CN116332954A - 噻吩衍生物的制备 - Google Patents

噻吩衍生物的制备 Download PDF

Info

Publication number
CN116332954A
CN116332954A CN202211670727.1A CN202211670727A CN116332954A CN 116332954 A CN116332954 A CN 116332954A CN 202211670727 A CN202211670727 A CN 202211670727A CN 116332954 A CN116332954 A CN 116332954A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
compound
present disclosure
condensation reaction
certain embodiments
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211670727.1A
Other languages
English (en)
Inventor
曾广怀
常玉琨
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ganzhou Hemay Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Ganzhou Hemay Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ganzhou Hemay Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Ganzhou Hemay Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN116332954A publication Critical patent/CN116332954A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

公开了制备式(VII)所示化合物的方法，
Figure DDA0004009142660000011
所述方法包括将式(VI)所示的化合物进行缩合反应

Description

噻吩衍生物的制备
领域
本公开大体上涉及药物化学领域，更具体地本公开涉及噻吩衍生物的制备。
背景
磷酸二酯酶(PDE)系指催化寡核苷酸即多核苷酸中双重制化的磷酸分子进行水解的酶类，其具有水解细胞内第二信使(cAMP，环磷酸腺苷或cGMP，磷酸鸟苷)的功能，降解细胞内cAMP或cGMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。
概述
一方面，本公开涉及制备式(VII)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000011
所述方法包括将式(VI)或式(VIII)所示的化合物进行缩合反应
Figure BDA0004009142650000012
另一方面，本公开涉及制备式(VI)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000021
所述方法包括将式(V)所示化合物进行水解反应。
Figure BDA0004009142650000022
再一方面，本公开涉及制备式(V)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000023
所述方法包括将式(IV)所示化合物进行缩合反应。
Figure BDA0004009142650000031
又一方面，本公开涉及制备式(IV)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000032
所述方法包括将式(III)所示化合物与式(II)所示化合物进行缩合反应，得到所述式(IV)所示化合物。
Figure BDA0004009142650000033
Figure BDA0004009142650000041
另一方面，本公开涉及制备式(III)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000042
所述方法包括将通式(I)化合物进行反应，
Figure BDA0004009142650000043
其中R1≠R2，R1和R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基。
再一方面，本公开涉及制备式(VII)所示化合物的方法，其包括将通式(I)化合物进行反应，得到式(III)所示化合物；
将式(III)所示化合物与所述式(II)所示化合物进行缩合反应，得到式(IV)所示化合物；
将所述式(IV)所示化合物进行缩合反应，得到式(V)所示化合物；
将所述式(V)所示化合物进行水解反应，得到式(VI)所示化合物；以及
将所述式(VI)或式(VIII)所示的化合物进行缩合反应，得到所述式(VII)所示化合物。
一方面，本公开涉及制备式(VII)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000051
所述方法包括将式(VIII)所示的化合物进行缩合反应
Figure BDA0004009142650000052
另一方面，本公开涉及制备式(VIII)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000053
所述方法包括将式(IX)所示化合物进行水解反应
Figure BDA0004009142650000061
再一方面，本公开涉及制备式(IX)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000062
所述方法包括将式(X)所示化合物进行缩合反应
Figure BDA0004009142650000063
又一方面，本公开涉及制备式(X)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000064
所述方法包括将式(XI)所示化合物与式(II)所示化合物进行缩合反得到所述式(X)所示化合物，
Figure BDA0004009142650000065
Figure BDA0004009142650000071
另一方面，本公开涉及制备式(XI)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000072
所述方法包括将通式(I)化合物进行反应，
Figure BDA0004009142650000073
其中R1≠R2，R1和R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基。
再一方面，本公开涉及制备式(VII)所示化合物的方法，其包括将通式(I)化合物进行反应，得到式(XI)所示化合物；
将式(II)所示化合物与所述式(XI)所示化合物进行缩合反应，得到式(X)所示化合物；
将所述式(X)所示化合物进行缩合反应，得到式(IX)所示化合物；
将所述式(IX)所示化合物进行水解反应，得到式(VIII)所示化合物；以及
将所述式(VIII)所示的化合物进行缩合反应，得到所述式(VII)所示化合物。
一方面，本公开涉及制备式(VII’)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000081
所述方法包括将式(VI’)所示的化合物进行缩合反应，
Figure BDA0004009142650000082
另一方面，本公开涉及制备式(VI’)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000083
所述方法包括将式(V’)所示化合物进行水解反应，
Figure BDA0004009142650000091
再一方面，本公开涉及制备式(V’)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000092
所述方法包括将式(IV’)所示化合物进行缩合反应，
Figure BDA0004009142650000093
又一方面，本公开涉及制备式(IV’)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000101
所述方法包括将式(III)所示化合物与式(II’)所示化合物进行缩合反应，得到所述式(IV’)所示化合物，
Figure BDA0004009142650000102
再一方面，本公开涉及制备式(VII’)所示化合物的方法，其包括将通式(I)化合物进行反应，得到式(III)所示化合物；
将式(III)所示化合物与所述式(II’)所示化合物进行缩合反应，得到式(IV’)所示化合物；
将所述式(IV’)所示化合物进行缩合反应，得到式(V’)所示化合物；
将所述式(V’)所示化合物进行水解反应，得到式(VI’)所示化合物；以及
将所述式(VI’)所示的化合物进行缩合反应，得到所述式(VII’)所示化合物。
一方面，本公开涉及制备式(VII”)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000111
所述方法包括将式(VI”)所示的化合物进行缩合反应.
Figure BDA0004009142650000112
另一方面，本公开涉及制备式(VI”)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000113
所述方法包括将式(V”)所示化合物进行水解反应，
Figure BDA0004009142650000121
再一方面，本公开涉及制备式(V”)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000122
所述方法包括将式(IV”)所示化合物进行缩合反应，
Figure BDA0004009142650000123
又一方面，本公开涉及制备式(IV”)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000131
所述方法包括将式(III)所示化合物与式(II”)所示化合物进行缩合反应，得到所述式(IV”)所示化合物，
Figure BDA0004009142650000132
再一方面，本公开涉及制备式(VII”)所示化合物的方法，其包括将通式(I)化合物进行反应，得到式(III)所示化合物；
将式(III)所示化合物与所述式(II”)所示化合物进行缩合反应，得到式(IV”)所示化合物；
将所述式(IV”)所示化合物进行缩合反应，得到式(V”)所示化合物；
将所述式(V”)所示化合物进行水解反应，得到式(VI”)所示化合物；以及
将所述式(VI”)所示的化合物进行缩合反应，得到所述式(VII”)所示化合物。
详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。
除非本申请中另有要求，在整个说明书和所附的权利要求书中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。
在本公开和所附权利要求书中使用时，除非上下文另有明确规定，否则不带数量指示的单数指称物包括复数指称物。
在整个说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本公开的说明书和所附的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。
定义
因此，除非另有相反的说明，否则说明书及所附权利要求中所用的下列术语具有以下的意思：
本公开中命名的某些化学基团前面所置的简写符号表示在所指示的化学基团存在的碳原子总数。例如，C1-C4烷基描述如下文所定义的具有总共1至4个碳原子的烷基，而C3-C10环烷基描述如下文所定义的具有总共3至10个碳原子的环烷基。简写符号中的碳总数不包含可能存在于所述基团的取代基中的碳。
在本公开中，术语“烃基”系指脂肪族烃基团。烃基部分可以是“饱和的烃基”基团，意为其不包含任何烯或炔部分，也即烷基。烃基部分还可以是“不饱和的烃基”部分，意为其包含至少一个烯或炔部分。“烯”部分，也即烯基，是指由两至八个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的基团，并且由单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等，并且“炔”部分是指由两至八个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的基团，并且由单键与分子的其余部分连接的直链或支链烃链基团。烃基部分，无论饱和的或不饱和的，可以是支链的或直链的。
烃基基团可具有1至8个碳原子(在本公开中每次出现时，诸如“1至8”的数值范围是指给定范围中的每一整数；如“1至8”意为所述烃基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等直至并包括8个碳原子，尽管本定义还涵盖未指定数值范围的术语“烃基”的出现)。
烃基基团可以是任意取代的，亦即取代或未取代的。当被取代时，取代基团是单独地并且独立地选自下列的一个或多个基团：环烃基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烃硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合(isocyanato)、氰硫基、异硫氰酸根合(isothiocyanato)、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、-NR’R”(R’和R”为本公开中定义的烃基)或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。通常烃基基团包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。
在本公开中，术语“芳基”是指具有完全离域的Pi电子体系的碳环(全碳)或两个或多个稠合环(共享两个相邻碳原子的环)。芳基基团包括但不限于芴基、苯基及萘基。芳基基团例如可以具有五至十二个碳原子。本公开的芳基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，氢原子被一个或多个独立地选自下列取代基的基团取代：烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、被保护的羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烃硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、Ν-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、Ν-酰氨基、S-亚磺酰氨基、Ν-亚磺酰氨基、C-羧基、被保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、-NR’R”(R’和R”为本公开中定义的烃基)或被保护的氨基。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。
在本公开中，术语“杂芳基”系指是指由一至十七个碳原子和一至十个选自氮、氧及硫的杂原子组成的5元至18元芳族环基。在某些实施方案中，杂芳基可为单环、双环、三环或四环环系统，其可包含经稠合或桥接的环系统；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化；氮原子可任选地被季铵化。杂芳基的示例性实例包括但不限于氮杂卓基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙基、1-苯基-1H-吡咯基、菲嗪基、菲噻嗪基、菲噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹噁啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基。本公开的杂芳基基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，氢原子被一个或多个独立地选自下列取代基的基团取代：烃基、环烃基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、被保护的羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烃硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、Ν-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、Ν-酰氨基、S-亚磺酰氨基、Ν-亚磺酰氨基、C-羧基、被保护的C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、-NR’R”(R’和R”为本公开中定义的烃基)或被保护的氨基。每当取代基被描述为被“任意取代的”时，取代基可被上述取代基之一取代。
在本公开中，术语“环烃基”系指仅由碳和氢原子组成的，具有三至十五个碳原子的，在某些实施方案中具有三至十二个碳原子的，并且其为饱和或不饱和的，并且通过单键与分子的其余部分相连的稳定的非芳香族单环或双环烃基团，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环癸基等。除非本公开中另有明确说明，否则术语“环烃基”旨在包括被一个或多个选自如下取代基的基团所任意取代的上述定义的环烃基：环烃基、芳基、杂芳基、杂脂环基、羟基、烃氧基、芳氧基、巯基、烃硫基、芳硫基、氰基、卤代、羰基、硫代羰基、O-氨基甲酰基、N-氨基甲酰基、O-硫代氨基甲酰基、N-硫代氨基甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亚磺酰基氨基、N-亚磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、异氰酸根合、氰硫基、异硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三卤代甲烷磺酰基、-NR’R”(R’和R”为本公开中定义的烃基)或包括单-和二-取代的氨基基团在内的氨基，及其被保护的衍生物。
在本公开中，术语“基本完成”的反应是指反应物含有超过约80％(％收率)、更优选超过约90％(％收率)、甚至更优选超过约95％(％收率)和最优选超过约97％(％收率)的所需产物。
在本公开中，术语“约”用于明确所给数值是近似的。例如，在表示反应温度时，术语“约”表示所指温度包括偏差在30％、25％、20％、15％、10％或5％范围内的温度。同样，在表示反应时间时，术语“约”表示所指时间包括偏差在30％、25％、20％、15％、10％或5％范围内的时间。
在本公开中，术语1类溶剂是指，ICH Q3C(R8)中的1类溶剂，是一类在医药生产中应避免使用的溶剂，该类溶剂是已知的人体致癌物，强疑似人体致癌物，以及环境危害物，更具体的是指：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷。
在本公开中，术语2类溶剂是指，ICH Q3C(R8)中的2类溶剂，是一类在医药生产中应限制使用的溶剂，该类溶剂是非遗传毒性动物致癌物，或可能导致其他不可逆毒性如神经毒性或致畸性的溶剂，可能有其他严重但可逆的毒性的溶剂，更具体的是指：乙腈、氯苯、氯仿、异丙基苯、环己烷、环戊基甲基醚、1,2-二氯乙烯、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、1,4-二噁烷、2-乙氧基乙醇、乙二醇、甲酰胺、己烷、甲醇、2-甲氧基乙醇、甲基丁基酮、甲基环己烷、甲基异丁基酮、N-甲基吡咯烷酮、硝基甲烷、吡啶、环丁砜、叔丁醇、四氢呋喃、四氢萘、甲苯、1,1,2-三氯乙烯、二甲苯。
在本公开中，术语3类溶剂是指，ICH Q3C(R8)中的3类溶剂，是一类在医药生产中低潜在毒性的溶剂，该类溶剂对人体低潜在毒性，无须制定基于健康的暴露程度，更具体的是指：乙酸、丙酮、苯甲醚、1-丁醇、2-丁醇、乙酸丁酯、叔丁基甲基醚、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、甲酸甲酯、甲酸、庚烷、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、3-甲基-1-丁醇、甲基乙基酮、2-甲基-1-丙醇、2-甲基四氢呋喃、戊烷、1-戊醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸丙酯、三乙胺。
如果在描绘的结构和给出的该结构的名称之间有出入，则应该偏重于该描述的结构。另外，如果结构或结构的一部分的立体化学没有用例如加粗或虚线标出，则该结构或该结构的一部分应该被解释为包括该结构的所有立体异构体。
具体实施方案
一方面，本公开涉及制备式(VII)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000191
所述方法包括将式(VI)或式(VIII)所示的化合物进行缩合反应，
Figure BDA0004009142650000192
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC·HCl)、二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于二氯亚砜(SOCl2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯((COCl)2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰氯(AcCl)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC·HCl)、二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯亚砜(SOCl2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯((COCl)2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰氯(AcCl)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合进行制备式(VII)所示化合物的缩合反应，上述反应试剂与式(VI)所示化合物或式(VIII)所示的化合物的重量比为约1:1至约3:1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII)所示化合物的缩合反应的溶剂的示例性实例包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、乙酸酐(Ac2O)及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约-5至约150℃进行制备式(VII)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约-10至约40℃进行制备式(VII)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约20至约30℃进行制备式(VII)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，对式(VII)所示化合物进行重结晶。
在某些实施方案中，能够用于本公开的对式(VII)所示化合物进行重结晶的溶剂的示例性实例包括但不限于乙腈/异丙醇、乙酸乙酯、乙腈/水、四氢呋喃/水及其任意混合物。
另一方面，本公开涉及制备式(VI)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000201
所述方法包括将式(V)所示化合物进行水解反应，
Figure BDA0004009142650000211
在某些实施方案中，在碱性条件下进行制备式(VI)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI)所示化合物的水解反应的盐的示例性实例例包括但不限于钾盐、钠盐、锂盐及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI)所示化合物的水解反应的盐的示例性实例包括但不限于氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸锂及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约-5至约35℃进行本公开的制备式(VI)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，在约0至约35℃进行本公开的制备式(VI)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，在约20至约30℃进行本公开的制备式(VI)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的式(VI)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水、乙腈/丙酮/水、乙腈/丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氢呋喃/水、丙酮/水及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI)所示化合物的式(V)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VI)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:1至约1:10。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI)所示化合物的式(V)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VI)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:1至1:6。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI)所示化合物的式(V)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VI)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:5。
再一方面，本公开涉及制备式(V)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000221
所述方法包括将式(IV)所示化合物进行缩合反应，
Figure BDA0004009142650000222
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)、吡啶(Py)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶(Py)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于Ac2O、Ac2O/DMAP、Ac2O/DMAP/NMM、CH3COCl/TEA/DCM/DMAP或CH3COCl/Py制备式(V)所示化合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V)所示化合物的缩合反应的溶剂的示例性实例包括但不限于乙酸酐、二氯甲烷(DCM)、吡啶(Py)、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约0至约150℃进行本公开的制备式(V)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约90至约150℃进行本公开的制备式(V)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约125至约140℃进行本公开的制备式(V)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，能够用于纯化本公开的式(V)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、四氢呋喃(THF)及其任意混合物。
又一方面，本公开涉及制备式(IV)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000231
所述方法包括将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应，得到所述式(IV)所示化合物，
Figure BDA0004009142650000241
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV)所示化合物的缩合剂的示例性实例包括但不限于碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂、脲正离子型缩合剂、其他合适的缩合剂及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV)所示化合物的碳二亚胺型缩合剂的示例性实例包括但不限于1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC的盐酸盐)和二环己基碳二亚胺(DCC)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV)所示化合物的磷正离子型缩合剂的示例性实例包括但不限于1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV)所示化合物的脲正离子型缩合剂的示例性实例包括但不限于N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV)所示化合物的其他合适的缩合剂的示例性实例包括但不限于1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮(DEPBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和五氟苯酚。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氧六环及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约0至约50℃进行本公开的制备式(IV)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约25至约35℃进行本公开的制备式(IV)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，制备本公开的式(IV)所示化合物的缩合反应，式(III)与式(II)的投料量重量比为约1:1.3-约1:1.4。
在某些实施方案中，制备本公开的式(IV)所示化合物的缩合反应，式(III)与式(II)的投料量重量比为约1:1.35-约1:1.4。
在某些实施方案中，制备本公开的式(IV)所示化合物的缩合反应，式(III)与式(II)的投料量重量比为约1:1.36。
另一方面，本公开涉及制备式(III)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000251
所述方法包括将通式(I)化合物进行反应，
Figure BDA0004009142650000261
其中R1≠R2，R1和R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立的选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C6-C12芳基。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立的选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基或烯丙基。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(III)所示化合物的示例性实例包括但不限于三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(III)所示化合物的示例性实例三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物与式(I)所示化合物的重量比为约1.5：1-约1：1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(III)所示化合物的示例性实例三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物与式(I)所示化合物的重量比为约1.1:1至约1:1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(III)所示化合物的示例性实例三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物与式(I)所示化合物的重量比为约1.02:1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(III)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇或及其任意混合物。
在某些实施方案中，在-20至0℃进行本公开的制备式(III)所示化合物的反应。
在某些实施方案中，在-15至-5℃进行本公开的制备式(III)所示化合物的反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(III)所示化合物的示例性实例包括但不限于钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物。
再一方面，本公开涉及制备式(VII)所示化合物的方法，其包括将通式(I)化合物进行反应，得到式(III)所示化合物；
将式(III)所示化合物与所述式(II)所示化合物进行缩合反应，得到式(IV)所示化合物；
将所述式(IV)所示化合物进行缩合反应，得到式(V)所示化合物；
将所述式(V)所示化合物进行水解反应，得到式(VI)所示化合物；以及
将所述式(VI)所示的化合物进行缩合反应，得到所述式(VII)所示化合物。
一方面，本公开涉及制备式(VII)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000271
所述方法包括将式(VIII)所示的化合物进行缩合反应。
Figure BDA0004009142650000272
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC·HCl)、二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及其任意混合物。
在某些实施方案中，使用二氯亚砜(SOCl2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯((COCl)2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰氯(AcCl)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合进行制备式(VII)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，使用二氯亚砜(SOCl2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯((COCl)2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰氯(AcCl)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合进行制备式(VII)所示化合物的缩合反应，上述反应试剂与式(VIII)所示化合物的重量比为约1:1至约3:1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII)所示化合物的缩合反应的溶剂的示例性实例包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、乙酸酐(Ac2O)及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约-5至约150℃进行制备式(VII)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约-10至约40℃进行制备式(VII)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约20至约30℃进行制备式(VII)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，对式(VII)所示化合物进行重结晶。
在某些实施方案中，能够用于本公开的对式(VII)所示化合物进行重结晶的溶剂的示例性实例包括但不限于乙腈/异丙醇、乙酸乙酯、乙腈/水、四氢呋喃/水及其任意混合物。
另一方面，本公开涉及制备式(VIII)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000281
所述方法包括将式(IX)所示化合物进行水解反应，
Figure BDA0004009142650000291
在某些实施方案中，在碱性条件下进行制备式(VIII)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VIII)所示化合物的水解反应的盐的示例性实例包括但不限于钾盐、钠盐、锂盐及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VIII)所示化合物的水解反应的盐的示例性实例包括但不限于氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸锂及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约-5至约35℃进行本公开的制备式(VIII)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，在约0至约35℃进行本公开的制备式(VIII)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，在约20至约30℃进行本公开的制备式(VIII)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，能够用于纯化本公开的式(VIII)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水、乙腈/丙酮/水、乙腈/丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氢呋喃/水及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VIII)所示化合物的式(V)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VIII)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:1至约1:10。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VIII)所示化合物的式(V)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VIII)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:1至约1:6。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VIII)所示化合物的式(V)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VIII)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:5。
再一方面，本公开涉及制备式(IX)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000301
所述方法包括将式(X)所示化合物进行缩合反应，
Figure BDA0004009142650000302
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IX)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IX)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)、吡啶(Py)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶(Py)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IX)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于Ac2O、Ac2O/DMAP、Ac2O/DMAP/NMM、CH3COCl/TEA/DCM/DMAP或CH3COCl/Py。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IX)所示化合物的缩合反应的溶剂的示例性实例包括但不限于乙酸酐、二氯甲烷(DCM)、吡啶(Py)、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约0至约150℃进行本公开的制备式(IX)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约90至约150℃进行本公开的制备式(IX)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约125至约140℃进行本公开的制备式(IX)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，能够用于纯化本公开的式(IX)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、四氢呋喃(THF)及其任意混合物。
又一方面，本公开涉及制备式(X)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000311
所述方法包括将式(II)所示化合物与式(XI)所示化合物进行缩合反应，得到所述式(X)所示化合物，
Figure BDA0004009142650000312
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(X)所示化合物的缩合剂的示例性实例包括但不限于碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂、脲正离子型缩合剂、其他合适的缩合剂及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(X)所示化合物的碳二亚胺型缩合剂的示例性实例包括但不限于1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC的盐酸盐)和二环己基碳二亚胺(DCC)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(X)所示化合物的磷正离子型缩合剂的示例性实例包括但不限于1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(X)所示化合物的脲正离子型缩合剂的示例性实例包括但不限于N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(X)所示化合物的其他合适的缩合剂的示例性实例包括但不限于1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮(DEPBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和五氟苯酚。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(X)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约0至约50℃进行本公开的制备式(X)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约25至约35℃进行本公开的制备式(X)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，制备本公开的式(X)所示化合物的缩合反应，式(XI)与式(II)的投料量重量比为约1:1.3至约1:1.4。
在某些实施方案中，制备本公开的式(X)所示化合物的缩合反应，式(XI)与式(II)的投料量重量比为约1:1.35至约1:1.4。
在某些实施方案中，制备本公开的式(X)所示化合物的缩合反应，式(XI)与式(II)的投料量重量比为约1:1.36。
另一方面，本公开涉及制备式(XI)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000331
所述方法包括将通式(I)化合物进行反应，
Figure BDA0004009142650000332
其中R1≠R2，R1和R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立的选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C6-C12芳基。
在某些实施方案中，R1和R2各自独立的选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基或烯丙基。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(XI)所示化合物的示例性实例包括但不限于三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(XI)所示化合物的示例性实例三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物与式(I)所示化合物的重量比为约1.5:1至约1:1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(XI)所示化合物的示例性实例三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物与式(I)所示化合物的重量比为约1.1:1至约1:1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(XI)所示化合物的示例性实例三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物与式(I)所示化合物的重量比为约1.02:1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(XI)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于二氯甲烷、苯、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇或及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约-20至约0℃进行本公开的制备式(XI)所示化合物的反应。
在某些实施方案中，在约-15至约-5℃进行本公开的制备式(XI)所示化合物的反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(XI)所示化合物的示例性实例包括但不限于钯碳、四三苯基膦钯或及其任意混合物。
再一方面，本公开涉及制备式(VII)所示化合物的方法，其包括将通式(I)化合物进行反应，得到式(XI)所示化合物；
将式(XI)所示化合物与所述式(II)所示化合物进行缩合反应，得到式(X)所示化合物；
将所述式(X)所示化合物进行缩合反应，得到式(IX)所示化合物；
将所述式(IX)所示化合物进行水解反应，得到式(VIII)所示化合物；以及
将所述式(VIII)所示的化合物进行缩合反应，得到所述式(VII)所示化合物。
一方面，本公开涉及制备式(VII’)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000341
所述方法包括将式(VI’)所示的化合物进行缩合反应，
Figure BDA0004009142650000351
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII’)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC·HCl)、二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII’)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于二氯亚砜(SOCl2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯((COCl)2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰氯(AcCl)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合进行制备式(VII’)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII’)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC·HCl)、二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯亚砜(SOCl2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯((COCl)2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰氯(AcCl)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合进行制备式(VII’)所示化合物的缩合反应，上述反应试剂与式(VI’)所示化合物的重量比为约1:1至约3:1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII’)所示化合物的缩合反应的溶剂的示例性实例包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、乙酸酐(Ac2O)及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约-5至约150℃进行制备式(VII’)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约-10至约40℃进行制备式(VII’)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约20至约30℃进行制备式(VII’)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，对式(VII’)所示化合物进行重结晶。
在某些实施方案中，能够用于本公开的对式(VII’)所示化合物进行重结晶的溶剂的示例性实例包括但不限于乙腈/异丙醇、乙酸乙酯、乙腈/水、四氢呋喃/水及其任意混合物。
另一方面，本公开涉及制备式(VI’)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000361
所述方法包括将式(V’)所示化合物进行水解反应，
Figure BDA0004009142650000362
在某些实施方案中，在碱性条件下进行制备式(VI’)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI’)所示化合物的水解反应的盐的示例性实例包括但不限于钾盐、钠盐、锂盐及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI’)所示化合物的水解反应的盐的示例性实例包括但不限于氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸锂及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约-5至约35℃进行本公开的制备式(VI’)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，在约0至约35℃进行本公开的制备式(VI’)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，在约20至约30℃进行本公开的制备式(VI’)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的式(VI’)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水、乙腈/丙酮/水、乙腈/丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氢呋喃/水、、丙酮/水及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI’)所示化合物的式(V’)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VI’)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:1至约1:10。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI’)所示化合物的式(V’)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VI’)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:1至约1:6。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI’)所示化合物的式(V’)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VI’)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:5。
再一方面，本公开涉及制备式(V’)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000381
所述方法包括将式(IV’)所示化合物进行缩合反应，
Figure BDA0004009142650000382
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V’)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V’)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)、二氯甲烷(DCM)、吡啶(Py)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)及其任意混合物。
某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V’)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于Ac2O、Ac2O/DMAP、Ac2O/DMAP/NMM、CH3COCl/TEA/DCM/DMAP或CH3COCl/Py制备式(V’)所示化合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V’)所示化合物的缩合反应的溶剂的示例性实例包括但不限于乙酸酐、二氯甲烷(DCM)、吡啶(Py)、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约0至约150℃进行本公开的制备式(V’)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约90至约150℃进行本公开的制备式(V’)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约125至约140℃进行本公开的制备式(V’)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，能够用于纯化本公开的式(V’)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、四氢呋喃(THF)及其任意混合物。
又一方面，本公开涉及制备式(IV’)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000391
所述方法包括将式(III)所示化合物与式(II’)所示化合物进行缩合反应，得到所述式(IV’)所示化合物，
Figure BDA0004009142650000392
Figure BDA0004009142650000401
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV’)所示化合物的缩合剂的示例性实例包括但不限于碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂、脲正离子型缩合剂、其他合适的缩合剂及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV’)所示化合物的碳二亚胺型缩合剂的示例性实例包括但不限于1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC的盐酸盐)和二环己基碳二亚胺(DCC)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV’)所示化合物的磷正离子型缩合剂的示例性实例包括但不限于1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV’)所示化合物的脲正离子型缩合剂的示例性实例包括但不限于N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV’)所示化合物的其他合适的缩合剂的示例性实例包括但不限于1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮(DEPBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和五氟苯酚。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV’)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氧六环及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约0至约50℃进行本公开的制备式(IV’)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约25至约35℃进行本公开的制备式(IV’)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，制备本公开的式(IV’)所示化合物的缩合反应，式(III)与式(II’)的投料量重量比为约1:1.3-约1:1.4。
在某些实施方案中，制备本公开的式(IV’)所示化合物的缩合反应，式(III)与式(II’)的投料量重量比为约1:1.35至约1:1.4。
在某些实施方案中，制备本公开的式(IV’)所示化合物的缩合反应，式(III)与式(II’)的投料量重量比为约1:1.36。
再一方面，本公开涉及制备式(VII’)所示化合物的方法，其包括将通式(I)化合物进行反应，得到式(III)所示化合物；
将式(III)所示化合物与所述式(II’)所示化合物进行缩合反应，得到式(IV’)所示化合物；
将所述式(IV’)所示化合物进行缩合反应，得到式(V’)所示化合物；
将所述式(V’)所示化合物进行水解反应，得到式(VI’)所示化合物；以及
将所述式(VI’)所示的化合物进行缩合反应，得到所述式(VII’)所示化合物。
一方面，本公开涉及制备式(VII”)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000411
所述方法包括将式(VI”)所示的化合物进行缩合反应.
Figure BDA0004009142650000421
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII”)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC·HCl)、二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII”)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于二氯亚砜(SOCl2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯((COCl)2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰氯(AcCl)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合进行制备式(VII”)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII”)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC·HCl)、二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯亚砜(SOCl2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、草酰氯((COCl)2)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或乙酰氯(AcCl)/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合进行制备式(VII”)所示化合物的缩合反应，上述反应试剂与式(VI”)所示化合物的重量比为约1:1至约3:1。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VII”)所示化合物的缩合反应的溶剂的示例性实例包括但不限于四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、乙酸酐(Ac2O)及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约-5至约150℃进行制备式(VII”)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约-10至约40℃进行制备式(VII”)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约20至约30℃进行制备式(VII”)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，对式(VII”)所示化合物进行重结晶。
在某些实施方案中，能够用于本公开的对式(VII”)所示化合物进行重结晶的溶剂的示例性实例包括但不限于乙腈/异丙醇、乙酸乙酯、乙腈/水、四氢呋喃/水及其任意混合物。
另一方面，本公开涉及制备式(VI”)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000431
所述方法包括将式(V”)所示化合物进行水解反应，
Figure BDA0004009142650000432
Figure BDA0004009142650000441
在某些实施方案中，在碱性条件下进行制备式(VI”)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI”)所示化合物的水解反应的盐的示例性实例包括但不限于钾盐、钠盐、锂盐及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI”)所示化合物的水解反应的盐的示例性实例包括但不限于氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸锂及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约-5至约35℃进行本公开的制备式(VI”)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，在约0至约35℃进行本公开的制备式(VI”)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，在约20至约30℃进行本公开的制备式(VI”)所示化合物的水解反应。
在某些实施方案中，能够用于纯化本公开的式(VI”)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水、乙腈/丙酮/水、乙腈/丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氢呋喃/水及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI’)所示化合物的式(V”)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VI”)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:1至约1:10。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI”)所示化合物的式(V”)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VI”)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:1至1:6。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(VI”)所示化合物的式(V”)所示化合物与能够用于本公开的制备式(VI”)所示化合物的水解反应的盐的摩尔比为约1:5。
再一方面，本公开涉及制备式(V”)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000451
所述方法包括将式(IV”)所示化合物进行缩合反应，
Figure BDA0004009142650000452
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V”)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V”)所示化合物的缩合反应的溶剂的示例性实例包括但不限于4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)、二氯甲烷(DCM)、吡啶(Py)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V”)所示化合物的缩合反应的试剂的示例性实例包括但不限于Ac2O、Ac2O/DMAP、Ac2O/DMAP/NMM、CH3COCl/TEA/DCM/DMAP或CH3COCl/Py制备式(V”)所示化合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(V”)所示化合物的缩合反应的溶剂的示例性实例包括但不限于乙酸酐、二氯甲烷(DCM)、吡啶(Py)、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约0至约150℃进行本公开的制备式(V”)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约90至约150℃进行本公开的制备式(V”)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约125至约140℃进行本公开的制备式(V”)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，能够用于纯化本公开的式(V”)所示化合物的溶剂的示例性实例包括但不限于乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、四氢呋喃(THF)及其任意混合物。
又一方面，本公开涉及制备式(IV”)所示化合物的方法，
Figure BDA0004009142650000461
所述方法包括将式(III)所示化合物与式(II”)所示化合物进行缩合反应，得到所述式(IV”)所示化合物，
Figure BDA0004009142650000462
Figure BDA0004009142650000471
在某些实施方案中，能够用于本公开的制备式(IV”)所示化合物的缩合剂的示例性实例包括但不限于碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂、脲正离子型缩合剂、其他合适的缩合剂及其任意混合物。
在某些实施方案中，能够用于本公开的碳二亚胺型缩合剂的示例性实例包括但不限于1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC的盐酸盐)和二环己基碳二亚胺(DCC)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的磷正离子型缩合剂的示例性实例包括但不限于1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)和苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的脲正离子型缩合剂的示例性实例包括但不限于N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。
在某些实施方案中，能够用于本公开的其他合适的缩合剂的示例性实例包括但不限于1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮(DEPBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和五氟苯酚。
在某些实施方案中，能够用于本公开的溶剂的示例性实例包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、二氧六环及其任意混合物。
在某些实施方案中，在约0至约50℃进行本公开的制备式(IV”)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，在约25至约35℃进行本公开的制备式(IV”)所示化合物的缩合反应。
在某些实施方案中，制备本公开的式(IV”)所示化合物的缩合反应，式(III)与式(II”)的投料量重量比为约1:1.3至约1:1.4。
在某些实施方案中，制备本公开的式(IV”)所示化合物的缩合反应，式(III)与式(II”)的投料量重量比为约1:1.35至约1:1.4。
在某些实施方案中，制备本公开的式(IV”)所示化合物的缩合反应，式(III)与式(II”)的投料量重量比为约1:1.36。
再一方面，本公开涉及制备式(VII”)所示化合物的方法，其包括将通式(I)化合物进行反应，得到式(III)所示化合物；
将式(III)所示化合物与所述式(II”)所示化合物进行缩合反应，得到式(IV”)所示化合物；
将所述式(IV”)所示化合物进行缩合反应，得到式(V”)所示化合物；
将所述式(V”)所示化合物进行水解反应，得到式(VI”)所示化合物；以及
将所述式(VI”)所示的化合物进行缩合反应，得到所述式(VII”)所示化合物。
1H核磁共振(NMR)波谱与推测的结构相一致。特征化学位移(δ)为从三甲基硅烷向低场移动的百万分之一，并用常规缩写表示特征峰：例如，s表示单峰，dd表示双二重峰，d表示二重峰，t表示三重峰，q表示四重峰，h表示六重峰，m表示多重峰，br表示宽峰。
本公开的制备方法不需要色谱纯化，更易于放大规模生产。本公开的反应条件易于控制，更易于放大规模生产，也更易于生产的稳定性和重复性。本公开的制备方法比现有公开方法更有效，并且通过本公开的制备方法和路线可以意外的直接得到符合临床质量标准的化合物，从而无需复杂的纯化步骤。临床质量标准指适于对人类给药的有足够纯度的物质。本公开的制备方法没有使用1类溶剂，在残留溶剂方面对人体有更好的安全性。本公开的制备方法经济、使用容易得到的原料。本公开的制备方法具有更好的单步收率，也具有更好的综合收率。
下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本公开的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本公开的某些实施方案。本领域技术人员可根据反应设备，反应设备的规模、反应设备的原理等进行适当调整实现本公开方案。
实施例
缩略语：
Figure BDA0004009142650000491
实施例1
(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的制备
将(S)-5-乙酰氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸(5g，10.3mmol)和四氢呋喃(25ml)加入100ml单口瓶中，室温(25℃)搅拌溶解。将CDI(5g，31.0mol)分批加入单口瓶，室温搅拌2至5小时，HPLC监测，停止反应。加水淬灭，真空浓缩混合物，得到浓缩物。浓缩物溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残渣。将残渣加入乙腈(5ml)，加热回流至溶清，加入异丙醇(30ml)回流2小时。停止加热，降至室温搅拌。抽滤，得到滤饼，真空干燥得到3.7g标题化合物(纯度99.32％，收率：77.1％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),7.73(s,1H),7.04(s,1H),6.91-6.94(m,2H),5.71(dd,1H),4.33(dd,1H),4.09(dd,1H),3.99(q,2H),3.72(s,3H),3.00(s,3H),2.23(s,3H),1.31(t,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ170.03,162.69,162.30,149.53,148.54,141.70,131.45,130.60,120.42,120.23,115.00,113.08,112.47,64.55,56.20,53.74,47.99,41.74,23.07,15.39.LCMS:489.1([M+Na]+)、465.0([M-H]-).元素分析结果[C20H22N2O7S2]:C,50.78；H,4.80；N,5.93；Found:C,50.33；H,4.70；N,5.69.
实施例2
(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的制备
将(S)-5-乙酰氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸(4.47g)和四氢呋喃(23.5ml)加入反应釜中，室温搅拌溶解。将CDI(7.83g)分批加入反应釜，25℃反应6小时，HPLC监测停止反应。加水淬灭，真空浓缩混合物，得到油。油溶解在二氯甲烷中，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残渣。将残渣加入乙腈(15ml)，加热回流至溶清，加入异丙醇(90ml)回流2小时。停止加热，降至室温搅拌过夜。抽滤，得到滤饼，真空干燥得到2.58g标题化合物(收率：60％，纯度98.3％)。
实施例3
(S)-N-[5-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]-4,6-二氧-5,6-二氢-4H-噻吩并[3,4-c]吡咯-1-基]乙酰胺的制备
将(S)-5-乙酰氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸(5g)和乙酸酐(15ml)加入50ml单口瓶中，加热回流2至3小时，HPLC监测，至反应基本完成停止反应。降至室温，反应液用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残渣。将残渣加入乙腈(5ml)，加热回流至溶清，加入异丙醇(30ml)回流2小时。停止加热，降至室温搅拌。抽滤，得到滤饼，真空干燥得到3.4g标题化合物(纯度89％，收率：71％)。1H NMR(600MHz,CDCl3-d1)δ9.39(s,1H),7.33(s,1H),7.07-7.09(m,2H),6.84(d,1H),5.83(dd,1H),4.57(dd,1H),4.11(q,2H),3.86(s,3H),3.76(dd,1H),2.89(s,3H),2.30(s,3H),1.47(t,3H).LCMS:489.3([M+Na]+)、465.4([M-H]-).
实施例4
(S)-5-乙酰氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸的制备
将(S)-甲基-5-乙酰氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯(16g，0.0321mol)和乙醇(160ml)加入500ml三口瓶中搅拌溶解，冷却至0℃以下。滴加160ml 4.2％的氢氧化锂水溶液，滴加过程中，控制三口瓶内温度小于0℃。滴加完毕后，反应液升至室温，搅拌3至6小时，HPLC监测，至反应基本完成停止反应。反应结束后，滴加4mol/L盐酸调节pH至5至6，真空浓缩混合物，得到油状物。将油状物溶解在水中，滴加4mol/L盐酸调节pH至1至2，有固体析出。向混合物中加入乙腈(120ml)和丙酮(40ml)搅拌3小时，抽滤，得到滤饼，真空干燥得到11.3g标题化合物(纯度98％，收率：73％)。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),10.09(d,1H),7.85(s,1H),7.09(d,1H),6.98(dd,1H),6.93(d,1H),5.55(dd,1H),4.05(q,2H),3.80(dd,1H),3.75(s,3H),3.65(dd,1H),2.90(s,3H),2.19(s,3H),1.34(t,3H).LCMS:507.4([M+Na]+)、483.4([M-H]-)
实施例5
(S)-甲基-5-乙酰氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]
氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯的制备
将(S)-甲基-5-氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯(20g)和乙酸酐(70ml)加入250ml三口瓶中，加热回流至溶清，搅拌0.5小时。降温至80至90℃，反应液加入乙醇(210ml)搅拌析出固体，继续降至室温搅拌。抽滤，得到滤饼，真空干燥得到17.8g标题化合物(收率：82％，纯度99％)。1H NMR(600MHz,CDCl3-d1)δ12.97(s,1H),11.04(d,1H),7.85(s,1H),7.03-7.04(m,2H),6.91(d,1H),5.67(dd,1H),4.18(q,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.74(dd,1H),3.49(dd,1H),2.70(s,3H),2.29(s,3H),1.50(t,3H).LCMS:521.3([M+Na]+)、497.5([M-H]-).
实施例6
(S)-甲基-5-乙酰氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]
氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯的制备
将(S)-甲基-5-氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯(3.63g)和乙酸酐(12.7ml)加入反应釜中，加热125-140℃，搅拌0.5小时。降温至80至90℃，反应液加入乙醇(38ml)搅拌析出固体，继续降至室温搅拌5小时。抽滤，得到滤饼，真空干燥得到3.52g标题化合物(收率：89％，纯度99.50％)。
实施例7
(S)-甲基-5-乙酰氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]
氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯的制备
将(S)-甲基-5-氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯(12g，0.0263mol)、乙酰氯(2.5g，0.0318mol)和吡啶(30ml)加入100ml单口瓶中，室温搅拌过夜。真空浓缩混合物，得到浓缩物。浓缩物溶解在二氯甲烷中，用2mol/L盐酸、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，得到残渣。纯化残渣，得到10.1g标题化合物(收率：77.1％，纯度：96％)。1H NMR(600MHz,CDCl3-d1)δ12.98(s,1H),11.05(d,1H),7.86(s,1H),7.03-7.05(m,2H),6.91(d,1H),5.67(dd,1H),4.17(q,2H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.74(dd,1H),3.49(dd,1H),2.70(s,3H),2.29(s,3H),1.51(t,3H).LCMS:521.3([M+Na]+)、497.5([M-H]-)。
实施例8
(S)-甲基-5-氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯的制备
将2-氨基-4-(甲氧羰基)噻吩-3-羧酸(25g，0.124mol)、(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲砜基乙胺(34g，0.125mol)(参照专利CN104245668B制备、Cl-HOBt(25.3g，0.150mol)和二氯甲烷(300ml)加入500ml三口瓶中搅拌10至20分钟。将EDC·HCl(28.5g，0.149mol)加入三口瓶中。加料完毕后，加热至内温25至35℃，反应3至6小时，停止反应。反应结束后，将1mol/L盐酸加入三口瓶中，有固体析出，抽滤，滤液分出有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，将残渣加入乙酸乙酯(250ml)，加热至回流2小时。停止加热，降至室温。抽滤，得到滤饼，真空干燥得到36.2g标题化合物(收率：64％，纯度99％)。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.31(d,1H),7.31(s,1H),7.26(s,2H),36.2/7.06(s,1H),6.92(s,2H),5.45(dd,1H),4.05(q,2H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),3.57-3.66(m,2H),2.79(s,3H),1.33(t,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.12,164.63,162.16,149.03,148.63,133.52,128.90,119.81,119.79,112.45,112.29,106.52,64.34,59.53,56.15,52.94,48.47,41.94,15.42.LCMS:457.1([M+H]+)、455.0([M-H]-).
实施例9
(S)-甲基-5-氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯的制备
将2-氨基-4-(甲氧羰基)噻吩-3-羧酸(7.5g)、(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲砜基乙胺(9.3g)、Cl-HOBt(7.6g)和二氯甲烷(102ml)搅拌10至20分钟。将EDC·HCl(8.6g)加入上述反应液中。加料完毕后，加热至内温25至35℃，反应3至6小时，HPLC监测，反应结束后，将1mol/L盐酸(1.6g)加入反应容器中，有固体析出，抽滤，滤液分出有机层，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。除去溶剂，将残渣加入乙酸乙酯(6.7g)，加热至回流2小时。停止加热，降至室温。抽滤，得到滤饼，真空干燥得到14.6g标题化合物(收率：60％，纯度97％)。
可选择性的，根据上面实施例12或13中描述的方法类似的制备(S)-甲基-5-氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯，只是用N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、N-羟基-7-偶氮苯并三氮唑(HOAt)或HOBt代替Cl-HOBt，获得类似的反应效果。
可选择性的，根据上面实施例12或13中描述的方法类似的制备(S)-甲基-5-氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯，只是用四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、三氯甲烷代替二氯甲烷，获得类似的反应效果。
可选择性的，根据上面实施例12或13中描述的方法类似的制备(S)-甲基-5-氨基-4-[[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲砜基)乙基]氨基羰基]噻吩-3-羧酸酯，只是反应温度在约15℃到约35℃，获得类似的反应效果。
实施例10
2-氨基-4-(甲氧羰基)噻吩-3-羧酸的制备
将3-叔丁基-4-甲基2-氨基噻吩-3,4-二羧酸酯(47g，0.183mol，参考OrganicLetters,13(1),38-41；2011公开的方法制备)和二氯甲烷(60ml)加入250ml三口瓶中搅拌溶解，冷却至-10℃。将三氟乙酸(48g，0.421mol)加入二氯甲烷(30ml)中配制成溶液A。将溶液A滴加入三口瓶中，滴加过程中，控制三口瓶内温度低于-5℃。滴加完毕后，控制内温小于0℃反应10至30分钟。将反应液加入甲基叔丁基醚(300ml)搅拌2小时，抽滤，得到滤饼，真空干燥得到28.2g标题化合物(收率：77％，纯度97.4％)。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ7.75(s,1H),7.52(s,H),3.96(s,3H).LCMS:202.1([M+H]+).
实施例11
2-氨基-4-(甲氧羰基)噻吩-3-羧酸的制备
将3-叔丁基-4-甲基2-氨基噻吩-3,4-二羧酸酯(5.5g)和二氯甲烷(9.6g)搅拌溶解，冷却至-10℃。将所得溶液记为A。将三氟乙酸(5.6g)加入二氯甲烷(4.8g)中配制成溶液B。将B溶液冷却至0℃以下，将溶液B滴加入A中，滴加过程中，控制温度低于-10±5℃。滴加完毕后反应10至30分钟。反应结束后，将反应液加入甲基叔丁基醚(78.3g)搅拌2小时，抽滤，得到滤饼，真空干燥得到3.7g标题化合物(收率：86％，样品纯度97.4％)。
实施例12
2-氨基-4-(甲氧羰基)噻吩-3-羧酸的制备
将3-苄基-4-甲基2-氨基噻吩-3,4-二羧酸酯(50g，0.172mol，参考OrganicLetters,13(1),38-41；2011公开的方法制备)加入乙酸乙酯(900ml)中搅拌溶解，记为溶液A。将2L氢化瓶用氮气惰化后，加入10％湿Pd/C(12.5g)，再向氢化瓶中加入乙酸乙酯(100ml)没过催化剂。将溶液A和冰乙酸(150ml)依次加入氢化瓶中，拧紧瓶盖。氢化瓶氮气置换2次，再氢气置换2次，通氢气(压力15psi)反应，至反应基本完成。反应结束后，料液过硅藻土除Pd/C。滤液减压浓缩除去溶剂，得到残渣。将残渣加入甲基叔丁基醚(300ml)搅拌2小时，抽滤，得到滤饼，真空干燥得到20.3g标题化合物(收率：59％，纯度95.4％)。1H NMR(600MHz,Acetone-d6)δ7.75(s,1H),7.53(s,H),3.96(s,3H).LCMS:202.1([M+H]+).
在本公开中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。
从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进。这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。

Claims (31)

1.制备式(VII)所示化合物的方法，
Figure FDA0004009142640000011
所述方法包括将式(VI)或式(VIII)所示的化合物进行缩合反应
Figure FDA0004009142640000012
2.如权利要求1所述的方法，其中使用选自N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC·HCl)、二氯亚砜(SOCl2)、草酰氯((COCl)2)、乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或其任意混合物的试剂进行所述缩合反应，优选使用选自N,N’-羰基二咪唑(CDI)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)或其盐(1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、草酰氯((COCl)2)、乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)的组合或其任意混合物的试剂进行所述缩合反应。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中反应试剂与式(VI)或式(VIII)所示化合物的重量比为约1:1至约3:1。
4.如权利要求1至3所述的方法，其中在选自四氢呋喃、二氯甲烷(DCM)、乙酸酐(Ac2O)或其任意混合物的溶剂中进行所述缩合反应。
5.如权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中在约-5至约150℃进行所述缩合反应。
6.如权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中在约20至约30℃进行所述缩合反应。
7.如权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其还包括对所得的式(VII)所示化合物进行重结晶。
8.如权利要求7中所述的方法，其中重结晶的溶剂选自乙腈/异丙醇、乙酸乙酯、乙腈/水、四氢呋喃/水及其任意混合物。
9.制备式(VI)所示化合物的方法，
Figure FDA0004009142640000021
所述方法包括将式(V)所示化合物进行水解反应，
Figure FDA0004009142640000031
10.如权利要求9所述的方法，其中在碱性条件下进行所述水解反应，优选使用钾盐、钠盐、锂盐或其任意混合物进行所述水解反应，更优选使用氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸锂或其任意混合物进行所述水解反应。
11.如权利要求9或10所述的方法，其中在约-5至约35℃进行所述水解反应，优选在约0至约35℃进行所述水解反应，更优选在约20至约30℃进行所述水解反应。
12.如权利要求9至11中任一权利要求所述的方法，其中在选自乙醇/水、甲醇/水、异丙醇/水、乙腈/丙酮/水、乙腈/丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、四氢呋喃/水、丙酮/水或其任意混合物的溶剂中进行所述水解反应。
13.如权利要求9至12中任一权利要求所述的方法，其中式(V)所示化合物与权利要求10的反应试剂的摩尔比为约1:1至约1:10，优选为约1:1至约1:6，更优选为约1:5。
14.制备式(V)所示化合物的方法，
Figure FDA0004009142640000041
所述方法包括将式(IV)所示化合物进行缩合反应，
Figure FDA0004009142640000042
15.如权利要求14所述的方法，其中使用选自乙酰氯(AcCl)、乙酸酐(Ac2O)或其任意混合物的试剂进行所述缩合反应。
16.如权利要求14或15所述的方法，其中在选自4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶(Py)或其任意混合物的试剂进行所述缩合反应。
17.如权利要求14至16中任一权利要求所述的方法，其中在选自Ac2O、Ac2O/DMAP、Ac2O/DMAP/NMM、CH3COCl/TEA/DCM/DMAP或CH3COCl/Py的试剂中进行所述缩合反应。
18.如权利要求14至17中任一权利要求所述的方法，其中在选自乙酸酐、二氯甲烷(DCM)、吡啶(Py)、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙酸乙酯或其任意混合物的溶剂中进行所述缩合反应。
19.如权利要求14至18中任一权利要求所述的方法，其中在约0至约150℃进行所述缩合反应，优选在约90至约150℃进行所述缩合反应，更优选在约125至约140℃进行所述缩合反应。
20.如权利要求14至19中任一权利要求所述的方法，其中用于纯化本公开的式(V)所示化合物的溶剂在选自乙醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚、四氢呋喃(THF)及其任意混合物的溶剂。
21.制备式(IV)所示化合物的方法，
Figure FDA0004009142640000051
所述方法包括将式(II)所示化合物与式(III)所示化合物进行缩合反应，得到所述式(IV)所示化合物，
Figure FDA0004009142640000061
22.如权利要求21所述的方法，其中使用选自碳二亚胺型缩合剂、磷正离子型缩合剂、脲正离子型缩合剂、其他合适的缩合剂或其任意混合物进行所述缩合反应，所述碳二亚胺型缩合剂优选选自1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、EDCI(EDC·HCl)或二环己基碳二亚胺(DCC)，所述磷正离子型缩合剂优选选自1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(PyBOP)、三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)和/或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，所述脲正离子型缩合剂优选选自N,N,N’,N’-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)和2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，所述其他合适的缩合剂优选选自1-羟基苯并三氮唑(HOBt)、6-氯-1-羟基苯并三氮唑(Cl-HOBt)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)次磷酰氯(BOP-Cl)、3-二乙氧基磷酰基-1,2,3-苯唑4(3H)-酮(DEPBT)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)和/或五氟苯酚。
23.如权利要求21或22所述的方法，其中进行所述缩合反应的溶剂选自在二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、二氧六环、及其任意混合物中进行所述缩合反应。
24.如权利要求21至23中任一权利要求所述的方法，其中在约0至约50℃进行所述缩合反应，优选在约25至约35℃进行所述缩合反应。
25.如权利要求21至24中任一权利要求所述的方法，其中式(III)所示化合物与式(II)所示化合物的投料量重量比为约1:1.3至约1:1.4。
26.制备式(III)所示化合物的方法，
Figure FDA0004009142640000071
所述方法包括将通式(I)化合物进行反应，
Figure FDA0004009142640000072
其中R1≠R2，R1和R2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基，优选地，R1≠R2，R1和R2各自独立的选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C6-C12芳基，更优选地，R1≠R2，R1和R2各自独立的选自甲基、乙基、丙基、叔丁基、苄基或烯丙基。
27.如权利要求26所述的方法，其中在三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或其任意混合物的存在下进行所述反应。
28.如权利要求26或27所述的方法，其中在选自三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或其任意混合物与式(I)的重量比为约1.5:1至约1:1下进行反应，优选选自三氟乙酸(TFA)、盐酸、氢溴酸、磺酸、钯碳、四三苯基膦钯或其任意混合物与式(I)所示化合物的重量比为约1.1:1至约1:1下进行反应。
29.如权利要求26或28所述的方法，其中所述溶剂选自二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、乙醇或其任意混合物。
30.如权利要求26至29中任一权利要求所述的方法，其中在约-20至约0℃进行所述水解反应，优选在约-15至约-5℃进行所述反应。
31.制备式(VII)所示化合物的方法，其包括
将通式(I)化合物进行反应，得到式(III)所示化合物；
将式(III)所示化合物与所述式(II)所示化合物进行缩合反应，得到式(IV)所示化合物；
将所述式(IV)所示化合物进行缩合反应，得到式(V)所示化合物；
将所述式(V)所示化合物进行水解反应，得到式(VI)所示化合物；以及
将所述式(VI)或式(VIII)所示的化合物进行缩合反应，得到所述式(VII)所示化合物。
CN202211670727.1A 2021-12-21 2022-12-20 噻吩衍生物的制备 Pending CN116332954A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2021115756026 2021-12-21
CN202111575602 2021-12-21

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN116332954A true CN116332954A (zh) 2023-06-27

Family

ID=86876423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211670727.1A Pending CN116332954A (zh) 2021-12-21 2022-12-20 噻吩衍生物的制备

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN116332954A (zh)
WO (1) WO2023116707A1 (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101186612B (zh) * 2006-11-15 2012-10-03 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用
MX2011012122A (es) * 2009-05-14 2012-02-28 Tianjin Hemay Bio Tech Co Ltd Derivados de tiofeno.
AR090100A1 (es) 2012-02-21 2014-10-22 Celgene Corp Procesos para la preparacion de la (s)-1-(3-etoxi-4-metoxifenil)-2-metanosulfoniletilamina
US10570147B2 (en) * 2017-06-13 2020-02-25 Biotheryx, Inc. Bicyclic compounds and methods of use
US20230071529A1 (en) * 2019-12-12 2023-03-09 Biotheryx, Inc. Pde4 inhibitors, pharmaceutical compositions, and therapeutic applications

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023116707A1 (zh) 2023-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107771178B (zh) 杂环化合物的合成
JP6787398B2 (ja) 一本鎖核酸分子用モノマーの製造方法
CN101541818B (zh) 4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法
EP3645529B1 (en) Process for preparing lifitegrast and intermediates thereof
AU2018223435B2 (en) Tri-cycle compound and applications thereof
KR20100081294A (ko) 간염과 같은 바이러스성 감염 치료용 이미다조[1,2-ａ] 피라진 화합물
EP2991976B1 (en) Synthesis of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl) piperidine-2,6-dione
EP3481201A1 (en) Processes for the preparation of 4-alkoxy-3-(acyl or alkyl)oxypicolinamides
CN107474107A (zh) Glyx‑13的制备方法及用于制备glyx‑13的化合物
WO2008154441A1 (en) Methods for preparing diazonamides
CN105732602B (zh) 作为ns4b抑制剂的苯并呋喃类似物
KR102477924B1 (ko) 인돌 카르복스아미드 화합물을 제조하는 방법
CN113683651A (zh) 一种GalNAc中间体的制备方法
CN116332954A (zh) 噻吩衍生物的制备
KR101916701B1 (ko) Ns4b 억제제인 벤조푸란 유사체
CN106565607A (zh) 一种l‑肌肽的合成方法
CN104860935A (zh) 作为丙肝病毒抑制剂的噻吩或其变体衍生物及其制药用途
KR20200128707A (ko) 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제의 제조 방법
KR102702677B1 (ko) 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법
Kohda et al. Synthesis and properties of N-aminoguanines
EP1963310A2 (en) Methods of preparing a vegf-r inhibitor
Zhang et al. Preparation of biotin derivatives by catalytic oxidative carbonylation of diamines
CN113549063B (zh) 一种光学异构的八氢-2H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2-羧酸叔丁酯的制备方法
KR102713340B1 (ko) 고리화첨가 반응과 고리축소 반응의 연속 반응을 이용한 피롤로[1,2-a]퀴놀린의 제조방법
CN113943281B (zh) 异恶唑嘧啶衍生物的合成方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination