CS201042B2 - Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds - Google Patents
Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS201042B2 CS201042B2 CS791290A CS129079A CS201042B2 CS 201042 B2 CS201042 B2 CS 201042B2 CS 791290 A CS791290 A CS 791290A CS 129079 A CS129079 A CS 129079A CS 201042 B2 CS201042 B2 CS 201042B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- chg
- process according
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 52
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- -1 methylenedioxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004345 1-phenyl-2-propyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CADNRCAHYVPKJG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,1,3-benzothiadiazol-4-yloxy)-4-phenyl-3-(propan-2-ylamino)butan-2-ol Chemical compound C=1C=CC2=NSN=C2C=1OCC(O)C(NC(C)C)CC1=CC=CC=C1 CADNRCAHYVPKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQCNRXLZJISSSG-UHFFFAOYSA-N 1-(2,3-diaminophenoxy)-4-phenyl-3-(propan-2-ylamino)butan-2-ol Chemical compound C=1C=CC(N)=C(N)C=1OCC(O)C(NC(C)C)CC1=CC=CC=C1 MQCNRXLZJISSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFQCACBZYQRSQP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-2-(aminomethyl)phenoxy]-3-[benzyl(tert-butyl)amino]propan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(C)(C)C)CC(O)COC1=CC=CC(N)=C1CN PFQCACBZYQRSQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUQBYFCXONEMTG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[benzyl(tert-butyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-6-(carbamoylamino)benzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(C)(C)C)CC(O)COC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1C(N)=O PUQBYFCXONEMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAMMXMROQJXGLS-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[benzyl(tert-butyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-6-nitrobenzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(C)(C)C)CC(O)COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1C#N AAMMXMROQJXGLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSOVNJYUYVPVOK-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[benzyl(tert-butyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-6-nitrophenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(C)(C)C)CC(O)COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1O LSOVNJYUYVPVOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMLVSAOFNXPQIR-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCC2OC2)=C1C#N JMLVSAOFNXPQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WDCYWAQPCXBPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)NC2=C1 SDQJTWBNWQABLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEXPVCYGJINDU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-[3-[benzyl(tert-butyl)amino]-2-hydroxypropoxy]phenol Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C(C)(C)C)CC(O)COC1=CC=CC(N)=C1O ZPEXPVCYGJINDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAVDWLKTNOOHTJ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCC)C2=C1OCC(O)CNC(C)(C)C HAVDWLKTNOOHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALVZSIHKAKOMMA-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-2,1,3-benzothiadiazole Chemical compound C=1C=CC2=NSN=C2C=1OCC1CO1 ALVZSIHKAKOMMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASIYUAIZUWWHJU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC(=O)N=C12 ASIYUAIZUWWHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBVWMCRTAFRMME-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C)C2=C1OCC(O)CNC(C)(C)C QBVWMCRTAFRMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANAWRRAUQXSHKD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC(=O)N=C12 ANAWRRAUQXSHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJNYLRLPTKYFFQ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)ethylamino]-2-hydroxypropoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC2=NC(=O)N=C2C(OCC(CNCCC=2C=C3OCOC3=CC=2)O)=C1 GJNYLRLPTKYFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCDAYINHGSKSSD-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]-2-hydroxypropoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC(=O)N=C12 SCDAYINHGSKSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- RFZCRLJFMCISGF-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound N1C(=O)NCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C RFZCRLJFMCISGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEGJPEBXQCQMOK-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[benzyl(tert-butyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-1H-quinazoline-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)NC(=O)C=2C=1OCC(O)CN(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 IEGJPEBXQCQMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPATDBDNJNHKC-UHFFFAOYSA-N 5-[3-[benzyl(tert-butyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)NCC=2C=1OCC(O)CN(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 VWPATDBDNJNHKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSUTHINIJDPMU-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1NC(=O)OC2=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C21 XGSUTHINIJDPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMDSJPAKIVISMF-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3h-1,3-benzoxazol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 RMDSJPAKIVISMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZYGIPKWWQRZHU-UHFFFAOYSA-N 7-[3-[benzyl(tert-butyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C=1C=CC=2NC(=O)OC=2C=1OCC(O)CN(C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 VZYGIPKWWQRZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKCIJKFARMUTNE-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-4H-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C(C)(C)(C)NCC(COC1=CC=CC=2CC(NOC=21)=O)O XKCIJKFARMUTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N Methyl oxalate Chemical compound COC(=O)C(=O)OC LOMVENUNSWAXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- KJTILNYQJXUWQO-UHFFFAOYSA-N methyl n-[3-[3-[benzyl(tert-butyl)amino]-2-hydroxypropoxy]-2-hydroxyphenyl]carbamate Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OCC(O)CN(CC=2C=CC=CC=2)C(C)(C)C)=C1O KJTILNYQJXUWQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K rhodium(3+);triphenylphosphane;trichloride Chemical compound Cl[Rh](Cl)Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FCQRKDSALKMOGU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby áterifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin obecného vzorce 1The invention relates to a process for the preparation of atherified hydroxybenzodiheterocyclic compounds of the general formula 1
OHOH
H v němžH in which
R1 znamená alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, který je na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, popřípadě rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo metylendioxyskupinou substituovaný fenylalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové ěásti a alkylR 1 represents a C 3 -C 5 alkyl radical which is optionally branched on the carbon atom to which this radical is attached, optionally further C 1 -C 3 alkoxy of up to 7 carbon atoms, or a C 3 -C 5 phenylalkyl radical substituted with a methylenedioxy radical in the alkyl moiety and alkyl
IAND
R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CHg-, -CH2-0-,-N- s až 7 atomy uhlíku, -CH2-NH-, CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-, nebo jejich solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných, netoxických edičních solí s ky sellnami.R 2 represents one of the groups -NH-, -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -N- with up to 7 carbon atoms, -CH 2 -NH-, CO-NH-, -O- or -NH -CO-, or a salt thereof, in particular a pharmaceutically acceptable, non-toxic acid addition salt thereof.
Alkylový zbytek R, obsahuje výhodně 3 až 5 atomů uhlíku a je představován předevěím zbytkem izopropylovým nebo terč.butylovým, nebo také zbytkem sek.butylovým nebo 2-metyl-2-butylovým.The alkyl radical R 1 preferably contains 3 to 5 carbon atoms and is predominantly an isopropyl or tert-butyl radical, or also a sec-butyl or 2-methyl-2-butyl radical.
Substituovaným alkylovým zbytkem R, je především popřípadě substituovaný fenylalkylový zbytek. Substituovaný fenyl obsahuje jako substituenty nižší alkoxyskupinu nebo metylendioxyskupinu, přičemž tyto substituenty jsou přítomny jednou až třikrát a mohou být stejné nebo rozdílné.In particular, the substituted alkyl radical R1 is an optionally substituted phenylalkyl radical. Substituted phenyl contains lower alkoxy or methylenedioxy as substituents, these substituents being present one to three times and may be the same or different.
Substituovaným alkylovým zbytkem R, je tudíž zejména ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno shora, substituovaný, na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán popřípadě rozvětvený fenylalkylový zbytek, jako odpovídající ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno, substituovaný 1-fenyl-2-propylový zbytek nebo 4-fenyl-2-butylový zbytek, kromě toho takě 2-fenyletylový zbytek, přičemž substituovaný fenylový zbytek může být substituován alkoxyskupinou nebo metylendioxyskupinou.Thus, the substituted alkyl radical R 1, in particular in the phenyl radical optionally, for example as mentioned above, is substituted on the carbon atom to which this radical is attached optionally branched phenylalkyl radical, as in the phenyl radical optionally, for example as mentioned, substituted 1-phenyl- 2-propyl or 4-phenyl-2-butyl, in addition also 2-phenylethyl, wherein the substituted phenyl may be substituted by alkoxy or methylenedioxy.
Alkylový zbytek, pokud není jako shora pro R, zvláště definován, je představován například zbytkem metylovým, etylovým, n-propylovým, izopropylovým, n-butylovým, izobutylovým, sek.butylovým, terč.butylovým, n-pentylovým, 1-mety1-2-butylovým nebo neopentylovým.An alkyl radical, unless specifically defined above for R, is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-methyl-2 -butyl or neopentyl.
Alkoxyskupinou je například metoxyskupina, etoxyskupina, n-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina nebo izobutyloxyskupina.Alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy.
Solemi sloučenin vzorce 1 jsou především adiční soli s kyselinami, a zejména farmaceuticky použitelné, netoxické adiční soli s kyselinami, kterými jsou vhodné anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodiková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo vhodné organické alifatické, cykloalifatické, aromatické, arallfatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová, kyselina embonová, kyselina metansulfonová, kyselina etansulfonová, kyselina hydroxyetansulfonová, kyselina etylensulfonová, kyselina 4-chlorbenzeneulfonová, kyselina toluensulfonové, kyselina naftalensulfonová, kyselina sulfanilová nebo kyselina cyklohexylaminosulfonová.Salts of the compounds of formula 1 are in particular acid addition salts, and in particular pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts, which are suitable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or suitable organic aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, arallphatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, benzoic acid, anthranilic acid, 4-hydroxybenzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylenesulfonic acid, 4-chlorobenzeneulide phonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfanilic acid or cyclohexylaminosulfonic acid.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se volnými sloučeninami a solemi podle smyslu a účelně popřípadě také odpovídající soli, popřípadě volné sloučeniny.As a result of the close relationship between the novel compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds and salts according to the meaning and expediently also include the corresponding salts or free compounds, if appropriate.
Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo ve formě antipodů.The novel compounds may exist in the form of racemates or in the form of antipodes.
Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak mají silné a dlouhotrvající účinky projevující se blokováním beta-reeeptorů, které je možno prokázat pomocí příslušných farmakologických pokusů (viz například Meier a další, Arzneimittelforschung, sv. 20, str. 1 890 /1970/). Tak vykazují nové sloučeniny potlačeni tachykardie vyvolané izoproterenolem na izolovaném srdečním svalu morčete (podle Langendorffa) v rozmezí koncentrace od asi 0,001 pg/ml až asi 1 jug/ml a potlačení tachykardie a vasodilatace vyvolané izoproterenolem na narkotizované kočce v rozmezí dávek od asi 0,0003 mg/kg až do asi 0,3 mg/kg při intravenózní aplikaci. Nové sloučeniny se mohou tudíž používat jako blokátory beta-raceptorů, například při léčbě poruch srdečního rytmu (arytmií) a koronárních onemocnění srdce, jako je Angina pectoris, jakož i jako prostředky ke snížení krevního tlaku při léčbě hypertonie. Kromě toho mají tyto sloučeniny jeětě kardlostimulující účinnost, které se dá prokázat na izolované předsíni morčete formou přírůstku srdeční frekvence a myokardiálni kontraliktility v rozsahu koncentrací od asi 0,003 do asi 3 jjg/ml. Tento druh účinku se dá dále prokázat na narkotizované kočce formou zvýšení srdeční frekvence a maximální rychlosti zvýšení krevního tlaku (dP/dt) v levé komoře v rozsahu dávek od asi 0,0003 do asi 0,3 mg/kg intravenózně. Sloučeniny s takovouto kardlostimulující účinností ovlivňují tudíž funkci srdce méně než látky, které tyto přídavná vlastnosti nemají.The novel compounds have valuable pharmacological properties, in particular they have potent and long-lasting beta-receptor blocking effects which can be demonstrated by appropriate pharmacological experiments (see, for example, Meier et al., Arzneimittelforschung, Vol. 20, p. 1890 (1970)) . Thus, the novel compounds exhibit isoproterenol-induced tachycardia suppression on isolated guinea pig heart muscle (Langendorff) at a concentration ranging from about 0.001 µg / ml to about 1 µg / ml, and isoproterenol-induced tachycardia and vasodilation on anesthetized cat over a dose range of about 0.0003 mg / kg up to about 0.3 mg / kg when administered intravenously. The novel compounds can therefore be used as beta-raceptor blockers, for example in the treatment of cardiac rhythm disorders (arrhythmias) and coronary heart diseases such as Angina pectoris, as well as agents for lowering blood pressure in the treatment of hypertonia. In addition, these compounds still have cardiac stimulating activity which can be demonstrated in an isolated guinea pig atrium in the form of an increase in heart rate and myocardial counter-stroke in a concentration range of about 0.003 to about 3 µg / ml. This type of effect can be further demonstrated in anesthetized cat by increasing the heart rate and maximum rate of blood pressure increase (dP / dt) in the left ventricle over a dose range of about 0.0003 to about 0.3 mg / kg intravenously. Compounds with such cardiac stimulating activity therefore affect heart function less than substances that do not have these additional properties.
Některé z těchto sloučenin vykazují kromě toho vlastnosti projevující se blokováním alfa-receptorů, které se projevují například na izolovaném překrveném mezenteriálním lůžku krysy v rozmezí koncentrací od asi 0,03 do asi 3 ^ig/ml potlačením vazokonstrikce vyvolané noradrenalinem. Touto složkou účinku se může příznivě ovlivňovat například účinek projevující se snižováním krevního tlaku.In addition, some of these compounds exhibit alpha-receptor blocking properties, which manifest themselves, for example, in an isolated congested mesenterial rat bed at concentrations ranging from about 0.03 to about 3 µg / ml by suppressing noradrenaline-induced vasoconstriction. For example, the blood pressure lowering effect may be favorably influenced by this component of action.
Vynález se týká předevěím způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě 1 až 3 metoxyskupinami nebo metylendioxyskupinou ve fenylové skupině substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a alkylIn particular, the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I in which R 1 represents a C 3 -C 4 alkyl group, or optionally 1 to 3 methoxy or methylenedioxy in the phenyl group substituted with a C 1 -C 3 phenylalkyl and alkyl group
R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -0-CH2-, -CH2-O-, -N- s až 4 atomy uhlíku, -CH2-NH~, -CO-NH-, -O- nebo -NH-CO-.R 2 represents one of the groups -NH-, -O-CH 2 -, -CH 2 -O-, -N- with up to 4 carbon atoms, -CH 2 -NH-, -CO-NH-, -O- or - NH-CO-.
Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž Rj znamená izopropyl, terc.butyl, 1-fenylprop-2-yl, 2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl nebo 2-(3,4-metylendioxyfenyl)etyl a R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CH2-, -CH2~O-, CH3 CH2-CH2-CH2-CH-)In particular, the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I wherein R 1 is isopropyl, tert-butyl, 1-phenylprop-2-yl, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl or 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl and R 2 represents one of the groups -NH-, -O-CH2 -, -CH2-O-, CH 3 CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH-)
-H-, -N-CH2-NH-, -CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-.-N-, -N-CH 2 -NH-, -CO-NH-, -0- or -NH-CO-.
Vynález se zvláště týká postupů popsaných v příkladech k výrobě tam uvedených sloučenin vzorce I.In particular, the invention relates to processes described in the Examples for the preparation of the compounds of formula I therein.
Nové sloučeniny vzorce I se vyrábí o sobě známým způsobem, tím, že se ve sloučenině obecného vzorce IIThe novel compounds of the formula (I) are prepared in a manner known per se by reacting them in a compound of the formula (II)
Xl OHXl OH
I I cmI I cm
R-|-N -- CH2-CH-CH2-OR- | -N - CH 2 -CH 2 -O-CH
H v němžH in which
X] znamená ve fenylové části popřípadě nižší alkylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou vždy s až 7 atomy uhlíku, hydroxyskupinou, halogenem nebo nitroskupinou substituovanou fenyl(nižší)alkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku v alkylové části aX 1 represents in the phenyl moiety optionally lower alkyl or lower alkoxy of up to 7 carbon atoms, hydroxy, halogen or nitro substituted phenyl (lower) alkyl of up to 7 carbon atoms in the alkyl moiety, and
R, a R2 mají shora uvedené významy, hydrogenolyzuje zbytek X, působením vodíku v přítomnosti niklového katalyzátoru nebo katalyzátoru na bázi vzácného kovu, načež se popřípadě získaná volná sloučenina vzorce I převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo/a získaný racemát se popřípadě rozdělí na antipody.R 1 and R 2 have the above meanings, hydrogenolyses the residue X by treatment with hydrogen in the presence of a nickel or noble metal catalyst, whereupon the optionally obtained free compound of formula I is converted into a salt or the obtained salt is converted into a free compound and / or the racemate is optionally separated into antipodes.
Výchozími látkami použitelnými ve formě solí jsou především výchozí látky ve formě adičních solí s kyselinami, zejména odpovídající soli s anorganickými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jakož i s organickými kyselinami.The starting materials usable in the form of salts are, in particular, starting materials in the form of acid addition salts, in particular the corresponding salts with inorganic acids, for example mineral acids, as well as with organic acids.
Shora uvedené reakce se provádějí o sobě známým způsobem, obvykle v přítomnosti rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel, a pokud je to nutné, za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi -20 do asi +150 °C v otevřené nebo uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například dusíku.The above reactions are carried out in a manner known per se, usually in the presence of a solvent or solvent mixture and, if necessary, with cooling or heating, for example in a temperature range of about -20 to about +150 ° C in an open or closed vessel; and in an atmosphere of an inert gas such as nitrogen.
Výchozí látky vzorce II se mohou vyrábět o sobě známým způsobem, například reakcí sloučeniny obecného vzorce III (III)The starting materials of the formula II can be prepared in a manner known per se, for example by reacting a compound of the formula III (III)
Ν'Ν '
Η v němžNěmž in which
Rg má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce IV RrxS (IV) v němžRg is as defined above, with a compound of formula IV R R X (IV) wherein
R, má shora uvedený význam aR1 is as defined above and
X® znamená vodík, nebo společně s X^ představují přímou vazbu a jedna ze skupin Xj a x£ znamená reaktivní esterifikovanou hydroxyskupinu, a druhá znamená skupinu vzorce -NH(X,), přičemž X, má shora uvedený význam, nebo Xg a Xj tvoří společně vazbu aX ® is hydrogen, or together with X 1 is a direct bond and one of X 1 and X 2 is a reactive esterified hydroxy group, and the other is -NH (X 1), wherein X 1 is as defined above, or X 8 and X 3 form together bond and
X4 znamená skupinu vzorce -NH(Xj).X 4 is -NH (Xj).
Uvedené reakce se provádějí o sobě známým způsobem.The reactions are carried out in a manner known per se.
Výchozí látky vzorce III, v němž Xg a X3 znamenají přímou vazbu se mohou vyrábět o sobě známým způsobem a popřípadě in sítu. Tak lze výhodně získat výchozí látky tím, že se například v 2,3-dinltrofenolu fenolická skupina převede na allyloxyskupinu, jako reakci s allylhalogenidem, například s allylbromidem, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, načež se reakcí meziproduktu s peroxidem vodíku, například v přítomnosti kyselého uhličitanu draselného, nebo reakcí s vhodnou anorganickou nebo organickou perkarboxylovou kyselinou, například 3-chlorperbenzoovou kyselinou, převede tato skupina na 2,3-epoxypropyloxyskupinu a ta se například reakcí meziproduktu 8 apj.nem vzorceThe starting materials of the formula III in which X 8 and X 3 represent a direct bond can be prepared in a manner known per se and optionally in situ. Thus, the starting materials can be advantageously obtained by, for example, converting a phenolic group into an allyloxy group in 2,3-dinltrophenol, as a reaction with an allyl halide, for example allyl bromide, in the presence of a base such as potassium carbonate, followed by reaction of the intermediate with hydrogen peroxide. in the presence of potassium bicarbonate, or by reaction with a suitable inorganic or organic percarboxylic acid, for example 3-chloroperbenzoic acid, converts this group to 2,3-epoxypropyloxy and is converted, for example, by reaction of intermediate 8 and the formula of the formula
R.-NH, (lila) přemění na 3-(Rj-amino)-2-hydroxypropyloxyakupinu. Potom se obě nitroskuplny v takto získaném 3-(3-/R]-amino/-2-hydroxypropyloxy)-1,2-dinitrobenzenu redukují na amlnoskupiny, například působením katalyticky aktivovaného vodíku. Reakcí s vhodným reaktivním derivátem kyseliny uhličité, například s příslušným esterem, jako s di(nižší)alkylkarbonátem, například dimetyl- nebo dietylkarbonátem, nebo se smíšeným anhydridem, jako s dihalogenidem kyseliny uhličité, například s fosgenem, nebo s amidem, například s močovinou nebo s N,N'-karbony1diimidazolem, se získá výhodná výchozí látka, která se výhodně tvoří pouze in sítu a přímo se přeměňuje na sloučeninu vzorce I.R.-NH, (IIIa) is converted to 3- (R 1 -amino) -2-hydroxypropyloxyacin. Then, both nitro groups in the 3- (3- (R) -amino) -2-hydroxypropyloxy) -1,2-dinitrobenzene thus obtained are reduced to amino groups, for example by treatment with catalytically activated hydrogen. By reaction with a suitable reactive carbonic acid derivative, for example with an appropriate ester, such as di (lower) alkyl carbonate, for example dimethyl or diethyl carbonate, or with a mixed anhydride, such as carbonic acid dihalide, for example phosgene or amide, for example urea or with N, N'-carbonyl diimidazole, a preferred starting material is obtained, which is preferably formed only in situ and is directly converted to the compound of formula I.
Vždy podle podmínek postupu a podle použitých výchozích látek se nové sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí,'které jsou rovněž zahrnuty pod rozsah tohoto vynálezu, přičemž nové sloučeniny nebo jejich soli mohou být přítomny také jako hemihydráty, monohydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty. Soli nových sloučenin se mohou o sobě známým způsobem převést na volné sloučeniny. Tak se mohou adiční soli s kyselinami převést na volné sloučeniny, například působením bázických činidel, jako hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo působením iontoměničů, a popřípadě podle vynálezu získané soli s kovy jako soli s alkalickými kovy se převedou například působením kyselých činidel, jako minerální kyseliny, na volné sloučeniny. Na druhé straně vDepending on the process conditions and the starting materials used, the novel compounds are obtained in free form or in the form of their salts, which are also included within the scope of the invention, wherein the novel compounds or their salts may also be present as hemihydrates, monohydrates, sesquihydrates or polyhydrates . Salts of the novel compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se. Thus, acid addition salts can be converted to the free compounds, for example by treatment with basic agents such as alkali metal hydroxides, carbonates or acid alkali metal carbonates or by ion exchange, and optionally metal salts such as alkali metal salts obtained according to the invention, for example agents, such as mineral acids, to the free compounds. On the other hand, in
se mohou získané volné sloučeniny o sobě známým způsobem, například reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako shora uvedenými kyselinami, převést na adiční soli s kyselinami, přičemž pro jejich přípravu se používá zejména takových kyselin, které jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky použitelných solí.The free compounds obtained can be converted into acid addition salts by known methods, for example by reaction with organic or inorganic acids, such as the abovementioned acids, in particular those suitable for the production of pharmaceutically usable salts.
Tyto nebo jiné soli, zejména adiční soli s kyselinami těchto nových sloučenin, jako například pikráty nebo chloristany, se mohou používat také k čistění získaných volných bází, tím, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli se oddělí a čistí a ze solí se opět tvoří volné sloučeniny.These or other salts, in particular the acid addition salts of these novel compounds, such as picrates or perchlorates, can also be used to purify the free bases obtained, by converting the free compounds into salts, separating and purifying the salts and from the salts. again form the free compounds.
Nové sloučeniny se mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optické antipody nebo racemáty.Depending on the choice of starting materials and processes, the novel compounds can be present as optical antipodes or racemates.
Získané racemáty se dají o sobě známými metodami rozložit na antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní sloučeninou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl, zejména s příslušnou kyselinou, a rozdělením takto získané směsi soli, například na základě rozdílných rozpustností, na diastereomerní soli, ze kterých se mohou volné antipody uvolnit působením vhodných činidel. Zvláště upotřebitelné jakožto opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparagové nebo chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.The racemates obtained can be decomposed into antipodes by known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, by treatment with suitable microorganisms or by reaction with an optically active compound which forms a salt with the racemic compound, in particular the corresponding acid, and by different solubilities, to diastereomeric salts from which free antipodes can be released by treatment with suitable agents. Particularly useful as optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric, di-o-toluyltartaric, malic, mandelic, camphorsulfonic, glutamine, aspartic or quinic acids. Preferably, the more effective of both antipodes is isolated.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se reakční složky popřípadě používají ve formě solí.The invention also relates to those embodiments of the process in which the reactants are optionally used in the form of salts.
Účelně se používá pro provedení reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zmíněným zvláště v úvodní části popisu a zvláště ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.Suitably, for the reactions according to the invention, such starting materials are used which lead to the groups of fines mentioned in particular in the introductory part of the description and in particular to the specially described or emphasized fines.
Nové sloučeniny se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují farmakologicky účinné množství aktivní látky, popřípadě spolu s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které se hodí pro enterální, například orální nebo parenterální aplikaci. Tak se používá tablet nebo želatinovýeh kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou,, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a lubrikátory jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyetylenglykol. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan hořečnato-hlinitý, škroby, jako kukuřičný škrob, pšeničný škrob rýžový škrob nebo marantový škrob, želatinu, tragant, metylcelulózu, natriumkarboxymetylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon a popřípadě spolu s látkami umožňujícími rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová, nebo její sůl, jako alginát sodný nebo/a směsi šumidel, nebo adsorpčni činidla, barviva, chulové přísady a sladidla.The novel compounds can be used in the form of pharmaceutical preparations containing a pharmacologically effective amount of the active ingredient, optionally together with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteral, for example oral or parenteral administration. Thus, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose or / and glycine, and / or lubricants such as silica gel, talc, stearic acid or its salts such as magnesium or calcium salt of stearic acid, and / or polyethylene glycol. The tablets may also contain binding agents, for example magnesium aluminum silicate, starches such as corn starch, wheat starch rice starch or marzipan starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and optionally together with tablet disintegrating agents such as starches. , agar, alginic acid, or a salt thereof, such as sodium alginate and / or mixtures of effervescent agents, or adsorbents, colorants, flavorings, and sweeteners.
Déle lze nové farmakologicky účinné sloučeniny používat ve formě parenterálně aplikovatelných přípravků nebo infuzních roztoků. Takovýmito roztoky jsou výhodně izotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto se mohou jako například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují samotnou účinnou látku nebo spolu s nosnou látkou například s man nitem, připravovat před upotřebením. Farmaceutické přípravky se mohou sterilizovat nebo/a obsahují pomocné látky, jako například konzervovadla, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouětědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Předložené farmaceutické přípravky, které pokud je to žádoucí mohou obsahovat další farmakologicky účinné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísicích, granulačních, dražovacích, rozpouštěcích nebo lyofilizačních postupů a obsahují od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, lyofilizéty až do 100 % účinné látky.Furthermore, the new pharmacologically active compounds can be used in the form of parenterally administrable preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, which, as in the case of lyophilized preparations which contain the active ingredient alone or together with a carrier, for example mannitol, may be prepared before use. The pharmaceutical preparations may be sterilized and / or contain excipients such as preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, solubilizers, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical compositions which, if desired, may contain other pharmacologically active substances are prepared in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 0.1% to 100%. about 1% to about 50%, lyophilizates up to 100% of active ingredient.
Dávka může být závislá na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se pohybují při orální aplikaci mezi asi 1 mg a asi 15 mg pro teplokrevné s hmotností kolem 70 kg.The dose may be dependent on various factors such as the mode of administration, the species, the age and / or the individual condition. Daily dosages for oral administration are between about 1 mg and about 15 mg for a warm-blooded weight of about 70 kg.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu; teploty jsou udávány ve stupních Celsia.The following examples serve to illustrate the invention; temperatures are given in degrees Celsius.
PřikladlHe did
Roztok 10,9 g 5-(3-/N-benzyl-terc.butylamino/-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-onu ve 220 ml dimetylformamidu se po přidání 1 g paládia na uhlí jako katalyzátoru hydrogenuje za normálních podmínek až do ukončení spotřeby vodíku. Po filtraci a odpaření filtrátu se získají surové krystaly 5-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-onu o teplotě tání 204 až 205 °C. Po zavedení 1 ikvivalentu chlorovodíku do roztoku sloučeniny ve směsi 150 ml izopropanolu a 50 ml metanolu se získá hydrochlorid o teplotě tání 274 až 275 °C.A solution of 10.9 g of 5- (3- (N-benzyl-tert-butylamino) -2-hydroxypropoxy) -3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one in 220 ml of dimethylformamide was added with 1 g of palladium on carbon as a catalyst, it hydrogenates under normal conditions until the hydrogen uptake is complete. Filtration and evaporation of the filtrate gave crude 5- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropyloxy) -3,4-dihydro-1H-quinazolin-2-one crystals, m.p. 204-205 ° C. After introducing 1 equivalent of hydrogen chloride into a solution of the compound in a mixture of 150 ml of isopropanol and 50 ml of methanol, the hydrochloride of melting point 274 DEG-275 DEG C. is obtained.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:The starting material can be prepared as follows:
a) Roztok 336 g 1,3-dinitrobenzenu a 174 g allylalkoholu ve 2 000 ml dioxanu se zahřívá na 40 °C a během asi 10 minut se k němu přidá roztok 196 g kyanidu draselného ve 400 ml vody. Teplota přitom vystoupí asi na 60 °C. Reakční směs se míchá 2 hodiny při 80 °C, pak se ochladí na 10 °C, zflltruje se přes infuzioriovou hlinku a filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí ve 2 litrech etylacetátu a tento roztok se 5x promyje vždy 1 litrem vody. Tmavá organická fáze se vyčeří pomocí aktivního uhlí a silikagélu. Po odpaření rozpouštědla zbude tmavočervený, částečně krystalický zbytek, který krystalizací z izopropanolu skýtá 2-allyloxy-6-nitrobenzonitril o teplotě tání 102 až 104 °C. Další množství stejné sloučeniny se získá chromatografií na 2 kg silikagélu a vymýváním toluenem (frakce 17 až 35 na 1 litr toluenu).(a) A solution of 336 g of 1,3-dinitrobenzene and 174 g of allyl alcohol in 2 000 ml of dioxane is heated to 40 ° C and a solution of 196 g of potassium cyanide in 400 ml of water is added over about 10 minutes. The temperature rises to about 60 ° C. The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours, then cooled to 10 ° C, filtered through diatomaceous earth and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in 2 L of ethyl acetate and the solution was washed 5 times with 1 L of water each time. The dark organic phase is clarified with activated carbon and silica gel. Evaporation of the solvent left a dark red, partially crystalline residue which crystallized from isopropanol to give 2-allyloxy-6-nitrobenzonitrile, m.p. 102-104 ° C. Further amounts of the same compound were obtained by chromatography on 2 kg of silica gel and eluting with toluene (fractions 17-35 per liter of toluene).
b) Do roztoku 26,8 g m-ohlorperbenzoové kyseliny (85%) v 1 litru chloroformu se přidáb) To a solution of 26.8 g of m-chloroperbenzoic acid (85%) in 1 liter of chloroform is added
22,5 g 2-allyloxy-6-nitrobenzonitrilu a směs se během 3 hodin zahřeje na 50 °C. Reakční směs se udržuje 24 hodin při této teplotě, potom se ochladí a roztok se promývá vždy 100 ml 1 M roztoku siřičitanu sodného, potom 2 N roztokem hydroxidu a konečně vodou. Po vysušení síranem hořečnatým a po odpaření roztoku se získá bezbarvý krystalický zbytek, který se rozetře s 20 ml izopropanolu, odfiltruje se a vysuší se ve vakuu, načež se získá surový 2-(2,3-epoxypropoxy)-6-nttrobenzonitril o teplotě tání 131 až 135 °C, který se dále používá jako surový produkt.22.5 g of 2-allyloxy-6-nitrobenzonitrile and the mixture was heated to 50 ° C over 3 hours. The reaction mixture is kept at this temperature for 24 hours, then cooled and the solution is washed with 100 ml of 1 M sodium sulfite solution each, then with 2 N hydroxide solution and finally with water. After drying over magnesium sulphate and evaporating the solution, a colorless crystalline residue is obtained, which is triturated with 20 ml of isopropanol, filtered off and dried in vacuo to give crude 2- (2,3-epoxypropoxy) -6-nitrobenzonitrile, m.p. 131-135 ° C, which is further used as a crude product.
o) Suspenze 23,4 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-6-nitrobenzonitrilu a 34,6 g N-benzyl-terc.butylaminu v 550 ml isopropanolu se zahřívá pod zpětným chladičem až do vzniku roztoku a tento roztok se potom zahřívá ještě dalších 8 až 10 hodin pod zpětným chladičem. Při ochlazení vykrystaluje 1 -(N-benzyl-terč.butylamlno)-3-(2-kyan-3-nitrofenoxy)-2-propanol o teplotě tání 102 až 122 °C; zahuštěním filtrátu se získá dalěí množství této sloučeniny.o) A suspension of 23.4 g of 2- (2,3-epoxypropoxy) -6-nitrobenzonitrile and 34.6 g of N-benzyl-tert-butylamine in 550 ml of isopropanol is heated to reflux until the solution is formed. is heated under reflux for a further 8 to 10 hours. On cooling, 1- (N-benzyl-tert-butylamino) -3- (2-cyano-3-nitrophenoxy) -2-propanol crystallizes, m.p. 102 DEG-122 DEG C .; concentration of the filtrate yielded an additional amount of this compound.
d) V baňce opatřené míchadlem, zpětným chladičem a kapací nálevkou se zahřívá k varu 28,0 g 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-kyano-3-nitrofenoxy)-2-propanolu v 350 ml ethanolu. Po přidání asi 0,5 ml suspenze Raneyova niklu se během varu přikape roztok 18,2 g hydrazinhydrátu ve 20 ml ethanolu tak, aby docházelo k silnému úniku plynů Po ukončení přídavku se směs zahřívá dalěí půl hodiny k varu. Reakční směs se potom ochladí, zflltruje se přes infusiorovou hlinku, a filtrát se odpaří. Zbylý olej představuje surový 5-[2-hydroxy-3-(N-benzyl-terc.butylamino)propoxy]-anthranilamid a zpracovává se dále bez dalšího čištění.d) In a flask equipped with a stirrer, reflux condenser and dropping funnel, 28.0 g of 1- (N-benzyl-tert-butylamino) -3- (2-cyano-3-nitrophenoxy) -2-propanol are heated to boiling in 350 ml. ethanol. After the addition of about 0.5 ml of Raney nickel suspension, a solution of 18.2 g of hydrazine hydrate in 20 ml of ethanol is added dropwise during the boiling so as to give rise to a strong gas leakage. The reaction mixture was then cooled, filtered through diatomaceous earth, and the filtrate was evaporated. The residual oil is crude 5- [2-hydroxy-3- (N-benzyl-tert-butylamino) propoxy] -anthranilamide and is processed further without further purification.
e) Roztok 27 g 6-[2-hydroxy-3-(N-benzyl-terc.butylamino)propoxy]anthranilamidu ve 400 ml tetrahydrofuranu se pod atmosférou dusíku přikape k suspenzi 8,3 g lithiumaluminium7 hydridů ve 100 ml tetrahydrofuránu· Po 20 hodinách míchání pod zpětným chladičem se přidá dalších 8,0 g lithiumaluminiumhydridu a směs se znovu zahřívá 60 až 65 hodin k varu. Za chlazení ledem se nadbytečný lithiumaluminiumhydrid rozloží přidáním 17 ml koncentrovaného hydroxidu sodného a 40 ml vody. Sraženina se odfiltruje, promyje se 50 ml tetrahydrofuránu a spojené filtráty se odpaří. Získá se surový 2-aminomethyl-3-[2-hydroxy-3-(N-benzyl-terc.~ butylamino)propoxy] anilin ve formě oleje, který rozpuštěním v methanolu a zaváděním chlorovodíku až do kyselé reakce skýtá hydrochlorid o teplotě tání 260 až 265 °C.e) A solution of 27 g of 6- [2-hydroxy-3- (N-benzyl-tert-butylamino) propoxy] anthranilamide in 400 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to a suspension of 8.3 g of lithium aluminum hydrides in 100 ml of tetrahydrofuran. An additional 8.0 g of lithium aluminum hydride was added to the mixture under stirring at reflux temperature, and the mixture was again heated to reflux for 60 to 65 hours. Under ice-cooling, excess lithium aluminum hydride is decomposed by addition of 17 ml of concentrated sodium hydroxide and 40 ml of water. The precipitate was filtered off, washed with 50 ml of tetrahydrofuran and the combined filtrates were evaporated. Crude 2-aminomethyl-3- [2-hydroxy-3- (N-benzyl-tert-butylamino) propoxy] aniline is obtained as an oil which, by dissolving in methanol and introducing hydrogen chloride until acidic, affords the hydrochloride, m.p. mp 265 ° C.
f) 5,3 g methylesteru chlormravenčí kyseliny se za míchání a za chlazení ledem přikape při teplotě 15 až 20 °C k roztoku 16,2 g 2-aminomethyl-3-[2-hydroxy-3-(N-benzyl-terc.butylamino)propoxy]anilinu ve směsi vždy 150 ml isopropanolu a vody. Reakční směs se míchá jeětě 2 hodiny při teplotě místnosti a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml vody a roztok se extrahuje 50 ml etheru, vodná fáze se zalkalizuje koncentrovaným amoniakem a 3x se extrahuje vždy 200 ml ethylacetátu. Zbytek, který se získá po odpaření organické fáze se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se vaří s 4,86 g methoxidu sodného 3 hodiny pod zpětným chladičem. Přitom pozvolna vznikající krystalická sraženina se po ochlazení reakční směsi na ledové lázni odfiltruje, přičemž se získá 5-[3-(N-benzyl-terc.butylamino) -2-hydroxypropoxy] -3 ,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on o teplotě tání 215 až 217 °C.f) 5.3 g of methyl chloroformate were added dropwise to a solution of 16.2 g of 2-aminomethyl-3- [2-hydroxy-3- (N-benzyl-tert. butylamino) propoxy] aniline in a mixture of 150 ml of isopropanol and water each. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then evaporated. The residue is dissolved in 100 ml of water and the solution is extracted with 50 ml of ether, the aqueous phase is basified with concentrated ammonia and extracted 3 times with 200 ml of ethyl acetate each time. The residue obtained after evaporation of the organic phase is dissolved in 50 ml of methanol and the solution is refluxed with 4.86 g of sodium methoxide for 3 hours. The slowly crystalline precipitate formed is filtered off after cooling the reaction mixture on an ice bath to give 5- [3- (N-benzyl-tert-butylamino) -2-hydroxypropoxy] -3,4-dihydro-1H-quinazoline-2- m.p. 215-217 ° C.
Příklad 2Example 2
Roztok 7,0 g 5-[3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-(1H)(3H)-chinazolin-2,4-dionu ve 200 ml 2-methoxyethanolu se po přidání 1 g paládia na uhlí jako katalyzátoru (5%) hydrogenuje za normálních podmínek až do spotřebování vypočteného množství vodíku. Po filtraci a odpaření rozpouštědla zbude krystalický zbytek, který se rozmíchá s 10 ml isopropanolu a potom se zfiltruje, načež se získá 5-(š-tere.butylamino-2-hydroxypropoxy)-(1H)(3H)-chinazolin-2,4-dion o teplotě tání 271 až 275 °C. Hydrochlorid taje při 298 až 305 °C (za rozkladu).A solution of 7.0 g of 5- [3- (N-benzyl-tert-butylamino) -2-hydroxypropoxy] - (1H) (3H) -quinazoline-2,4-dione in 200 ml of 2-methoxyethanol is added after addition of 1 g The palladium on carbon catalyst (5%) hydrogenates under normal conditions until the calculated amount of hydrogen is consumed. Filtration and evaporation of the solvent left a crystalline residue which was stirred with 10 ml of isopropanol and then filtered to give 5- (tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) - (1H) (3H) -quinazoline-2,4 mp 271-275 ° C. The hydrochloride melts at 298-305 ° C (dec.).
Výchozí látka se může vyrobit následujícím způsobem:The starting material can be produced as follows:
a) 16 g surového 6-[3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-hydroxypropoxy]anthranilamidu, který se získá postupem podle příkladu 1d), se rozpustí v 45 ml ledové kyseliny octové a k tomuto roztoku se přidá roztok 7,45 g kyanatanu draselného ve 23 ml vody. V důsledku exotermní reakce se vnitřní teplota reakční směsi zvýší na 41 °C. Roztok se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, potom se vylije na 200 ml vody a zalkalizuje se 2 N roztokem uhličitanu sodného. Vyloučené krystaly 2-[3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-6-ureidobenzamidu se odfiltruji a překrystalují se z malého množství isopropanolu, teplota tání (158 °C), 163 až 167 °C.(a) 16 g of crude 6- [3- (N-benzyl-tert-butylamino) -2-hydroxypropoxy] anthranilamide obtained by the procedure of Example 1d) are dissolved in 45 ml of glacial acetic acid and a solution of 7 is added. 45 g of potassium cyanate in 23 ml of water. As a result of the exothermic reaction, the internal temperature of the reaction mixture is increased to 41 ° C. The solution was stirred at room temperature for 4 hours, then poured into 200 ml of water and basified with 2N sodium carbonate solution. The precipitated crystals of 2- [3- (N-benzyl-t-butylamino) -2-hydroxypropoxy] -6-ureidobenzamide are filtered off and recrystallized from a small amount of isopropanol, m.p. (158 ° C), 163-167 ° C.
b) K roztoku 0,65 g sodíku ve 100 ml absolutního ethanolu se přidá 9,7 g 2-[3-(N-benzyl-terč.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-6-ureidobenzamidu a suspenze se zahřívá za míchání pod zpětným chladičem až do doby, kdy již nelze pozorovat žádné odštěpování amoniaku (asi za 5 až 6 hodin). Suspenze se ochladí, krystaly se odfiltrují, a ty se pak promyjí vždy 20 ml ethanolu a pak vody. Po vysušení ve vakuu při 90 °C po dobu 14 hodin taje takto získaný 5-[3-(N-benzyl-terc.butylamino) -2-hydroxypropoxy]-(1 Η)(3H)-chinazolin-2,4-dion při 190 až 192 °C.b) To a solution of 0.65 g of sodium in 100 ml of absolute ethanol was added 9.7 g of 2- [3- (N-benzyl-tert-butylamino) -2-hydroxypropoxy] -6-ureidobenzamide and the suspension was heated under stirring under with a reflux condenser until no more ammonia cleavage can be observed (after about 5 to 6 hours). The suspension is cooled, the crystals are filtered off and then washed with 20 ml of ethanol and then with water. After drying under vacuum at 90 ° C for 14 hours, the thus obtained 5- [3- (N-benzyl-tert-butylamino) -2-hydroxypropoxy] - (1 R) (3 H) -quinazoline-2,4-dione melts. at 190-192 ° C.
Příklad 3Example 3
3,7 g 7-[3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-hydroxypropoxy]-2-(3H)-benzoxazolonu se hydrogenuje v 70 ml methanolu za přídavku 0,4 g paládia na uhlí jeko katalyzátoru za normálních podmínek až do ukončení spotřeby vodíku. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zneutralizuje 5 N roztokem chlorovodíku v ethanolu, odpaří se a zbylý olej se přivede ke krystalizaci v acetonu. Získá se hydrochlorid 7-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-2(3H)-benzoxazolonu, který po překrystalování ze směsi methanolu a acetonu taje při 221 až 224 °C.3.7 g of 7- [3- (N-benzyl-tert-butylamino) -2-hydroxypropoxy] -2- (3H) -benzoxazolone are hydrogenated in 70 ml of methanol with the addition of 0.4 g of palladium on carbon catalyst as normal. conditions until the end of hydrogen consumption. After filtering off the catalyst, the filtrate was neutralized with a 5 N solution of hydrogen chloride in ethanol, evaporated and the residual oil was crystallized in acetone. 7- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropoxy) -2 (3H) -benzoxazolone hydrochloride is obtained, which melts at 221-224 ° C after recrystallization from methanol-acetone.
Výchozí látka ae může vyrobit následujícím způsobem:The starting material ae can be produced as follows:
a) K roztoku 140 g o-allyloxyfenylacetátu a 100 ml acetylchloridu ve 300 ml čerstvě destilovaného tetrachlorethanu se přidá za míchání a chlazení v lázni ledu a kuchyňské soli při -5 až -15 °C po částech 125 g jemně rozpráěkováného vysušeného dusičnanu stříbrného. Teplota reakční směsi se nechá v průběhu 3 hodin pozvolna zvýšit na 20 °C, potom se směs zfiltruje, filtrát se promyje nasyceným roztokem močoviny ve vodě a odpaří se. Získá se světle hnědý, olejovitý zbytek, který se chromatografuje přes 800 g silikagelu za použití toluenu ve frakcích vždy 250 ml. Frakce 1 až 4 se dají stranou. Z frakcí 5 a 6 a 7 až 11 se izoluje při teplotě ,25 až 135 °C/13,3 Pa vroucí složka, která je představována fenylesterem kyseliny 2-allyloxy-3-nitrooctové.(a) To a solution of 140 g of o-allyloxyphenylacetate and 100 ml of acetyl chloride in 300 ml of freshly distilled tetrachloroethane is added, under stirring and cooling, in an ice-salt bath at -5 to -15 ° C in portions of 125 g of finely sprayed dried silver nitrate. The temperature of the reaction mixture is allowed to rise slowly to 20 ° C over 3 hours, then the mixture is filtered, the filtrate is washed with a saturated solution of urea in water and evaporated. A pale brown, oily residue is obtained which is chromatographed over 800 g of silica gel using toluene in 250 ml fractions. Fractions 1 to 4 are set aside. A boiling component of 2-allyloxy-3-nitroacetic acid phenyl ester is isolated from fractions 5 and 6 and from 7 to 11 at 25 to 135 ° C / 13.3 Pa.
b) 31,0 g sloučeniny získané podle odst. a) se rozpustí ve 200 ml ethanolu, načež se přidá 40 ml 10N roztoku chlorovodíku v ethanolu a směs se vaří 2 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření roztoku, promytí vodou a destilací při 8 Pa se získá 2-allyloxy-3-nitrofenol, který vře při 90 až 103 °C/8 Pa.(b) 31.0 g of the compound obtained in (a) are dissolved in 200 ml of ethanol, 40 ml of a 10N solution of hydrogen chloride in ethanol are added and the mixture is refluxed for 2 hours. Evaporation of the solution, washing with water and distillation at 8 Pa gives 2-allyloxy-3-nitrophenol, which boils at 90 to 103 ° C / 8 Pa.
c) 10,0 g 2-allyloxy-3-nitrofenolu, 27 g uhličitanu draselného a 54 ml epichlorhydrinu se míchá ve 300 ml acetonu ,5 až 20 hodin za varu pod zpětným chladičem. Po filtraci reakční směsi a odpaření filtrátu se získá surový 2-allyloxy-1-(2,3-epoxypropoxy)-3-nitrobenzen, který se může dále používat jako takový·c) 10.0 g of 2-allyloxy-3-nitrophenol, 27 g of potassium carbonate and 54 ml of epichlorohydrin are stirred in 300 ml of acetone for 5 to 20 hours under reflux. After filtration of the reaction mixture and evaporation of the filtrate, crude 2-allyloxy-1- (2,3-epoxypropoxy) -3-nitrobenzene is obtained which can be further used as such.
d) 14 g surového 2-yllyloxy-1-(2,3-epoxypropoxy)-3-nitrobenzenu a 11,0 g N-benzyl-terc.butylaminu se vaří v 70 ml isopropanolu 7 hodin pod zpětným chladičem. Po neutralizaci koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou vykrystaluje 1-(2-allyloxy-3-niktrofenoxy)-3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-propanol ve formě hydrochloridu, který po překryštelování ze směsi methanolu a isopropanolu taje při 206 až 209 °C za uvolňování plynu. Báze představuje olej.d) 14 g of crude 2-yllyloxy-1- (2,3-epoxypropoxy) -3-nitrobenzene and 11.0 g of N-benzyl-tert-butylamine were refluxed in 70 ml of isopropanol for 7 hours. After neutralization with concentrated hydrochloric acid, 1- (2-allyloxy-3-nicotrophenoxy) -3- (N-benzyl-tert-butylamino) -2-propanol crystallizes as the hydrochloride which melts at 206 to 209 after recrystallization from methanol / isopropanol. ° C with gas evolution. The base is an oil.
e) Roztok 19,4 g 1-(2-allyloxy-3-nitrofenoxy)-3-(N-benzyl-terc.butylamino)-2-propanolu ve směsi 350 ml ethanolu, 35 ml vody a 5 ml triethylaminu se za přídavku 1 g rhodium-tris-(trifenylfosfin)-chloridu míchá 45 minut pod zpětným chladičem. Po filtraci a odpaření se získá surový 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-hydroxy-3-nitrofenoxy)-2-propanol ve formě tmavočerveného oleje, který se bez dalšího čištění používá pro další reakci.e) A solution of 19.4 g of 1- (2-allyloxy-3-nitrophenoxy) -3- (N-benzyl-tert-butylamino) -2-propanol in a mixture of 350 ml of ethanol, 35 ml of water and 5 ml of triethylamine was added with 1 g of rhodium tris- (triphenylphosphine) chloride was stirred under reflux for 45 minutes. Filtration and evaporation gave crude 1- (N-benzyl-tert-butylamino) -3- (2-hydroxy-3-nitrophenoxy) -2-propanol as a dark red oil, which was used for the next reaction without further purification.
f) Roztok 16,1 g surového 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-hydroxy-3-nitrofenoxy)-2-propanolu ve 150 ml ethanolu se redukuje analogicky jako v příkladu Id), pomocí 15 ml hydrazinhydrátu a Raneyova niklu za vzniku 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(3-amino-2-hydroxyfenoxy)-2-propanolu. Báze tvoří tmavý olej, který se bez dalšího čištění používá pro další reakci. Z etheru krystaluje v zelenavých krystalech o teplotě tání ,05 až 110 °C.f) A solution of 16.1 g of crude 1- (N-benzyl-tert-butylamino) -3- (2-hydroxy-3-nitrophenoxy) -2-propanol in 150 ml of ethanol is reduced analogously to Example 1d) by 15 min. ml of hydrazine hydrate and Raney nickel to give 1- (N-benzyl-tert-butylamino) -3- (3-amino-2-hydroxyphenoxy) -2-propanol. The base forms a dark oil which is used for the next reaction without further purification. It crystallizes from ether in greenish crystals, m.p. 05-110 ° C.
g) 14,5 g 1-(N-benzyl-terc.butylemino)-3-(3-amino-2-hydroxyfenoxy)-2-propanolu se rozpustí ve 140 ml směsi isopropanolu a vody (1:1) a při teplotě ,5 až 20 °C se za intenzivního míchání přidá 5,0 ml methylesteru kyseliny chlormravenčí a v míchání se pokračuje ještě 1,5 hodiny při teplotě místnosti, načež se reakční směs odpaří a zbytek se rozpustí v 50 ml vody. Po extrakci 20 ml ethylacetátu se kyselá vodná fáze zalkalizuje koncentrovaným hydroxidem sodným a 3krét se extrahuje vždy ,00 ml methylenchloridu. Odpařením organické fáze se získá surová báze, ze které se izoluje krystalický 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-hydroxy-3-methoxykarbonylaminofenoxy)-2-propanol o teplotě tání 130 až 133 °C.(g) 14.5 g of 1- (N-benzyl-tert-butylemino) -3- (3-amino-2-hydroxyphenoxy) -2-propanol are dissolved in 140 ml of a 1: 1 mixture of isopropanol and water at a temperature of The mixture was stirred at room temperature for 5 to 20 ° C with vigorous stirring, 5.0 ml of methyl chloroformate was continued for 1.5 hours at room temperature, the reaction mixture was evaporated and the residue was dissolved in 50 ml of water. After extraction with 20 ml of ethyl acetate, the acidic aqueous phase is made alkaline with concentrated sodium hydroxide and extracted 3 times with 100 ml of methylene chloride each time. Evaporation of the organic phase yields a crude base from which crystallized 1- (N-benzyl-tert-butylamino) -3- (2-hydroxy-3-methoxycarbonylaminophenoxy) -2-propanol is isolated, m.p. 130-133 ° C.
h) Do ledem ochlazené suspenze 1,0 g 50% disperze hydridu sodného v 1,2 dimethoxyethanu se při teplotě 10 až 15 °C po částech přidá 6,4 g 1-(N-benzyl-terc.butylamino)-3-(2-hydroxy-3-methoxy-karbonylaminofenoxy)-2-propanolu a směs se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří a odparek se rozdělí mezi 1,5 ml ledové kyseliny octové, 10 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Vodná fáze se znovu extrahuje ,00 ml ethylace9 tátu. Spojené ethylacetátové extrakty skýtají po odpaření surovou bázi, která se čistí přes neutrální fumarát o teplotě tání 202 až 206 °C.(h) 6.4 g of 1- (N-benzyl-tert-butylamino) -3- (to the ice-cooled suspension of 1.0 g of a 50% dispersion of sodium hydride in 1,2 dimethoxyethane at 10 to 15 ° C are added in portions Of 2-hydroxy-3-methoxycarbonylaminophenoxy) -2-propanol and the mixture was heated under reflux for 1 hour. The reaction mixture was evaporated and the residue partitioned between glacial acetic acid (1.5 ml), water (10 ml) and ethyl acetate (100 ml). The aqueous phase is extracted again with 100 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts yielded after evaporation a crude base which was purified over neutral fumarate, m.p. 202-206 ° C.
Příklad 4Example 4
Roztok 3,22 g 5-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxazolin-hydrochlorid-hemihydrátu v 60 ml vody se po přidání 2,0 g paládia na uhlí jako katalyzátoru (5%) hydrogenuje při teplotě místnosti o tlaku 0,4 MPa. Po asi ,5 hodinách je spotřebováno vypočtené množství vodíku. Reakční směs se filtrací oddělí od katalyzátoru a filtrát se úplně odpaří ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se získá 5-(3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxazolÍn-hydrochlorid o teplotě tání 290 až 294 °C (rozklad).A solution of 3.22 g of 5- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxazoline hydrochloride hemihydrate in 60 ml of water is added with 2.0 g of palladium on carbon as a catalyst (5%) hydrogenated at room temperature at 50 psi. After about 5 hours, the calculated amount of hydrogen is consumed. The reaction mixture was separated from the catalyst by filtration and the filtrate was completely evaporated in a water pump vacuum to give 5- (3-isopropylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxazoline hydrochloride. mp 290-294 ° C (dec.).
Překrystalováním ze směsi methanolu a etheru se získá sloučenina o teplotě tání 293 až 295 °C (rozklad).Recrystallization from methanol / ether gave a melting point of 293-295 ° C (dec.).
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:The starting material can be prepared as follows:
a) Roztok 5,3 g 4-(2,3-epoxypropoxy)-benz-2,1,3-thiadiazolu a 3,δ g N-benzylisopropylaminu ve 100 ml isopropanolu se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu vodní vývěvy, zbytek se rozpustí v etheru a vyjme se 2 N kyselinou chlorovodíkovou. Spojené extrakty v kyselině chlorovodíkové se zalkalizují koncentrovaným amoniakem a provede se extrakce etherem. Spojené etherické extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se ve formě žlutého oleje získá 4-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)benz-2,1,3-thiadiazol.(a) A solution of 5.3 g of 4- (2,3-epoxypropoxy) benz-2,1,3-thiadiazole and 3 δ g of N-benzylisopropylamine in 100 ml of isopropanol is refluxed for 4 hours. The reaction mixture was evaporated in a water-jet vacuum, the residue was dissolved in ether and taken up in 2N hydrochloric acid. The combined extracts in hydrochloric acid were basified with concentrated ammonia and extracted with ether. The combined ether extracts were washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in a water pump vacuum to give 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) benz-2,1,3-thiadiazole as a yellow oil.
b) Do roztoku 8,7 g 4-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)benz-2,1,3-thiadiazolu ve 110 ml ledové kyseliny octové se za míchání přidá ve 3 dílech při teplotě místnosti 12,8 g zinkového prášku. Asi po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs oddělí filtrací od nadbytečného zinkového prášku a úplně se odpaří ve vakuu vodní vývěvy. Zbytek se smísí s ,5½ hydroxidem sodným a provede se extrakce methylenchloridem. Spojené methylenchloridové extrakty se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se ve vakuu vodní vývěvy, přičemž se získá 3-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2-fenylendiamin o teplotě tání 60 až 63 °C.b) To a solution of 8.7 g of 4- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) benz-2,1,3-thiadiazole in 110 ml of glacial acetic acid, 12.8 g of zinc powder are added in 3 portions at room temperature. . After stirring at room temperature for about 3 hours, the reaction mixture was separated by filtration from excess zinc powder and completely evaporated in a water pump vacuum. The residue was mixed with 5½ sodium hydroxide and extracted with methylene chloride. The combined methylene chloride extracts were washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated in a water pump vacuum to give 3- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2-phenylenediamine, m.p. 60-63 ° C.
c) 8 g 3-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-1,2-fenylendiaminu se míchá se 40 ml dimethylesteru kyseliny štavelové po dobu 15 hodin při ,00 °C. Vyloučené krystaly se odfiltruji a promyjí se etherem. Získané krystaly se rozpustí v 50 ml methanolu a roztok se míchá s 5 ml 2 N hydroxidu sodného po dobu 2 hodin při teplotě 60 °C. Vzniklá suspenze se okyselí 2 N kyselinou chlorovodíkovou a methanol se odpaří ve vakuu, čirý roztok v kyselině chlorovodíkové se zneutralizuje roztokem kyselého uhličitanu sodného, načež se vyloučené krystaly odfiltrují. Krystalickým produktem je 5-(3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy)-,,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxazolin o teplotě tání 263 až 267 °C (rozklad). Hydrochlorid vyrobený za použití methanolického chlorovodíku krystaluje ze směsi vody a acetonu jako hemihydrát o teplotě tání 250 až 252 °C (rozklad).c) 8 g of 3- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) -1,2-phenylenediamine are stirred with 40 ml of oxalic acid dimethyl ester for 15 hours at 00 ° C. The precipitated crystals were filtered off and washed with ether. The obtained crystals were dissolved in 50 ml of methanol and stirred with 5 ml of 2 N sodium hydroxide for 2 hours at 60 ° C. The resulting suspension was acidified with 2N hydrochloric acid and the methanol was evaporated in vacuo, the clear hydrochloric acid solution was neutralized with sodium bicarbonate solution and the precipitated crystals were filtered off. The crystalline product is 5- (3-benzylisopropylamino-2-hydroxypropoxy) -2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxazoline, m.p. 263 DEG-267 DEG C. (decomposition). The hydrochloride produced using methanolic hydrogen chloride crystallizes from a mixture of water and acetone as a hemihydrate, m.p. 250 DEG-252 DEG C. (decomposition).
Příklad 5Example 5
Analogickými pracovními postupy jako jsou popsány v příkladech 1 až 4 se za použití odpovídajících výchozích látek vyrobí následující sloučeniny:The following compounds were prepared using analogous procedures to those described in Examples 1 to 4 using the corresponding starting materials:
a) 4-(3-terc.butylaaino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on ve formě hydrochíoridu o teplotě tání 250 až 260 °C (pozvolný rozklad);(a) 4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropyloxy) benzimidazol-2-one in the form of its hydrochloride, m.p. 250 DEG-260 DEG C. (gradual decomposition);
b) 8-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-2,3-dihydro-(4H)-benz[5,6]oxazin-3-on ve formě hydrochíoridu o teplotě tání ,82 až 183 °C;b) 8- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropyloxy) -2,3-dihydro- (4H) -benz [5,6] oxazin-3-one in the form of the hydrochloride, m.p. 82-183 ° C;
c) 7-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-4H-1,3-benzoxazin-2(1H)-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 243 až 244 °C;c) 7- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropyloxy) -4H-1,3-benzoxazin-2 (1H) -one in the form of the hydrochloride, m.p. 243-244 ° C;
d) 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-3-n-butylbenzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 226 až 227 °C;d) 4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropyloxy) -3-n-butylbenzimidazol-2-one in the form of the hydrochloride, m.p. 226-227 ° C;
e) 4-(3-isopropylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on ve formě hydroehloridu o teplotě tání 231 až 232 °Cje) 4- (3-isopropylamino-2-hydroxypropyloxy) benzimidazol-2-one in the form of hydrochloride, m.p. 231-232 ° C;
f) 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy(-3-methylbenzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 246 až 243 °C (rozklad);f) 4- (3-tert-butylamino-2-hydroxypropyloxy (-3-methylbenzimidazol-2-one) in the form of the hydrochloride, m.p. 246 DEG-243 DEG C. (dec.);
g) 4-[3-(1-fenylpropyl-2-amino)-2-hydroxypropyloxy]-benzimidazol-2-on ve formě fumarátu (1:1) o teplotě tání 186 až 188 °C;g) 4- [3- (1-phenylpropyl-2-amino) -2-hydroxypropyloxy] -benzimidazol-2-one in the form of a fumarate (1: 1), m.p. 186-188 ° C;
h) 4-[3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydroehloridu o teplotě tání 230 až 232 °C;h) 4- [3- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino) -2-hydroxypropyloxy] benzimidazol-2-one in the form of hydrochloride, m.p. 230-232 ° C;
i) 4-[3-(2-(3,4-methylendioxyfenyl)ethylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydroehloridu o teplotě tání 249 až 251 °C; sloučenina jihne při 243 °C.i) 4- [3- (2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethylamino) -2-hydroxypropyloxy] benzimidazol-2-one in the form of hydrochloride, m.p. 249-251 ° C; the compound turned south at 243 ° C.
Claims (8)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS791290A CS201042B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH16176A CH624395A5 (en) | 1976-01-08 | 1976-01-08 | |
CS77117A CS201040B2 (en) | 1976-01-08 | 1977-01-07 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
CS791290A CS201042B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS201042B2 true CS201042B2 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=25683701
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS791291A CS201043B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
CS791290A CS201042B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
CS791289A CS201041B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS791291A CS201043B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS791289A CS201041B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (3) | CS201043B2 (en) |
-
1979
- 1979-02-26 CS CS791291A patent/CS201043B2/en unknown
- 1979-02-26 CS CS791290A patent/CS201042B2/en unknown
- 1979-02-26 CS CS791289A patent/CS201041B2/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS201043B2 (en) | 1980-10-31 |
CS201041B2 (en) | 1980-10-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4310527A (en) | Etherified hydroxy quinazolone compounds | |
US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
US4101548A (en) | 1,2,3-Thiadiazole amides | |
EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
EP0174811A2 (en) | 7-(2-aminoethyl)-1,3-Benzthia- or oxa- zol-2(3H) -ones | |
NO862159L (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE HETEROAROMATIC AMINE DERIVATIVES. | |
KR20050099525A (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
NO164349B (en) | ANALOGUE PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTICALLY ACTIVE N- (PIPERIDINYL-ALKYL) CARBOXAMIDES AND THEIR SALTS. | |
EP0649839A1 (en) | Isoquinolinone-, phthalazinone-, quinazolinone- and benzotriazolinone derivatives, their preparation and their use as anti-thrombotics | |
JPH0471914B2 (en) | ||
US4994468A (en) | Imidazoquinolone derivatives | |
FI86173B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV FARMAKOLOGISKT VAERDEFULLA SULFONAMIDOETYLFOERENINGAR. | |
US4665083A (en) | Iminothiazolidine derivatives | |
CS201042B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
AU616608B2 (en) | 4,5,6,7-tetrasubstituted benzoxazolones | |
EP0138490B1 (en) | 4-alkyl methylenedioxy-2-1[H]-quinazolinones | |
EP0105763A1 (en) | Indole compounds, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
PL196477B1 (en) | Benzofurane derivatives | |
HU202506B (en) | Process for producing benzoxazolone derivatives | |
JP3524133B2 (en) | Nitrogen-containing fused heterocyclic compound, method for producing the same and agent | |
IE881459L (en) | Chemical intermediates and process | |
EP0602458A1 (en) | 1,4-Benzoxazine derivatives | |
WO1997005134A1 (en) | Heterocyclic compounds for treating myocardial ischaemia | |
NZ264883A (en) | 5-phenylpyrazolyl-3-oxy derivatives and pharmaceutical compositions | |
EP0133259A2 (en) | Aminoalkyl-substituted benzene derivatives, process for production thereof, and pharmaceutical composition thereof |