CS201042B2

CS201042B2 - Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin

Info

Publication number: CS201042B2
Application number: CS791290A
Authority: CS
Inventors: Knut A Jaeggi; Franz Ostermayer; Herbert Schroeter
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-01-08
Filing date: 1979-02-26
Publication date: 1980-10-31
Also published as: CS201043B2; CS201041B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby áterifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin obecného vzorce 1

OH

H v němž

R₁ znamená alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, který je na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, popřípadě rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo metylendioxyskupinou substituovaný fenylalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové ěásti a alkyl

I

R₂ znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CHg-, -CH₂-0-,-N- s až 7 atomy uhlíku, -CH₂-NH-, CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-, nebo jejich solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných, netoxických edičních solí s ky sellnami.

Alkylový zbytek R, obsahuje výhodně 3 až 5 atomů uhlíku a je představován předevěím zbytkem izopropylovým nebo terč.butylovým, nebo také zbytkem sek.butylovým nebo 2-metyl-2-butylovým.

Substituovaným alkylovým zbytkem R, je především popřípadě substituovaný fenylalkylový zbytek. Substituovaný fenyl obsahuje jako substituenty nižší alkoxyskupinu nebo metylendioxyskupinu, přičemž tyto substituenty jsou přítomny jednou až třikrát a mohou být stejné nebo rozdílné.

Substituovaným alkylovým zbytkem R, je tudíž zejména ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno shora, substituovaný, na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán popřípadě rozvětvený fenylalkylový zbytek, jako odpovídající ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno, substituovaný 1-fenyl-2-propylový zbytek nebo 4-fenyl-2-butylový zbytek, kromě toho takě 2-fenyletylový zbytek, přičemž substituovaný fenylový zbytek může být substituován alkoxyskupinou nebo metylendioxyskupinou.

Alkylový zbytek, pokud není jako shora pro R, zvláště definován, je představován například zbytkem metylovým, etylovým, n-propylovým, izopropylovým, n-butylovým, izobutylovým, sek.butylovým, terč.butylovým, n-pentylovým, 1-mety1-2-butylovým nebo neopentylovým.

Alkoxyskupinou je například metoxyskupina, etoxyskupina, n-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina nebo izobutyloxyskupina.

Solemi sloučenin vzorce 1 jsou především adiční soli s kyselinami, a zejména farmaceuticky použitelné, netoxické adiční soli s kyselinami, kterými jsou vhodné anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo vhodné organické alifatické, cykloalifatické, aromatické, arallfatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová, kyselina embonová, kyselina metansulfonová, kyselina etansulfonová, kyselina hydroxyetansulfonová, kyselina etylensulfonová, kyselina 4-chlorbenzeneulfonová, kyselina toluensulfonové, kyselina naftalensulfonová, kyselina sulfanilová nebo kyselina cyklohexylaminosulfonová.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se volnými sloučeninami a solemi podle smyslu a účelně popřípadě také odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.

Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo ve formě antipodů.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak mají silné a dlouhotrvající účinky projevující se blokováním beta-reeeptorů, které je možno prokázat pomocí příslušných farmakologických pokusů (viz například Meier a další, Arzneimittelforschung, sv. 20, str. 1 890 /1970/). Tak vykazují nové sloučeniny potlačeni tachykardie vyvolané izoproterenolem na izolovaném srdečním svalu morčete (podle Langendorffa) v rozmezí koncentrace od asi 0,001 pg/ml až asi 1 jug/ml a potlačení tachykardie a vasodilatace vyvolané izoproterenolem na narkotizované kočce v rozmezí dávek od asi 0,0003 mg/kg až do asi 0,3 mg/kg při intravenózní aplikaci. Nové sloučeniny se mohou tudíž používat jako blokátory beta-raceptorů, například při léčbě poruch srdečního rytmu (arytmií) a koronárních onemocnění srdce, jako je Angina pectoris, jakož i jako prostředky ke snížení krevního tlaku při léčbě hypertonie. Kromě toho mají tyto sloučeniny jeětě kardlostimulující účinnost, které se dá prokázat na izolované předsíni morčete formou přírůstku srdeční frekvence a myokardiálni kontraliktility v rozsahu koncentrací od asi 0,003 do asi 3 jjg/ml. Tento druh účinku se dá dále prokázat na narkotizované kočce formou zvýšení srdeční frekvence a maximální rychlosti zvýšení krevního tlaku (dP/dt) v levé komoře v rozsahu dávek od asi 0,0003 do asi 0,3 mg/kg intravenózně. Sloučeniny s takovouto kardlostimulující účinností ovlivňují tudíž funkci srdce méně než látky, které tyto přídavná vlastnosti nemají.

Některé z těchto sloučenin vykazují kromě toho vlastnosti projevující se blokováním alfa-receptorů, které se projevují například na izolovaném překrveném mezenteriálním lůžku krysy v rozmezí koncentrací od asi 0,03 do asi 3 ^ig/ml potlačením vazokonstrikce vyvolané noradrenalinem. Touto složkou účinku se může příznivě ovlivňovat například účinek projevující se snižováním krevního tlaku.

Vynález se týká předevěím způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě 1 až 3 metoxyskupinami nebo metylendioxyskupinou ve fenylové skupině substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkyl

R₂ znamená jednu ze skupin -NH-, -0-CH₂-, -CH2-O-, -N- s až 4 atomy uhlíku, -CH₂-NH~, -CO-NH-, -O- nebo -NH-CO-.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž Rj znamená izopropyl, terc.butyl, 1-fenylprop-2-yl, 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl nebo 2-(3,4-metylendioxyfenyl)etyl a R₂ znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CH₂-, -CH₂~O-, CH3 CH₂-CH₂-CH₂-CH-)

-H-, -N-CH₂-NH-, -CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-.

Vynález se zvláště týká postupů popsaných v příkladech k výrobě tam uvedených sloučenin vzorce I.

Nové sloučeniny vzorce I se vyrábí o sobě známým způsobem, tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II

Xl OH

I I cm

R-|-N -- CH₂-CH-CH₂-O

H v němž

X] znamená ve fenylové části popřípadě nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou vždy s až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanou fenyl(nižší)alkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku v alkylové části a

R, a R₂ mají shora uvedené významy, hydrogenolyzuje zbytek X, působením vodíku v přítomnosti niklového katalyzátoru nebo katalyzátoru na bázi vzácného kovu, načež se popřípadě získaná volná sloučenina vzorce I převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na antipody.

Výchozími látkami použitelnými ve formě solí jsou především výchozí látky ve formě adičních solí s kyselinami, zejména odpovídající soli s anorganickými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jakož i s organickými kyselinami.

Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známým způsobem, obvykle v přítomnosti rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, a pokud je to nutné, za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi -20 do asi +150 °C v otevřené nebo uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například dusíku.

Výchozí látky vzorce II se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například reakcí sloučeniny obecného vzorce III (III)

Ν'

Η v němž

Rg má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV R_rxS (IV) v němž

R, má shora uvedený význam a

X® znamená vodík, nebo společně s X^ představují přímou vazbu a jedna ze skupin Xj a x£ znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, a druhá znamená skupinu vzorce -NH(X,), přičemž X, má shora uvedený význam, nebo Xg a Xj tvoří společně vazbu a

X4 znamená skupinu vzorce -NH(Xj).

Uvedené reakce se provádějí o sobě známým způsobem.

Výchozí látky vzorce III, v němž Xg a X3 znamenají přímou vazbu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem a popřípadě in sítu. Tak lze výhodně získat výchozí látky tím, že se například v 2,3-dinltrofenolu fenolická skupina převede na allyloxyskupinu, jako reakci s allylhalogenidem, například s allylbromidem, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, načež se reakcí meziproduktu s peroxidem vodíku, například v přítomnosti kyselého uhličitanu draselného, nebo reakcí s vhodnou anorganickou nebo organickou perkarboxylovou kyselinou, například 3-chlorperbenzoovou kyselinou, převede tato skupina na 2,3-epoxypropyloxyskupinu a ta se například reakcí meziproduktu 8 apj.nem vzorce

R.-NH, (lila) přemění na 3-(Rj-amino)-2-hydroxypropyloxyakupinu. Potom se obě nitroskuplny v takto získaném 3-(3-/R]-amino/-2-hydroxypropyloxy)-1,2-dinitrobenzenu redukují na amlnoskupiny, například působením katalyticky aktivovaného vodíku. Reakcí s vhodným reaktivním derivátem kyseliny uhličité, například s příslušným esterem, jako s di(nižší)alkylkarbonátem, například dimetyl- nebo dietylkarbonátem, nebo se smíšeným anhydridem, jako s dihalogenidem kyseliny uhličité, například s fosgenem, nebo s amidem, například s močovinou nebo s N,N'-karbony1diimidazolem, se získá výhodná výchozí látka, která se výhodně tvoří pouze in sítu a přímo se přeměňuje na sloučeninu vzorce I.

Vždy podle podmínek postupu a podle použitých výchozích látek se nové sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí,'které jsou rovněž zahrnuty pod rozsah tohoto vynálezu, přičemž nové sloučeniny nebo jejich soli mohou být přítomny také jako hemihydráty, monohydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty. Soli nových sloučenin se mohou o sobě známým způsobem převést na volné sloučeniny. Tak se mohou adiční soli s kyselinami převést na volné sloučeniny, například působením bázických činidel, jako hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo působením iontoměničů, a popřípadě podle vynálezu získané soli s kovy jako soli s alkalickými kovy se převedou například působením kyselých činidel, jako minerální kyseliny, na volné sloučeniny. Na druhé straně v

se mohou získané volné sloučeniny o sobě známým způsobem, například reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako shora uvedenými kyselinami, převést na adiční soli s kyselinami, přičemž pro jejich přípravu se používá zejména takových kyselin, které jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky použitelných solí.

Tyto nebo jiné soli, zejména adiční soli s kyselinami těchto nových sloučenin, jako například pikráty nebo chloristany, se mohou používat také k čistění získaných volných bází, tím, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli se oddělí a čistí a ze solí se opět tvoří volné sloučeniny.

Nové sloučeniny se mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optické antipody nebo racemáty.

Získané racemáty se dají o sobě známými metodami rozložit na antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní sloučeninou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl, zejména s příslušnou kyselinou, a rozdělením takto získané směsi soli, například na základě rozdílných rozpustností, na diastereomerní soli, ze kterých se mohou volné antipody uvolnit působením vhodných činidel. Zvláště upotřebitelné jakožto opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparagové nebo chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.

Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se reakční složky popřípadě používají ve formě solí.

Účelně se používá pro provedení reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zmíněným zvláště v úvodní části popisu a zvláště ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.

Nové sloučeniny se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují farmakologicky účinné množství aktivní látky, popřípadě spolu s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které se hodí pro enterální, například orální nebo parenterální aplikaci. Tak se používá tablet nebo želatinovýeh kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou,, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a lubrikátory jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyetylenglykol. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan hořečnato-hlinitý, škroby, jako kukuřičný škrob, pšeničný škrob rýžový škrob nebo marantový škrob, želatinu, tragant, metylcelulózu, natriumkarboxymetylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon a popřípadě spolu s látkami umožňujícími rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová, nebo její sůl, jako alginát sodný nebo/a směsi šumidel, nebo adsorpčni činidla, barviva, chulové přísady a sladidla.

Déle lze nové farmakologicky účinné sloučeniny používat ve formě parenterálně aplikovatelných přípravků nebo infuzních roztoků. Takovýmito roztoky jsou výhodně izotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto se mohou jako například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují samotnou účinnou látku nebo spolu s nosnou látkou například s man nitem, připravovat před upotřebením. Farmaceutické přípravky se mohou sterilizovat nebo/a obsahují pomocné látky, jako například konzervovadla, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouětědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Předložené farmaceutické přípravky, které pokud je to žádoucí mohou obsahovat další farmakologicky účinné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísicích, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů a obsahují od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, lyofilizéty až do 100 % účinné látky.

Dávka může být závislá na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se pohybují při orální aplikaci mezi asi 1 mg a asi 15 mg pro teplokrevné s hmotností kolem 70 kg.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu; teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Přikladl

Roztok 10,9 g 5-(3-/N-benzyl-terc.butylamino/-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-onu ve 220 ml dimetylformamidu se po přidání 1 g paládia na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje za normálních podmínek až do ukončení spotřeby vodíku. Po filtraci a odpaření filtrátu se získají surové krystaly 5-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-onu o teplotě tání 204 až 205 °C. Po zavedení 1 ikvivalentu chlorovodíku do roztoku sloučeniny ve směsi 150 ml izopropanolu a 50 ml metanolu se získá hydrochlorid o teplotě tání 274 až 275 °C.

Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:

a) Roztok 336 g 1,3-dinitrobenzenu a 174 g allylalkoholu ve 2 000 ml dioxanu se zahřívá na 40 °C a během asi 10 minut se k němu přidá roztok 196 g kyanidu draselného ve 400 ml vody. Teplota přitom vystoupí asi na 60 °C. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 80 °C, pak se ochladí na 10 °C, zflltruje se přes infuzioriovou hlinku a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve 2 litrech etylacetátu a tento roztok se 5x promyje vždy 1 litrem vody. Tmavá organická fáze se vyčeří pomocí aktivního uhlí a silikagélu. Po odpaření rozpouštědla zbude tmavočervený, částečně krystalický zbytek, který krystalizací z izopropanolu skýtá 2-allyloxy-6-nitrobenzonitril o teplotě tání 102 až 104 °C. Další množství stejné sloučeniny se získá chromatografií na 2 kg silikagélu a vymýváním toluenem (frakce 17 až 35 na 1 litr toluenu).

b) Do roztoku 26,8 g m-ohlorperbenzoové kyseliny (85%) v 1 litru chloroformu se přidá

22,5 g 2-allyloxy-6-nitrobenzonitrilu a směs se během 3 hodin zahřeje na 50 °C. Reakční směs se udržuje 24 hodin při této teplotě, potom se ochladí a roztok se promývá vždy 100 ml 1 M roztoku siřičitanu sodného, potom 2 N roztokem hydroxidu a konečně vodou. Po vysušení síranem hořečnatým a po odpaření roztoku se získá bezbarvý krystalický zbytek, který se rozetře s 20 ml izopropanolu, odfiltruje se a vysuší se ve vakuu, načež se získá surový 2-(2,3-epoxypropoxy)-6-nttrobenzonitril o teplotě tání 131 až 135 °C, který se dále používá jako surový produkt.

o) Suspenze 23,4 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-6-nitrobenzonitrilu a 34,6 g N-benzyl-terc.butylaminu v 550 ml isopropanolu se zahřívá pod zpětným chladičem až do vzniku roztoku a tento roztok se potom zahřívá ještě dalších 8 až 10 hodin pod zpětným chladičem. Při ochlazení vykrystaluje 1 -(N-benzyl-terč.butylamlno)-3-(2-kyan-3-nitrofenoxy)-2-propanol o teplotě tání 102 až 122 °C; zahuštěním filtrátu se získá dalěí množství této sloučeniny.

d) V baňce opatřené míchadlem, zpětným chladičem a kapací nálevkou se zahřívá k varu 28,0 g 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-kyano-3-nitrofenoxy)-2-propanolu v 350 ml ethanolu. Po přidání asi 0,5 ml suspenze Raneyova niklu se během varu přikape roztok 18,2 g hydrazinhydrátu ve 20 ml ethanolu tak, aby docházelo k silnému úniku plynů Po ukončení přídavku se směs zahřívá dalěí půl hodiny k varu. Reakční směs se potom ochladí, zflltruje se přes infusiorovou hlinku, a filtrát se odpaří. Zbylý olej představuje surový 5-[2-hydroxy-3-(N-benzyl-terc.butylamino)propoxy]-anthranilamid a zpracovává se dále bez dalšího čištění.

e) Roztok 27 g 6-[2-hydroxy-3-(N-benzyl-terc.butylamino)propoxy]anthranilamidu ve 400 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přikape k suspenzi 8,3 g lithiumaluminium7 hydridů ve 100 ml tetrahydrofuránu· Po 20 hodinách míchání pod zpětným chladičem se přidá dalších 8,0 g lithiumaluminiumhydridu a směs se znovu zahřívá 60 až 65 hodin k varu. Za chlazení ledem se nadbytečný lithiumaluminiumhydrid rozloží přidáním 17 ml koncentrovaného hydroxidu sodného a 40 ml vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se 50 ml tetrahydrofuránu a spojené filtráty se odpaří. Získá se surový 2-aminomethyl-3-[2-hydroxy-3-(N-benzyl-terc.~ butylamino)propoxy] anilin ve formě oleje, který rozpuštěním v methanolu a zaváděním chlorovodíku až do kyselé reakce skýtá hydrochlorid o teplotě tání 260 až 265 °C.

f) 5,3 g methylesteru chlormravenčí kyseliny se za míchání a za chlazení ledem přikape při teplotě 15 až 20 °C k roztoku 16,2 g 2-aminomethyl-3-[2-hydroxy-3-(N-benzyl-terc.butylamino)propoxy]anilinu ve směsi vždy 150 ml isopropanolu a vody. Reakční směs se míchá jeětě 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se extrahuje 50 ml etheru, vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a 3x se extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Zbytek, který se získá po odpaření organické fáze se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se vaří s 4,86 g methoxidu sodného 3 hodiny pod zpětným chladičem. Přitom pozvolna vznikající krystalická sraženina se po ochlazení reakční směsi na ledové lázni odfiltruje, přičemž se získá 5-[3-(N-benzyl-terc.butylamino) -2-hydroxypropoxy] -3 ,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on o teplotě tání 215 až 217 °C.

Příklad 2

Roztok 7,0 g 5-[3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-(1H)(3H)-chinazolin-2,4-dionu ve 200 ml 2-methoxyethanolu se po přidání 1 g paládia na uhlí jako katalyzátoru (5%) hydrogenuje za normálních podmínek až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Po filtraci a odpaření rozpouštědla zbude krystalický zbytek, který se rozmíchá s 10 ml isopropanolu a potom se zfiltruje, načež se získá 5-(š-tere.butylamino-2-hydroxypropoxy)-(1H)(3H)-chinazolin-2,4-dion o teplotě tání 271 až 275 °C. Hydrochlorid taje při 298 až 305 °C (za rozkladu).

Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:

a) 16 g surového 6-[3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-hydroxypropoxy]anthranilamidu, který se získá postupem podle příkladu 1d), se rozpustí v 45 ml ledové kyseliny octové a k tomuto roztoku se přidá roztok 7,45 g kyanatanu draselného ve 23 ml vody. V důsledku exotermní reakce se vnitřní teplota reakční směsi zvýší na 41 °C. Roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se vylije na 200 ml vody a zalkalizuje se 2 N roztokem uhličitanu sodného. Vyloučené krystaly 2-[3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-6-ureidobenzamidu se odfiltruji a překrystalují se z malého množství isopropanolu, teplota tání (158 °C), 163 až 167 °C.

b) K roztoku 0,65 g sodíku ve 100 ml absolutního ethanolu se přidá 9,7 g 2-[3-(N-benzyl-terč.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-6-ureidobenzamidu a suspenze se zahřívá za míchání pod zpětným chladičem až do doby, kdy již nelze pozorovat žádné odštěpování amoniaku (asi za 5 až 6 hodin). Suspenze se ochladí, krystaly se odfiltrují, a ty se pak promyjí vždy 20 ml ethanolu a pak vody. Po vysušení ve vakuu při 90 °C po dobu 14 hodin taje takto získaný 5-[3-(N-benzyl-terc.butylamino) -2-hydroxypropoxy]-(1 Η)(3H)-chinazolin-2,4-dion při 190 až 192 °C.

Příklad 3

3,7 g 7-[3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-(3H)-benzoxazolonu se hydrogenuje v 70 ml methanolu za přídavku 0,4 g paládia na uhlí jeko katalyzátoru za normálních podmínek až do ukončení spotřeby vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zneutralizuje 5 N roztokem chlorovodíku v ethanolu, odpaří se a zbylý olej se přivede ke krystalizaci v acetonu. Získá se hydrochlorid 7-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-2(3H)-benzoxazolonu, který po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu taje při 221 až 224 °C.

Výchozí látka ae může vyrobit následujícím způsobem:

a) K roztoku 140 g o-allyloxyfenylacetátu a 100 ml acetylchloridu ve 300 ml čerstvě destilovaného tetrachlorethanu se přidá za míchání a chlazení v lázni ledu a kuchyňské soli při -5 až -15 °C po částech 125 g jemně rozpráěkováného vysušeného dusičnanu stříbrného. Teplota reakční směsi se nechá v průběhu 3 hodin pozvolna zvýšit na 20 °C, potom se směs zfiltruje, filtrát se promyje nasyceným roztokem močoviny ve vodě a odpaří se. Získá se světle hnědý, olejovitý zbytek, který se chromatografuje přes 800 g silikagelu za použití toluenu ve frakcích vždy 250 ml. Frakce 1 až 4 se dají stranou. Z frakcí 5 a 6 a 7 až 11 se izoluje při teplotě ,25 až 135 °C/13,3 Pa vroucí složka, která je představována fenylesterem kyseliny 2-allyloxy-3-nitrooctové.

b) 31,0 g sloučeniny získané podle odst. a) se rozpustí ve 200 ml ethanolu, načež se přidá 40 ml 10N roztoku chlorovodíku v ethanolu a směs se vaří 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření roztoku, promytí vodou a destilací při 8 Pa se získá 2-allyloxy-3-nitrofenol, který vře při 90 až 103 °C/8 Pa.

c) 10,0 g 2-allyloxy-3-nitrofenolu, 27 g uhličitanu draselného a 54 ml epichlorhydrinu se míchá ve 300 ml acetonu ,5 až 20 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po filtraci reakční směsi a odpaření filtrátu se získá surový 2-allyloxy-1-(2,3-epoxypropoxy)-3-nitrobenzen, který se může dále používat jako takový·

d) 14 g surového 2-yllyloxy-1-(2,3-epoxypropoxy)-3-nitrobenzenu a 11,0 g N-benzyl-terc.butylaminu se vaří v 70 ml isopropanolu 7 hodin pod zpětným chladičem. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou vykrystaluje 1-(2-allyloxy-3-niktrofenoxy)-3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-propanol ve formě hydrochloridu, který po překryštelování ze směsi methanolu a isopropanolu taje při 206 až 209 °C za uvolňování plynu. Báze představuje olej.

e) Roztok 19,4 g 1-(2-allyloxy-3-nitrofenoxy)-3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-propanolu ve směsi 350 ml ethanolu, 35 ml vody a 5 ml triethylaminu se za přídavku 1 g rhodium-tris-(trifenylfosfin)-chloridu míchá 45 minut pod zpětným chladičem. Po filtraci a odpaření se získá surový 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-hydroxy-3-nitrofenoxy)-2-propanol ve formě tmavočerveného oleje, který se bez dalšího čištění používá pro další reakci.

f) Roztok 16,1 g surového 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-hydroxy-3-nitrofenoxy)-2-propanolu ve 150 ml ethanolu se redukuje analogicky jako v příkladu Id), pomocí 15 ml hydrazinhydrátu a Raneyova niklu za vzniku 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(3-amino-2-hydroxyfenoxy)-2-propanolu. Báze tvoří tmavý olej, který se bez dalšího čištění používá pro další reakci. Z etheru krystaluje v zelenavých krystalech o teplotě tání ,05 až 110 °C.

g) 14,5 g 1-(N-benzyl-terc.butylemino)-3-(3-amino-2-hydroxyfenoxy)-2-propanolu se rozpustí ve 140 ml směsi isopropanolu a vody (1:1) a při teplotě ,5 až 20 °C se za intenzivního míchání přidá 5,0 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí a v míchání se pokračuje ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se reakční směs odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml vody. Po extrakci 20 ml ethylacetátu se kyselá vodná fáze zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a 3krét se extrahuje vždy ,00 ml methylenchloridu. Odpařením organické fáze se získá surová báze, ze které se izoluje krystalický 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-hydroxy-3-methoxykarbonylaminofenoxy)-2-propanol o teplotě tání 130 až 133 °C.

h) Do ledem ochlazené suspenze 1,0 g 50% disperze hydridu sodného v 1,2 dimethoxyethanu se při teplotě 10 až 15 °C po částech přidá 6,4 g 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-hydroxy-3-methoxy-karbonylaminofenoxy)-2-propanolu a směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a odparek se rozdělí mezi 1,5 ml ledové kyseliny octové, 10 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Vodná fáze se znovu extrahuje ,00 ml ethylace9 tátu. Spojené ethylacetátové extrakty skýtají po odpaření surovou bázi, která se čistí přes neutrální fumarát o teplotě tání 202 až 206 °C.

Příklad 4

Roztok 3,22 g 5-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxazolin-hydrochlorid-hemihydrátu v 60 ml vody se po přidání 2,0 g paládia na uhlí jako katalyzátoru (5%) hydrogenuje při teplotě místnosti o tlaku 0,4 MPa. Po asi ,5 hodinách je spotřebováno vypočtené množství vodíku. Reakční směs se filtrací oddělí od katalyzátoru a filtrát se úplně odpaří ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se získá 5-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxazolÍn-hydrochlorid o teplotě tání 290 až 294 °C (rozklad).

Překrystalováním ze směsi methanolu a etheru se získá sloučenina o teplotě tání 293 až 295 °C (rozklad).

Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:

a) Roztok 5,3 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-benz-2,1,3-thiadiazolu a 3,δ g N-benzylisopropylaminu ve 100 ml isopropanolu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu vodní vývěvy, zbytek se rozpustí v etheru a vyjme se 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Spojené extrakty v kyselině chlorovodíkové se zalkalizují koncentrovaným amoniakem a provede se extrakce etherem. Spojené etherické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se ve formě žlutého oleje získá 4-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)benz-2,1,3-thiadiazol.

b) Do roztoku 8,7 g 4-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)benz-2,1,3-thiadiazolu ve 110 ml ledové kyseliny octové se za míchání přidá ve 3 dílech při teplotě místnosti 12,8 g zinkového prášku. Asi po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs oddělí filtrací od nadbytečného zinkového prášku a úplně se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se smísí s ,5½ hydroxidem sodným a provede se extrakce methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se získá 3-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2-fenylendiamin o teplotě tání 60 až 63 °C.

c) 8 g 3-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2-fenylendiaminu se míchá se 40 ml dimethylesteru kyseliny štavelové po dobu 15 hodin při ,00 °C. Vyloučené krystaly se odfiltruji a promyjí se etherem. Získané krystaly se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se míchá s 5 ml 2 N hydroxidu sodného po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Vzniklá suspenze se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a methanol se odpaří ve vakuu, čirý roztok v kyselině chlorovodíkové se zneutralizuje roztokem kyselého uhličitanu sodného, načež se vyloučené krystaly odfiltrují. Krystalickým produktem je 5-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-,,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxazolin o teplotě tání 263 až 267 °C (rozklad). Hydrochlorid vyrobený za použití methanolického chlorovodíku krystaluje ze směsi vody a acetonu jako hemihydrát o teplotě tání 250 až 252 °C (rozklad).

Příklad 5

Analogickými pracovními postupy jako jsou popsány v příkladech 1 až 4 se za použití odpovídajících výchozích látek vyrobí následující sloučeniny:

a) 4-(3-terc.butylaaino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on ve formě hydrochíoridu o teplotě tání 250 až 260 °C (pozvolný rozklad);

b) 8-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-2,3-dihydro-(4H)-benz[5,6]oxazin-3-on ve formě hydrochíoridu o teplotě tání ,82 až 183 °C;

c) 7-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-4H-1,3-benzoxazin-2(1H)-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 243 až 244 °C;

d) 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-3-n-butylbenzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 226 až 227 °C;

e) 4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on ve formě hydroehloridu o teplotě tání 231 až 232 °Cj

f) 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy(-3-methylbenzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 246 až 243 °C (rozklad);

g) 4-[3-(1-fenylpropyl-2-amino)-2-hydroxypropyloxy]-benzimidazol-2-on ve formě fumarátu (1:1) o teplotě tání 186 až 188 °C;

h) 4-[3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydroehloridu o teplotě tání 230 až 232 °C;

i) 4-[3-(2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydroehloridu o teplotě tání 249 až 251 °C; sloučenina jihne při 243 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby etherifikovanýeh hydroxybenzodiheteroeyklických sloučenin obecného vzorce I v němž

R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, která je popřípadě rozvětvena na atomu uhlíku, kterou je tato skupina vázána, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinou substituovanou fenylalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové části, a alkyl

Rg znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CHg-, -CH₂-0-, -N- s až 7 atomy uhlíku, -CHg-NH-, -CO-NH, -0- nebo -NH-CO-, nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II v němž

X₁ znamená fenylalkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž tato skupina je ve fenylové části popřípadě substituována nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou vždy s až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou,

Rj a Rg mají shora uvedené významy, hydrogenolyzuje zbytek Xj působením vodíku v přítomnosti niklového katalyzátoru nebo kata lyzátoru na bázi vzácného kovu, načež se popřípadě získaná volné sloučenina vzorce 1 převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo/a získaný racemát se rozštěpí na antipody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že výchozí látka se používá ve formě soli.
3. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 2, vyznačující se tím, že se hydrogenolýza provádí v přítomnosti paládia na uhlí jako katalyzátoru.
4. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž X, znamená benzylovou skupinu a Hj a Rg mají shora uvedený význam.
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používá sloučeniny obecného vzorce II, v němž R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo ve fenylové Části popřípadě 1 až 3 methoxyskupinami nebo methylendioxyskupinou substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části alkyl a Rg znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CHg-, -CHg-Ο-, -N- s až 4 atomy uhlíku, -CHg-NH-CO-NH-, -O- nebo -NH-CO-, a

X, má shora uvedený význam.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky používé sloučeniny obecného vzorce II, v němž R, znamená isopropylovou skupinu, terc.buty lovou skupinu, 1-fenyl-2-propylovou skupinu, 2-(3,4-dimethoxyfenyl)-ethylovou skupinu nebo 2—(3,4-methylendioxyfenyl)ethylovou skupinu a Rg znamená jednu ze skupin -NH-,

CH₃ CHg-CHg-CHg-CHj

-O-CHg-, -CHg-Ο-, -N-, -N- , -CHg-ΝΗ-, -CO-HH-, -0- nebo -NH-CO- a X, má shora uvedený význam.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se jako výchozí látka používá 4-(3-N-benzyl-terc.butylamino)-2-hydroxypropyloxybenzimidazol-2-on.
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou.