JP2926168B2

JP2926168B2 - 含硫黄化合物

Info

Publication number: JP2926168B2
Application number: JP4151089A
Authority: JP
Inventors: 四郎三田; 洋一河嶋; 信治加藤; 正孝森下
Original assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-04-23
Filing date: 1992-04-23
Publication date: 1999-07-28
Anticipated expiration: 2014-07-28
Also published as: JPH05301855A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は免疫不全や自己免疫疾患
等、種々の免疫異常に起因する疾患の治療剤として有用
な化合物を提供するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、種々の免疫異常に起因する疾患
や、抗癌剤の副作用等による免疫能の低下に関する研究
が盛んになっており、その治療剤についての研究も数多
くなされている。胸腺で産生されるサイムリンは、９個
のアミノ酸で構成されるぺプチドで、亜鉛とコンプレッ
クスを形成して、低下した免疫機能を回復させる作用を
示すことが知られており、免疫不全や自己免疫性疾患に
有効な薬物となる可能性が示唆されている（Ｍｅｄ．Ｏ
ｎｃｏｌ．＆ＴｕｍｏｒＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅ
ｒ．６，２５−２９，１９８９）。

【０００３】しかしながら、サイムリンは胸腺で産生さ
れる微量物質であり、また、生体成分であるので、生体
内にある分解酵素により分解されやすく、活性が保たれ
にくいため、実際に臨床の場に応用するには問題も多
い。この問題を解決するには、生体に投与しても活性が
保たれ、大量に得ることが可能な合成化合物を利用する
のが好適である。このような目的で、各種アミノ酸誘導
体（ＰＣＴ／ＪＰ９０／０１５１５）、側鎖に２個の硫
黄原子を含むラクトンまたはラクタム化合物（ＰＣＴ／
ＪＰ９２／００００２）等が提唱されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】これらの化合物は、優
れたサイムリン様活性を示すものであるが、さらに種々
の誘導体について研究する必要があった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、サイムリ
ンの効果発現機序に着目し、硫黄原子を２個または硫黄
原子と酸素原子を有する各種化合物の合成研究をして、
優れたサイムリン様活性を有する化合物を見い出した。

【０００６】

【発明の開示】本発明は一般式〔Ｉ〕（化１）で表わ
される化合物およびその塩類ならびに一般式〔Ｉａ〕
（化３）で表わされる化合物およびその塩類を有効成分
とする免疫系疾患治療剤に関する。

【化１】〔式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を示す。Ｒ^１およ
びＲ^２は同一かまたは異なって、水素原子、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基または低級アルカノイル基
を示す。Ｒ^３はヒドロキシ基、低級アルコキシ基または
（化２）を示す。

【化２】Ｒ^４およびＲ^５は同一かまたは異なって、水素原子、低
級アルキル基または−Ａ^４−Ｒ^６を示す。Ｒ^６はアミノ
基を示す。Ａ ^１、Ａ ^３およびＡ^４は同一かまたは異なっ
て、不飽和結合を有してもよい直鎖または分枝の低級ア
ルキレンを示し、Ａ ^２は単結合または不飽和結合を有し
てもよい直鎖もしくは分枝の低級アルキレンを示し、該
低級アルキレンはヒドロキシ基で置換されていてもよ
い。ｍは０または１を示す。ｎは０または１を示す。但
し、ｍとｎが同時に０を示すときＡ ^２はＡ ^１とは異なる
低級アルキレンを示す。〕

【化３】〔式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を示す。Ｒ ^１およ
びＲ ^２は同一かまたは異なって、水素原子、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基または低級アルカノイル基
を示す。Ｒ ^３はヒドロキシ基、低級アルコキシ基または
（化２）を示す。

【化２】Ｒ ^４およびＲ ^５は同一かまたは異なって、水素原子、低
級アルキル基または−Ａ ^４ −Ｒ ^６を示す。Ｒ ^６はアミノ
基を示す。Ａ ^１、Ａ ^３、Ａ ^４およびＡ ^５は同一かまたは
異なって、不飽和結合を有してもよい直鎖または分枝の
低級アルキレンを示し、該低級アルキレンはヒドロキシ
基で置換されていてもよい。ｍは０または１を示す。ｎ
は０または１を示す。〕

【０００７】上記で規定したグループをさらに詳しく
説明すると、低級アルキル基とは、メチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、ヘキシノレ、イソプロピル、ｔ−ブチ
ル等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝のア
ルキルを示し、低級アルコキシとは、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、ｔ
−ブトキシ等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝のアルコキシを示し、低級アルキレンとは、（化
４）等の１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝の
アルキレンを示し、それらの基は、１個または複数の二
重結合を含んでもよく、またヒドロキシ基で置換されて
いてもよい。

【化４】

【０００８】保護基としては、ヒドロキシ基やスルフヒ
ドリル基に汎用されるものを用いることができる。例え
ば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等の（置換）
フェニル低級アルキル基、アセチル基、ピバロイル基等
の低級アルカノイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の
低級アルコキシカルボニル基、テトラヒドロピラニル
基、トリチル基、メチル基、エチル基等の低級アルキル
基が挙げられる。

【０００９】塩類としては、ナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、塩酸塩、
硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、シュウ酸塩等の医薬として許容される塩類が挙げら
れる。

【００１０】本発明化合物［Ｉ］は、公知の合成手段を
適宜組み合わせて合成することができる。

【００１１】本発明化合物［Ｉ］には立体異性体が存在
し得るが、それらは全て本発明に含まれる。

【００１２】本発明化合物［Ｉ］はサイムリン様活性を
示し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起
因する疾患の治療剤として有用なものである。胸腺で産
生されるサイムリンは、９個のアミノ酸で構成されるペ
プチドが、亜鉛とコンプレックスを形成してなるもの
で、低下した免疫機能を回復させる作用を示すことが知
られており、免疫不全や自己免疫性疾患に有効な薬物と
なる可能性が示唆されている。

【００１３】しかしながら、サイムリンを臨床の場に応
用するには種々の問題がある。そこで本発明者等は、サ
イムリンの効果発現機序に着目し、種々の化合物を合成
してその効果を鋭意研究した結果、後述の薬理試験の項
で示す様に、硫黄原子を２個または硫黄原子と酸素原子
を有する化合物が優れたサイムリン様活性を示し、免疫
不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起因する疾患
の治療剤として有用であることを見い出した。

【００１４】免疫異常に起因する疾患には種々のものが
あり、例えば慢性関節リウマチ、慢性肝炎、貧血、全身
性エリテマトーデス、原発性免疫不全症、低γ−グロブ
リン血症等が挙げられ、本発明化合物［Ｉ］はそれらの
種々の疾患に対して有用であることが期待される。

【００１５】本発明化合物［Ｉ］はサイムリンと同様、
亜鉛とコンプレックスを形成して効果発現すると考えら
れるが、実際に臨床で用いる際は、生体内に存在する微
量の亜鉛を利用し、コンプレックスを形成させることも
可能であり、また塩化亜鉛等の亜鉛塩を併用投与しても
よい。

【００１６】本発明化合物［Ｉ］は経口または非経口投
与することができる。投与剤型としては錠剤、カプセル
剤、軟カプセル剤、注射剤等が挙げられ、通常の製剤方
法として汎用されている技術を用いて製剤化することが
できる。例えば、錠剤、カプセル剤、軟カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は、必要に応じて、乳糖、デンプン、結
晶セルロース、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂
等のコーテイング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用いて
製剤化することができる。投与量は症状、剤型等により
適宜選択されるが、通常１日１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好
ましくは１ｍｇ〜２００ｍｇを１回または数回にわけ投
与すればよい。

【００１７】

【実施例】

実施例１３−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチルプロピオン
酸（化合物１）窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン（２．８２ｍｌ）
の無水ＤＭＦ（１２ｍｌ）溶液に２−ブロモメチルアク
リル酸（１．６５ｇ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液を加え１
時間撹拌する。反応液に氷冷下、希塩酸を加え酸性とし
酢酸エチルで抽出する。有機層を水、次いで飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮す
る。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製
し標記化合物２．８４ｇ（８５％）を得る。ｍｐ５１．５−５２．７℃（酢酸エチル − ｎ−ヘ
キサン）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０６０，３０２６，２９１
５，１７０５，１４５２，１４２３，１２８０，１２４
７，１２２４，７６４，６９４，６７５

【００１８】実施例２３−メルカプト−２−メルカプトメチルプロピオン酸
（化合物２）液体アンモニア（３０ｍｌ）に３−ベンジルチオ−２−
ベンジルチオメチルプロピオン酸（化合物１、１．０３
ｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液を加え溶解し、次いで−
７０℃付近に保ちつつ金属ナトリウムを少量づつ加え
る。反応終了後、塩化アンモニウムを加えた後溶媒を減
圧留去する。残渣に希塩酸を−２０℃以下で加え酸性と
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化
合物０．４５ｇ（９５％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０６４，３０１６，２５
５６，１７０４，１４２９，１２５９，１２１０，９２
５

【００１９】実施例３３、４−ジアセチルチオブタン酸メチルエステル（化
合物３）窒素雰囲気下、３−アセチルチオメチルアクリル酸メ
チルエステル（２．３１ｇ）およびチオ酢酸（１．０ｍ
ｌ）の混合物を８０℃で一夜加熱する。生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し標記化合物２．８２ｇ（８
５％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１７４１，１６９６，１４
３７，１３５７，１２４３，１２１４，１１９８，１１
７８，１１３１，９５６，６２４

【００２０】実施例４４−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチルブタン酸
（化合物４）窒素雰囲気下、２−メチレン−４−ブタノリド（２９４
ｍｇ）、ベンジルメルカプタン（１．２０ｍｌ）および
ＤＭＦ（６ｍｌ）の混合物に、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド（３３７ｍｇ）を加え１００℃で３０分間撹拌
する。反応液に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状
物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物９５
４ｍｇ（９２％）を得る。ｍｐ６１．９−６２．９℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）３０２８，２９１６，１７０
３，１４５３，１２３８，７０１，６７９

【００２１】実施例５４−メルカプト−２−メルカプトメチルブタン酸（化合
物５）４−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチルブタン酸
（化合物４、１．０７ｇ）を用い実施例２と同様に操作
して標記化合物０．５０ｇ（９７％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０２０，２９３２，１６
９８，１４５２，１２９１，１２４０

【００２２】実施例６５−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチルペンタン酸
（化合物６）２−メチレン−５−ペンタノリド（７．６９ｇ）を用い
実施例４と同様に操作して標記化合物１３．９８ｇ（５
７％）を得る。ｍｐ４４．２−４６．８℃ ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９５０，１６９６，１４５
４，６９９

【００２３】実施例７５−メルカプト−２−メルカプトメチルペンタン酸（化
合物７）５−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチルぺンタン酸
（化合物６、０．４５ｇ）を用い実施例２と同様に操作
して標記化合物０．２４ｇ（９７％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２６５２，２５５６，１６
９７，１４５２，１４２５，１２６９，１２３９，１１
７８，９３１

【００２４】実施例８６−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチルヘキサン酸
（化合物８）１）窒素雰囲気下、イソプロピルアミン（５．５７ｇ）
のＴＨＦ（１３０ｍｌ）溶液に−２０℃で１．６Ｍのｎ
−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（３２．８ｍｌ）
を滴下し、次いで−７８℃で６−ヘキサノリド（５．７
１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、４０分間−
７８℃で撹拌する。この調製液にホルマリンガス（パラ
ホルムアルデヒド４．５０ｇを加熱し発生させる）を−
２０℃で導入し、４０分間撹拌する。反応液に飽和塩化
アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出する。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得
られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し２−
ヒドロキシメチル−６−ヘキサノリド１．３５ｇ（１９
％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４１３，２９３４，１７
１４，１３９８，１２４９，１２１１，１１７６，１０
５４，１０２５

【００２５】２）窒素雰囲気下、２−ヒドロキシメチル
−６−ヘキサノリド（０．７０ｇ）のピリジン（５ｍ
ｌ）溶液に、氷冷撹拌しながらメタンスルホニルクロリ
ド（０．８４ｇ）のピリジン（５ｍｌ）溶液を加え５℃
〜室温で１８時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣
に酢酸エチルおよび水を加え有機層を分取する。有機層
を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し２−メタンスルホニルオキシメ
チル−６−ヘキサノリド０．９３ｇ（８６％）を得る。ｍｐ６３．８−６４．９℃（酢酸エチル − ｎ−ヘ
キサン）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）１７２３，１３６０，１１７
５

【００２６】３）窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン
（０．２８ｍｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液にカリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド（２３６ｍｇ）を加え室温で２０
分間撹拌する。この調製液に、２−メタンスルホニルオ
キシメチル−６−ヘキサノリド（２５２ｍｌ）のＤＭＦ
（２ｍｌ）溶液を加え室温で３０分間、１２０℃で３０
分間撹拌する。反応液に希塩酸を加え酸性とし、酢酸エ
チルで抽出する。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化
合物２３０ｍｇ（６１％）を得る。ｍｐ６１．７−６２．５℃（ｎ−ヘキサン）ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ^−１）２９３９，２８５３，１６９
３，１４５２，１２００，６９９

【００２７】実施例９６−メルカプト−２−メルカプトメチルヘキサン酸（化
合物９）６−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチルヘキサン酸
（化合物８、４０５ｍｇ）を用い実施例２と同様に操作
して標記化合物２０２ｍｇ（９６％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９３３，２８５９，１７
０５，１４２８，１２７５

【００２８】実施例１０３、４−ジベンジルチオ−４−メチルペンタン酸メチ
ルエステル（化合物１０）４−ベンジルチオ−４−メチル−２−ペンテン酸メチ
ルエステル（０．７５ｇ）およびベンジルメルカプタン
（０．５０ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に０℃でナト
リウムメトキシド（３０ｍｇ）を加え、室温で一夜撹
拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えエーテ
ルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物を
シリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物１．０１
ｇ（９０％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．１７（３Ｈ，ｓ），１．３７
（３Ｈ，ｓ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ），３．２３（１
Ｈ，ｄｄ），３．４２（１Ｈ，ｄｄ），３．６６（２
Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，
ｄ），３．８５（１Ｈ，ｄ），７．２−７．４（１０
Ｈ，ｍ）

【００２９】実施例１１３、４−ジベンジルチオ−４−メチルペンタン酸（化合
物１１）３、４−ジベンジルチオ−４−メチルペンタン酸メチ
ルエステル（化合物１０、１．００ｇ）のＴＨＦ（１０
ｍｌ）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を
加え、一夜室温で撹拌する。反応液に希塩酸を加え酸性
とし、エーテルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得ら
れる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化
合物３５８ｍｇ（３７％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．１９（３Ｈ，ｓ），１．４１
（３Ｈ，ｓ），２．６３（１Ｈ，ｄｄ），３．２０（１
Ｈ，ｄｄ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ），３．６７（２
Ｈ，ｓ），３．８３（１Ｈ，ｄ），３．８８（１Ｈ，
ｄ），７．１−７．３（１０Ｈ，ｍ），９−１１（１
Ｈ，ｂｒｓ）

【００３０】実施例１２３、４−ジメルカプト−４−メチルペンタン酸（化合物
１２）３、４−ジベンジルチオ−４−メチルペンタン酸（化合
物１１、５７２ｍｇ）ｇ）を用い実施例２と同様に操作
して標記化合物１８１ｍｇ（７５％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２５６８，１７０８，１４
２７，１４０８，１２８９，１２３７，１１２０，９５
３，９２８

【００３１】実施例１３４−ベンジルチオ−２−ベンジルチオエチルブタン酸
（化合物１３）１）マロン酸ジエチルエステル（５１３ｍｇ）のＤＭ
Ｆ（７ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下カリウムｔｅｒｔ−
ブトキシド（３９１ｍｇ）を加え、室温でさらに１時間
撹拌する。この調製液に、２−ベンジルチオエチルブロ
ミド（７４０ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍｌ）溶液を加え室温
で１６時間撹拌する。反応液にベンゼンを加え、希塩
酸、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、滅圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し２−ベンジルチオエチルマロ
ン酸ジエチルエステル５１３ｍｇ（５２％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９８１，１７３１，１４
５４，１３６９，１１５２，１０９６，１０３２，７０
２

【００３２】２）窒素雰囲気下、２−ベンジルチオエチ
ルマロン酸ジエチルエステル（３．２７ｇ）の無水Ｄ
ＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド（１．５４ｇ）を加え、室温でさらに３
０分間撹拌する。この調製液に、２−ベンジルチオエチ
ルブロミド（２．９１ｇ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を加
え室温で１４時間撹拌する。反応液にベンゼンを加え、
希塩酸、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリ
カゲルカラムクロマトで精製しビス（２−ベンジルチオ
エチル）マロン酸ジエチルエステル２．９０ｇ（６０
％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１７２９，１４６３，１２
６２，１２１７，１１７９，１０６９，７０２

【００３３】３）窒素雰囲気下、ビス（２−ベンジルチ
オエチル）マロン酸ジエチルエステル（２．５２
ｇ）、エタノール（１０ｍｌ）、ジオキサン（１５ｍ
ｌ）、メタノール（１５ｍｌ）および４Ｎ水酸化カリウ
ム水溶液（２１ｍｌ）の混合物を３．５時間還流撹拌す
る。反応液を減圧濃縮後、６Ｎ塩酸で酸性とし酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣
をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、１２０℃で１時間撹拌
する。反応液を室温まで冷却し、水を加え酢酸エチルで
抽出する。有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油
状物をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物
１．２０ｇ（６１％）を得る。ｍｐ４５．０−４５．８℃ ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０２６，２９１９，１６
８６，１４５２，６９７

【００３４】実施例１４４−メルカプト−２−メルカプトエチルブタン酸（化合
物１４）４−ベンジルチオ−２−ベンジルチオエチルブタン酸
（化合物１３、５００ｍｇ）を用い実施例２と同様に操
作して標記化合物２２９ｍｇ（９１％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９３６，１７０３，１４
４９，１２９２，１２３６，９４１

【００３５】実施例１５２、６−ジベンジルチオヘキサン酸エチルエステル
（化合物１５）１）窒素雰囲気下、イソプロピルアミン（３．６４ｇ）
の無水ＴＨＦ（５０ｍ１）溶液に、氷冷撹拌下１．６Ｍ
のｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（１９．７ｍ
ｌ）およびヘキサメチルホスフオリックトリアミド（Ｈ
ＭＰＡ、７．３４ｇ）を加え１０分間撹拌する。この調
製液に、−５０〜−６０℃にて２−ベンジルチオ酢酸
エチルエステル（６．３１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶
液を加え、−６０℃で３０分間撹拌する。次いで、同温
度にて４−クロロ−１−ヨードブタン（７．８６ｇ）の
ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を加え、室温に戻しつつ２時間
撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加
え、有機層を分取する。有機層を減圧濃縮後、残渣をベ
ンゼンに溶解する。ベンゼン溶液を希塩酸、水、次いで
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマ
トで精製し６−クロロ−２−ベンジルチオヘキサン酸
エチルエステル５．６９ｇ（６３％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９５４，１７３１，１４
５４，１２６１，１１５６，１０２８，７０３

【００３６】２）窒素雰囲気下、ベンジルメルカプタン
（１．９７ｍｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に、室温で
撹拌しながらカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８
３ｇ）を加え３０分間撹拌する。この調製液に６−クロ
ロ−２−ベンジルチオヘキサン酸エチルエステル
（４．４６ｇ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液を室温で加え
１時間撹拌する。反応液にベンゼンを加え、希塩酸、
水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し標記化合物３．９２ｇ（６８％）を
得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２９３２，１７３１，１４
９４，１４５３，１２６５，１２４０，１１５４，１０
２８，７０１

【００３７】実施例１６２、６−ジベンジルチオヘキサン酸（化合物１６）２、６−ジベンジルチオヘキサン酸エチルエステル
（化合物１５、３．８２ｇ）、ジオキサン（１０ｍ
ｌ）、メタノ−ル（２０ｍｌ）および４Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液（４．９ｍｌ）の混合物を室温で３時間撹拌
する。反応液を塩酸にて酸性とし、減圧濃縮する。残渣
に水および酢酸エチルを加え有機層を分取する。有機層
を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲル
カラムクロマトで精製し標記化合物３．１５ｇ（８９
％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０８４，３０６１，３０
２８，２９２６，２８５９，１７００，１４９４，１４
５３，１４１８，１２９３，７６８，７０１，６８１

【００３８】実施例１７２、６−ジメルカプトヘキサン酸（化合物１７）２、６−ジベンジルチオヘキサン酸（化合物１６、６０
６ｍｇ）を用い実施例２と同様に操作して標記化合物２
８３ｍｇ（９３％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３０００，１７０６，１４
１８，１２８２，１２０８，９３２

【００３９】実施例１８２−ベンジルチオ−６−ベンジルチオメチル−６，メチ
ル−４−ヘプテン酸（化合物１８）１）窒素雰囲気下、４−ベンジルチオメチル−３−ヒド
ロキシ−４−メチル−１−ペンテン（５０２ｍｇ、ＩＲ
（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）：３４４４，１４９７，１４７
０，１４５４，１４２４，１３８５，１３６５，１０３
１，９９３，９２６，７０１）、２−ベンジルチオ酢酸
（３８７ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（１
０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４５２ｍｇ）のＴ
ＨＦ（５ｍｌ）溶液を滴下する。反応液を氷冷下１時
間、室温で２時間撹拌後、酢酸エチルで希釈しろ過す
る。ろ液を減圧濃縮し得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し４−ベンジルチオメチル−３−ベン
ジルチオアセトキシ−４−メチル−１−ペンテン７１０
ｍｇ（８４％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１７３２，１４９６，１４
５４，１２６９，１１５４，１１２０，９８８，７０２

【００４０】２）窒素雰囲気下、イソプロピルアミン
（０．４０ｍｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液に、−２０℃
で１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液
（１．４０ｍｌ）を加え２０分間撹拌する。この調製液
に、−７８℃付近にて４−ベンジルチオメチル−３−ベ
ンジルチオアセトキシ−４−メチル−１−ペンテン（８
０１ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を滴下し、さらに４
０分間撹拌する。次いで、同温度にてヘキサメチル亜リ
ン酸トリアミド（０．５０ｍｌ）およびトリメチルシリ
ルクロリド（０．３０ｍｌ）を加え、室温に戻しつつ４
時間撹拌する。反応液に２Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加え中和
し、１５分間撹拌後希塩酸に入れエーテルで抽出する。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトで精製し標記化合物５９２ｍｇ（７４％）を
得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１７０４，１４９７，１４
５４，７００

【００４１】実施例１９２−メルカプト−６−メルカプトメチル−６−メチル−
４−ヘプテン酸（化合物１９）２−ベンジルチオ−６−ベンジルチオメチル−６−メチ
ル−４−ヘプテン酸（化合物１８、３０２ｍｇ）を用い
実施例２と同様に操作して標記化合物１５５ｍｇ（９３
％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２３４８，１７１０，１４
３０，１４２０，１３９５，１２８２，９２２，７１７

【００４２】実施例２０１、３−ジベンジルチオ−２−メトキシカルボニルメチ
ルオキシ−３−メチルブタン（化合物２０）１）１、３−ジベンジルチオ−３−メチル−２−オキソ
ブタン（２．５０ｇ：２−ベンジルチオ酢酸と２−ベン
ジルチオ−２−メチルプロピオニルクロリドより調製。
ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１６９０，１６０１，１４
９５，１４５３，１０５１，７００）のメタノール（２
０ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（０．
２５ｇ）を加え１０分間撹拌する。反応液に２Ｎ塩酸
（１０ｍｌ）を加えた後減圧濃縮する。残渣をエーテル
で抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し１、３−ジベンジルチオ−２−ヒドロ
キシ−３−メチルブタン２．３９ｇ（９５％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３４５６，１４９５，１４
５２，１１２０，１０６８，７０１

【００４３】２）窒素雰囲気下、１、３−ジベンジルチ
オ−２−ヒドロキシ−３−メチルブタン（１．６０ｇ）
のＤＭＦ（１６ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下水素化ナトリ
ウム（０．４５ｇ）を加え、１時間後さらに２−ヨード
酢酸メチルエステル（２．００ｇ）を加え室温で一夜
撹拌する。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加えエー
テルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物０．４
７ｇ（２４％）を油状物として得る。

【００４４】実施例２１２−カルボキシメチルオキシ−１、３−ジベンジルチオ
−３−メチルブタン（化合物２１）１、３−ジベンジルチオ−２−メトキシカルボニルメチ
ルオキシ−３−メチルブタン（化合物２０、０．８０
ｇ）および炭酸カリウム（０．４０ｇ）をＴＨＦ（５ｍ
ｌ）、メタノール（２ｍｌ）および水（３ｍｌ）の混液
に入れ室温で一夜撹拌する。反応液を減圧濃縮し、希塩
酸で酸性とした後エーテルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し標記化合物０．４２ｇ（５５％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１７２０，１４５２，１３
６２，１２３７，１１１９，７０２

【００４５】実施例２２２−カルボキシメチルオキシ−１、３−ジメルカプト−
３−メチルブタン（化合物２２）２−カルボキシメチルオキシ−１、３−ジベンジルチオ
−３−メチルブタン（化合物２１、０．４０ｇ）を用い
実施例２と同様に操作して標記化合物０．１９ｇ（９０
％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）２５４８，１７２５，１２
４３，１１２４，９０８，７３１

【００４６】実施例２３４−ヒドロキシ−５−（４−メトキシベンジルチオ）−
２−（４−メトキシベンジルチオメチル）ペンタンアミ
ド（化合物２３）２、４−ビス（４−メトキシベンジルチオメチル）−４
−ブタノリド（２．４０ｇ）をメタノ−ル（３０ｍｌ）
およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混液に溶解し、この溶液に
氷冷下アンモニアガスを３０分間通じる。反応液を一夜
室温で撹拌後減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し標記化合物２．３６ｇ（９４
％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３４０，３１９２，２
９１２，１６６４，１６１０，１５１１，１４３９，１
３０１，１２４５，１１７６，１０３２，８３２，７３
５

【００４７】原料を替え上記と同様に操作して下記化合
物を得る。・５−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチル−４−ヒ
ドロキシ−５−メチルヘキサンアミド（化合物２４）ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３３６，３１９２，１６
６６，１６０２，１４９６，１４５３，１２９９，１０
７０，７０２

【００４８】実施例２４４−ヒドロキシ−５−メルカプト−２−メルカプトメチ
ル−５−メチルヘキサンアミド（化合物２５）５−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチル−４−ヒド
ロキシ−５−メチルヘキサンアミド（化合物２４、２９
１ｍｇ）を用い実施例２と同様に操作して標記化合物６
０ｍｇ（３７％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．３０および１．３２（３Ｈ，
ｓ），１．４０（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．６６（２
Ｈ，ｍ），１．７５−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．５１
−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４９（１Ｈ，
ｍ），５．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１７（１Ｈ，
ｂｒｓ）

【００４８】実施例２５５−（５−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメチルペン
タノイル）アミノペンチルアミン塩酸塩（化合物２
６）窒素雰囲気下、５−ベンジルチオ−２−ベンジルチオメ
チルペンタン酸（化合物６、１．０８ｇ）およびＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミド（０．４２ｇ）のＤＭＦ（４ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下ＤＣＣ（０．６５ｇ）のＤＭＦ（３
ｍｌ）溶液を加え室温でさらに一夜撹拌後ろ過する。こ
のろ液を、窒素雰囲気下氷冷撹拌しながら５−アミノペ
ンチルアミン（０．９２ｇ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に
加え、氷冷下１時間、さらに室温で３時間撹拌する。反
応液に酢酸エチルを加え、水、次いで飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。残渣
に２ＮＨＣｌ／酢酸エチルを加え減圧濃縮し、得られる
油状物をシリカゲルカラムクロマトで精製して標記化合
物０．８７ｇ（６５％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．３５−１．７７（８Ｈ，
ｍ），１．７７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１８（１Ｈ，
ｂｒｓ），２．３５−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．６
−２．７（１Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｍ），３．１
６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２３（１Ｈ，ｂｒｓ），
３．６５と３．６９および３．７０（４Ｈ，夫々ｓ），
６．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．２９（１
０Ｈ，ｍ），８．２２（３Ｈ，ｂｒｓ）

【００４９】実施例２６５−（５−メルカプト−２−メルカプトメチルペンタノ
イル）アミノペンチルアミン塩酸塩（化合物２７）５−（５−ベンジルチオ−２，ベンジルチオメチルペン
タノイル）アミノペンチルアミン塩酸塩（化合物２６、
６２１ｍｇ）を用い実施例２と同様に操作して標記化合
物２５４ｍｇ（６５％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３２６０，２９３４，２６
５４，２５４４、１６４４，１５５６

【００５０】実施例２７５−ヒドロキシ−２−メルカプトメチルペンタン酸（化
合物２８）１）窒素雰囲気下、２−メチレン−５−ペンタノリド
（２２４ｍｇ）およびチオ酢酸（１８３ｍｇ）のＤＭＦ
（４ｍｌ）溶液に、氷冷撹拌下カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド（１１ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌する。
反応液に氷冷下塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチ
ルを加え有機層を分取する。有機層を、水、次いで飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃
縮する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで
精製し２−アセチルチオメチル−５−ペンタノリド２８
３ｍｇ（７５％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．５５一１．６６（１Ｈ，
ｍ），１．９０−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．１６−
２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７
１−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｄ），
３．２９（１Ｈ，ｄｄ），４．３１（２Ｈ，ｔ）

【００５１】２）窒素雰囲気下、２−アセチルチオメチ
ル−５−ペンタノリド（１４１ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍ
ｌ）溶液に、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．
０５ｍｌ）を加え２時間撹拌する。反応液を希塩酸およ
び酢酸で酸性とし滅圧濃縮する。残渣に飽和食塩水およ
び酢酸エチルを加え有機層を分取する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し標記化合物２９ｍｇ（２４％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）３３６８，２９４６，１７
１４，１２２８，１１７５，１０６１

【００５２】実施例２８２、４−ジベンジルチオ−４−メチル−３−オキソペン
タン酸メチルエステル（化合物２９）窒素雰囲気下、イソプロピルアミン（０．２０ｍｌ）の
ＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に、−７８℃で撹拌しながら１．
６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（０．７
０ｍｌ）を加え、次いで３０分後２−ベンジルチオ酢酸
メチルエステル（０．２０ｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶
液をゆっくり加える。１時間撹拌後、反応液に２−ベン
ジルチオ−２−メチルプロピオニルクロリド（０．２３
ｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を滴下する。反応液を−７
８℃でさらに４時間撹拌後飽和塩化アンモニウム水溶液
（１ｍｌ）を加える。反応液にエーテルを加え、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物
をシリカゲルカラムクロマトで精製し標記化合物０．３
６ｇ（９１％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１７４１，１６９６，１４
５３，１２４１，１１４７，７０２

【００５３】実施例２９３、５−ジベンジルチオ−５−メチル−４−オキソヘキ
サン酸メチルエステル（化合物３０）窒素雰囲気下、イソプロピルアミン（０．７０ｍｌ）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−４０℃で撹拌しながら１．
６Ｍのｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液（３．１
０ｍｌ）を滴下する。３０分間撹拌後、反応液を−７８
℃に冷却し、１、３−ジベンジルチオ−３−メチル−２
−オキソブタン（１．５０ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液
を滴下し１時間撹拌する。次いで、２−ヨード酢酸メ
チルエステル（１．００ｇ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を
滴下し、さらに５分後ＨＭＰＡ（１０ｍｌ）を加え２時
間撹拌する。０℃付近まで戻し、反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液（５ｍｌ）を加え、次いで室温で希塩酸
を加え中和しエーテルで抽出する。有機層を希塩酸、次
いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲルカラム
クロマトで精製し標記化合物０．８６ｇ（４７％）を得
る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１７３６，１６８４，１４
９５，１４５３，１４３４，１２９３，１２１０，１１
５４，７０３

【００５４】原料を替え上記と同様に操作して下記化合
物を得る。．３、５−ジベンジルチオ−５−メチル−４−オキソヘ
キサン酸エチルエステル（化合物３１）ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１７３２，１６８３，１４
９５，１４５３，１３６８，１２９２，１２０５，１０
３０，７０２

【００５５】実施例３０４、６−ジベンジルチオ−６−メチル−５−オキソペプ
タン酸メチルエステル化合物３２）１、３−ジベンジルチオ−３−メチル−２−オキソブタ
ン（４．００ｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４０ｍｌ）
溶液に、室温撹拌下カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
（１．５１ｇ）を加え、さらに１０分後アクリル酸メ
チルエステル（１．１０ｍｌ）を滴下する。反応液に希
塩酸を加え中和後エーテルで抽出する。有機層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮
する。得られる油状物をシリカゲルカラムクロマトで精
製し標記化合物１．９１ｇ（３８％）を得る。ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ^−１）１７３６，１６７８，１４
５２，１４３４，１３６５，１１９５，１１６３，７０
３

【００５６】実施例３１４、６−ジベンジルチオ−６−メチル−５−オキソペプ
タン酸（化合物３３）４、６−ジベンジルチオ−６−メチル−５−オキソペプ
タン酸メチルエステル（化合物３２、１．９０ｇ）の
ＴＨＦ（１０ｍｌ）に、水酸化リチウム（０．２１ｇ）
の水溶液（１０ｍｌ）を加え室温で一夜撹拌する。反応
液を滅圧濃縮し、希塩酸で酸性とした後エーテルで抽出
する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮する。得られる油状物をシリカゲ
ルカラムクロマトで精製し標記化合物１．８２ｇ（９９
％）を得る。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）１．５１（６Ｈ，ｓ），２．１２
（２Ｈ，ｄｄ），２．４８（２Ｈ，ｍ），３．４８（１
Ｈ，ｄ），３．６６（１Ｈ，ｄ），３．６９（１Ｈ，
ｄ），３．７６（１Ｈ，ｄ），３．９５（１Ｈ，ｔ），
７．２（２Ｈ，ｍ），７．２−７．３（８Ｈ，ｍ）

【００５７】製剤例本発明化合物［Ｉ］の製剤処方の一例を以下に示す。（錠剤）本発明化合物１ｍｇ乳糖１０５ｍｇトウモロコシデンプン３８ｍｇ二酸化ケイ素１５ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ５ｍｇステアリン酸マグネシウム１ｍｇ計１７０ｍｇ

【００５８】本発明化合物５ｍｇ乳糖１５５ｍｇトウモロコシデンプン５８ｍｇ二酸化ケイ素３０ｍｇ低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース−Ｌ１０ｍｇステアリン酸マグネシウム２ｍｇ計２７０ｍｇ

【００５９】（軟カプセル）本発明化合物５０ｍｇ植物油１５０ｍｇゼラチン皮膜１４０ｍｇ計３４０ｍｇ

【００６０】「薬理試験」本発明化合物［Ｉ］のサイム
リン様活性をＪ．Ｆ．Ｂａｃｈ等（Ｂｕｌｌ．Ｉｎｓ
ｔ．Ｐａｓｔｅｕｒ，７６，３２５（１９７８））の方
法に準じて調べた。（実験方法）胸腺摘出後約２週間経過したＣ５７ＢＬ／
６系雄性マウス（１０週齢、１群４匹）の脾臓を摘出
し、脾細胞浮遊液（１×１０^８ｃｅｌｌｓ／ｍｌ、Ｈａ
ｎｋｓ’溶液）を調製する。この調製液１００μｌに、
被験化合物と塩化亜鉛を１：１のモル比でＨａｎｋｓ’
溶液に溶解した液１００μｌを加え、３７℃で３０分間
インキュベートした後、アザチオプリン（５０μｇ／ｍ
ｌ、Ｈａｎｋｓ’溶液）５０μｌを加え、同温度でさら
に６０分間インキュベーションする。この溶液にｓｈｅ
ｅｐｒｅｄｂｌｏｏｄｃｅｌｌ（１×１０^８ｃｅ
ｌｌｓ／ｍｌ、Ｈａｎｋｓ’溶液）５０μｌを加え混和
し、４℃で一夜インキュベーションする。次いで穏やか
に振って混和した後、Ｅ−ロゼット形成細胞（Ｅ−ＲＦ
Ｃ）を測定した。陽性対照としてサイムリンと塩化亜鉛
を１：１のモル比で各々１×１０^１４Ｍの濃度となる様
調製した溶液を用いて、被験化合物の場合と同様に操作
した。

【００６１】（結果）サイムリン様活性を以下の式によ
り求めた。数例の結果を以下に示す。

【表１】

【発明の効果】本発明は、優れたサイムリン様活性を示
し、免疫不全や自己免疫疾患等、種々の免疫異常に起因
する疾患の治療剤として有用であると期待される新規化
合物を提供する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭58−128303（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔Ｉ〕（化１）で表わされる化合
物およびその塩類。【化１】〔式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を示す。Ｒ^１およ
びＲ^２は同一かまたは異なって、水素原子、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基または低級アルカノイル基
を示す。Ｒ^３はヒドロキシ基、低級アルコキシ基または
（化２）を示す。【化２】Ｒ^４およびＲ^５は同一かまたは異なって、水素原子、低
級アルキフレ基または−Ａ^４−Ｒ^６を示す。Ｒ^６はアミ
ノ基を示す。Ａ ^１、Ａ ^３およびＡ^４は同一かまたは異な
って、不飽和結合を有してもよい直鎖または分枝の低級
アルキレンを示し、Ａ ^２は単結合または不飽和結合を有
してもよい直鎖もしくは分枝の低級アルキレンを示し、
該低級アルキレンはヒドロキシ基で置換されていてもよ
い。ｍは０または１を示す。ｎは０または１を示す。但
し、ｍとｎが同時に０を示すときＡ ^２はＡ ^１とは異なる
低級アルキレンを示す。〕
【請求項２】Ｒ^１およびＲ^２が水素原子で、Ｒ^３がヒド
ロキシ基で、ｍおよびｎが０である請求項１記載の化合
物。
【請求項３】Ｒ^１およびＲ^２が水素原子で、Ｒ^３がヒド
ロキシ基で、ｍが０でｎが１である請求項１記載の化合
物。
【請求項４】Ｒ^１およびＲ^２が水素原子で、Ｒ^３が−Ｎ
Ｈ−Ａ^４−ＮＨ_２で、ｍおよびｎが０である請求項１記
載の化合物。
【請求項５】一般式〔Ｉａ〕（化３）で表わされる化
合物またはその塩類を有効成分とする免疫系疾患治療
剤。【化３】〔式中、Ｘは硫黄原子または酸素原子を示す。Ｒ^１およ
びＲ^２は同一かまたは異なって、水素原子、ベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基または低級アルカノイル基
を示す。Ｒ^３はヒドロキシ基、低級アルコキシ基または
（化２）を示す。【化２】Ｒ^４およびＲ^５は同一かまたは異なって、水素原子、低
級アルキル基または−Ａ^４−Ｒ^６を示す。Ｒ^６はアミノ
基を示す。Ａ ^１、Ａ ^３、Ａ ^４およびＡ ^５は同一かまたは
異なって、不飽和結合を有してもよい直鎖または分枝の
低級アルキレンを示し、該低級アルキレンはヒドロキシ
基で置換されていてもよい。ｍは０または１を示す。ｎ
は０または１を示す。〕