RU2473551C2 - Лекарственное средство на основе дериватов пирролина для предотвращения омертвения клетки, пораженной опухолью, способ его производства и способ использования - Google Patents
Лекарственное средство на основе дериватов пирролина для предотвращения омертвения клетки, пораженной опухолью, способ его производства и способ использования Download PDFInfo
- Publication number
- RU2473551C2 RU2473551C2 RU2009121676/04A RU2009121676A RU2473551C2 RU 2473551 C2 RU2473551 C2 RU 2473551C2 RU 2009121676/04 A RU2009121676/04 A RU 2009121676/04A RU 2009121676 A RU2009121676 A RU 2009121676A RU 2473551 C2 RU2473551 C2 RU 2473551C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- alkyl
- alkylhydrocarbyl
- formula
- compound
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 109
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 11
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 title 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 47
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 41
- -1 CF 3 Inorganic materials 0.000 claims description 97
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 36
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 13
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 11
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 7
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 7
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 5
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 5
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010015226 Erythema nodosum Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007983 brain glioma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 208000013076 thyroid tumor Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 3
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 claims description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 60
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 claims 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 98
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 53
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 42
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 35
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 29
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 27
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FGCXSFRGPCUBPW-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CC(O)=O)C=C1OC FGCXSFRGPCUBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 11
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 229940017219 methyl propionate Drugs 0.000 description 7
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 5
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-one Chemical compound O=C1CSC=C1 VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 239000002452 tumor necrosis factor alpha inhibitor Substances 0.000 description 5
- JTQCVSLHXUMLGF-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanoate Chemical group CCOC1=CC(C([NH3+])CC([O-])=O)=CC=C1OC JTQCVSLHXUMLGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000001388 Opportunistic Infections Diseases 0.000 description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N cyclohexylurea Chemical compound NC(=O)NC1CCCCC1 WUESWDIHTKHGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- FQGSSNNXSOFMTD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-2-methylbutanoate Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C(O)CN)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC FQGSSNNXSOFMTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOKYWAXNZYBZER-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical group CCOC1=CC=C(C(N)CC(O)=O)C=C1OC OOKYWAXNZYBZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXTDRMAWCZZRKO-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3-methylthiophen-2-yl)propanoate Chemical compound CC=1C=CSC=1C(N)CC(O)=O PXTDRMAWCZZRKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRSPPEQEYWJZGX-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-carboxy-1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)ethyl]carbamoyl]thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)C=2C(=CSC=2)C(O)=O)=C1 SRSPPEQEYWJZGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 C*(CPC1=C(C)C=CC(C)O1)C(*)(*)C** Chemical compound C*(CPC1=C(C)C=CC(C)O1)C(*)(*)C** 0.000 description 2
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical group Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N N-methylaniline Chemical group CNC1=CC=CC=C1 AFBPFSWMIHJQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical group NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical group NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009326 ileitis Diseases 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N intermediate 29 Natural products C1=CC(N)=CC=C1NC1=NC=CC=N1 UEXQBEVWFZKHNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N prostaglandin G2 Chemical compound C1[C@@H]2OO[C@H]1[C@H](/C=C/[C@@H](OO)CCCCC)[C@H]2C\C=C/CCCC(O)=O SGUKUZOVHSFKPH-YNNPMVKQSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVCAHNNJDWMRQI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methyl-3-oxobutanoate Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C(=O)CN)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC WVCAHNNJDWMRQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JSLBLMYJYPZTEB-UHFFFAOYSA-N thiophene-3,4-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CSC=C1C#N JSLBLMYJYPZTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWWLLYJRPKYTDF-UHFFFAOYSA-N thiophene-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC=C1C(O)=O ZWWLLYJRPKYTDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- QRJAJYXQSFQBPD-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-methoxypropan-1-amine Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CCOC)=CC=C1OC QRJAJYXQSFQBPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJESERYXYCJXJV-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-methylsulfanylpropan-1-amine Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CCSC)=CC=C1OC OJESERYXYCJXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFLNTQHYPQDGPH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-methylsulfinylpropan-1-amine Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CCS(C)=O)=CC=C1OC YFLNTQHYPQDGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISLJZPNQCGEGFM-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-N',N'-dimethylpropane-1,3-diamine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCC1=CC=CC=C1)C(CCN(C)C)N ISLJZPNQCGEGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSNNEDPNIHLXNS-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2,5-dihydrothiophen-2-yl)-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propyl]piperidine Chemical compound COC1=CC(C(CCN2CCCCC2)C2C=CCS2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DSNNEDPNIHLXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOBARLJSXVAEGX-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinylpropane Chemical compound CCCS(C)=O WOBARLJSXVAEGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrole Natural products C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFCKLPZYYALGY-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrole-2,3-dione Chemical class O=C1NC=CC1=O WIFCKLPZYYALGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFQIMXOLRRCMOS-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-methoxypropyl]-2,5-dihydrothiophene Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CCOC)C2C=CCS2)=C1 HFQIMXOLRRCMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVUNLLWWQKILLR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrothiophene-3,4-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC([N+]([O-])=O)=C1C(O)=O QVUNLLWWQKILLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKLVWTVCUDISO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dibromothiophene Chemical compound BrC1=CSC=C1Br VGKLVWTVCUDISO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATSIJEKGXKMMOW-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dihydrothiophen-2-yl)-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CCO)C2C=CCS2)=C1 ATSIJEKGXKMMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVNPJPVIIUTNRR-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dihydrothiophen-2-yl)-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-1-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound COC1=CC(C(CC(=O)N2CCCCC2)C2C=CCS2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FVNPJPVIIUTNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHXBLSRLNVCOJL-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dihydrothiophen-2-yl)-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound COC1=CC(C(CCN(C)C)C2C=CCS2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 RHXBLSRLNVCOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLWYGWNLNSTKGL-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dihydrothiophen-2-yl)-3-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC=C1C(CCO)C1C=CCS1 FLWYGWNLNSTKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLLDFWDNHSCWCF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dihydrothiophen-2-yl)-n,n-diethyl-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propan-1-amine Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=1C(CCN(CC)CC)C1SCC=C1 KLLDFWDNHSCWCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGNOUOYYXIUSSN-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound COC1=CC(C(CC(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PGNOUOYYXIUSSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIHZUJHXJUTVQR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CC#N)C=C1OC CIHZUJHXJUTVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECWEJVIZCZBGO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC=C(C(N)CC#N)C=C1OC1CCCC1 RECWEJVIZCZBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGICSXKVRUULGR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical group COC1=CC=C(C(N)CC(O)=O)C=C1OC1CCCC1 RGICSXKVRUULGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLGHQLWEKSZSMK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-ol Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(N)C(C)O)=CC=C1OC PLGHQLWEKSZSMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEPQLLSJPRUPAM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)butan-2-one;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC1=CC(C(C)(N)C(C)=O)=CC=C1OC AEPQLLSJPRUPAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRXGWPSOSXIDE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CCO)=CC=C1OC OJRXGWPSOSXIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNJZYVQBKBGDSR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CC#N)=CC=C1OC LNJZYVQBKBGDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBVALZZLCXMUJA-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-1-piperidin-1-ylpropan-1-one Chemical compound COC1=CC(C(N)CC(=O)N2CCCCC2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KBVALZZLCXMUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEXOBFJISWNULC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-n-methyl-n-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC(C(N)CC(=O)N(C)C=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MEXOBFJISWNULC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQBBROYIMMEMLL-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-n-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC(C(N)CC(=O)NC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 HQBBROYIMMEMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZQVUULKDEQFY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)-n-phenylpropanamide Chemical compound COC1=CC(C(N)CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 YMZQVUULKDEQFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWLKHBQVASSZPM-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound COC1=CC(C(N)CC#N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 AWLKHBQVASSZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJANWWLOYWLUTK-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(3-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)propanoic acid Chemical group COC1=CC(C(N)CC(O)=O)=CC=C1OC(C)C VJANWWLOYWLUTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUBFAINSWNFNOJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical group COC1=CC(C(N)CC(O)=O)=CC=C1OC1CCCC1 VUBFAINSWNFNOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTSSUEXZEBKVEZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)CCO)C=C1OC XTSSUEXZEBKVEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AENSMQWHQVCMEB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)propanenitrile Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)CC#N)C=C1OC AENSMQWHQVCMEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZYNNDWPRWCEJ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-methoxy-3-propan-2-yloxyphenyl)propanoic acid Chemical group NC(CC(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC(C)C FVZYNNDWPRWCEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFJXLKNOJGNNIR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)propanoic acid Chemical group NC(CC(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)OC)OCCC ZFJXLKNOJGNNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VODMAXQPPKRFPS-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoic acid Chemical group C1=CC(C(CC(O)=O)N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VODMAXQPPKRFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONRMTTMHPXYGFC-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-benzyl-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanamide Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(N)CC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=C1 ONRMTTMHPXYGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGEDAOSSJYQGDT-UHFFFAOYSA-N 3-amino-n-ethyl-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propanamide Chemical compound COC1=CC(C(N)CC(=O)NCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZGEDAOSSJYQGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJOYFRCOTPUKAK-UHFFFAOYSA-N 3-ammonio-3-phenylpropanoate Chemical group [O-]C(=O)CC([NH3+])C1=CC=CC=C1 UJOYFRCOTPUKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTBVHMNMNSGPKJ-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical group COC1=CC(C(N)CC(O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZTBVHMNMNSGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUPQGVALNOUFX-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(3-methoxy-4-propoxyphenyl)propanoate Chemical group CCCOC1=CC=C(C([NH3+])CC([O-])=O)C=C1OC SNUPQGVALNOUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXGDBHAMTMMNTO-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-(4-chlorophenyl)propanoate Chemical group OC(=O)CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 BXGDBHAMTMMNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELGKMIKUOPFTO-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)CC(N)C1=CC=NC=C1 HELGKMIKUOPFTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-carbaldehyde Chemical compound CC=1C=CSC=1C=O BSQKBHXYEKVKMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILUREHFIZDLQTL-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]thiophene-3-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CSC=C1C(O)=O ILUREHFIZDLQTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHIVRGQTSSCILW-UHFFFAOYSA-N C(=O)(OC(C)(C)C)C(C(C=NO)N)C1=CC(=C(C=C1)OC)OCC Chemical compound C(=O)(OC(C)(C)C)C(C(C=NO)N)C1=CC(=C(C=C1)OC)OCC HHIVRGQTSSCILW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORUESMLSXGRNW-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 Chemical group C1=C(OC)C(OCC)=CC(C(CC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=C1 JORUESMLSXGRNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONAUKDRKHUYQCM-UHFFFAOYSA-N C1=C(OC)C(OCC)=CC=C1C(CC#N)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O Chemical compound C1=C(OC)C(OCC)=CC=C1C(CC#N)N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O ONAUKDRKHUYQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPOLVFHFMDERBJ-UHFFFAOYSA-N COC1=CC(C(CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical group COC1=CC(C(CC(=O)NC=2C=CC=CC=2)N2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 XPOLVFHFMDERBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical group OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 208000037487 Endotoxemia Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 125000002435 L-phenylalanyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LGPSGLLMSLPNJL-UHFFFAOYSA-N N',N'-diethyl-1-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propane-1,3-diamine Chemical compound COC=1C=C(C=CC=1OCC1=CC=CC=C1)C(CCN(CC)CC)N LGPSGLLMSLPNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMNAQXXHQUHMGR-UHFFFAOYSA-N N-[3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propylidene]hydroxylamine Chemical compound NC(CC=NO)C1=CC(=C(C=C1)OC)OCC KMNAQXXHQUHMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBNFFUFBTZRJQU-UHFFFAOYSA-N NC(CC(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC(C1=CC=CC=C1)=O Chemical group NC(CC(=O)O)C1=CC(=C(C=C1)OC)OC(C1=CC=CC=C1)=O ZBNFFUFBTZRJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYJKKRAJHCHMDX-UHFFFAOYSA-N O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(=O)NC)C(C=C1OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical group O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(=O)NC)C(C=C1OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GYJKKRAJHCHMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXDOPPCPWGHSBC-UHFFFAOYSA-N O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(=O)NCC)C(C=C1OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical group O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(CC(=O)NCC)C(C=C1OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FXDOPPCPWGHSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- JNTCGRCDMCFMET-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-amino-3-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(N)C1=CC=C(OCC)C(OC)=C1 JNTCGRCDMCFMET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethyl mercaptane Natural products CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 206010019692 hepatic necrosis Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARZLUCYKIWYSHR-UHFFFAOYSA-N hydroxymethoxymethanol Chemical compound OCOCO ARZLUCYKIWYSHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007688 immunotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000386 immunotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 231100000149 liver necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- DPDHEFCLHFWWJB-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 DPDHEFCLHFWWJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDHNWYRORFIKCM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1=CC=C(OC)C(OC2CCCC2)=C1 UDHNWYRORFIKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJWNMPYFTMYYDX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC(C(N)CC(=O)OC)=CC=C1OC NJWNMPYFTMYYDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXRTYOPJXUEQFC-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC(C(N)CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 QXRTYOPJXUEQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APYAILFUTXOAMX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3-methoxy-4-propan-2-yloxyphenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1=CC=C(OC(C)C)C(OC)=C1 APYAILFUTXOAMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVYZEXLYXSCZHO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(3-methoxy-4-propoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(N)CC(=O)OC)C=C1OC ZVYZEXLYXSCZHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWKAREWNOLQNOG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(4-chlorophenyl)propanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1=CC=C(Cl)C=C1 OWKAREWNOLQNOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCFXLWSPGIJRSL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)CC(=O)OC)C=C1OC HCFXLWSPGIJRSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILCMUDOUJORZIK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(C(N)CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ILCMUDOUJORZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKIOBYHZFPTKCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(=O)CC(N)C1=CC=CC=C1 XKIOBYHZFPTKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminopropanoate Chemical compound COC(=O)CCN UZCXPYDBYUEZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobutanoate Chemical compound COC(=O)CCCN KVQGGLZHHFGHPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N methyl L-phenylalaninate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 VSDUZFOSJDMAFZ-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpropan-2-amine Chemical compound CCN(CC)C(C)C ULWOJODHECIZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000027174 regulation of B cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- JYVNEDCTCVPCFO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-amino-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CCOC1=CC(C(C(N)C=O)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC JYVNEDCTCVPCFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKGVOHXCVOYRS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(hydroxymethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CSC=C1CO KWKGVOHXCVOYRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCXSYKJCSVECJL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(iodomethyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1=CSC=C1CI ZCXSYKJCSVECJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXFNMFNGYBYJBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-amino-2-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-4-hydroxybutanoate Chemical compound CCOC1=CC(C(CC(N)O)C(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC HXFNMFNGYBYJBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PULJJIXMCNKRLX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-3-hydroxypropyl]carbamate Chemical compound CCOC1=CC(C(CCO)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OC PULJJIXMCNKRLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOPXKQQQENGHPQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-hydroxy-1-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)propyl]carbamate Chemical compound COC1=CC(C(CCO)NC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OOPXKQQQENGHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединениям, представленным Формулой (I) или Формулой (II),
где А и В независимо представляют СН2, СО; D представляет S; значения R1, R2, R3, R4 обозначены в п.1 формулы изобретения, а также к их фармакологически допустимым солям или гидратам и способам их получения. Соединения способны подавлять клетки, выделяющие ФНО-α. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 71 пр., 1 табл.
Description
Раскрытие изобретения
[001] Изобретение относится к дериватам пирролин-диона, которые ингибируют выделение фактора некроза опухоли (ФНО) в клетках, способу их производства и способу их использования в качестве лекарственных средств.
[002] Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) представляет собой цитокин, который производится в основном мононуклеарными макрофагами. Он вызывает воспаление, лихорадочные состояния, нарушение функций сердечно-сосудистой системы, кровоизлияния, свертывание крови, ряд острых реакций на инфекции и шок при введении человеку и животным. Более того, избыточный или неконтролируемый ФНО-α у животных и человека часто указывает на одно из следующих заболеваний:
[003] 1) Эндотоксемия и/или синдром токсического шока (Трейси и др., Nature, 330, 662-4, 1987; Хиншоу и др., Circ Shock 30, 279-92 (1990));
[004] 2) Кахексия (Дезьюб и др., Laucet, 335(8690), 662(1990)); или
[005] 3) Синдром дыхательной недостаточности у взрослых (АРДС) (Миллар и др., Laucet, 2(8665), 712-714(1989)).
[006] ФНО-α также играет важную роль при рассасывании, при таких заболеваниях, как, например, артрит (Бетолинни и др., Nature, 319, 516-8 (1986)). Более того, эксперименты in vitro и in vivo показали, что ФНО-α может провоцировать рассасывание костей путем стимулирования образования и активации остеокласта и препятствовать формированию костей.
[007] В настоящее время заболеванием, чаще всего связанным с ФНО-α, выделяемым опухолью, является гиперкальциемия, тесно связанная со злокачественными опухолями (Calci. Tissue Int. (US) 46(Suppl.), S3-10(1990)). Было установлено также, что иммунный ответ тесно связан с повышенной концентрацией ФНО-α в сыворотке пациента после трансплантации костного мозга (Холлер и др., Кровь, 75(4), 1011-1016(1990)).
[008] Фатальный гиперострый нейрогенный синдром вследствие стволовой малярии, которая является самым опасным типом малярии, также связана с высокими уровнями ФНО-α в крови. При таком типе малярии уровни ФНО-α в сыворотке непосредственно связаны с заболеванием, которое часто происходит при остром приступе малярии у пациентов (Грау и др., N.Engl. J.Med. 320(24), 1586-91(1989)).
[009] ФНО-α играет также важную роль при хронической пневмонии. Накопление частиц, содержащих кремний, может вызывать силикоз. Силикоз является типом прогрессирующей дыхательной недостаточности, которая возникает из-за фиброза ткани легких. В патологической модели животного антитело ФНО-α может полностью блокировать процесс фиброза легких у мышей, вызванный кремниевой пылью (Пигнет и др., Nature, 344:245-7 (1990)). Было также установлено, что уровни ФНО-α в сыворотке животных с фиброзом легких, вызванным кремниевой пылью и асбестовой пылью, в экспериментах с животными, были аномально высокие (Биссонет и др., Воспаление, 13(3), 329-339(1989)). Патологические исследования выявили, что уровни ФНО-α в тканях легких пациентов с саркоидозом легких намного выше, чем у здоровых людей (Бауман и др., J.Lab. Clin. Med. 115(1), 36-42(1990)). Это дает основания полагать, что ингибитор ФНО-α может иметь большое значение в терапии хронических легочных заболеваний и травм легких.
[0010] Одной из причин воспаления, которое возникает у пациента с реперфузионным повреждением, могут быть аномальные уровни ФНО-α, т.е. ФНО-α считается основной причиной, приводящей к повреждению тканей при ишемии (Уаддер и др., PNAS, 87, 2643-6(1990)).
[0011] Кроме того, было показано, что ФНО-α может инициировать репликации ретровируса, включая ВИЧ-1 (Дух и др., Труды Национальной академии наук, 86, 5974-8(1989)). Т-клетки должны быть активированы перед тем, как ВИЧ попадет в них. Когда активированные Т-клетки инфицированы вирусом (ВИЧ), эти Т-клетки должны оставаться в активированном состоянии, чтобы у генов вируса ВИЧ была возможность успешной экспрессии и/или репликации. Цитокины, особенно ФНО-α, играют важную роль в процессе экспрессии ВИЧ белка и репликации вируса, регулируемого Т-клетками. Следовательно, ингибирование образования ФНО-α может, в свою очередь, ингибировать репликацию ВИЧ в Т-клетках (Полл и др., Труды Национальной академии наук, 87,782-5(1990); Монто и др., Кровь, 79, 2670 (1990); Полл и др., Исследование ретровируса СПИД человека А, 191-197(1992)).
[0012] цАМФ может регулировать многие функции клеток, такие как реакция на воспаление, включая астму, и воспаление (Лоум и Ченг, Лекарственные препараты будущего, 17(9), 799-807, 1992). Когда возникает воспаление, повышенная концентрация цАМФ в лейкоцитах ингибирует активацию лейкоцитов и, как следствие, выделение факторов, регулирующих воспаление, включая ФНО-α, таким образом, чтобы обострять воспалительный процесс у пациентов. Следовательно, ингибирование выделения ФНО-α может облегчать течение воспалительных заболеваний, включая астму.
[0013] Недавно Ю Юнань и др. установили, что ФНО-α играет важную роль в процессе некроза печени у пациентов с вирусным гепатитом (Ю Юнань и др., Китайский журнал Internal Medicine, 1996, 35:28-31). Это показывает, что ингибиторы ФНО-α могут играть существенную роль в терапии хронических заболеваний печени и травм печени.
[0014] Ли Йингксу и др. установили, что уровни синтеза и выделения фактора некроза опухоли в моноцитах периферической крови пациентов с хроническими заболеваниями печени возрастают, что вызывает выделение других цитокинов, (например, IL-1β, IL-6 и IL-8). Все эти цитокины, включая фактор некроза опухоли, участвуют в процессе повреждения гепатоцитов (Journal of Qiqihar Medical Colleg, 22(10):1119-1120, 2001). Их исследование дало результаты, совпадающие с выводами Йошиока и др. (Hepatology, 1989, 10:769-777) и Ванг Ксин и др. (Chinese Journal of Infectious Diseases, 1997, 15(2): 85-88). Было также установлено, что ингибитор ФНО-α может ингибировать выделение ФНО-α моноцитов в периферической крови пациентов с гепатитом, что создает основу применения ингибиторов ФНО-α в терапии гепатита, цирроза и рака печени.
[0015] Путем ускорения биосинтеза и выделения воспалительных цитокинов (Abboud H.E. Kidney Int. 1993, 43: 252-267), повышения экспрессии адгезивных молекул клеток (Egido J. и др. Kidney Int. 1993, 43(suppl 39): 59-64) и стимуляции биосинтеза и выделения простагландина G2 (PGG2) и фактора активации тромбоцитов (PAF) (Cammusi G. и др. Kidney Int., 43(suppl 39): 32-36) ФНО-α может вызывать ряд воспалительных реакций, включая агрегацию и адгезию воспалительных клеток, расширять кровеносные капилляры и повышать их проницаемость, вызывать лихорадочные состояния, повышать количество нейтрофильных гранулоцитов в циркулирующей крови и изменять гемодинамику. Все это приводит к повреждению клеток почек. Во многих исследованиях предполагается, что ФНО-α играет важную роль в возникновении и прогрессировании нефрита.
[0016] ФНО-α участвует в регуляции функций иммунной системы, активируя макрофаги, иммунной стимуляции пролиферации Т-лимфоцитов, регуляции дифференцирования В-лимфоцитов и повышения цитотоксичности естественных клеток-киллеров (NK-клеток).
[0017] Следовательно, снижение уровней ФНО-α и/или повышение уровней цАМФ является эффективным способом терапии многих воспалительных, инфекционных иммунных заболеваний или злокачественных опухолей, включая, но не ограничиваясь, септический шок, эндотоксический шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемическое реперфузионное повреждение, малярию, микобактериальную инфекцию, менингит, псориаз, застойную сердечную недостаточность, фиброзное заболевание, кахексию, иммунную реакцию отторжения трансплантата, рак, аутоиммунные заболевания, оппортунистическую инфекцию при СПИДе, ревматоидный артрит (RA), гепатит, нефрит, ревматоидный спондилит и так далее.
[0018] В последние годы антитела ФНО-α способствовали прорыву в клинической терапии артрита и стали незаменимым основным препаратом в терапии артрита. Однако препараты антител имеют недостаток, который заключается в высокой цене, трудоемкости производства и иммунотоксичности. Соответственно, исследование и разработка ингибиторов ФНО-α, представляющих собой небольшие молекулы, малотоксичных и высокоэффективных, имеют высокую социальную значимость и большое экономическое значение.
[0019] С точки зрения описанных выше проблем, целью настоящего изобретения является соединение, или его фармакологически допустимая соль, или гидрат, который ингибирует выделение ФНО-α в клетках.
[0020] Другой целью изобретения является фармацевтический препарат, включающий соединение, или его фармакологически допустимую соль, или гидрат, который ингибирует выделение ФНО-α в клетках.
[0021] Еще одной целью изобретения является способ производства соединения, которое ингибирует выделение ФНО-α в клетках.
[0022] Для достижения вышеуказанных целей в соответствии с одним из примеров осуществления изобретения предлагается соединение по Формуле (I) или (II),
[0023] отличающееся тем, что А и В независимо представляют СН2, СО, SO, SO2;
[0024] D представляет S, NH или NC1-6алкилгидрокарбил;
[0025] R1 в каждом случае представляет Н, одну или две одинаковых или различных F, Cl, Br, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC1-4алкилгидрокарбил, NO2, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил) или N(C1-4алкилгидрокарбил)2;
[0026] R2 в каждом случае представляет F, CF3, Н или C1-4алкилгидрокарбил;
[0027] R3 в каждом случае представляет F, Cl, Н, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)C1-4алкилгидрокарбил, OC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил), N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)OC1-4алкилгидрокарбил, С(O)NH2, С(O)NH(C1-4алкилгидрокарбил), C(O)N(C1-4алкилгидрокарбил)2, C(O)NHOH, С(O)NH(OC1-4алкилгидрокарбил), C(O)C1-4алкилгидрокарбил, S(O)C1-4алкилгидрокарбил, SO2C1-4алкилгидрокарбил, SO2NHC1-4алкилгидрокарбил, NHSO2C1-4алкилгидрокарбил, O2CC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4алкилгидрокарбил), С(C1-4алкилгидрокарбил)=NOH, C(C1-4алкилгидрокарбил)=N(OC1-4алкилгидрокарбил), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4алкилгидрокарбил, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, С(=NH)NH(C1-4алкилгидрокарбил), С(C1-4алкилгидрокарбил)=NCN, С(C1-4алкилгидрокарбил)=NC(O)C1-4алкилгидрокарбил, С(C1-4алкилгидрокарбил)=С(CN)2, C(C1-4алкилгидрокарбил)=CHNO2;
[0028] R4 представляет Н, C1-8алкилгидрокарбил, (CH2)nAr-R5, Ar представляет 4-8-звенное углеводородное кольцо или ароматическое кольцо, состоящее из 0-4 гетероатомов;
[0029] R5 представляет Н, 1-4 одинаковых или различных F, CF3, CN, Cl, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил), N(C1-4алкилгидрокарбил)2, C(O)OC1-4алкилгидрокарбил, OOCC1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)C1-4алкилгидрокарбил, S(O)C1-4алкилгидрокарбил, SO2C1-4алкилгидрокарбил, O2CC1-4алкилгидрокарбил, Е, W-(CH2)1E;
[0030] Е представляет 4-8-звенное углеводородное кольцо или ароматическое кольцо, состоящее из 0-4 гетероатомов;
[0031] W представляет О, S, NH, CH2;
[0032] I представляет 0, 1, 2, 3 или 4;
[0033] m представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
[0034] n представляет 0, 1, 2, 3 или 4.
[0035] Ароматическое кольцо, представленное Ar или Е, выбирается из группы, состоящей из фенила, нафталенового кольца, пиридила, пиримидила, тиофена, фурана, индола, изоиндола, бензотиофена, бензофурана или соединения по Формуле (III), (IV) или (V), отличающегося тем, что Х представляет О или S.
[0036] Углеводородное кольцо, представленное Ar или Е, может быть циклопентаном, циклогексилом или гетероциклом по Формуле (VI), отличающимся тем, что G представляет О, S или NR6, Y представляет 1,2-этилиден, 1,3-пропилиден, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 1,6-гексилиден и CH2OCH2, CH2SCH2 или CH2NR7CH2, и R6, и R7 независимо представляют Н или C1-4алкилгидрокарбил.
[0037] В некоторых примерах осуществления изобретения C1-4алкилгидрокарбил представляет собой алкилгидрокарбил с неразветвленной или разветвленной цепью и выборочно замещается радикалами F, CN, ОН, СООН, C(O)NH2, NHC(O)R8, NR8R9, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, OR8 или SR9, отличающимися тем, что R8 и R9 независимо представляют Н или C1-4алкилгидрокарбил.
[0038] В некоторых примерах осуществления изобретения C1-4алкилгидрокарбил, C1-6алкилгидрокарбил и C1-8алкилгидрокарбил представляют собой алкилгидрокарбил с неразветвленной или разветвленной цепью и могут быть замещены радикалами F, CN, ОН, СООН, С(O)NH2, NHC(O)R8, NR8R9, NHC(O)NH2, NHC(NH)NH2, OR8 или SR9, отличающимися тем, что R8 и R9 независимо представляют Н или C1-4алкилгидрокарбил.
[0039] В одном из примеров осуществления изобретения предлагается способ ингибирования выделения ФНО-α в периферических мононуклеарных клетках крови (PBMCs) стимулируемого липополисахаридом (LPS) веществом, представленным Формулой (I) или Формулой (II). Результаты экспериментов приведены в Таблице 1. Эти результаты показывают, что активность большинства соединений выше, чем активность талидомида, широко применяемого фармацевтического соединения.
[0040] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве фармацевтической композиции, отличается тем, что m представляет собой целое число от 1 до 4, в частности 1, 2 и 3.
[0041] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых I и n в отдельности представляет собой целое число от 0 до 3, в частности 0, 1 и 2.
[0042] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использование в фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых R1 представляет Н или один или два одинаковых или различных радикалов F, Cl, Br, СН3, СН2СН3, ОН, ОСН3, ОСН2СН3, NH2, NHCH3, NHCH2CH3 или N(CH3)2, в частности Н, F или NH2.
[0043] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых R2 представляет Н, F или СН3
[0044] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых R3 представляет радикалы Н, F, ОН, СН(ОН)СН3, СН(ОН)СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН2СН3, С(O)СН3, С(O)СН2СН3, С(O)СН2СН2СН3, С(O)СН(СН3)2, СООСН3, СООСН2СН3, СООСН2СН2СН3, СООСН (СН3)2, S(O)CH3, S(O)CH2CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NHOH, C(O)NH(OMe), C(O)NH(OEt), CN, CH=NOH, CH=NOMe, CH=NOEt, CH=NCN, CH=NC(O)Me, CH=NC(O)Et, C(Me)=NOH, C(Me)=NOMe, C(Me)=NOEt, C(Me)=NCN, C(Me)=NC(O)Me, C(Me)=NC(O)Et, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, C(Me)=C(CN)2, C(Et)=CHNO2, C(Et)=NOH, C(Et)=NOMe, C(Et)=NOEt, C(Et)=NCN или C(Et)=NC(O)Me.
[0045] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых Ar и Е независимо представляют фенил, нафталил, пиридил, пиримидинил, тиофенил, фурил, индолил, изоиндолил, бензотиофенил или бензофурил.
[0046] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве фармацевтической композиции, представляет собой соединения, в которых R5 представляет Н или от 1 до 4 одинаковых или различных радикалов F, Cl, метил, этил, трифлюорометил, ОН, СН3СОО, ООССН2СН3, ООССН2СН2СН3, ОСН3, этокси, изопропокси, пропокси, бутокси, циклопентокси, бензоилокси, фенокси, пиридил-метокси, феноксиэтил, замещенный бензоилокси, замещенный фенокси, замещенный пиридил-метокси, замещенный феноксиэтил, NHC(O)Me, NHC(O)Et, NH2, метиламино, этиламино, диметиламино, CN, СООСН3, СООСН2СН3, СООСН2СН2СН3, СООСН(СН3)2, C(O)NH2, С(O)NHCH3, С(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3 или С(O)N(СН3)2.
[0047] Когда соединение по Формуле (I) или (II) является R/S изомером, оно может представлять R изомер, или S изомер, или смесь R изомера и S изомера.
[0048] Когда соединение по Формуле (I) или (II) определено как E/Z изомер, оно может представлять Е изомер, или Z изомер, или смесь Е изомера и Z изомера.
[0049] В некоторых примерах осуществления изобретения соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве медицинского активного составляющего, может представлять собой пролекарство или метаболит этого соединения.
[0050] Соединение по Формуле (I) или Формуле (II), предназначенное для использования в качестве активных медицинских составляющих, может быть приготовлено в виде свободного основания или соли неорганической кислоты, включая гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, или в форме органических солей, включающих сульфонат, ацетат, формат, фумарат, малеат, цитрат, тартрат, малат, бензоат, аскорбат, глюконат, лактат, сукцинат или трифторацетат.
[0051] В другом примере осуществления изобретения предлагается способ производства соединения по Формуле (I) или Формуле (II)
[0052] в которых
[0053] А и В независимо представляют СН2, СО, SO или SO2;
[0054] D представляет S, NH или NC1-6алкилгидрокарбил;
[0055] R1 представляет Н или от 1 до 2 одинаковых или различных радикалов F, Cl, Br, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC1-4алкилгидрокарбил, NO2, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил) или N(C1-4алкилгидрокарбил)2;
[0056] R2 в каждом случае представляет F, CF3, Н или C1-4алкилгидрокарбил;
[0057] R3 в каждом случае представляет F, Cl, Н, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)C1-4алкилгидрокарбил, OC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил), N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)OC1-4алкилгидрокарбил, С(O)NH2, С(O)NH(C1-4алкилгидрокарбил), C(O)N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)NHOH, С(O)NH(OC1-4алкилгидрокарбил), C(O)C1-4алкилгидрокарбил, S(O)C1-4алкилгидрокарбил, SO2C1-4алкилгидрокарбил, SO2NHC1-4алкилгидрокарбил, NHSO2C1-4алкилгидрокарбил, O2CC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, CN, CH=NOH, СН=N(OC1-4алкилгидрокарбил), С(C1-4алкилгидрокарбил)=NOH, C(C1-4алкилгидрокарбил)=N(OC1-4алкилгидрокарбил), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4алкилгидрокарбил, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, С(=NH)NH(C1-4алкилгидрокарбил), С(C1-4алкилгидрокарбил)=NCN, С(C1-4алкилгидрокарбил)=NC(O)C1-4алкилгидрокарбил, С(C1-4алкилгидрокарбил)=С(CN)2, C(C1-4алкилгидрокарбил)=CHNO2;
[0058] R4 представляет Н, C1-8алкилгидрокарбил или (CH2)nAr-R5, Ar представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов;
[0059] R5 представляет Н или 1-4 одинаковых или различных радикалов F, Cl, CF3, CN, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил), N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)OC1-4алкилгидрокарбил, OOCC1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)C1-4алкилгидрокарбил, S(O)C1-4алкилгидрокарбил, SO2C1-4алкилгидрокарбил, O2CC1-4алкилгидрокарбил, Е, W-(CH2)1E;
[0060] Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов;
[0061] W представляет О, S, NH или СН2;
[0062] I представляет 0, 1, 2, 3 или 4;
[0063] m представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
[0064] n представляет 0, 1, 2, 3 или 4.
[0065] Этот способ включает следующие этапы.
[0066] (1) Взаимодействие соединения по Формуле (VII) или Формуле (VIII) с соединением по Формуле (IX) до получения соединения по Формуле (X) или Формуле (XI)
[0067] в котором определения радикалов D, R1, R2, R3, R4 и m такие же, как для соединений по Формуле (I) или Формуле (II), Z представляет Cl, Br, I, Ms или Ts, Q представляет метил или трет-бутил.
[0068] В данном классе осуществления изобретения молярное отношение осадка по Формуле (VII) или Формуле (VIII) к веществу по Формуле (IX) может составлять от 3:1 до 1:3.
[0069] Ход реакции может облегчаться при использовании неорганических оснований, включая, но не ограничиваясь, NaH, KH, СаН2, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Li2CO3, Cs2CO3, LiOH, KOH, NaOH, Ca(OH)2, K3PO4, K2HPO4, или какого-либо органического основания. Соотношение оснований может составлять от 50% до 300% на моль.
[0070] Реакция проходит в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетон, бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликоля диметиловый эфир, тетрагидрофуран, пиридин или ацетонитрил, и может проходить в несколько фаз, особенно в присутствии катализатора межфазного переноса.
[0071] (2) Гидролизация соединения по Формуле (X) или Формуле (XI) до получения соответствующей кислоты по Формуле (XII) или Формуле (XIII)
[0072] (3) Дегидратация и циклизация соединения по Формуле (XII) или Формуле (XIII) до получения соединения по Формуле (I) или Формуле (II).
[0073] Реакция проходит в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетон, бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликоля диметиловый эфир, тетрагидрофуран, пиридин или ацетонитрил. В качестве загустителя могут быть добавлены тионил хлорид, DCC, CDI, EDCl, а в качестве катализатора могут быть добавлены дериваты пиридина, такие как DMAP, 4-(1-пирролин)пиридин.
[0074] Другой способ производства соединения по Формуле (I) или Формуле (II) включает взаимодействие соединения по Формуле (XIV) или Формуле (XV) с соединением по Формуле (IX) до получения промежуточного соединения и последующую дегидратацию и циклизацию промежуточного соединения до получения соединения по Формуле (I) или Формуле (II), в котором определения D и R1 такие же, что и для соединений по Формуле (I) или Формуле (II).
[0075] Молярное отношение соединения по Формуле (XIV) или Формуле (XV) для соединения по Формуле (IX) может составлять от 3:1 до 1:3. Прохождение реакции может облегчаться при использовании оснований, включающих, но не ограничивающихся, NaH, KH, CaH2, K2CO3, Na2CO3, KHCO3, NaHCO3, Li2CO3, Cs2CO3, LiOH, KОН, NaOH, Ca(OH)2, K3PO4, K2HPO4, триметиламин, триэтиламин, диэтил изопропиламин, 4-метилморфолин, 1-метил циклогексамин, 1-метил пиррилен или пиридин. Соотношение оснований и соединения по Формуле (XIV) или Формуле (XV) составляет от 50% до 300% на моль.
[0076] Реакции проходят в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетон, бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликоля диметиловый эфир, тетрагидрофуран, пиридин или ацетонитрил, и может проходить в несколько фаз, особенно в присутствии катализатора межфазного переноса.
[0077] Реакции дегидратации и циклизации промежуточного соединения проходят в органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетон, бутанон, диметилформамид, диметилсульфоксид, этиленгликоля диметиловый эфир, тетрагидрофуран, пиридин или ацетонитрил. Могут быть добавлены загустители, такие как тионилхлорид, DCC, CDI, EDCl, и в качестве катализаторов могут быть добавлены дериваты пиридина, такие как DMAP, 4-(1-пирролин)пиридин.
[0078] В другом примере осуществления изобретения предлагается способ использования соединения по Формуле (I) или Формуле (II) в качестве медицинского действующего составляющего
[0079] в котором
[0080] А и В независимо представляют СН2, СО, SO или SO2;
[0081] D представляет S, NH или NC1-6алкилгидрокарбил;
[0082] R1 представляет Н или один или два одинаковых или разных радикалов F, Cl, Br, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC1-4алкилгидрокарбил, NO2, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил) или N(C1-4алкилгидрокарбил)2;
[0083] R2 в каждом случае представляет F, CF3, Н или C1-4алкилгидрокарбил;
[0084] R3 в каждом случае представляет F, Cl, Н, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)C1-4алкилгидрокарбил, OC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил), N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)OC1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH2, С(O)NH(C1-4алкилгидрокарбил), C(O)N(C1-4алкилгидрокарбил)2, C(O)NHOH, С(O)NH(OC1-4алкилгидрокарбил), C(O)C1-4алкилгидрокарбил, S(O)C1-4алкилгидрокарбил, SO2C1-4алкилгидрокарбил, SO2NHC1-4алкилгидрокарбил, NHSO2C1-4алкилгидрокарбил, O2CC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4алкилгидрокарбил), С(С1-4алкилгидрокарбил)=NOH, C(C1-4алкилгидрокарбил)=N(OC1-4алкилгидрокарбил), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4алкилгидрокарбил, СН=С(CN)2, CH=CHNO2, С(=NH)NH(C1-4алкилгидрокарбил), С(C1-4алкилгидрокарбил)=NCN, С(C1-4алкилгидрокарбил)=NC(O)C1-4алкилгидрокарбил, С(C1-4алкилгидрокарбил)=С(CN)2, C(C1-4алкилгидрокарбил)=CHNO2;
[0085] R4 представляет Н, C1-8алкилгидрокарбил, (CH2)nAr-R5, Ar - углеводородное кольцо, состоящее из 4-8 звеньев, или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов;
[0086] R5 представляет Н или от 1 до 4 одинаковых или различных радикалов F, CF3, CN, Cl, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил), N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)OC1-4алкилгидрокарбил, OOCC1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)C1-4алкилгидрокарбил, S(O)C1-4алкилгидрокарбил, SO2C1-4алкилгидрокарбил, O2CC1-4алкилгидрокарбил, Е, W-(CH2)1E;
[0087] Е представляет углеводородное кольцо, состоящее из 4-8 звеньев, или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов;
[0088] W представляет О, S, NH или CH2;
[0089] I представляет 0, 1, 2, 3 или 4;
[0090] m представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
[0091] n представляет 0, 1, 2, 3 или 4.
[0092] Заболевание или физиологическое нарушение может быть эффективно облегчено или излечено путем снижения концентрации ФНО-α у пациентов после введения фармацевтической композиции, включающей соединение по Формуле (I) или (II), включая, но не ограничиваясь, воспалительные заболевания, инфекционные заболевания, аутоиммунные заболевания или злокачественные опухоли. В частности, заболевание включает, но не ограничивается септическим шоком, эндотоксическим шоком, гемодинамическим шоком, септическим синдромом, постишемическим репенфузионным повреждением, малярией, микобактериальной инфекцией, менингитом, псориазом, застойной сердечной недостаточностью, фиброзным заболеванием, кахексией, иммунным отторжением трансплантата, раком, аутоиммунным заболеванием, оппортунистической инфекцией при СПИДе, узловатой эритемой, красной волчанкой, рефракторной красной волчанкой, синдромом Бехчета, регионарным илеитом, миелодиспластическим синдромом, ревматоидным артритом (RA), гепатитом, нефритом, ревматоидным спондилитом, множественной миеломой, опухолью щитовидной железы, раком почек, раком простаты, лимфомой, лейкемией, раком печени, глиомой мозга, раком толстой кишки, раком легких, раком желудка, раком молочной железы, меланомой, раком шейки матки, раком поджелудочной железы, раком пищевода, раком слизистой оболочки рта, раком горла и ринокарциномой.
[0093] В другом аспекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая соединение по Формуле (I) или Формуле (II)
[0094] в которой
[0095] А и В независимо представляют CH2, CO, SO, SO2;
[0096] D представляет S, NH или NC1-6алкилгидрокарбил;
[0097] R1 в каждом случае представляет Н, один или два одинаковых или различных радикала F, Cl, Br, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC1-4алкилгидрокарбил, NO2, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил) или N(C1-4алкилгидрокарбил)2;
[0098] R2 в каждом случае представляет F, CF3, Н или C1-4алкилгидрокарбил;
[0099] R3 в каждом случае представляет F, Cl, Н, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)C1-4алкилгидрокарбил, OC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил), N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)OC1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH2, С(O)NH(C1-4алкилгидрокарбил), C(O)N(C1-4алкилгидрокарбил)2, C(O)NHOH, С(O)NH(OC1-4алкилгидрокарбил), C(O)C1-4алкилгидрокарбил, S(O)C1-4алкилгидрокарбил, SO2C1-4алкилгидрокарбил, SO2NHC1-4алкилгидрокарбил, NHSO2C1-4алкилгидрокарбил, O2CC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, CN, CH=NOH, CH=N(OC1-4алкилгидрокарбил), С(C1-4алкилгидрокарбил)=NOH, C(C1-4алкилгидрокарбил)=N(OC1-4алкилгидрокарбил), CH=NCN, CH=NC(O)C1-4алкилгидрокарбил, CH=C(CN)2, CH=CHNO2, С(=NH)NH(C1-4алкилгидрокарбил), С(C1-4алкилгидрокарбил)=NCN, С(C1-4алкилгидрокарбил)=NC(O)C1-4алкилгидрокарбил, С(C1-4алкилгидрокарбил)=С(CN)2, C(C1-4алкилгидрокарбил)=CHNO2;
[0100] R4 представляет Н, C1-8алкилгидрокарбил, (CH2)nAr-R5, Ar представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, включающее от 0 до 4 гетероатомов;
[0101] R5 представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных радикалов F, CF3, CN, Cl, C1-4алкилгидрокарбил, ОН, OC1-4алкилгидрокарбил, NHC(O)C1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(C1-4алкилгидрокарбил), N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)OC1-4алкилгидрокарбил, OOCC1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(C1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)C1-4алкилгидрокарбил, S(O)C1-4алкилгидрокарбил, SO2C1-4алкилгидрокарбил, O2CC1-4алкилгидрокарбил, Е или W-(CH2)1E;
[0102] Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, включающее от 0 до 4 гетероатомов;
[0103] W представляет О, S, NH, CH2;
[0104] I представляет 0, 1, 2, 3 или 4;
[0105] m представляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;
[0106] n представляет 0, 1, 2, 3 или 4.
[0107] В данном классе осуществления фармацевтическая композиция включает далее фармакологически допустимое формообразующее вещество, наполнитель, растворитель, разбавитель, краситель или адгезив. Тип и дозировка указанных выше добавок зависят от способа введения фармацевтической композиции.
[0108] Способ введения фармацевтической композиции выбирается из введения через желудочно-кишечный тракт, внутривенной инъекции, внутрибрюшинной инъекции, подкожной инъекции, внутримышечного введения, интраназального введения, внутриглазного введения, ингаляции, ректального введения, введения через репродуктивные органы, всасывание через кожу или других способов введения лекарственных препаратов.
[0109] Заболевания или физиологические нарушения, которые могут быть эффективно облегчены или излечены путем снижения концентрации ФНО-α у пациентов после введения фармацевтической композиции, включающей соединение по Формуле (I) или Формуле (II), включают, но не ограничиваются воспалительными заболеваниями, инфекционными заболеваниями, аутоиммунными заболеваниями и злокачественными опухолями. В частности, заболевания включают, но не ограничиваются септическим шоком, эндотоксическим шоком, гемодинамическим шоком, септическим синдромом, постишемическим реперфузионным повреждением, малярией, микобактериальной инфекцией, менингитом, псориазом, застойной сердечной недостаточностью, фиброзным заболеванием, кахексией, иммунным отторжением трансплантата, раком, аутоиммунным заболеванием, оппортунистической инфекцией при СПИДе, узловатой эритемой, красной волчанкой, рефракторной красной волчанкой, синдромом Бехчета, регионарным илеитом, миелодиспластическим синдромом, ревматоидным артритом (RA), гепатитом, нефритом, ревматоидным спондилитом, множественной миеломой, опухолью щитовидной железы, раком почек, раком простаты, лимфомой, лейкемией, раком печени, глиомой мозга, раком толстой кишки, раком легких, раком желудка, раком молочной железы, меланомой, раком шейки матки, раком поджелудочной железы, раком пищевода, раком слизистой ротовой полости, раком горла или ринокарциномой.
[0110] Фармацевтическая композиция, включающая соединение по Формуле (I) или Формуле (II), может быть использована в сочетании с другой фармакологически допустимой композицией.
[0111] Фармакологические исследования: Влияние соединений по изобретению на выделение ФНО-α в мононуклеарные клетки периферической крови (PBMCs), стимулированные липосахаридом (LPS)
[0112] Цитокин ФНО-α, выделяемый PBMCs в периферическую кровь, стимулированный липосахаридом (LPS), был изучен in vitro. Эксперименты по ингибированию соединением по Формуле (I) или Формуле (II) выделения ФНО-α в мононуклеарные клетки периферической крови (PBMCs), стимулированные липосахаридами (LPS), описан ниже.
[0113] PBMCs получали из крови по крайней мере трех добровольцев, предварительно обработанной гепарином способом градиентного разделения, и трижды промывались средой 1640 (10% сыворотки телят, 2 мМ L-глутамина, 100 мМ меркаптоэтанола, 50 мкг/мл стрептомицина и 50 ед./мл пенициллина). Полученные PBMCs помещали в планшет с 24 лунками и доводили концентрацию до 1×106 клеток/мл с помощью среды 1640. Соединения, которые предполагалось тестировать, растворяли в диметилсульфоксиде до получения раствора нужной концентрации. Такой раствор добавляли к указанной выше среде и выдерживали в термостате (5% CO2, влажность 90%) в течение 1 часа. Затем добавляли LPS (Sigma) до тех пор, пока концентрация не достигала 0.1 мкг/мл (за исключением контроля).
[0114] После инкубирования в течение 20 часов анализировали содержание ФНО-α в супернатальной жидкости в среде с культурой РВМС стандартным способом с помощью комплекта ELISA (America Genzyme Co). Степень ингибирования ФНО-α рассчитывался по значению для контрольной лунки (не обрабатывалась) и измеренным значениям для испытываемых тестовых лунок (обработанных испытываемым соединением). Концентрация соединений, дающая степень ингибирования ФНО-α 50% (значение IC50), рассчитывалась с помощью нелинейного регрессионного анализа. Каждую концентрацию определяли дважды и брали среднее значение. Результаты приведены в Таблице 1.
Таблица 1 | |||
Ингибирование выделения ФНО-α в мононуклеарных клетках периферической крови (PBMCs), стимулируемое (LPS) (степень ингибирования 3 мкМ %), перечисленными соединениями | |||
Соединение | Коэффициент ингибирования (%) | Соединение | Коэффициент ингибирования (%) |
Талидомид | 22 | Пример 31 | 93.6 |
Пример 1 | 87.6 | Пример 38 | 94.9 |
Пример 15 | 40.9 | Пример 39 | 93.4 |
Пример 16 | 38.4 | Пример 40 | 83.6 |
Пример 17 | 83.5 | Пример 41 | 91.2 |
Пример 18 | 84.1 | Пример 42 | 94.8 |
Пример 23 | 95.4 | Пример 54 | 41.4 |
Пример 26 | 93.6 | Пример 55 | 50.2 |
Пример 29 | 87.6 | Пример 58 | 20.7 |
Пример 30 | 91.4 | Пример 59 | 80 |
[0115] Сокращения
[0116] CDI: карбонил диимидазол; DCM: дихлорметан; THF: тетрагидрофуран, TFA: трифторуксусная кислота; DMAP: 4-(N,N-диметиламино)пиридин; TEA: триэтиламин; DMF: N,N-диметилформамид; DMSO: диметилсульфоксид; BOC2O: ди-трет-бутил дикарбонат; ВТОН: 1-гидроксибензотриазол; DCC: N,N-дициклогексил карбодиимид.
Промежуточное соединение 1
[0117] 3,4-Дицианотиофен
[0118] В 2000 мл трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и трубкой для инертного газа, помещают 96.8 г 3,4-дибромотиофена, 104 г цианида меди, 100 мл сухого DMF. После перегонки с обратным холодильником в течение 4 часов реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и в реакционную смесь добавляли раствор, полученный при растворении 400 г FeCl3·6H2O в 700 мл соляной кислоты (1.7 N), и оставляли для прохождения реакции на 30 мин при 60-70°С. После того как реакционная смесь полностью остыла, добавляли 500 мл DCM. Реакционную смесь делили на порции по 300 мл и экстрагировали DCM (2×300 мл). DCM наслаивали. Экстракты делили на порции по 600 мл, последовательно промывали в 2×50 мл 6N соляной кислоты, водой, насыщенным раствором Na2CO3 и в насыщенном солевом растворе; высушивали над безводным MgSO4, фильтровали и выпаривали до получения твердого осадка желтого цвета. Это вещество промывали смесью этилацетат : петролейный эфир=1:1 и фильтровали до получения твердого осадка белого цвета (21 г). 1H NMR (CDCl3): δ 8.07 (s, 2H).
Промежуточное соединение 2
Тиофен-3,4-дикарбоновая кислота
[0119] В 500 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и обратным холодильником, помещали 15.978 г 3,4-дицианотиофена, 43.997 г KОН и 174 мл гликоля; и смесь перегоняли в течение 4 часов. После охлаждения реакционной смеси добавляли 350 мл воды и водный слой экстрагировали эфиром (2×100 мл). Слой эфира удаляли, водный слой охлаждали в ледяной ванне и добавляли концентрированную соляную кислоту в избытке до появления белого осадка. Твердую часть отфильтровывали и растворяли в 2000 мл эфира. Фильтрат экстрагировали эфиром (3×300 мл). Органические слои наслаивали, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали и выпаривали для удаления растворителя. Получалось 15 г твердого осадка белого цвета, рекристаллизованного от воды. 1H NMR (DMSO-d6): δ 10.35 (brs, 2H), 8.17 (s, 2H); MS (m/z):171 (M-1)+.
Промежуточное соединение 3
Тиофен(3,4-с)фурил-1,3-дион
[0120] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, обратным холодильником и сушильной трубой, помещали 15 г тиофен-3,4-дикарбоновой кислоты и 120 мл уксусного ангидрида. Смесь перегоняли в течение 3 часов, выпаривали для удаления растворителя. Получали 13 г темно-коричневого твердого осадка.
Промежуточное соединение 4
2-Нитротиофен-3,4-дикарбоновая кислота
[0121] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 40 мл дымящейся азотной кислоты (95%). Раствор охлаждали до температуры от 0 до 5°С. По частям добавляли 10 г промежуточного соединения 3 (по 1 г), затем смеси давали прореагировать в течение 30 мин при поддержании температуры. Выпал осадок желтого цвета. Реакционную смесь вливали в 80 г смеси воды со льдом и экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Органические слои наслаивали, промывали водой (2×50 мл) и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали и выпаривали для удаления растворителя. Получали осадок (10 г) желтого цвета. MS (m/z): 216 (М-1)+.
Промежуточное соединение 5
4-Нитротиено(3,4-с)фуран-1,3-дион
[0122] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, обратным холодильником и сушильной трубой, помещали 10 г промежуточного соединения 4 и 100 мл уксусного ангидрида. Смесь перемешивали в течение 3 часов, выпаривали для удаления растворителя, при этом получали темно-коричневое вещество (9 г).
Промежуточное соединение 6
Метил 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионат
[0123] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 15 мл безводного метанола. Раствор охлаждали в смеси воды со льдом до минус 10°С и медленно добавляли 2 мл SOCl2, давали прореагировать в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляли 2.25 г 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовой кислоты (приготовленной по способу, предложенному в литературе в J.Med. Chem. 1996, 39, 3238), давали прореагировать в течение 3 часов при комнатной температуре и перегоняли в течение 40 минут. Затем раствор выпаривали для удаления растворителя и добавляли 100 мл CHCl3 и насыщенного NaHCO3 и получали разделенные слои. Органический слой промывали последовательно 30 мл воды и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали методом колонной хроматографии и получали 1.9 г маслянистого осадка. 1H NMR (CDCl3): δ 6.77-6.88 (m, 3H), 4.34 (t, 1H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J=5 Гц), 1.83 (t, 2H, J=6 Гц).
Промежуточное соединение 7
Метил 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионат
[0124] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6, за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 6.77-6.86 (m, 3H), 4.30 (s, 1H), 3.85 (t, 2H, J=5 Гц), 3.79 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.59 (s, 2H), 1.85 (d, 2H, J=5 Гц), 1.40 (s, 3Н).
Промежуточное соединение 8
Метил 3-амино-3-(3-пропокси-4-метокси-фенил)пропионат
[0125] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-пропокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 6.78-6.89 (m, 3Н), 4.33 (q, 1H, J=5 Гц), 3.95 (t, 2H, J=5 Гц), 3.82 (s, 3Н), 3.65 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.79-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3Н, J=6 Гц).
Промежуточное соединение 9
Метил 3-амино-3-(3-изопропокси-4-метокси-фенил)пропионат
[0126] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-изопропокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 6.76-6.90 (m, 3Н), 4.48-4.54 (m, 1H), 4.32 (t, 1H, J=5 Гц), 3.80 (s, 3Н), 3.64 (s, 3H), 2.60 (d, 2H, J=5 Гц), 1.79 (s, 2H), 1.32 (d, 6H, J=6 Гц).
Промежуточное соединение 10
Метил 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)пропионат
[0127] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 6.78-6.88 (m, 3H), 4.76 (s, 1H), 4.34 (t, 1H, J=5 Гц), 3.80 (s, 3H), 3 66 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.82-1.92 (m, 8H), 1.58 (s, 2H).
Промежуточное соединение 11
Метил 3-амино-3-(3-бензоилокси-4-метокси-фенил)пропионат
[0128] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-бензоилокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 7.26-7.44 (m, 5Н), 6.82-6.93 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.31 (t, 1H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 2.57 (d, 2H, J=5 Гц), 1.80 (d, 2H, J=5 Гц).
Промежуточное соединение 12
Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионат
[0129] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 6.79-6.90 (m, 3H), 4.37 (q, 1H, J=5 Гц), 4.06 (q, 2H, J=5 Гц), 3.86 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.63 (d, 2H, J=5 Гц), 1.80 (s, 2H), 1.43 (t, 3H, J=5 Гц).
Промежуточное соединение 13
Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-пропокси-фенил)пропионат
[0130] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-пропокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 6.77-6.86 (m, 3H), 4.32 (q, 1H, J=5 Гц), 3.87-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.76 (s, 2Н), 0.97 (t, 3H, J=6 Гц).
Промежуточное соединение 14
Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-изопропокси-фенил)пропионат
[0131] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-изопропокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 6.82-6.89 (m, 3H), 4.44-4.51 (m, 1H), 4.35 (t, 1H, J=5 Гц), 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.81 (s, 2H), 1.33 (d, 6H, J=5 Гц).
Промежуточное соединение 15
Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-циклопентокси-фенил)пропионат
[0132] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-циклопентилокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 6.78-6.88 (m, 3H), 4.69-4.73 (m, 1H), 4.34 (t, 1H, J=5 Гц), 3.82 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.62 (d, 2H, J=5 Гц), 1.75-1.92 (m, 8H), 1.58 (s, 2H).
Промежуточное соединение 16
Метил 3-амино-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионат
[0133] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 7.26-7.44 (m, 5H), 6.75-6.94 (m, 3H), 5.13 (s, 2H), 4.35 (t, 1H, J=5 Гц), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.59 (d, 2H, J=5 Гц), 1.84 (d, 2H, J=5 Гц).
Промежуточное соединение 17
Метил 3-амино-3-фенилпропионат
[0134] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-фенил-пропионовой кислотой. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.23-7.36 (m, 5H), 4.41 (t, 1H, J=5 Гц), 3.67 (s, 3H), 2.66 (d, 2H, J=5 Гц), 1.84 (s, 2H).
Промежуточное соединение 18
Метил 3-амино-3-(4-хлорофенил)пропионат
[0135] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(4-хлорофенил)пропионовой кислотой. 1H NMR (CDCl3): δ 7.24-7.32 (m, 5H), 4.38 (t, 1H, J=5 Гц), 3.65 (s, 3H), 2.61 (d, 2H, J=5 Гц), 1.80 (s, 2H).
Промежуточное соединение 19
Метил 3-амино-3-(4-бензилоксифенил)пропионат
[0136] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(4-бензилоксифенил) пропионовой кислотой.
Промежуточное соединение 20
Метил 3-аминопропионат
[0137] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-аминопропионовой кислотой.
Промежуточное соединение 21
Метил 4-аминобутират
[0138] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена 4-аминомасляной кислотой.
Промежуточное соединение 22
L-метил 2-амино-2-фенилацетат
[0139] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена L-2-амино-2-фенилуксусной кислотой.
Промежуточное соединение 23
D-метил 2-амино-2-фенилацетат
[0140] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)-пропионовая кислота была замещена D-2-амино-2-фенилуксусной кислотой.
Промежуточное соединение 24
L-фенилаланина метиловый эфир
[0141] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 за исключением того, что 3-амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионовая кислота была замещена L-фенилаланином. MS (m/z): 180 [М+1]+.
Промежуточное соединение 25
Метил 3-амино-3-(3-метил-тиофен-2-ил)пропионат
[0142] 12.6 г 3-метил-тиофен-2-карбальдегида растворяли в 150 мл 95% спирта и добавляли 15.4 г уксуснокислого аммония при 45°С, затем добавляли 20.8 г малоната. Раствор перегоняли в течение 16 часов, затем охлаждали, отфильтровывали до получения осадка 3-амино-3-(3-метил-тиофен-2-ил)пропионовой кислоты.
[0143] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 15 мл безводного метанола. Раствор охлаждали в ванне с водно-солевой смесью до минус 10°С и медленно добавляли 2 мл SOCl2, оставляли прореагировать в течение часа при комнатной температуре. Затем добавляли 1.85 г 3-амино-3-(3-метил-тиофен-2-ил)пропионовой кислоты, оставляли прореагировать в течение 3 часов при комнатной температуре и перегоняли в течение 40 минут. После того как раствор выпаривали для удаления растворителя, добавляли 100 мл CHCl3 и насыщенного NaHCO3 и получали разделенные слои. Органический слой был последовательно промыт в 30 мл воды и насыщенном солевом растворе, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения маслянистого осадка. MS (m/z): 200 [М+1]+.
Промежуточное соединение 26
Этил 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионат
[0144] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 2.39 г 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионовой кислоты и добавляли 15 мл безводного спирта. Раствор охлаждали в ванне с водно-солевой смесью до минус 10°С и медленно добавляли 2 мл SOCl2, оставляли прореагировать в течение 3 часов при комнатной температуре и перегоняли в течение 40 минут. После того как раствор выпаривали для удаления растворителя, добавляли 100 мл CHCl3 и насыщенного NaHCO3 и получали разделенные слои. Органический слой был последовательно промыт в 30 мл воды и насыщенном солевом растворе, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения маслянистого осадка. MS (m/z): 268 [M+1]+.
Промежуточное соединение 27
Этил 3-амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионат
[0145] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 26 за исключением того, что 3-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионовая кислота была замещена 3-амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионовой кислотой. MS (m/z): 268 [М+1]+.
Промежуточное соединение 28
3-Амино-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионитрил
[0146] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, обратным холодильником и сушильной трубой, помещали 0.368 г 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамида (приготовленного по способу, предложенному в литературе Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669), добавляли 0.381 г p-толуенсулфонила хлорида и 5 мл сухого пиридина. Раствор оставляли прореагировать в течение 6 часов при 40°С и затем выпаривали для удаления растворителя, добавляли 30 мл этилацетата. Органический слой был последовательно промыт в 30 мл воды и насыщенном солевом растворе, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 0.285 г белого осадка, 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионитрила. 1H NMR (CDCl3): δ 7.85 (q, 2H, J=2 Гц), 7.40 (q, 2H, J=2 Гц), 7.08 (t, 2H, 1H=2 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=7 Гц), 4.10 (q, 2H, J=6 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.84 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.28 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1 46 (t, 3H, J=5 Гц).
[0147] Это вещество растворяли в 3 мл безводного метанола и 3 мл THF и добавляли 12 мл водного метиламина (25-30%). Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре, выпаривали для удаления метанола и THF и добавляли 20 мл CHCl3 и 20 мл 2N соляной кислоты. Слой соляной кислоты удаляли. Значение рН раствора было доведено с помощью 5% гидроксида натрия до 8. Раствор экстрагировали 20 мл CHCl3 дважды, затем органический слой был наслоен, промыт последовательно 20 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 0.117 г белого осадка. 1H NMR (CDCl3-CD3OD): δ 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=6 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 4 71 (t, 1H, J=5 Гц), 4.13 (q, 2H, J=5 Гц), 3.87 (s, 3H), 2.81 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 2.67 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.47 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 221 [М+1]+.
Промежуточное соединение 29
3-Амино-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионитрил
[0148] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 28 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3,4-диметокси-фенил)пропионамидом.
Промежуточное соединение 30
3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)пропионитрил
[0149] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 28 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензоилокси-фенил)пропионамидом. 1H NMR (CDCl3-CD3OD): δ 7.29-7.44 (m, 5H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J=6 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 5.14 (s, 2H), 4.26 (t, 1H, J=5 Гц), 3.91 (s, 3H), 2.65-2.73 (m, 2H).
Промежуточное соединение 31
3-Амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионитрил
[0150] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 28 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионамидом.
Промежуточное соединение 32
3-Амино-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)пропионитрил
[0151] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 28 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-этокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)пропионамидом.
Промежуточное соединение 33
3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)пропионамид
[0152] 0.430 г 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)пропионамида (приготовленного по способу, предложенному в литературе Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2669) растворяли в 3 мл безводного метанола и 3 мл THF и добавляли 15 мл водного метиламина (25-30%). Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре, выпаривали для удаления метанола и THF и добавляли 30 мл ×2 CHCl3 для двойного экстрагирования. Органический слой наслаивали, последовательно промывали в 20 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.181 г белого осадка. 1Н NMR (CDCl3-CD3OD): δ 7.31-7.44 (m, 5H), 6.96 (s, 1Н), 6.87 (d, 1H, J=6 Гц), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.14 (s, 2H), 4.33-4.35 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.48-2.61 (m, 2H); MS (m/z): 301 [M+1]+.
Промежуточное соединение 34
3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-метил-пропионамид
[0153] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 33 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)-N-метил-пропионамидом.
Промежуточное соединение 35
3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-этил-пропионамид
[0154] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 33 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)-N-этил-пропионамидом.
Промежуточное соединение 36
3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-фенил-пропионамид
[0155] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 33 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)-N-фенил-пропионамидом.
Промежуточное соединение 37
3-Амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-бензил-пропионамид
[0156] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 33 за исключением того, что 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-метокси-4-бензилокси-фенил)пропионамид был замещен 3-(1,3-диоксоизоиндол-2-ил)-3-(3-этокси-4-метоксифенил)-N-бензил-пропионамидом.
Промежуточное соединение 38
3-Амино-3-(3-метокси-4-этоксифенил)пропан-1-ол
[0157] В100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, помещали 0.253 г промежуточного соединения 12, 20 мл THF, 10 мл воды и 0.114 г NaBH4. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и затем добавляли 0.5N соляной кислоты и перемешивали в течение часа. Раствор выпаривали для удаления THF и доводили значение рН до 10. Добавляли 40 мл CHCl3. Полученный органический слой был промыт последовательно 20 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения белого осадка. 1H NMR (CDCl3-CD3OD): δ 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 4.06-4.14 (m, 3H), 3.70-3.80 (m, 1H), 1.87-2.01 (m, 1H), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 226 [M+1]+.
Промежуточное соединение 39
3-Амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропан-1-ол
[0158] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 38 за исключением того, что промежуточное соединение 12 было заменено промежуточным соединением 7.
Промежуточное соединение 40
3-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовая кислота
[0159] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 6.3 г промежуточного соединения 16, добавляли 50 мл сухого DCM. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 5.23 г BOC2O, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К раствору добавляли 0.5N соляную кислоту и доводили значение рН до 3. Добавляли 100 мл DCM и полученный органический слой был промыт последовательно 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения белого осадка, 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)метилпропионата.
[0160] 4.15 г 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(трет-бутоксикарбониламино)метилпропионата растворяли в 10 мл безводного метанола и 50 мл THF и добавляли 20 мл 1N раствора LiOH. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли 1N соляную кислоту, чтобы довести значение рН до 3. Полученный раствор экстрагировали 100 мл CHCl3, и полученный органический слой был промыт последовательно 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 3.414 г белого осадка. 1H NMR (CDCl3): δ 7.29-7.42 (m, 5H), 6.84 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
Промежуточное соединение 41
3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-1-(пиперидин-1-ил)пропан-1-он
[0161] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.401 г промежуточного соединения 40, 0.149 г ВТОН, добавляли 0.1 г пиперидина и 10 мл сухого THF. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 0.227 г DCC, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Циклогексилмочевину удаляли путем фильтрации и выпаривали THF. Затем добавляли 70 мл CHCl3 и органический слой был промыт последовательно насыщенным раствором NаНСО3, водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения белого осадка.
[0162] Осадок растворяли в 6 мл DCM и 2 мл TFA, перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и значение рН доводили до 9 с помощью 5% раствора NaOH. Полученный раствор экстрагировали 70 мл CHCl3. Органический слой был промыт последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 0.217 г до получения белого осадка. MS (m/z): 369 [M+1]+.
Промежуточное соединение 42
3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-N-диметилпропионамид
[0163] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 41 за исключением того, что пиперидин был замещен диметиламином.
Промежуточное соединение 43
3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-N-диэтилпропионамид
[0200] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 41 за исключением того, что пиперидин был замещен диэтиламином.
Промежуточное соединение 44
3-Амино-3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-N-метил-N-фенилпропионамид
[0201] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 41 за исключением того, что пиперидин был замещен N-метиланилином.
Промежуточное соединение 45
Трет-бутил 1-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-гидроксипропилкарбамат
[0202] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 2.6 г промежуточного соединения 40, добавляли 30 мл сухого THF и 1.68 г CDI. 10 мл раствора перемешивали всю ночь при комнатной температуре и затем по каплям добавляли к другому раствору, приготовленному путем растворения 1.73 г NaBH4 в 20 мл THF и 30 мл воды. После смешивания раствор перемешивали в течение часа, доводили значение pH до 5 с помощью 1N соляной кислоты, затем до 8 с помощью насыщенного раствора Na2CO3. Добавляли 100 мл CHCl3 и органический слой был вымыт последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 2.25 г белого осадка. 1H NMR (CDCl3): δ 7.22-7.44 (m, 5H), 6.75-6.85 (m, 3H), 5.14 (s, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.72 (m, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
Промежуточное соединение 46
Трет-бутил 1-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-йодопропилкарбамат
[0203] В 100 мл трехгорлую колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, воронкой постоянного давления и трубой для ввода инертного газа, добавляли 0.655 г Ph3P и 20 мл сухого DCM. Через десять минут добавляли 0.635 г йода и после перемешивания в течение 15 минут в полученную смесь добавляли 0.193 г имидазола. 0.387 г промежуточного соединения 45 растворяли в 10 мл сухого DCM и полученный раствор переносили в воронку постоянного давления, по каплям добавляли к указанной выше смеси, перегоняли в течение 3 часов. После охлаждения раствора органический слой был вымыт последовательно 5% тиосульфатом натрия дважды, водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 0.277 г белого осадка.
Промежуточное соединение 47
1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-диметиламинопропиламин
[0204] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.249 г промежуточного соединения 46, добавляли 0.287 г диметиламина гидрохлорида, 0.956 г K2CO3 и 10 мл сухого DMF. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и затем добавляли 50 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.13 г осадка белого цвета, трет-бутил 1-(3-метокси-4-бензоилоксифенил)-3-диметиламинопропилкарбамата. 1H NMR (CDCl3): δ 7.28-7.46 (m, 5Н), 6.75-6.85 (m, 3H), 5.15 (s, 2H), 4.87-4.92 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.24-2.37 (m, 8H), 2.02 (s, 1H), 1.77 (s, 1H), 1.43 (s, 9H).
[0205] Осадок растворяли в 3 мл DCM и 1 мл TFA, перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и доводили значение pH раствора до 9 с помощью 5% NaOH. Затем раствор экстрагировали с помощью 50 мл CHCl3 и полученный органический слой промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.091 г осадка белого цвета.
Промежуточное соединение 48
1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-диэтиламинопропиламин
[0206] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 47 за исключением того, что диметиламина гидрохлорид был замещен диэтиламином.
Промежуточное соединение 49
1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропан-1-амино
[0207] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 47 за исключением того, что диметиламина гидрохлорид был замещен пиперидином.
Промежуточное соединение 50
Трет-бутил 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-гидроксипропилкарбамат
[0208] 2.39 г 3-амино-3-(3-этокси-4-метоксифенил)пропионовой кислоты (приготовленной по способу, предложенному в J. Med. Сhem. 1996, 39, 3238) и 0.4 г раствора NaOH растворяли в 20 мл воды и добавляли 10 мл THF. Раствор охлаждали в ледяной ванне и добавляли 2.616 г BOC2O, перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. Добавляли 120 мл CHCl3. Затем добавляли 1N соляную кислоту для доведения значения рН до 2. После разделения органический слой вымывался последовательно водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии и было получено 2.812 г осадка белого цвета. 1H NMR (CDCl3): δ 6.82 (t, 3H, J=3 Гц), 5.34 (t, 1H, J=3 Гц), 5.03 (d, 1H, J=3 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 2.75-2.98 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 3H, J=5 Гц).
[0209] Осадок растворяли в 30 мл сухого THF и добавляли 1.62 г CDI, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор добавляли по каплям к другому раствору, приготовленному путем растворения 1.73 г NaBH4 в 20 мл THF и 30 мл воды. После приготовления смеси ее перемешивали в течение часа, доводили значение pH до 5 с помощью 1N соляной кислоты, затем до 8 с помощью насыщенного раствора Na2CO3. Добавляли 100 мл CHCl3 и органический слой вымывался последовательно водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии и был получен осадок белого цвета. 1Н NMR (CDCl3): δ 6.83 (d, 3H, J=5 Гц), 4.94 (d, 1H, J=6 Гц), 4.82 (s, 1Н), 4.10 (q, 2H, J=5 Гц), 3.86 (s, 3H), 3.70 (dd, 2H, J=3 Гц, J=6 Гц), 2.05 (d, 1H, J=6 Гц), 1.81 (dd, 2H, J=6 Гц, J=10 Гц), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 3H, J=5 Гц).
Промежуточное соединение 51
Трет-бутил 1-(3-этокси-4-метоксифенил)-3-йодпропилкарбамат
[0210] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 46 за исключением того, что промежуточное соединение 45 было заменено промежуточным соединением 50.
Промежуточное соединение 52
1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-метокси-1-пропиламин
[0211] 0.435 г промежуточного соединения 51 растворяли в 10 мл безводного метанола и затем добавляли 0.162 г метоксида натрия и 0.03 г йодида тетрабутиламмония. Раствор перегоняли в течение 6 часов. После охлаждения добавляли 50 мл этилацетата и 10 мл воды. Органический слой последовательно вымывался водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и получен осадок. Осадок растворяли в 63 мл DCM и 2 мл TFA, перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Раствор выпаривали и доводили значение pH до 9 с помощью 5% NaOH. Добавляли 50 мл CHCl3 для экстрагирования раствора, и полученный органический слой вымывался последовательно насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и был получен осадок белого цвета. MS (m/z): 240 [М+1]+.
Промежуточное соединение 53
4-Трет бутоксикарбонилтиофен 3-карбоновая кислота
[0212] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 15.4 г промежуточного соединения 3, добавляли 1.22 г DMAP, 40 мл трет-бутилового спирта, добавляли 18 мл сухого TEA и 40 мл DCM, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и добавляли 200 мл CHCl3 и 50 мл воды. Органический слой последовательно вымывался с помощью 1N соляной кислоты, воды и насыщенного солевого раствора, был высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и был получен осадок.
Промежуточное соединение 54
Трет-бутил 4-гидроксиметил-тиофен-3-карбоксилат
[0213] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 13.856 г промежуточного соединения 53, добавляли 150 мл сухого THF и 15.552 г CDI, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор добавляли по каплям к другому раствору, приготовленному путем растворения 15.96 г NaBH4 в 90 мл THF и 130 мл воды, перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 1N соляную кислоту для доведения значения pH до 5, THF выпаривали и раствор экстрагировали с помощью 200 мл CHCl3. Органический слой вымывался последовательно насыщенным раствором NaHCO3, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, был высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии и было получено 13.74 г осадка. 1H NMR (CDCl3): δ 8.03 (d, 1H, J=3 Гц), 7.17 (d, 1H, J=3 Гц), 4.70 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
Промежуточное соединение 55
Трет-бутил 4-йодметилтиофен-3-карбоксилат
[0214] В 500 мл трехгорлую колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, воронкой постоянного давления и трубкой для ввода инертного газа, помещали 10.492 г Ph3P и 240 мл сухого DCM. Через десять минут добавляли 10.172 г йода, перемешивали в течение 15 минут и к полученной смеси добавляли 3.094 г имидазола. 3.428 г промежуточного соединения 54 растворяли в 80 мл сухого DCM и полученный раствор переносили в воронку постоянного давления, по каплям добавляли указанную выше смесь, перегоняли в течение часа. После охлаждения раствора органический слой был вымыт последовательно 5% тиосульфатом натрия дважды, водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии до получения 3.556 г маслянистого осадка.
Промежуточное соединение 56
1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-метилтио-1-пропанамин
[0215] 0.435 г промежуточного соединения 51 растворяли в 10 мл безводного DMF и добавляли 0.210 г метоксида натрия и 0.03 г йодида тетрабутиламмония. Раствору давали прореагировать в течение 4 часов при 70°С. После охлаждения добавляли 50 мл этилацетата и 30 мл воды. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, и был получен осадок. Осадок растворяли в 63 мл DCM и 2 мл TFA, перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Раствор выпаривали и значение pH доводили до 9 с помощью 5% NaOH. Добавляли 50 мл CHCl3 для экстрагирования, полученный органический слой был вымыт последовательно насыщенной NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, очищен способом колонной хроматографии, и был получен осадок белого цвета, MS (m/z): 256 [М+1]+.
Промежуточное соединение 57
1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-метилсулфинил-1-пропанамин
[0216] 0.128 г промежуточного соединения 56 растворяли в 10 мл безводного метанола и добавляли 0.50 мл 30% Н2O2. Раствору давали прореагировать в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем добавляли 50 мл этилацетата и 30 мл воды. Полученный органический слой был промыт последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен, и был получен осадок белого цвета. MS (m/z): 272 [М+1]+.
Промежуточное соединение 58
3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропан-1-ол
[0217] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 6.3 г промежуточного соединения 39, добавляли 3 мл TEA и 50 мл сухого DCM. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 4.53 г ВОС2O, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли 0.5N соляную кислоту для доведения значения pH до 3 и затем добавляли 100 мл DCM. Органический растворитель был вымыт последовательно 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.
Промежуточное соединение 59
3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионалдегид
[0218] В 250 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 3.2 г промежуточного соединения 59, добавили 5.8 г MnO2 и 50 мл безводной уксусной кислоты. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре, отфильтровывали, выпаривали для удаления растворителя. Затем добавляли 100 мл DCM. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.
Промежуточное соединение 60
3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропионалдегид оксима метиловый эфир
[0219] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 1.3 г промежуточного соединения 59, добавляли 0.8 г NH2OMe HCl, 2.2 г порошка NaHCO3 и 50 мл безводного спирта. Раствор перемешивали и перегоняли в течение 3 часов, отфильтровывали, выпаривали для удаления растворителя. Затем добавляли 100 мл DCM. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.
Промежуточное соединение 61
3-Амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)пропиональдегид оксима метиловый эфир
[0220] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.5 г промежуточного соединения 60 и добавляли 10 мл 30% TEA/DCM. Раствор перемешивали в течение часа и выпаривали для удаления растворителя. Затем добавляли 30 мл DCM. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 10 мл насыщенного раствора NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.
Промежуточное соединение 62
3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-ол
[0221] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и трубкой для подведения азота, добавляли 1.6 г промежуточного соединения 59 и 25 мл сухого THF. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 10 мл 1М MeMgl/эфира. После перемешивания в течение 3 часов добавляли 1N раствор хлорида аммония. Затем добавляли 30 мл DCM, отфильтровывали. Органический растворитель был вымыт последовательно с помощью 50 мл воды и насыщенного солевого раствора, высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и было получено патентуемое вещество.
Промежуточное соединение 63
3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-он
[0222] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 59 из 3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-ола.
Промежуточное соединение 64
3-Амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-ол
[0223] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 61 из 3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-ола.
Промежуточное соединение 65
3-Амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-он трифтор-ацетат
[0224] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 61 из 3-ВОС-амино-3-(3-этокси-4-метокси-фенил)бутан-2-она.
Промежуточное соединение 66
3-Амино-3-(4-пиридил)метилпропионат
[0225] Патентуемое соединение приготавливалось по способу приготовления промежуточного соединения 6 из 3-амино-3-(4-пиридил)пропионовой кислоты.
[0226] Примеры
Пример 1
Метил 3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0227] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.12 г промежуточного соединения 6, добавляли 0.077 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем добавляли 0.1 г CDI, перегоняли в течение 6 часов, выпаривали для удаления растворителя. Добавляли 40 мл этилацетата, и полученный органический слой вымывался последовательно насыщенным раствором NaHCO3, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, затем он был высушен над безводным MgSO4, затем его отфильтровывали, выпаривали и получали 0.142 г осадка. 1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.08 (t, 1H, J=2 Гц), 6.80 (t, 1H, J=3 Гц), 5.70 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.64 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 2
Метил 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0228] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 7. 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (t, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=6 Гц, J=8 Гц), 4.08 (q, 2H, J=5 Гц), 3.82 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J=6 Гц, J=12 Гц), 1.44 (1, 3H, J=5 Гц).
Пример 3
Метил 3-(3-пропокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0229] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 8. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 2Н), 7.07 (s, 1Н), 7.05 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.79 (t, 1Н, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1Н, J=6 Гц, J=8 Гц), 3.96 (t, 2H, J=5 Гц), 3.81 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J=6 Гц, J=12 Гц), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.02 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 4
Метил 3-(3-изопропокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-c]пиррол-5(6H)-ил)пропионат
[0230] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 9. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2Н), 7.11 (s, 1Н), 7.05 (d, 1Н, J=5 Гц), 6.80 (t, 1Н, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.48-4.57 (m, 1H), 3.83 (s, 3Н), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.35 (d, 6H, J=5 Гц).
Пример 5
Метил 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0231] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 10. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2Н), 7.10 (s, 1Н), 7.03 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.78 (t, 1Н, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1Н, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.73-4.77 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.51-1.97 (m, 8H).
Пример 6
Метил 3-(3-бензоилокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0232] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 11. 1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 2H), 7.21-7.43 (m, 5H), 7.09 (s, 1H), 7.06 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (t, 1Н, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.13 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.66 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.61 (s, 3H), 3.15 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 7
Метил 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0233] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 12. 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (t, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.05 (q, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.42 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 8
Метил 3-(3-метокси-4-пропокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0234] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 13. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.05 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 3.93 (t, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.64 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 9
Метил 3-(3-метокси-4-изопропокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0235] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 14. 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=6 Гц, 6.80 (d, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.44-4.53 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.33 (d, 6H, J=5 Гц).
Пример 10
Метил 3-(3-метокси-4-циклопентилокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0236] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 15. 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (t, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.69-4.72 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.55-1.91 (m, 8H).
Пример 11
Метил 3-(3-метокси-4-бензоилокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0237] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 16. 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=6 Гц), 6.80 (t, 1H, J=6 Гц), 5.68 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 12
Метил 3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-3-фенилпропионат
[0238] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 17. 1H NMR (CDCl3): δ 7.79 (s, 2H), 7.51 (d, 2H, J=5 Гц), 7.26-7.35 (m, 3H), 5.78 (dd, 1H, J=4 Гц, J=5 Гц), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.65 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H, J=4 Гц, J=12 Гц).
Пример 13
Метил 3-(4-хлорофенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0239] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 18. 1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 7.44 (d, 2H, J=6 Гц), 7.28 (d, 2H, J=6 Гц), 5.72 (dd, 1H, J=5 Гц, J=7 Гц), 3.66 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.23 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 14
Метил 3-(4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0240] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 19. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 2H), 7.26-7.46 (m, 7H), 7.02 (d, 2H, J=6 Гц), 5.72 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.02 (s, 2H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.63 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 15
Метил 3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0241] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 20. 1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 2H), 3.94 (d, 2H, J=31 Гц), 3.69 (s, 3H), 2.71 (d, 2H, J=3 Гц).
Пример 16
Метил 4-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)бутират
[0242] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 21. 1H NMR (CDCl3): δ 7.83 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.38 (d, 2H, J=3 Гц), 2.01 (d, 2H, J=3 Гц).
Пример 17
L-метил 2-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-2-фенилацетат
[0243] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 22. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 2H), 7.32-7.53 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
Пример 18
D-метил 2-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-2-фенилацетат
[0244] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 23. 1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 2H), 7.32-7.53 (m, 5H), 5.94 (s, 1H), 3.81 (s, 3H).
Пример 19
L-метил 2-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-3-фенилпропионат
[0245] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 24. MS (m/z): 316 [M+1]+.
Пример 20
Метил 3-(3-метил-тиофен-2-ил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0246] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 25. MS (m/z): 336 [M+1]+.
Пример 21
Этил 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0247] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 26. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.69 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.07-4.13 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.46 (t, 3H, J=5 Гц), 1.17 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 22
Этил 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0294] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 1 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 27. 1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.07 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.69 (dd, 1H, J=4 Гц, J=8 Гц), 4.04-4.12 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.20 (dd, 1H, J=4 Гц, J=12 Гц), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц), 1.17 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 23
Метил 3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0295] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.239 г промежуточного соединения 6, добавляли 0.199 г промежуточного соединения 5 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем добавляли 0.26 г CDI, перегоняли в течение 3 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя. Добавляли 50 мл этилацетата и полученный органический слой последовательно промывали насыщенным NaHCO3, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали и получали 0.379 г 3-(3,4-диметокси-фенил)-3-(1-нитро-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионата. Осадок растворяли в 10 мл ацетона и добавляли 0.781 г гидросульфита натрия (Na2S2O4) и 10 мл воды, перегоняли в течение 10 минут. После охлаждения раствора добавляли 20 мл воды и экстрагировали 20 мл ×3 этилацетата трижды. Органический слой наслаивался, последовательно промывался водой и насыщенным солевым раствором, затем был высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и очищен способом колонной хроматографии и было получено 0.079 г осадка желтого цвета. 1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (s, 1Н), 7.07 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.65 (dd, 1H, J=5Гц, J=8 Гц), 5.30 (brs, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.66 (s, 3H), 3.21 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 24
Метил 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен [3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0296] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 7. 1H NMR (CDCl3): δ 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.23 (brs, 2H), 4.10 (q, 2H, J=5 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.64 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 25
Метил 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[030] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 10. 1H NMR (CDCl3): δ 7.09 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.22 (brs, 2H), 4.75-4.79 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.66 (s, 3H), 3.19 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.58-1.96 (m, 8H).
Пример 26
Метил 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[031] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 12. 1H NMR (CDCl3): δ 7.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.23 (brs, 2H), 4.05 (q, 2H, J=5 Гц), 3.86 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.67 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.42 (1,3H, J=5 Гц).
Пример 27
Метил 3-(3-метокси-4-пропокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[032] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 13. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.06 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.63 (dd, 1H, J=5 Гц, J=7 Гц), 5.21 (brs, 2H), 3.93 (t, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.73 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.65 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.81-1.86 (m, 2H), 1.00 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 28
Метил 3-(3-метокси-4-бензоилокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[033] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 16. 1H NMR (CDCl3): δ 7.28-7.41 (m, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.62 (dd, 1H, J=4 Гц, J=7 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.71 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.64 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J=4 Гц, J=12 Гц).
Пример 29
L-метил 2-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-2-фенилацетат
[034] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 22. 1Н NMR (CDCl3-CD3OD): δ 7.34-7.50 (m, 5H), 6.92 (s, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
Пример 30
D-метил 2-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-2-фенилацетат
[035] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 23. 1Н NMR (CDCl3-CD3OD): δ 7.33-7.50 (m, 5H), 6.93 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.80 (s, 3H).
Пример 31
Метил 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-ацетиламино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[036] В 25 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.047 г 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионата, добавляли 0.03 г DMAP и 3 мл уксусного ангидрида. Раствор перемешивали при 40°С в течение 3 часов, выпаривали для удаления растворителя, очищали способом колонной хроматографии и получали осадок белого цвета. 1H NMR (CDCl3): δ 8.88 (s, 1H), 7.27 (d, 1H, J=5 Гц), 7.06 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=5 Гц), 6.90 (d, 1H, J=6 Гц), 5.64 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.74-4.77 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.65 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.58-1.97 (m, 8H); MS (m/z): 487 [M+1]+.
Пример 32
Метил 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-метиламино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[037] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой, помещали 0.089 г 3-(3-циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионата, 0.5 мл йодометана, 5 мл безводного метанола и 5 мл ацетона. Раствор перемешивали при 60°С в течение 48 часов, выпаривали для удаления растворителя, очищали способом колонной хроматографии и получали осадок белого цвета. MS (m/z): 457 [М-1]+.
Пример 33
3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[038] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.066 г промежуточного соединения 28, 0.046 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.06 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Затем растворитель выпаривали и добавляли 40 мл этилацетата. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным раствором NaHCO3, водой, 1N соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.07 г осадка белого цвета. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.85 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.04 (d, 1H, J=6 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 5.56 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.25 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.46 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 34
3-(3,4-Диметоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[039] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 33 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 29. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.85 (s, 2H), 7.04-7.08 (m, 2H), 6.83 (t, 1H, J=6 Гц), 5.57 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.26 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 35
3-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0310] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 33 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 30. 1H NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J=6 Гц), 6.82 (t, 1H, J=6 Гц), 5.54 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц); MS (m/z): 441 [M+Na]+.
Пример 36
3-(3-Этокси-4-метоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0311] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 33 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 31. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.84 (s, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.55 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.25 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 37
3-(3-Циклопентилокси-4-метоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0312] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 33 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 32. 1H NMR (CDCl3): δ 7.86 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.03 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (t, 1H, J=6 Гц), 5.56 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.74-478 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.24 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.60-1.99 (m, 8Н).
Пример 38
3-(3-Метокси-4-этоксифенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0313] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.264 г промежуточного соединения 28, добавляли 0.239 г промежуточного соединения 5 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.3126 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Затем выпаривали растворитель и добавляли 50 мл этилацетата. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой, 1N соляной кислотой и насыщенным солевым раствором, затем он был высушен над безводным MgSO4, отфильтрован, выпарен и было получено 0.415 г 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(1-нитро-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-c]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрила.
[0314] Осадок растворяли в 10 мл ацетона и добавляли 0.901 г гидросульфита натрия (Na2S2O4) и 10 мл воды, перегоняли в течение 10 минут. После охлаждения раствора добавляли 20 мл воды и экстрагировали 20 мл ×3 этилацетата трижды. Органический слой наслаивали, промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали методом колонной хроматографии и получали 0.129 г осадка желтого цвета. 1H NMR (CDCl3): δ 7.04 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=5 Гц, 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.50 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.28 (brs, 2H), 4.07 (q, 2H, J=5 Гц), 3.86 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 39
3-(3,4-Диметокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0315] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 38 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 29. 1H NMR (CDCl3): δ 7.02 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.80 (d, 1H, J=6 Гц), 5.49 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.31 (brs, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 40
3-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0316] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 38 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 30. 1H NMR (CDCl3): δ 7.28-7.41 (m, 5H), 7.04 (s, 1H), 6.96 (d, 1H, J=6 Гц), 6.90 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J=6 Гц), 5.47 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.26 (brs, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 41
3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0317] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 38 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 31. 1H NMR (CDCl3-CD3OD): δ 7.05 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.85 (d, 1H, J=6 Гц), 5.49 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.80 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.26 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.46 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 42
3-(3-Циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(1-амино-4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0318] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 38 за исключением того, что промежуточное соединение 28 было заменено промежуточным соединением 32. 1H NMR (CDCl3): δ 7.05 (s, 1H), 7.01 (d, 1H, J=6 Гц), 6.91 (s, 1H), 6.81 (t, 1H, J=6 Гц), 5.49 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.29 (brs, 2H), 4.74-4.77 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.22 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.60-1.96 (m, 8H).
Пример 43
3-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид
[0319] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.12 г промежуточного соединения 33, добавляли 0.062 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого DMF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.07 г CDI, давали прореагировать при 70°С в течение 6 часов. Затем к раствору добавляли 100 мл воды и 50 мл CHCl3 для экстрагирования раствора. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.122 г осадка белого цвета. 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=6 Гц), 6.79 (d, 1H, J=6 Гц), 5.72 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.65 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.02 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц).
Пример 44
N-метил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид
[0320] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 43 за исключением того, что промежуточное соединение 33 было заменено промежуточным соединением 34. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.80 (s, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.10 (s, 1H), 7.00 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.73 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.00 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 2.70 (s, 3H).
Пример 45
N-этил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид
[0321] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 43 за исключением того, что промежуточное соединение 33 было заменено промежуточным соединением 35.1Н NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 2Н), 7.26-7.41 (m, 5Н), 7.10 (s, 1Н), 7.00 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.79 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.73 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.15-3.23 (m, 2H), 2.94 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 0.97 (t, 3H, J=6 Гц).
Пример 46
N-фенил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид
[0322] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 43 за исключением того, что промежуточное соединение 33 было заменено промежуточным соединением 36. MS (m/z): 511 [М-1]+.
Пример 47
N-бинзил-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид
[0323] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 43 за исключением того, что промежуточное соединение 33 было заменено промежуточным соединением 37. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.72 (s, 2Н), 7.06-7.16 (m, 7Н), 6.79 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.91 (s, 1Н), 5.77 (dd, 1Н, J=3 Гц, J=5 Гц), 4.45 (dd, 1Н, J=3 Гц, J=7 Гц), 4.28 (dd, 1H, J=3 Гц, J=7 Гц), 4.08 (q, 2H, J=3 Гц), 3.83 (s, 3H), 3.62 (dd, 1H, J=5 Гц, J=7 Гц), 3.04 (dd, 1H, J=3 Гц, J=7 Гц), 1.43 (t, 3H, J=3 Гц).
Пример 48
5-(1-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-гидроксипропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион
[0324] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.045 г промежуточного соединения 38, добавляли 0.031 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.04 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя и экстрагировали с помощью 40 мл CHCl3. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.042 г осадка белого цвета. 1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (s, 2Н), 7.12 (s, 1Н), 7.08 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.47 (dd, 1H, J=5 Гц, J=8 Гц), 4.07 (q, 2Н, J=5 Гц), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.73 (m, 2Н), 2.70-2.79 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 49
5-(1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-гидроксипропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион
[0325] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 48 за исключением того, что промежуточное соединение 38 было заменено промежуточным соединением 39. MS (m/z): 362 [M+1]+.
Пример 50
5-(1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион
[0326] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.21 г промежуточного соединения 41, добавляли 0.088 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и добавляли 0.148 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя и экстрагировали с помощью 70 мл CHCl3. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.27 г осадка. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 2Н), 7.26-7.41 (m, 5Н), 7.13 (s, 1Н), 7.03 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.80 (d, 1H, J=6 Гц), 5.76 (dd, 1H, J=4 Гц, J=8 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.03 (dd, 1H, J=4 Гц, J=12 Гц), 1.47-1.60 (m, 6H).
Пример 51
N,N-диметил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид
[0327] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 50 за исключением того, что промежуточное соединение 41 было заменено промежуточным соединением 42. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.75 (s, 2Н), 7.27-7.42 (m, 5Н), 7.14 (s, 1Н), 7.04 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.81 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.77 (dd, 1Н, J=4 Гц, J=8 Гц), 5.13 (s, 2Н), 3.89 (s, 3Н), 3.86 (dd, 1Н, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.03 (s, 3Н), 3.00 (dd, 1Н, J=4 Гц, J=12 Гц), 2.90 (s, 3Н).
Пример 52
N,N-диэтил 3-(3-метокси-4-бензилоксифенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид
[0328] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 50 за исключением того, что промежуточное соединение 41 было заменено промежуточным соединением 43. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.75 (s, 2Н), 7.27-7.42 (m, 5Н), 7.14 (s, 1Н), 7.04 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.81 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.80 (dd, 1Н, J=5 Гц, J=8 Гц), 5.13 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.26-3.37 (m, 4H), 3.01 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.17 (t, 3H, J=6 Гц), 1.02 (t, 3H, J=6 Гц).
Пример 53
N-метил-N-фенил 3-(3-метокси-4-бензилокси фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид
[0329] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 50 за исключением того, что промежуточное соединение 41 было заменено промежуточным соединением 44. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 2Н), 7.15-7.44 (m, 10Н), 6.93 (s, 1Н), 6.83 (d, 1Н, J=6 Гц), 6.72 (d, 1Н, J=6 Гц), 5.70 (dd, 1Н, J=4 Гц, J=8 Гц), 5.08 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц, 3.19 (s, 3H), 2.84 (dd, J=4 Гц, J=12 Гц).
Пример 54
5-(1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-диметиламино-пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион
[0330] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.076 г промежуточного соединения 47, добавляли 0.038 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и добавляли 0.095 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя и экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата. Полученный органический слой последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии, получали 0.047 г осадка. 1H NMR (CDCl3): δ 7.76 (s, 2H), 7.26-7.43 (m, 5H), 7.15 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=3 Гц), 6.81 (d, 1H, J=4 Гц), 5.28 (dd, 1H, J=3 Гц, J=4 Гц), 5.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 8H); MS (m/z): 451 [М+1]+.
Пример 55
5-(1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-диэтиламино-пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион
[0331] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 54 за исключением того, что промежуточное соединение 47 было заменено промежуточным соединением 48. MS (m/z): 479 [M+1]+.
Пример 56
5-(1-(3-Метокси-4-бензилоксифенил)-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион
[0332] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 54 за исключением того, что промежуточное соединение 47 было заменено промежуточным соединением 49. MS (m/z): 491 [M+1]+.
Пример 57
3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с] пиррол-5(6Н)-ил) пропионовая кислота
[0333] 0.78 г 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионата (приготовленного по способу Примера 2) растворяли в 10 мл THF и добавляли раствора 10 мл 1N LiOH. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли 1N соляную кислоту для доведения значения pH до 1. Полученный раствор экстрагировали 70 мл этилацетата и полученный органический слой промывали последовательно 30 мл воды и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали и получали 0.71 г 4-((2-карбоксил-1-(3-этокси-4-метоксифенил)этил)аминоформил)тиофен-3-карбоновой кислоты. 1H NMR (CDCl3): δ 8.23 (d, 1H, J=2 Гц), 8.11 (d, 1H, J=2 Гц), 6.86 (s, 1H), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 6.72 (t, 1H, J=6 Гц), 5.38 (dd, 1H, J=5 Гц, J=6 Гц), 3.97 (q, 2H, J=5 Гц), 3.72 (s, 3H), 2.84 (dd, 1H, J=6 Гц, J=12 Гц), 2.73 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.31 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 392 [М-1]+.
[0334] 0.296 г 4-((2-карбоксил-1-(3-этокси-4-метоксифенил)этил)аминоформил)тиофен-3-карбоновой кислоты растворяли в 10 мл сухого THF и добавляли 0.243 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Растворитель выпаривали и добавляли 70 мл этилацетата и 20 мл 1N соляной кислоты. Полученный органический слой промывали последовательно 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.147 г осадка. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.67 (s, 2H), 7.37 (d, 1H, J=3 Гц), 7.07 (s, 1H), 7.02 (d, 1H, J=6 Гц), 6.77 (d, 1H, J=6 Гц), 5.65 (s, 1H), 4.08 (q, 2H, J=5 Гц), 3.82 (s, 3H), 3.70-3.72 (m, 1H), 3.07-3.10 (m, 1H), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 374 [М-1]+.
Пример 58
3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионовая кислота
[0335] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 57 за исключением того, что 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионат (приготовленный по способу Примера 2) был замещен 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)метилпропионатом (приготовленным по способу Примера 7). MS (m/z): 374 [M-1]+.
Пример 59
3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)-N-гидроксипропионамид
[0336] В 100 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.375 г 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионовой кислоты, добавляли 0.149 г ВТОН и 10 мл сухого THF. Раствор охлаждали в ванне со льдом и добавляли 0.227 г DCC. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и фильтрованием удаляли циклогексилмочевину до получения фильтрата. Растворяли 0.139 г гидроксилина гидрохлорида и 0.252 г NaHCO3 в 5 мл воды и полученный раствор добавляли к указанному фильтрату. Смесь перемешивали в течение 5 минут и выпаривали, добавляли 1N соляную кислоту для доведения значения pH до 4. Затем раствор экстрагировали 70 мл CHCl3 и органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.09 г осадка белого цвета. MS (m/z): 389 [M-1]+.
Пример 60
3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионамид
[0337] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 59 за исключением того, что гидроксиламина гидрохлорид был замещен гидразин гидратом. MS (m/z): 779 [2М+1]+.
Пример 61
5-(1-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-метокси-пропил)-5Н-тиофен[3,4-с]пиррол-4,6-дион
[0338] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.085 г промежуточного соединения 52, добавляли 0.055 г промежуточного соединения 3 и 10 мл сухого THF. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и добавляли 0.1 г CDI, перегоняли в течение 6 часов. Раствор выпаривали для удаления растворителя и экстрагировали 40 мл этилацетата. Полученный органический слой промывали последовательно насыщенным раствором NaHCO3, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали осадок. 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (s, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.08 (d, 1H, J=6 Гц), 6.81 (d, 1H, J=6 Гц), 5.40 (dd, 1H, J=5 Гц, J=11 Гц), 4.11 (q, 2H, J=5 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.91 (t, 2H, J=5 Гц), 3.27 (s, 3H), 2.76 (dd, 1H, J=5 Гц, J=11 Гц), 2.52 (dd, 1H, J=5 Гц, J=11 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц).
Пример 62
Метил 3-(3-этокси-4-метокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0339] В 50 мл круглодонную колбу, снабженную электромагнитной мешалкой и сушильной трубой, помещали 0.506 г промежуточного соединения 7, добавляли 0.324 г промежуточного соединения 55, 0.414 г K2CO3 и 10 мл сухого DMF. Раствор перемешивали всю ночь при комнатной температуре и затем добавляли 50 мл этилацетата и 100 мл воды. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.335 г маслянистого осадка.
[0340] Указанное вещество растворяли в 6 мл DCM и 2 мл TFA и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и осадок растворяли в 8 мл сухого DCM, значение pH доводили до 9 с помощью сухого TEA. К раствору добавляли 0.338 г DCC, перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и фильтрацией удаляли циклогексилмочевину, раствор выпаривали. Затем к растворенному осадку добавляли 50 мл этилацетата для его растворения и органический слой промывали последовательно насыщенным раствором NaHCO3, водой, 1N соляной кислотой, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным MgSO4, отфильтровывали, выпаривали, очищали способом колонной хроматографии и получали 0.203 г осадка белого цвета. 1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (d, 1H, J=1 Гц), 7.02 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J=6 Гц), 6.83 (d, 1H, J=6 Гц), 5.85 (t, 1H, J=6 Гц), 4.26 (d, 1H, J=12 Гц), 4.03-4.09 (m, 2H), 3.95 (d, 1H, J=12 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.08 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.44 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 376 [M+1]+.
Пример 63
Метил 3-(3-метокси-4-этокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0341] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 62 за исключением того, что промежуточное соединение 7 было заменено промежуточным соединением 12. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.72 (d, 1H, J=2 Гц), 7.02 (t, 1H, J=1 Гц), 6.81-6.91 (m, 3H), 5.85 (dd, 1H, J=6 Гц, J=7 Гц), 4.26 (d, 1H, J=12 Гц), 4.08 (q, 2H, J=5 Гц), 3.95 (d, 1H, J=12 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H, J=7 Гц, J=12 Гц), 3.07 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 376 [M+1]+.
Пример 64
3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0342] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 62 за исключением того, что промежуточное соединение 7 было заменено промежуточным соединением 31. 1H NMR (CDCl3): δ 7.78 (d, 1H, J=2 Гц), 7.04 (d, 1Н, J=1 Гц), 6.83-6.96 (m, 3H), 5.64 (t, 1H, J=5 Гц), 4.32 (d, 1H, J=12 Гц), 4.07 (q, 2H, J=5 Гц), 3.95 (d, 1H, J=12 Гц), 3.88 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 3.14 (dd, 1H, J=3 Гц, J=10 Гц), 1.45 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 365 [M+Na]+.
Пример 65
3-(3-Циклопентилокси-4-метокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0343] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 62 за исключением того, что промежуточное соединение 7 было заменено промежуточным соединением 32. 1Н NMR (CDCl3): δ 7.78 (d, 1H, J=2 Гц), 7.05 (d, 1H, J=1 Гц), 6.94 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J=5 Гц), 5.64 (t, 1H, J=5 Гц), 4.73-4.77 (m, 2H), 4.33 (d, 1H, J=12 Гц), 3.96 (d, 1H, J=12 Гц), 3.85 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=8 Гц, J=12 Гц), 3.16 (dd, 1H, J=5 Гц, J=12 Гц), 1.58-1.89 (m, 8Н); MS (m/z): 381 [M-1]+.
Пример 66
3-(3-Метокси-4-этокси-фенил)-3-(4-оксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионитрил
[0344] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 62 за исключением того, что промежуточное соединение 7 было заменено промежуточным соединением 28. 1H NMR (CDCl3): δ 7.77 (d, 1H, J=2 Гц), 7.04 (dt, 1H, J=1 Гц), 6.84-6.96 (m, 3H), 5.64 (t, 1H, J=5 Гц), 4.32 (d, 1H, J=12 Гц), 4.09 (q, 2H, J=5 Гц), 3.95 (d, 1H, J=12 Гц), 3.84 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 2H), 1.46 (t, 3H, J=5 Гц); MS (m/z): 343 [М+1]+.
Пример 67
3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропил-метилсульфоксид
[0345] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 57. MS (m/z): 408 [M+1]+.
Пример 68
3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионалдегид окси метиловый эфир
[0346] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 61. MS (m/z): 389 [M+1]+.
Пример 69
3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)бутан-2-ол
[0347] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 64. MS (m/z): 376 [M+1]+.
Пример 70
3-(3-Этокси-4-метокси-фенил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)бутан-2-он
[0348] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 65. MS (m/z): 374 [M+1]+.
Пример 71
Метил 3-(4-пиридил)-3-(4,6-диоксо-4Н-тиофен[3,4-с]пиррол-5(6Н)-ил)пропионат
[0349] Патентуемое соединение было приготовлено по способу Примера 23 за исключением того, что промежуточное соединение 6 было заменено промежуточным соединением 66. MS (m/z): 317 [M+1]+.
[0350] При условии, что частные способы реализации изобретения показаны и описаны, для профессионалов очевидно, что возможны видоизменения и модификации без отклонения от сути изобретения в его более широких аспектах, и, следовательно, целью прилагаемых пунктов патентной формулы является схватывание таких изменений и модификаций, которые являются сутью и объемом изобретения.
Claims (19)
1. Соединение по формуле (I)
где А и В независимо представляют СН2, СО;
D представляет S;
R1 представляет Н или один или два одинаковых или различных F, ОН, NНС(O)С1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(С1-4aлкилгидpoкapбил), или N(С1-4алкилгидрокарбил)2;
R2 в каждом случае представляет F, Н, или С1-4алкилгидрокарбил;
R3 в каждом случае представляет F, Н, С1-4алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)С1-4алкилгидрокарбил, ОС1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(С1-4алкилгидрокарбил), N(С1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)С1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH2, С(O)NН(С1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(С1-4алкилгидрокарбил)2, C(O)NHOH, С(O)С1-4алкилгидрокарбил, S(O) С1-4алкилгидрокарбил, SO2С1-4алкилгидрокарбил, O2СС1-4алкилгидрокарбил, CN, CH=N(OС1-4алкилгидрокарбил), C(O)NHCH2-фeнил С(O)-(пиперидин-1-ил), пиперидин-1-ил, С(O)N-метил-N-фенил;
R4 представляет Н, С1-8алкилгидрокарбил или (CH2)nAr-R5;
Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;
R5 представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF3, Cl, С1-4алкилгидрокарбил, ОС1-4алкилгидрокарбил, Е или W-(CH2)1E;
Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;
W представляет О;
l представляет 0, 1;
m представляет 0, 1, 2; и
n представляет 0, 1, 2.
где А и В независимо представляют СН2, СО;
D представляет S;
R1 представляет Н или один или два одинаковых или различных F, ОН, NНС(O)С1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(С1-4aлкилгидpoкapбил), или N(С1-4алкилгидрокарбил)2;
R2 в каждом случае представляет F, Н, или С1-4алкилгидрокарбил;
R3 в каждом случае представляет F, Н, С1-4алкилгидрокарбил, ОН, СН(ОН)С1-4алкилгидрокарбил, ОС1-4алкилгидрокарбил, NH2, NH(С1-4алкилгидрокарбил), N(С1-4алкилгидрокарбил)2, С(O)С1-4алкилгидрокарбил, C(O)NH2, С(O)NН(С1-4алкилгидрокарбил), С(O)N(С1-4алкилгидрокарбил)2, C(O)NHOH, С(O)С1-4алкилгидрокарбил, S(O) С1-4алкилгидрокарбил, SO2С1-4алкилгидрокарбил, O2СС1-4алкилгидрокарбил, CN, CH=N(OС1-4алкилгидрокарбил), C(O)NHCH2-фeнил С(O)-(пиперидин-1-ил), пиперидин-1-ил, С(O)N-метил-N-фенил;
R4 представляет Н, С1-8алкилгидрокарбил или (CH2)nAr-R5;
Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;
R5 представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF3, Cl, С1-4алкилгидрокарбил, ОС1-4алкилгидрокарбил, Е или W-(CH2)1E;
Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;
W представляет О;
l представляет 0, 1;
m представляет 0, 1, 2; и
n представляет 0, 1, 2.
2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R1 представляет Н, F, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NHCOCH3, ОН.
3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R2 представляет Н, F или СН3.
4. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 представляет Н, F, ОН, СН(ОН)СН3, СН(ОН)СН2СН3, ОСН3, ОСН2СН3, ОСН(СН3)2, ОСН2СН2СН3, С(O)СН3, С(O)СН2СН3, С(O)СН2СН2СН3, С(O)СН(СН3)2, СООСН3, СООСН2СН3, СООСН2СН2СН3, СООСН(СН3)2, S(O)CH3, C(O)CH2CH3, SO2CH3, SO2CH2CH3, C(O)NH2, C(O)NHCH3, C(O)NHCH2CH3, C(O)NHCH2CH2CH3, C(O)N(CH3)2, C(O)NEt2, C(O)-1-пиперидин, C(O)NHOH, CN, CH=NOMe, CH=NOEt.
5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Ar и E независимо представляют фенил, пиридил, пиримидинил, тиофен.
6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R5 представляет Н или от 1 до 4 одинаковых или различных радикалов F, Сl, метил, этил, трифлуорометил, ОСН3, этокси, изопропокси, пропокси, бутокси, циклопентилокси, бензилокси.
7. Применение соединения по формуле (I) в качестве лекарственного средства,
в котором
А и В независимо представляют СН2, СО;
D представляет S;
R1 представляет Н или один или два одинаковых или различных F, ОН, NНС(O)С1-4алкил, NH2, NН(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2;
R2 в каждом случае представляет F, Н, или С1-4алкил;
R3 в каждом случае представляет F, Н, С1-4алкил, ОН, СН(ОН)С1-4алкил, ОС1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, С(O)ОС1-4алкил, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2, C(O)NHOH, С(O)С1-4алкил, S(O)С1-4алкил, SO2С1-4алкил, O2СС1-4алкил, CN, СН=N(ОС1-4алкил);
R4 представляет Н, С1-8алкил или (CH2)nAr-R5;
Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;
R5 представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF3, Сl, С1-4алкил, ОС1-4алкил, Е или W-(CH2)1E;
Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;
W представляет О;
I представляет 0, 1;
m представляет 0, 1, 2; и
n представляет 0, 1, 2,
для облегчения течения или излечения заболеваний или физиологических нарушений путем снижения концентрации ФНО-α у пациентов.
в котором
А и В независимо представляют СН2, СО;
D представляет S;
R1 представляет Н или один или два одинаковых или различных F, ОН, NНС(O)С1-4алкил, NH2, NН(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2;
R2 в каждом случае представляет F, Н, или С1-4алкил;
R3 в каждом случае представляет F, Н, С1-4алкил, ОН, СН(ОН)С1-4алкил, ОС1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, С(O)ОС1-4алкил, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2, C(O)NHOH, С(O)С1-4алкил, S(O)С1-4алкил, SO2С1-4алкил, O2СС1-4алкил, CN, СН=N(ОС1-4алкил);
R4 представляет Н, С1-8алкил или (CH2)nAr-R5;
Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;
R5 представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF3, Сl, С1-4алкил, ОС1-4алкил, Е или W-(CH2)1E;
Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;
W представляет О;
I представляет 0, 1;
m представляет 0, 1, 2; и
n представляет 0, 1, 2,
для облегчения течения или излечения заболеваний или физиологических нарушений путем снижения концентрации ФНО-α у пациентов.
8. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется для облегчения течения или излечения воспалительного заболевания или инфекционного заболевания.
9. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется для облегчения течения или излечения иммунного заболевания.
10. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется для облегчения течения или излечения злокачественной опухоли.
11. Применение по п.7, отличающееся тем, что лекарственное средство используется для облегчения течения или излечения заболевания из группы: септический шок, эндотоксический шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемическое реперфузионное повреждение, малярия, микобактериальная инфекция, менингит, псориаз, застойная сердечная недостаточность, фиброзное заболевание, кахексия, иммунное отторжение трансплантата, рак, аутоиммунное заболевание, оппортунистическая инфекция при СПИДе, узловатая эритема, эритематозная красная волчанка, рефракторная красная волчанка, синдром Бехчета, регионарный илеит, миелодиспластический синдром, ревматоидный артрит (RA), гепатит, нефрит, ревматоидный спондилит, множественная миелома, опухоль щитовидной железы, рак почек, рак простаты, лимфома, лейкемия, рак печени, глиома мозга, рак толстой кишки, рак легких, рак желудка или рак молочной железы.
12. Фармацевтическая композиция, содержащая, по крайней мере, соединение по формуле (I),
где
А и В независимо представляют СН2, СО;
D представляет S;
R1 в каждом случае представляет Н, один или два одинаковых или различных F, ОН, NHС(O)С1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2;
R2 в каждом случае представляет F, Н, или С1-4алкил;
R3 в каждом случае представляет F, Н, С1-4алкил, ОН, СН(ОН)С1-4алкил, ОС1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, С(O)ОС1-4алкил, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2, C(O)NHOH, С(O)С1-4алкил, S(O)С1-4алкил, SO2С1-4алкил, O2СС1-4алкил, CN, СН=N(ОС1-4алкил);
R4 представляет Н, С1-4алкил, (CH2)nAr-R5;
Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;
R5 представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF3, Cl, С1-4алкил, ОС1-4алкил, Е или W-(CH2)1E;
Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;
W представляет О;
I представляет 0, 1;
m представляет 0, 1, 2; и
n представляет 0, 1, 2;
для облегчения течения или излечения заболеваний или физиологических нарушений путем снижения концентрации ФНО-α у пациентов.
где
А и В независимо представляют СН2, СО;
D представляет S;
R1 в каждом случае представляет Н, один или два одинаковых или различных F, ОН, NHС(O)С1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2;
R2 в каждом случае представляет F, Н, или С1-4алкил;
R3 в каждом случае представляет F, Н, С1-4алкил, ОН, СН(ОН)С1-4алкил, ОС1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, С(O)ОС1-4алкил, C(O)NH2, С(O)NH(С1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2, C(O)NHOH, С(O)С1-4алкил, S(O)С1-4алкил, SO2С1-4алкил, O2СС1-4алкил, CN, СН=N(ОС1-4алкил);
R4 представляет Н, С1-4алкил, (CH2)nAr-R5;
Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;
R5 представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF3, Cl, С1-4алкил, ОС1-4алкил, Е или W-(CH2)1E;
Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;
W представляет О;
I представляет 0, 1;
m представляет 0, 1, 2; и
n представляет 0, 1, 2;
для облегчения течения или излечения заболеваний или физиологических нарушений путем снижения концентрации ФНО-α у пациентов.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что она содержит фармакологически допустимые носитель-наполнитель, наполнитель, растворитель, разбавитель, красящее вещество или адгезив, а способ ее введения выбирается из группы: введение через желудочно-кишечный тракт, внутривенная инъекция, внутрибрюшинная инъекция, подкожная инъекция, внутримышечное введение, интраназальное введение, внутриглазное введение, ингаляция, ректальное введение, введение через репродуктивные органы, всасывание через кожу.
14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 и 13, отличающаяся тем, что она используется для облегчения течения заболевания или излечения воспалительного заболевания или инфекционного заболевания.
15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 и 13, отличающаяся тем, что она используется для облегчения течения или излечения иммунного заболевания.
16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 и 13, отличающаяся тем, что она используется для облегчения течения или излечения злокачественной опухоли.
17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12 и 13, отличающаяся тем, что она используется для облегчения течения или излечения заболевания из группы: септический шок, эндотоксический шок, гемодинамический шок, септический синдром, постишемическое реперфузионное повреждение, малярия, микобактериальная инфекция, менингит, псориаз, застойная сердечная недостаточность, фиброзное заболевание, кахексия, иммунное отторжение трансплантата, рак, аутоиммунное заболевание, оппортунистическая инфекция при СПИДе, узловатая эритема, эритематозная красная волчанка, рефракторная красная волчанка, синдром Бехчета, регионарный илеит, миелодиспластический синдром, ревматоидный артрит (RA), гепатит, нефрит, ревматоидный спондилит, множественная миелома, опухоль щитовидной железы, рак почек, рак простаты, лимфома, лейкемия, рак печени, глиома мозга, рак толстой кишки, рак легких, рак желудка или рак молочной железы.
18. Способ получения соединения по формуле (I),
где А и В независимо представляют СН2, СО;
D представляет S;
R1 представляет H или один или два одинаковых или различных радикалов F, ОН, NHC(O)С1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2;
R2 в каждом случае представляет F, Н, или С1-4алкил;
R3 в каждом случае представляет F, Н, С1-4алкил, ОН, СН(ОН)С1-4алкил, ОС1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, С(O)ОС1-4алкил, C(O)NH2, С(O)N(С1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2, C(O)NHOH, С(O)С1-4алкил, S(O)С1-4алкил, SO2С1-4алкил, O2СС1-4алкил, CN, CH=N(OС1-4aлкил);
R4 представляет Н, С1-8алкил, (CH2)nAr-R5;
Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;
R5 представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF3, Сl, С1-4алкил, ОС1-4алкил, Е, W-(CH2)1E;
Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;
W представляет О;
I представляет 0, 1;
m представляет 0, 1, 2; и
n представляет 0, 1, 2;
отличающийся тем, что способ включает следующие этапы:
(1) взаимодействие соединения по формуле (VII) с соединением по формуле (IX) до получения соединения по формуле (X),
в котором D, R1, R2, R3, R4 и m такие же, как для формулы (I), Z представляет Cl, Br, I, Ms или Ts, и Q представляет метил или трет-бутил;
(2) гидролиз соединения по формуле (X) до получения соответствующей кислоты по формуле (XII), и
(3) дегидратация и циклизация соединения по формуле (XII) до получения соединения по формуле (I).
где А и В независимо представляют СН2, СО;
D представляет S;
R1 представляет H или один или два одинаковых или различных радикалов F, ОН, NHC(O)С1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2;
R2 в каждом случае представляет F, Н, или С1-4алкил;
R3 в каждом случае представляет F, Н, С1-4алкил, ОН, СН(ОН)С1-4алкил, ОС1-4алкил, NH2, NH(С1-4алкил), N(С1-4алкил)2, С(O)ОС1-4алкил, C(O)NH2, С(O)N(С1-4алкил), С(O)N(С1-4алкил)2, C(O)NHOH, С(O)С1-4алкил, S(O)С1-4алкил, SO2С1-4алкил, O2СС1-4алкил, CN, CH=N(OС1-4aлкил);
R4 представляет Н, С1-8алкил, (CH2)nAr-R5;
Аr представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, которые выбирают из N или S;
R5 представляет Н, от 1 до 4 одинаковых или различных F, CF3, Сl, С1-4алкил, ОС1-4алкил, Е, W-(CH2)1E;
Е представляет углеводородное кольцо с 4-8 звеньями или ароматическое кольцо, содержащее от 0 до 4 гетероатомов, состоящих из фенила, пиридила, пиримидила, тиофена, циклопентоксила;
W представляет О;
I представляет 0, 1;
m представляет 0, 1, 2; и
n представляет 0, 1, 2;
отличающийся тем, что способ включает следующие этапы:
(1) взаимодействие соединения по формуле (VII) с соединением по формуле (IX) до получения соединения по формуле (X),
в котором D, R1, R2, R3, R4 и m такие же, как для формулы (I), Z представляет Cl, Br, I, Ms или Ts, и Q представляет метил или трет-бутил;
(2) гидролиз соединения по формуле (X) до получения соответствующей кислоты по формуле (XII), и
(3) дегидратация и циклизация соединения по формуле (XII) до получения соединения по формуле (I).
19. Способ получения соединения по формуле (I), включающий взаимодействие соединения по формуле (XIV) с соединением по формуле (IX) до получения промежуточного соединения, и затем дегидратация и циклизация промежуточного соединения для получения соединения по формуле (I), отличающееся тем, что D и R1 такие же, как для соединений по формуле (I).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200610129421.X | 2006-11-15 | ||
CN200610129421A CN101186612B (zh) | 2006-11-15 | 2006-11-15 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用 |
PCT/CN2007/002965 WO2008058448A1 (fr) | 2006-11-15 | 2007-10-16 | Dérivés de pyrroline agissant contre les cellules libérant le facteur de nécrose tumorale, procédés de préparation et utilisations associés |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009121676A RU2009121676A (ru) | 2010-12-20 |
RU2473551C2 true RU2473551C2 (ru) | 2013-01-27 |
Family
ID=39401313
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009121676/04A RU2473551C2 (ru) | 2006-11-15 | 2007-10-16 | Лекарственное средство на основе дериватов пирролина для предотвращения омертвения клетки, пораженной опухолью, способ его производства и способ использования |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8466191B2 (ru) |
EP (1) | EP2083011B1 (ru) |
JP (1) | JP5491863B2 (ru) |
KR (1) | KR20090086592A (ru) |
CN (1) | CN101186612B (ru) |
AU (1) | AU2007321636A1 (ru) |
BR (1) | BRPI0716005A2 (ru) |
CA (1) | CA2669357A1 (ru) |
ES (1) | ES2498797T3 (ru) |
MX (1) | MX2009005222A (ru) |
RU (1) | RU2473551C2 (ru) |
WO (1) | WO2008058448A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107964016B (zh) * | 2009-05-14 | 2021-10-01 | 天津合美医药科技有限公司 | 噻吩衍生物 |
WO2011143444A2 (en) * | 2010-05-14 | 2011-11-17 | President And Fellows Of Harvard College | Diphenylbutypiperidine autophagy inducers |
MX2019007434A (es) * | 2016-12-21 | 2019-08-16 | Biotheryx Inc | Derivados de tienopirrol para uso en seleccion como diana de proteinas, composiciones, metodos y usos de los mismos. |
US10570147B2 (en) * | 2017-06-13 | 2020-02-25 | Biotheryx, Inc. | Bicyclic compounds and methods of use |
KR20210025001A (ko) | 2018-05-02 | 2021-03-08 | 톈진 헤메이 파마슈티칼 컴퍼니 리미티드 | 티오펜 유도체의 결정형 |
CN116332954A (zh) * | 2021-12-21 | 2023-06-27 | 赣州和美药业股份有限公司 | 噻吩衍生物的制备 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1329621A3 (ru) * | 1984-10-12 | 1987-08-07 | Лифа-Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (Фирма) | Способ получени тиено-(2,3-с)-пирролов |
RU2225410C2 (ru) * | 1997-05-28 | 2004-03-10 | Астра Фармасьютикалз Лтд. | ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ИММУНОСУПРЕССИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ СНИЖЕНИЯ РИСКА ОБСТРУКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ |
US20060019928A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-26 | James Lin | Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors |
US20060199836A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-07 | Fibrogen, Inc. | Novel thienopyridine compounds, and methods of use thereof |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI862513A (fi) * | 1985-07-04 | 1987-01-05 | Chemie Linz Ag | Nya tieno-1,2-tiazolderivat, foerfarande foer deras framstaellning och dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
US4732984A (en) * | 1985-10-17 | 1988-03-22 | American Home Products Corporation | Piperazinoisothiazolones with psychotropic activity |
ATA39088A (de) * | 1988-02-18 | 1990-06-15 | Binder Dieter Dr | Basisch substituierte thienoisothiazol-3(2h)-on-1,1-dioxide und ihre pharmazeutisch vertraeglichen salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
DE4023048A1 (de) * | 1990-07-20 | 1992-01-23 | Basf Ag | Dicarbonsaeureimide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als herbizide |
EP0599697A1 (fr) * | 1992-11-24 | 1994-06-01 | Synthelabo | Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique |
US5334596A (en) * | 1993-05-11 | 1994-08-02 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5728844A (en) * | 1995-08-29 | 1998-03-17 | Celgene Corporation | Immunotherapeutic agents |
DE19858193A1 (de) * | 1998-12-17 | 2000-06-21 | Aventis Cropscience Gmbh | 4-Trifluormethyl-3-oxadiazolylpyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
WO1999046267A1 (en) * | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
CN100384836C (zh) * | 2000-02-29 | 2008-04-30 | 三菱制药株式会社 | 新型环状酰胺衍生物 |
CN100383139C (zh) * | 2005-04-07 | 2008-04-23 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的哌啶-2,6-二酮衍生物 |
CN1939922B (zh) * | 2005-09-27 | 2010-10-13 | 天津和美生物技术有限公司 | 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的5H-噻吩[3,4-c]吡咯-4,6-二酮衍生物 |
AR059036A1 (es) * | 2006-01-17 | 2008-03-12 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
-
2006
- 2006-11-15 CN CN200610129421A patent/CN101186612B/zh active Active
-
2007
- 2007-10-16 BR BRPI0716005-4A2A patent/BRPI0716005A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-10-16 CA CA002669357A patent/CA2669357A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-16 AU AU2007321636A patent/AU2007321636A1/en not_active Abandoned
- 2007-10-16 MX MX2009005222A patent/MX2009005222A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-10-16 US US12/514,672 patent/US8466191B2/en active Active
- 2007-10-16 RU RU2009121676/04A patent/RU2473551C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2007-10-16 ES ES07816579.2T patent/ES2498797T3/es active Active
- 2007-10-16 KR KR1020097012187A patent/KR20090086592A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-10-16 WO PCT/CN2007/002965 patent/WO2008058448A1/zh active Application Filing
- 2007-10-16 JP JP2009536582A patent/JP5491863B2/ja active Active
- 2007-10-16 EP EP07816579.2A patent/EP2083011B1/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU1329621A3 (ru) * | 1984-10-12 | 1987-08-07 | Лифа-Лионнэз Эндюстриель Фармасетик (Фирма) | Способ получени тиено-(2,3-с)-пирролов |
RU2225410C2 (ru) * | 1997-05-28 | 2004-03-10 | Астра Фармасьютикалз Лтд. | ПРОИЗВОДНЫЕ ТИЕНО[2,3-d]ПИРИМИДИН-2,4(1Н,3Н)-ДИОНА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ, СПОСОБ ИММУНОСУПРЕССИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ СНИЖЕНИЯ РИСКА ОБСТРУКЦИИ ДЫХАТЕЛЬНЫХ ПУТЕЙ |
US20060019928A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-26 | James Lin | Tricyclic-heteroaryl compounds useful as kinase inhibitors |
US20060199836A1 (en) * | 2005-03-02 | 2006-09-07 | Fibrogen, Inc. | Novel thienopyridine compounds, and methods of use thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20090086592A (ko) | 2009-08-13 |
CN101186612A (zh) | 2008-05-28 |
JP2010509377A (ja) | 2010-03-25 |
CN101186612B (zh) | 2012-10-03 |
RU2009121676A (ru) | 2010-12-20 |
MX2009005222A (es) | 2009-07-02 |
EP2083011A1 (en) | 2009-07-29 |
US20100179189A1 (en) | 2010-07-15 |
EP2083011B1 (en) | 2014-06-04 |
BRPI0716005A2 (pt) | 2014-05-13 |
AU2007321636A1 (en) | 2008-05-22 |
CA2669357A1 (en) | 2008-05-22 |
EP2083011A4 (en) | 2011-03-09 |
US8466191B2 (en) | 2013-06-18 |
ES2498797T3 (es) | 2014-09-25 |
JP5491863B2 (ja) | 2014-05-14 |
WO2008058448A1 (fr) | 2008-05-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10406147B2 (en) | Piperidine-2, 6-dione derivatives and their use as tumor necrosis factor inhibitors | |
RU2473551C2 (ru) | Лекарственное средство на основе дериватов пирролина для предотвращения омертвения клетки, пораженной опухолью, способ его производства и способ использования | |
AU2006296912B2 (en) | 5H-thieno [3,4-c] pyrrole-4, 6-dione derivatives against cell releasing tumor necrosis factor | |
KR100913471B1 (ko) | 항신생물제로서의 티오펜- 및 티아졸술폰아미드 | |
JP4859828B2 (ja) | チオ−置換ビアリールメタンスルティニル誘導体 | |
JP5852269B2 (ja) | Mogat−2阻害剤として有用な新規モルホリニル誘導体 | |
EP2093228B1 (en) | Pyrroline-2-one derivatives against cell releasing tumor necrosis factor, preparation methods and uses thereof | |
JPH0556358B2 (ru) | ||
CN112142746A (zh) | 苯二氮卓类化合物及其制备方法和在医药上的作用 | |
CA2481178A1 (en) | Phosphodiesterase iv inhibitor containing pyridylacrylamide derivative | |
KR101630243B1 (ko) | 신규한 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 광학 이성질체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 바이러스성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CA2103663A1 (en) | 1-oxa-2,9-diphenyl-spiro(4,4)nonane derivatives as paf antagonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20161017 |