5.70 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),3.87 (s, 3H),3.84 (s, 3H),3.73 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.64 (s, 3H),3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예2
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프 로피오네이트
화합물7로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H),7.09 (s, 1H),7.06 (d, 1H, J=6Hz),6.79 (t, 1H, J=6Hz),5.68 (dd, 1H, J=6Hz, J=8Hz),4.08 (q, 2H, J=5Hz),3.82 (s, 3H),3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.63 (s, 3H),3.21 (dd, 1H, J=6Hz, J=12Hz),1.44 (t, 3H, J=5Hz).
실시예3
3-(3-프로폭시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물8로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.76 (s, 2H),7.07 (s, 1H),7.05 (d, 1H, J=6Hz),6.79 (t, 1H, J=6Hz),5.68 (dd, 1H, J=6Hz, J=8Hz),3.96 (t, 2H, J=5Hz),3.81 (s, 3H),3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.63 (s, 3H),3.22 (dd, 1H, J=6Hz, J=12Hz),1.81-1.86 (m, 2H),1.02 (t, 3H, J=5Hz).
실시예4
3-(3-이소프로폭시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일) 메틸프로피오네이트
화합물9로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H),7.11 (s, 1H),7.05 (d, 1H, J=5Hz),6.80 (t, 1H, J=6Hz),5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 4.48-4.57 (m, 1H),3.83 (s, 3H),3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.63 (s, 3H),3.18(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.35 (d, 6H, J=5Hz).
실시예5
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물10으로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H),7.10 (s, 1H),7.03 (d, 1H, J=6Hz),6.78 (t, 1H, J=6Hz),5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),4.73-4.77 (m, 1H),3.79 (s, 3H),3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.63 (s, 3H),3.19(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.51-1.97 (m, 8H).
실시예6
3-(3-벤조일옥시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c] 피롤-5(6H)-일) 메틸프로피오네이트
화합물11로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.76 (s, 2H),7.21-7.43 (m, 5H),7.09 (s, 1H),7.06 (d, 1H, J=6Hz),6.81 (t, 1H, J=6Hz),5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.13 (s, 2H),3.84 (s, 3H),3.66 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.61 (s, 3H),3.15(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예7
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물12로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H),7.07 (s, 1H),7.05 (d, 1H, J=6Hz),6.79 (t, 1H, J=6Hz),5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),4.05 (q, 2H, J=5Hz),3.85 (s, 3H),3.71 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.63 (s, 3H),3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.42 (t, 3H, J=5Hz).
실시예8
3-(3-메톡시-4-프로폭시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸 프로피오네이트
화합물13으로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H),7.07 (s, 1H),7.05 (d, 1H, J=6Hz),6.79 (d, 1H, J=6Hz),5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),3.93 (t, 2H, J=5Hz),3.85 (s, 3H),3.74 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.64 (s, 3H),3.21 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.81-1.86 (m, 2H),1.00 (t, 3H, J=5Hz).
실시예9
3-(3-메톡시-4-이소프로폭시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물14로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H),7.07 (s, 1H),7.04 (d, 1H, J=6Hz),6.80 (d, 1H, J=6Hz),5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 4.44-4.53 (m, 1H),3.83 (s, 3H),3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.63 (s, 3H),3.18(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.33 (d, 6H, J=5Hz).
실시예10
3-(3-메톡시-4-시클로펜틸옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)- 일)메틸프로피오네이트
화합물15로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H),7.06 (s, 1H),7.04 (d, 1H, J=6Hz),6.79 (t, 1H, J=6Hz),5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 4.69-4.72 (m, 1H),3.83 (s, 3H),3.74 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.63 (s, 3H),3.19(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.55-1.91 (m, 8H).
실시예11
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c] 피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물16으로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H),7.10 (s, 1H),7.02 (d, 1H, J=6Hz),6.80 (t, 1H, J=6Hz),5.68 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.12 (s, 2H),3.88 (s, 3H),3.73 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.63 (s, 3H),3.19 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예12
3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-3-페닐-메틸프로피오네이트
화합물17로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.79 (s, 2H),7.51 (d, 2H, J=5Hz),7.26-7.35 (m, 3H),5.78 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz),3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.65 (s, 3H),3.23 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz).
실시예13
3-(4-클로로-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물18로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.78 (s, 2H),7.44 (d, 2H, J=6Hz), 7.28 (d, 2H, J=6Hz),5.72 (dd, 1H, J=5Hz, J=7Hz),3.66 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz),3.63 (s, 3H),3.23 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예14
3-(4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물19로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.76 (s, 2H),7.26-7.46 (m,7H), 7.02 (d, 2H, J=6Hz),5.72 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.02 (s, 2H), 3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.63 (s, 3H),3.21 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예15
3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물20으로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.84 (s, 2H),3.94 (d, 2H, J=3Hz),3.69 (s, 3H),2.71 (d, 2H, J=3Hz).
실시예16
4-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸부티레이트
화합물21로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.83 (s, 2H),3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 3H),2.38 (d, 2H, J=3Hz),2.01 (d, 2H, J=3Hz).
실시예17
L-2-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-2-메틸페닐아세테이트
화합물22로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.84 (s, 2H),7.32-7.53 (m, 5H),5.94 (s, 1H),3.81 (s, 3H).
실시예18
D-2-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-2-메틸페닐아세테이트
화합물23으로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.84 (s, 2H), 7.32-7.53 (m, 5H),5.94 (s, 1H),3.81 (s, 3H).
실시예19
L-2-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-3-메틸 페닐프로피오네이트
화합물24로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):316 [M+1]+.
실시예20
3-(3-메틸티오펜-2-일)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물25로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):336 [M+1]+.
실시예21
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피온산에틸
화합물26으로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.78 (s, 2H),7.11 (s, 1H),7.08 (d, 1H, J=6Hz),6.81 (d, 1H, J=6Hz),5.69 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),4.07-4.13 (m, 4H),3.84 (s, 3H),3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.20(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.46 (t, 3H, J=5Hz),1.17(t, 3H, J=5Hz).
실시예22
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피온산에틸
화합물27로 화합물6을 대체하고 실시예1의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.78 (s, 2H),7.09 (s, 1H),7.07 (d, 1H, J=6Hz),6.81 (d, 1H, J=6Hz),5.69 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz), 4.04-4.12 (m, 4H),3.87 (s, 3H),3.73 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.20 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz),1.44 (t, 3H, J=5Hz),1.17 (t, 3H, J=5Hz).
실시예23
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
전자기적교반정치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.239g의 화합물6, 0.199g의 화합물5와 10ml의 건조한 THF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 0.26g의 CDI를 첨가하고 3시간 회류하며 용제를 증발건조시키고 50ml초산에틸을 첨가한다. 차례로 포화NaHCO3수용액, 물, 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조하고 칼럼크로마토 그래피법으로 정화하여 0.379g의 고체 3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1 -니트릴-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트를 얻는다. 이 고체를 10ml의아세톤 중에 용해하고 0.781g의 차아황산나트륨분말Na2S2O4 및 10ml의 물을 첨가하며 10분간 회류반응을 하고 냉각시킨 다음 20ml의 물을 첨가하고 20ml×3 초산에틸로 3번 추출하여 한데 합친다. 그다음 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.079g의 황색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.08 (s, 1H),7.07 (s, 1H),6.85 (s, 1H),6.81 (d, 1H, J=6Hz),5.65 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.30 (brs, 2H),3.87 (s, 3H),3.85 (s, 3H),3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.66 (s, 3H),3.21 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예24
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물7로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 황색고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.08 (s, 1H),7.05 (s, 1H), 6.85(s, 1H),6.81 (d, 1H, J=6Hz),5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.23 (brs,2H), 4.10(q, 2H,J=5Hz), 3.84(s,3H), 3.70(dd,1H,J=8Hz,J=12Hz), 3.64 (s, 3H),3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.45 (t, 3H, J=5Hz).
실시예25
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H- 티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물10로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.09 (s, 1H),7.03 (s, 1H),6.85 (s, 1H),6.79 (d, 1H, J=6Hz),5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 5.22 (brs, 2H),4.75-4.79 (m, 1H),3.81 (s, 3H),3.72 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.66(s, 3H),3.19(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.58-1.96(m,8H).
실시예26
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물12로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.05 (s, 1H),7.02 (s, 1H),6.83 (s, 1H),6.78 (d, 1H, J=6Hz),5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 5.23 (brs, 2H),4.05 (q, 2H, J=5Hz),3.86 (s, 3H),3.71 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.67(s,3H), 3.18(dd,1H,J=5Hz,J=12Hz),1.42 (t, 3H, J=5Hz).
실시예27
3-(3-메톡시-4-프로폭시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜 [3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물13으로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.06 (s, 1H),7.05 (s, 1H),6.84 (s, 1H),6.79 (d, 1H, J=6Hz),5.63 (dd, 1H, J=5Hz, J=7Hz), 5.21 (brs, 2H),3.93 (t, 2H, J=5Hz),3.85 (s, 3H),3.73 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz),3.65 (s, 3H),3.18 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.81-1.86 (m, 2H),1.00 (t, 3H, J=5Hz).
실시예28
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
화합물16으로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.28-7.41 (m, 5H), 7.08 (s, 1H),6.98 (s, 1H),6.84 (s, 1H),6.79 (d, 1H, J=6Hz),5.62 (dd, 1H, J=4Hz, J=7Hz), 5.12 (s, 2H),3.88 (s, 3H),3.71 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz),3.64 (s, 3H),3.17 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz).
실시예29
L-2-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-2-메틸페닐아세테이트
화합물22로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3-CD3OD):δ 7.34-7.50 (m, 5H),6.92 (s, 1H),5.87 (s, 1H),3.80 (s, 3H).
실시예30
D-2-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-2-메틸페닐아세테이트
화합물23으로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3-CD3OD):δ 7.33-7.50 (m, 5H),6.93 (s, 1H),5.86 (s, 1H),3.80 (s, 3H).
실시예31
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(1-아세틸아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 25ml의 둥근바닥플라스크에 0.047g의 화합물3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(1-아미노 -4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트, 0.03g의 DMAP와 3ml의 무수아세트산를 첨가하고 40°C에서 3시간 교반하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 8.88 (s, 1H),7.27 (d, 1H, J=5Hz), 7.06 (s, 1H),7.02 (d, 1H, J=5Hz),6.90 (d, 1H, J=6Hz),5.64 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),4.74-4.77 (m, 1H),3.81 (s, 3H),3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.65(s, 3H),3.16(dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.58-1.97 (m, 8H);MS (m/z):487 [M+1]+.
실시예32
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(1-메틸아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
전자기적교반 장치가 설치된 50ml 둥근바닥플라스크에 0.089g의 화합물 3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(1-아미노-4,6 -디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트, 0.5ml의 요오드화메틸, 5ml의 무수메탄올과 5ml의 아세톤을 첨가하고 60°C에서 48시간 교반하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토 그래피법으로 정화하여 백색고체를 얻는다. MS (m/z):457 [M-1]+.
실시예33
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.066g의 화합물28, 0.046g의 화합물3과 10ml의 건조한 THF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 0.06g의 CDI를 첨가하고 6시간 회류하며 용제를 증발건조시키고 40ml초산에틸을 첨가한다. 차례로 포화NaHCO3수용액, 물, 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래 피법으로 정화하여 0.07g의 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.85 (s, 2H),7.06 (s, 1H),7.04 (d, 1H, J=6Hz),6.83 (d, 1H, J=6Hz),5.56 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),4.09 (q, 2H, J=5Hz),3.85 (s, 3H),3.81 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.25 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.46 (t, 3H, J=5Hz).
실시예34
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물29로 화합물28을 대체하고 실시예33의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.85 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H),6.83 (t, 1H, J=6Hz),5.57 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),3.88 (s, 3H),3.85 (s, 3H),3.80 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.26 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예35
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물30으로 화합물28을 대체하고 실시예33의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.84 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H),7.05 (s, 1H),6.98 (d, 1H, J=6Hz),6.82 (t, 1H, J=6Hz),5.54 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.13 (s, 2H),3.88 (s, 3H),3.79 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz);MS (m/z):441 [M+Na]+.
실시예36
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물31로 화합물28을 대체하고 실시예33의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.84 (s, 2H),7.05 (s, 1H),7.03 (s, 1H),6.82 (d, 1H, J=6Hz),5.55 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 4.09 (q, 2H, J=5Hz),3.84 (s, 3H),3.80 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.25 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.45 (t, 3H, J=5Hz).
실시예37
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물32로 화합물28을 대체하고 실시예33의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.86 (s, 2H),7.07 (s, 1H),7.03 (d, 1H, J=6Hz),6.81 (t, 1H, J=6Hz),5.56 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),4.74-4.78 (m, 1H),3.82 (s, 3H),3.81 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz), 3.24 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.60-1.99 (m, 8H).
실시예38
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.264g의 화합물28, 0.239g의 화합물5와 10ml의 건조한 THF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 0.3126g의 CDI를 첨가하고 3시간 회류하며 용제를 증발건조시키고 50ml초산에틸을 첨가한다. 차례로 포화NaHCO3수용액, 물, 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 0.415g의 고체 3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(1-니트릴-4,6 -디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴을 얻는다. 이 고체를 10ml의 아세톤 중에 용해하고 0.901g의 차아황산나트륨 분말 Na2S2O4 및 10ml의 물을 첨가하고 10분간 회류반응하고 냉각시킨 다음 20ml의 물을 첨가하고 30ml×3초산에틸로 3번 추출하여 한데합친다. 그다음 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.129g의 황색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.04 (s, 1H),7.02 (d, 1H, J=5Hz),6.91 (s, 1H),6.82 (d, 1H, J=6Hz),5.50 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.28 (brs, 2H),4.07 (q, 2H, J=5Hz),3.86 (s, 3H),3.77 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.44 (t, 3H, J=5Hz).
실시예39
3-(3,4-디메톡시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물29로 화합물28을 대체하고 실시예38의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.02 (s, 2H),6.90 (s, 1H),6.80 (d, 1H, J=6Hz),5.49 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.31 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H),3.84 (s, 3H),3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예40
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물30으로 화합물28을 대체하고 실시예38의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.28-7.41 (m, 5H), 7.04 (s, 1H),6.96 (d, 1H, J=6Hz),6.90 (s, 1H),6.82 (d, 1H, J=6Hz), 5.47 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.26 (brs, 2H),5.12 (s, 2H),3.88 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예41
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물31로 화합물28을 대체하고 실시예38의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3-CD3OD):δ 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H),6.85 (d, 1H, J=6Hz),5.49 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 4.09 (q, 2H, J=5Hz),3.85 (s, 3H),3.80 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.26 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.46 (t, 3H, J=5Hz).
실시예42
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(1-아미노-4,6-디옥소-4H- 티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물32로 화합물28을 대체하고 실시예38의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.05 (s, 1H),7.01 (d, 1H, J=6Hz),6.91 (s, 1H),6.81 (t, 1H, J=6Hz),5.49 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz), 5.29 (brs, 2H),4.74-4.77 (m, 1H),3.82 (s, 3H),3.77 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.22 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.60-1.96 (m, 8H).
실시예43
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c] 피롤-5(6H)-일)프로피온아미드
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.12g의 화합물33, 0.062g의 화합물3과 10ml의 건조한 DMF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 0.07g CDI를 첨가하고 70°C에서 6시간 반응한다. 반응액을 100ml의 물중에 첨가하며 50ml CHCl3를 첨가하여 추출하고 유기층을 차례로 포화NaHCO3수용액, 물, 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.122g의 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H),7.26-7.41(m, 5H), 7.10 (s, 1H),7.00 (d, 1H, J=6Hz),6.79 (d, 1H, J=6Hz),5.72 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.65 (s, 1H),5.58 (s, 1H),5.12 (s, 2H),3.88 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.02 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz).
실시예44
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-N-메틸프로피온아미드
화합물34로 화합물33을 대체하고 실시예43의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.80 (s, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H),7.10 (s, 1H),7.00 (d, 1H, J=6Hz),6.81 (d, 1H, J=6Hz), 5.73 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.12 (s, 2H),3.88 (s, 3H),3.55 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.00 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),2.70 (s, 3H).
실시예45
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c] 피롤-5(6H)-일)-N-에틸프로피온아미드
화합물35로 화합물33을 대체하고 실시예43의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.76 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H),7.10 (s, 1H),7.00 (d, 1H, J=6Hz),6.79 (d, 1H, J=6Hz), 5.73 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.12 (s, 2H),3.87 (s, 3H),3.56 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.15-3.23 (m, 2H),2.94 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),0.97 (t, 3H, J=6Hz).
실시예46
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-N-페닐프로피온아미드
화합물36으로 화합물33을 대체하고 실시예43의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):511 [M－1]+.
실시예47
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-N-벤질프로피온아미드
화합물37로 화합물33을 대체하고 실시예43의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.72 (s, 2H), 7.06-7.16 (m, 7H),6.79 (d, 1H, J=6Hz),5.91 (s, 1H),5.77 (dd, 1H, J=3Hz, J=5Hz),4.45 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz),4.28 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz),4.08 (q, 2H, J=3Hz),3.83 (s, 3H),3.62 (dd, 1H, J=5Hz, J=7Hz),3.04 (dd, 1H, J=3Hz, J=7Hz),1.43 (t, 3H, J=3Hz).
실시예48
5-(1-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-히드록시프로필)-5H-티오펜[3,4-c]피롤-4,6-디온
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.045g의 화합물38, 0.031g의 화합물3과 10ml의 건조한 THF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 0.04g의 CDI를 첨가하고 6시간 회류하며 용제를 증발건조시키고 40mlCHCl3을 첨가하며 차례로 포화NaHCO3수용액, 물, 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척 하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 정화하여 0.042g의 고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ7.78 (s,2H),7.12 (s,1H), 7.08(d,1H,J=6Hz), 6.81(d,1H, J=6Hz), 5.47 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),4.07 (q, 2H, J=5Hz),3.87 (s, 3H), 3.65-3.73(m,2H),2.70-2.79(m,1H),2.47-2.55(m,1H), 1.44 (t, 3H, J=5Hz).
실시예49
5-(1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-히드록시프로필)-5H-티오펜[3,4-c]피롤-4,6-디온
화합물39로 화합물38을 대체하고 실시예48의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):362 [M+1]+.
실시예50
5-(1-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-옥소-3-(피페리딘-1-일)프로필)-5H-티오펜[3,4-c]피롤-4,6-디온
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.21g의 화합물41, 0.088g의 화합물3과 10ml의 건조한 THF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 0.148g의 CDI를 첨가하고 6시간 회류하며 용제를 증발건조시키고 70ml CHCl3를 첨가하며 차례로 포화NaHCO3수용액, 물, 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척 하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조하고 칼럼크로마토 그래피법으로 정화하여 0.27g의 고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.74 (s, 2H),7.26-7.41 (m, 5H),7.13 (s, 1H),7.03 (d, 1H, J=6Hz),6.80 (d, 1H, J=6Hz),5.76 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz),5.12 (s, 2H),3.88 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.41-3.51 (m, 4H),3.03 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz),1.47-1.60 (m, 6H).
실시예51
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c] 피롤-5(6H)-일)-N,N-디메틸프로피온아미드
화합물42로 화합물41을 대체하고 실시예50의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.75 (s, 2H), 7.27-7.42 (m, 5H),7.14 (s, 1H),7.04 (d, 1H, J=6Hz),6.81 (d, 1H, J=6Hz),5.77 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz),5.13 (s, 2H),3.89 (s, 3H),3.86 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.03 (s, 3H),3.00 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz),2.90 (s, 3H).
실시예52
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-N,N-디에틸프로피온아미드
화합물43으로 화합물41을 대체하고 실시예50의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.75 (s, 2H), 7.27-7.42 (m, 5H),7.14 (s, 1H),7.04 (d, 1H, J=6Hz),6.81 (d, 1H, J=6Hz),5.80 (dd, 1H, J=5Hz, J=8Hz),5.13 (s, 2H),3.89 (s, 3H),3.87 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.26-3.37 (m, 4H),3.01 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.17 (t, 3H, J=6Hz),1.02 (t, 3H, J=6Hz).
실시예53
3-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-N-메틸-N-페닐프로피온아미드
화합물44로 화합물41을 대체하고 실시예50의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.74 (s, 2H), 7.15-7.44 (m, 10H),6.93 (s, 1H),6.83 (d, 1H, J=6Hz),6.72 (d, 1H, J=6Hz),5.70 (dd, 1H, J=4Hz, J=8Hz),5.08 (s, 2H),3.80 (s, 3H),3.51 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.19 (s, 3H),2.84 (dd, 1H, J=4Hz, J=12Hz).
실시예54
5-(1-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-디메틸아미노-프로필)-5H-티오펜[3,4-c]피롤-4,6-디온
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.076g의 화합물47, 0.038g의 화합물3과 10ml의 건조한 THF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 0.095g의 CDI를 첨가하고 6시간 회류하며 용제를 증발건조시키고 50ml초산에틸을 첨가하며 차례로 포화NaHCO3수용액, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조하고 칼럼크로마토 그래피법으로 정화하여 0.047g의 고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.76 (s, 2H),7.26－7.43 (m, 5H),7.15 (s, 1H),7.02 (d, 1H, J=3Hz), 6.81 (d, 1H, J=4Hz),5.28 (dd, 1H, J=3Hz, J=4Hz),5.12 (s, 2H),3.89 (s, 3H),2.63-2.74 (m, 1H),2.35-2.41 (m, 1H),2.20-2.31 (m, 8H);MS (m/z):451 [M+1]+.
실시예55
5-(1-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-디에틸아미노-프로필)-5H-티오펜[3,4-c]피롤-4,6-디온
화합물48로 화합물47을 대체하고 실시예54의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):479 [M+1]+.
실시예56
5-(1-(3-메톡시-4-벤조일옥시-페닐)-3-(피페리딘-1-일)프로필)-5H-티오펜[3,4-c]피 롤-4,6-디온
화합물49로 화합물47을 대체하고 실시예54의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):491 [M+1]+.
실시예57
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피온산
0.78g의 3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H -티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트(실시예2에 따라 합성)를 10ml THF중에 용해하고 10ml의 1N 수산화리튬수용액을 첨가하고 실온에서 2시간 교반하며 1N염산으로 PH치를 1로 조절하며 70ml 초산에틸을 첨가하여 추출한다. 유기층을 차례로 30ml의 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시켜 0. 71g의 백색고체 4-((2-카르복실-1-(3-에톡시 -4-메톡시-페닐)에틸)아미노-포르밀)티오펜-3-카르복실산을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 8.23 (d, 1H, J=2Hz),8.11 (d, 1H, J=2Hz),6.86 (s, 1H),6.83 (d, 1H, J=6Hz),6.72 (t, 1H, J=6Hz),5.38 (dd, 1H, J=5Hz, J=6Hz),3.97 (q, 2H, J=5Hz),3.72 (s, 3H),2.84 (dd, 1H, J=6Hz, J=12Hz), 2.73 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.31 (t, 3H, J=5Hz);MS (m/z):392 [M-1]+.
0.296g의 4-((2-카르복실-1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)에틸) -아미노-포르밀) 티오펜-3-카르복실산을 10ml의 건조한 THF중에 용해하고 0.243g의 CDI를 첨가하여 6시간 회류하며 용제를 증발건조시키고 70ml초산에틸과 20ml 1N염산을 첨가한다. 분액한 다음 유기층을 차례로 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼 크로마토그래피법으로 정화하여 0.147g의 고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.67 (s, 2H), 7.37 (d, 1H, J=3Hz),7.07 (s, 1H),7.02 (d, 1H, J=6Hz),6.77 (d, 1H, J=6Hz),5.65 (s, 1H),4.08 (q, 2H, J=5Hz),3.82 (s, 3H),3.70-3.72 (m, 1H),3.07-3.10 (m, 1H),1.44 (t, 3H, J=5Hz);MS (m/z):374 [M-1]+.
실시예58
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피온산
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트(실시예7에 따라 합성)로 3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트(실시예2에 따라 합성)를 대체하고 실시예57의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):374 [M-1]+.
실시예59
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-N-히드록시 프로피온아미드
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 100ml 둥근바닥플라스크에 0.375g의 화합물 3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H -티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피온산, 0.149g의 BTOH와 10ml 건조한 THF를 첨가하며 아이스베스 냉각상태에서 0.227g의 DCC를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반하며 여과하여 사이클로헥실 우레아를 제거하고 여액을 얻는다. 0.139g의 히드록실아민 염화수소와 0.252g 탄산수소나트륨을 5ml의 물에 용해하여 여액중에 첨가하고 5분간 교반하며 THF를 증발건조시킨다. 1N염산으로 PH치를 4로 조절하며 70ml CHCl3를 첨가하여 추출하고 유기층을 차례로 물 및 포화식염수 용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조 시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.09g의 백색고체를 얻는다. MS (m/z):389 [M-1]+.
실시예60
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피온아미드
히드라진 히드레이트로 히드록실아민 염화수소를 대체하고 실시예59의 실험 절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):779 [2M+1]+.
실시예61
5-(1-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-메톡시-프로필)-5H-티오펜[3,4-c]피롤-4,6-디온
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.085g의 52, 0.055g의 화합물3과 10ml의 건조한 THF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 0.1g의 CDI를 첨가하고 6시간 회류하며 용제를 증발건조시킨다. 40ml 초산에틸을 첨가하여 추출하고 차례로 포화NaHCO3수용액, 물, 1N염산, 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조하고 칼럼크로마토 그래피법으로 정화하여 고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (s, 2H),7.14 (s, 1H),7.08 (d, 1H, J=6Hz),6.81 (d, 1H, J=6Hz),5.40 (dd, 1H, J=5Hz, J=11Hz),4.11 (q, 2H, J=5Hz),3.84 (s, 3H),3.91 (t, 2H, J=5Hz),3.27 (s, 3H),2.76 (dd, 1H, J=5Hz, J=11Hz),2.52 (dd, 1H, J=5Hz, J=11Hz),1.45 (t, 3H, J=5Hz).
실시예62
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4-옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피오네이트
전자기적교반장치와 건조관이 설치된 50ml의 둥근바닥플라스크에 0.506g의 화합물7, 0.324g의 화합물55, 0.414g의 탄산칼륨과 10ml의 건조한 DMF를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 100ml의 물을 첨가하고 초산에틸로 추출한 다음 차례로 물 및 포화식염수용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.335g 오일류 물질을 얻는다. 이 오일류 물질을 6ml DCM와 2ml TFA중에 용해하고 실온에서 하루밤 교반하며 증발건조한다. 다음 잔류물을 8ml의 건조한 DCM중에 용해하고 건조한 TEA로 PH치를 9좌우로 조절하며 0.338g의 DCC를 첨가하고 실온에서 하루밤 교반한다. 여과하여 사이클로헥실 우레아를 제거하고 용제를 증발건조시킨다. 50ml초산에틸을 첨가하여 잔류물를 용해하고 차례로 포화NaHCO3수용액, 물, 1N염산, 물 및 포화식염수 용액으로 세척하며 무수MgSO4로 건조하고 여과하며 용제를 증발건조 시키고 칼럼크로마토그래피법으로 정화하여 0.203g 백색고체를 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.70 (d, 1H, J=1Hz),7.02 (s, 1H),6.92 (s, 1H),6.89 (d, 1H, J=6Hz),6.83 (d, 1H, J=6Hz),5.85 (t, 1H, J=6Hz),4.26 (d, 1H, J=12Hz), 4.03-4.09 (m, 2H),3.95 (d, 1H, J=12Hz),3.85 (s, 3H),3.64 (s, 3H),3.17 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz),3.08 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz), 1.44 (t, 3H, J=5Hz);MS (m/z):376 [M+1]+.
실시예63
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4-옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)메틸프로피 오네이트
화합물12로 화합물7을 대체하고 실시예62의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.72 (d, 1H, J=2Hz), 7.02 (t, 1H, J=1Hz),6.81-6.91 (m, 3H),5.85 (dd, 1H, J=6Hz, J=7Hz), 4.26 (d, 1H, J=12Hz),4.08 (q, 2H, J=5Hz),3.95 (d, 1H, J=12Hz),3.84 (s, 3H),3.65 (s, 3H),3.17 (dd, 1H, J=7Hz, J=12Hz),3.07 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.45 (t, 3H, J=5Hz);MS (m/z):376 [M+1]+.
실시예64
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4-옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물31로 화합물7을 대체하고 실시예62의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.78 (d, 1H, J=2Hz), 7.04 (d, 1H, J=1Hz),6.83-6.96 (m, 3H),5.64 (t, 1H, J=5Hz),4.32 (d, 1H, J=12Hz),4.07 (q, 2H, J=5Hz),3.95 (d, 1H, J=12Hz),3.88 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),3.14 (dd, 1H, J=3Hz, J=10Hz),1.45 (t, 3H, J=5Hz);MS (m/z):365 [M+Na]+.
실시예65
3-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시-페닐)-3-(4-옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프 로피오니트릴
화합물32로 화합물7을 대체하고 실시예62의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.78 (d, 1H, J=2Hz), 7.05 (d, 1H, J=1Hz),6.94 (s, 1H),6.92(s, 1H),6.86 (d, 1H, J=5Hz), 5.64 (t, 1H, J=5Hz),4.73-4.77 (m, 2H),4.33 (d, 1H, J=12Hz),3.96 (d, 1H, J=12Hz),3.85(s, 3H),3.20 (dd, 1H, J=8Hz, J=12Hz),3.16 (dd, 1H, J=5Hz, J=12Hz),1.58-1.89 (m, 8H);MS (m/z):381 [M-1]+.
실시예66
3-(3-메톡시-4-에톡시-페닐)-3-(4-옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로피오니트릴
화합물28로 화합물7을 대체하고 실시예62의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. 1H NMR (CDCl3):δ 7.77 (d, 1H, J=2Hz), 7.04 (dt, 1H, J=1Hz),6.84-6.96 (m, 3H),5.64 (t, 1H, J=5Hz),4.32 (d, 1H, J=12Hz),4.09 (q, 2H, J=5Hz),3.95 (d, 1H, J=12Hz),3.84 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 2H),1.46 (t, 3H, J=5Hz);MS (m/z):343 [M+1]+.
실시예67
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-프로필-메틸술폭시드
화합물57로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):408 [M+1]+.
실시예68
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)프로필알데히드 옥심 메틸에테르
화합물61로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):389[M+1]+.
실시예69
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)부탄-2-올
화합물64로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):376 [M+1]+.
실시예70
3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)부탄- 2-온
화합물65로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):374 [M+1]+.
실시예71
3-(4-피리딜)-3-(4,6-디옥소-4H-티오펜[3,4-c]피롤-5(6H)-일)-메틸프로피오네이트
화합물66으로 화합물6을 대체하고 실시예23의 실험절차를 반복하여 고체물질을 얻는다. MS (m/z):317 [M+1]+.

Claims (20)

  1. 세포가 TNFα를 방출하는 것을 억제하는 기능을 가진 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시한 화합물 및 그 약리학에서 사용할 수 있는 염 혹은 수화물 및 그 제조방법과 응용이다.
    Figure 112009035571194-PCT00019
    그 중 A, B는 각기 CH2, CO, SO, SO2를 표시한다.
    D는 S, NH, NC1-6 알킬기를 표시한다.
    R1은 H, 1-2개 동등하거나 부동한 F, C1, Br, C1-4알킬, OH, OCl-4알킬, NO2, NHC(O)Cl-4알킬, NH2, NH(Cl-4알킬), N(C1-4알킬)2를 표시한다.
    R2는 F, CF3, H, Cl-4알킬기를 표시한다.
    R3은 F, Cl, H, Cl-4알킬, OH, CH(OH)Cl-4알킬, OCl-4알킬, NHC(O)Cl-4알킬, NH2, NH(Cl-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(Cl-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OC1-4알킬), C(O)C1-4알킬, S(O)Cl-4알킬, SO2Cl-4알킬, SO2NHC1- 4알킬, NHSO2Cl-4알킬, O2CC1-4알킬, NHC(O)Cl-4알킬, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4알킬), C(C1-4알킬)=NOH, C(C1-4알킬)=N(OC1-4알킬), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4알킬, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(=NH)NH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)=NCN, C(C1-4알킬)=NC(O)C1-4알킬, C(C1-4알킬)=C(CN)2, C(C1-4알킬)=CHNO2를 표시한다.
    R4는 H, C1-8알킬, (CH2)nAr-R5를 표시한다.
    Ar은 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
    R5는 H, l-4개 동등하거나 부동한 F, CF3, CN, Cl, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, OOCC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, E, W-(CH2)1E를 표시한다.
    E는 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
    W는 O, S, NH, CH2를 표시한다.
    l은 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
    m은 0, l, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시한다.
    n은 0, l, 2, 3, 4를 표시한다.
  2. 청구항1에 있어서,
    상기 A, B는 각기 CH2, CO를 표시한다는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  3. 청구항1에 있어서,
    상기 D는 S를 표시하는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  4. 청구항1에 있어서,
    상기 W는 O를 표시하는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  5. 청구항1에 있어서,
    상기 l, n은 각기 0, 1, 2를 표시한다는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  6. 청구항1에 있어서,
    상기 m은 1, 2, 3을 표시하는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  7. 청구항1에 있어서,
    상기 R1은 H, F, NO2, NH2, NHCH3, N(CH3 )2, NHCOCH3, OH, OCH3을 표시하는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  8. 청구항1에 있어서,
    상기 R2는 H, F, CH3을 표시하는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  9. 청구항1에 있어서,
    상기 R3은 H, F, OH, CH(OH)CH3, CH(OH)CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH2CH3, C(O)CH3, C(O)CH2CH3, C(O)CH2CH2CH3, C(O)CH(CH3)2, COOCH3, COOCH2CH3, COOCH2CH2CH3, COOCH(CH3)2, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NEt2, C(O)-1-피페리딘, C(O)NHOH, C(O)NH(OMe), C(O)NH(OEt), CN, CH=NOH, CH=NOMe, CH=NOEt, CH=NCN을 표 시하는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  10. 청구항1에 있어서,
    상기 Ar, E는 각기 페닐기, 나프탈렌고리, 피리딜, 피리미디닐, 티오펜, 푸란, 인돌, 이소인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란을 표시하는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  11. 청구항1에 있어서,
    상기 R5는 H, 1-4개 동등하거나 부동한 F, Cl, 메틸기, 에틸기, 트리플루오로메틸기, OH, OCH3, 에톡시, 이소프로폭시, 프로폭시, 부톡시, 시클로펜틸옥시, 벤조일옥시, NHC(O)Me, NH2, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, CN, COOCH3, COOCH2CH3, COOCH2CH2CH3, COOCH(CH3)2, OOCCH3, OOCCH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)N(CH3)2를 표시하는 것을 특징으로 하는 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물.
  12. 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물 및 그 약리학에서 사용할 수 있는 염과 수화물을 약물활성성분으로 응용함에 있어서, 그 특징은 서술한 화합물은 생물체 내의 TNFα 농도를 절감시키는 것으로 완화시키거나 치료할 수 있는 질병 혹은 생리이상을 치료하는데 사용할 수 있다는 것이다.
    Figure 112009035571194-PCT00020
    그중 A, B는 각기 CH2, CO, SO, SO2를 표시한다.
    D는 S, NH, NC1-6알킬기를 표시한다.
    R1은 H, l-2개 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NO2, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2를 표시한다.
    R2는 F, CF3, H, C1-4알킬기를 표시한다.
    R3은 F, Cl, H, C1-4알킬, OH, CH(OH)C1-4알킬, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OC1-4알킬), C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, SO2NHC1-4알킬, NHSO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4알킬), C(C1-4알킬)=NOH, C(C1-4알킬)=N(OC1-4알킬), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4알킬, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(=NH)NH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)=NCN, C(C1-4알킬)=NC(O)C1-4알킬, C(C1-4알 킬)=C(CN)2, C(C1-4알킬)=CHNO2를 표시한다.
    R4는 H, C1-8알킬, (CH2)nAr-R5를 표시한다.
    Ar는 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
    R5는 H, 1-4개 동등하거나 부동한 F, CF3, CN, CI, C1-4알킬, OH, OC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OC1-4알킬, OOCC1-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(C1-4알킬)2, C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, E, W-(CH2)1E를 표시한다.
    E는 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
    W는 O, S, NH, CH2를 표시한다.
    l은 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
    m은 0, l, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시한다.
    n은 0, l, 2, 3, 4를 표시한다.
  13. 최소한 일종의 화학식(I) 혹은 화학식(Ⅱ)가 표시한 화합물 혹은 그 약리학에서 사용할수 있는 염 혹은 수화물을 함유한 약물제제에 있어서, 그 특징은 서술 한 약물제제는 생물체내의 TNFα농도를 절감시키는 것으로 완화시키거나 치료할 수 있는 질병 혹은 생리이상을 치료하는데 사용할 수 있다는 것이다.
    Figure 112009035571194-PCT00021
    그중 A, B는 각기 CH2, CO, SO, SO2를 표시한다.
    D는 S, NH, NC1-6알킬기를 표시한다.
    R1은 H, l-2개 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, Cl-4알킬, OH, OCl-4알킬, NO2, NHC(O)Cl-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2를 표시한다.
    R2는 F, CF3, H,Cl-4알킬기를 표시한다.
    R3은 F, Cl, H, C1-4알킬, OH, CH(OH)Cl-4알킬, OCl-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, C(O)OCl-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), C(O)N(Cl-4알킬)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OCl-4알킬), C(O)C1-4알킬, S(O)C1-4알킬, SO2C1-4알킬, SO2NHC1-4알킬, NHSO2C1-4알킬, O2CC1-4알킬, NHC(O)C1-4알킬, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4알킬), C(C1-4알킬)=NOH, C(C1-4알킬)=N(OC1-4알킬), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4알킬, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(=NH)NH(C1-4알킬), C(C1-4알킬)=NCN, C(C1-4알킬)=NC(O)C1-4알킬, C(C1-4알킬)=C(CN)2, C(C1-4알킬)=CHNO2를 표시한다.
    R4는 H, Cl-8알킬,(CH2)nAr-R5를 표시한다.
    Ar은 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
    R5는 H, 1-4개 동등하거나 부동한 F, Cl, CF3, CN, Cl-4알킬, OH, OCl-4알킬, NHC(O)C l-4알킬, NH2, NH(C l-4알킬), N(C l-4알킬)2, C(O)OC l-4알킬, OOCCl-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(Cl-4알킬), C(O)N(Cl-4알킬)2, C(O)Cl-4알킬, S(O)Cl-4알킬, SO2Cl-4알킬, O2CCl-4알킬, E, W-(CH2)lE를 표시한다.
    E는 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
    W는 O, S, NH, CH2를 표시한다.
    l은 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
    m은 0, l, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시한다.
    n은 0, l, 2, 3, 4를 표시한다.
  14. 청구항12, 13중의 질병 혹은 생리이상에 있어서 그 특징은 서술한 질병 혹은 생리이상은 염증성질병과 감염성질병이다.
  15. 청구항12, 13중의 질병 혹은 생리이상에 있어서 그 특징은 서술한 질병 혹은 생리이상은 면역 유형의 질병이다.
  16. 청구항12, 13중의 질병 혹은 생리이상에 있어서 그 특징은 서술한 질병 혹은 생리이상은 암증 유형의 질병이다.
  17. 청구항12, 13중의 질병 혹은 생리이상에 있어서 그 특징은 서술한 질병 혹은 생리이상은 패혈성쇼크, 내독소쇼크, 혈역학적쇼크, 패혈증, 국부 허혈 재관류손상, 말라리아, 마코박테리아 감염, 뇌막염, 건성, 울혈성심부전, 섬유성질병, 악액질, 이식면역배척, AIDS기회감염, 나성결절홍반, 루푸스(홍반낭창), 전신성홍반낭창, 베체트 증후군, 국부적 회장염, 골수증식이상 증후군, 류마티스 관절염, 간염, 신염, 류마티스 척추염, 다발성골수종, 흑색종, 갑상선종, 신장암, 전립선암, 임파종, 백혈병, 신경교종, 간암, 장암, 폐암, 위암, 유선암을 표시한다.
  18. 청구항1, 12, 13 중의 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시한 화합물을 제조하는 방법이다.
    Figure 112009035571194-PCT00022
    그중 A, B는 각기 CH2, CO, SO, SO2를 표시한다.
    D는 S, NH, NC1-6알킬기를 표시한다.
    Rl은 H, 1-2개 동등하거나 부동한 F, Cl, Br, Cl-4알킬, OH, OCl-4알킬, NO2, NHC(O)Cl-4알킬, NH2, NH(Cl-4알킬), N(Cl-4알킬)2를 표시한다.
    R2는 F, CF3, H, Cl-4알킬기를 표시한다.
    R3은 F, Cl, H, Cl-4알킬, OH, CH(OH)Cl-4알킬, OCl-4알킬, NHC(O)Cl-4알킬, NH2, NH(Cl-4알킬), N(Nl-4알킬)2 , C(O)OCl-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(Cl-4알킬), C(O)N(Cl-4알킬)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OCl-4알킬), C(O)Cl-4알킬, S(O)Cl-4알킬, SO2Cl-4알킬, SO2NHCl-4알킬, NHSO2Cl-4알킬, O2CCl-4알킬, NHC(O)Cl-4알킬, CN, CH=NOH, CH=N(OC l-4알킬), C(Cl-4알킬)=NOH, C(Cl-4알킬)=NOCl-4알킬), CH=NCN, CH=NC(O)Cl-4알킬, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(=NH)NH(Cl-4알킬), C(C l-4알킬)=NCN, C(Cl-4알킬)=NC(O)Cl-4알킬, C(Cl-4알킬)=C(CN)2, C(Cl-4알킬)=CHNO2를 표시한다.
    R4는 H, C1-8알킬, (CH2)nAr-R5를 표시한다.
    Ar은 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
    R5는 H, 1-4개 동등하거나 부동한 F, Cl, CF3, CN, Cl-4알킬, OH, OCl-4알킬, NHC(O)Cl-4알킬, NH2, NH(Cl-4알킬), N(Cl-4알킬)2, C(O)OCl-4알킬, OOCCl-4알킬, C(O)NH2, C(O)NH(Cl-4알킬), C(O)N(Cl-4알킬)2, C(O)Cl-4알킬, S(O)Cl-4알킬, SO2Cl-4알킬, O2CCl-4알킬, E, W-(CH2)1E를 표시한다.
    E는 4-8원의 0-4개 헤테로원자를 포함한 탄화수소고리 혹은 방향족고리를 표시한다.
    W는 O, S, NH, CH2를 표시한다.
    l은 0, 1, 2, 3, 4를 표시한다.
    m은 0, l, 2, 3, 4, 5 혹은 6을 표시한다.
    n은 0, l, 2, 3, 4를 표시한다.
    그 특징은 서술한 제조방법은 아래 반응절차로 조성된다는 것이다.
    (1). 화학식 (VII) 혹은 화학식 (VIII) 이 표시한 화합물과 화학식 (IX) 가 표시한 화합물을 반응시킨다.
    Figure 112009035571194-PCT00023
    그중 D, Rl, R2, R3, R4, m가 표시하는 원자단은 화학식 (I),(II) 중에서와 동등하며 Z는 C1, Br, I, Ms, Ts를 표시하며 Q는 메틸기, t-뷰틸기를 표시한다. 반응하여 화학식(X) 혹은 화학식(XI)이 표시한 화합물을 얻으며 그 중 D, Rl, R2, R3, R4, m가 표시하는 원자단은 화학식 (I),(II) 중에서와 동등하며 Q는 메틸기, t-뷰틸기를 표시한다.
    Figure 112009035571194-PCT00024
    (2). 화학식 (X),(XI)이 표시한 화합물을 가수분해하여 상응한 산 (XII),(XIII)을 얻는다.
    Figure 112009035571194-PCT00025
    (3). 화학식(XII) 혹은 화학식(XIII)이 표시한 화합물을 탈수 고리화하여 상응한 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시한 화합물을 얻는다.
  19. 청구항1중의 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시하는 화합물을 제조하는 두번째 방법에 있어서, 그 특징은 서술한 제조방법은 화학식(XIV) 혹은 화학식(XV), 그중 D, Rl이 표시하는 원자단은 화학식(I),(II)중에서와 동등하며, 화학식(IX)가 표시한 화합물과 반응하여 중간체를 얻으며 그 중간체를 진일보 탈수 고리화하여 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시한 화합물을 얻는 것이다.
    Figure 112009035571194-PCT00026
    Figure 112009035571194-PCT00027
    (XIV) (XV)
  20. 청구항13중의 약물제제에 있어서, 그 특징은 서술한 약물제제 중에는 최저한 일종의 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시한 화합물 외에 또한 적합한 약물제제 보 조재, 충전물, 용매, 희석제, 착색제, 점착제도 포함할 수 있으며 청구항1, 12, 13 중의 화학식(I) 혹은 화학식(II)가 표시한 화합물을 위장도, 구강내, 정맥, 복강내, 진피내, 근육, 비강, 눈안, 흡입, 홍문내, 음도, 표피를 통해 투여하는 방식으로 약물을 투여한다는 것이다.
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