CS201041B2 - Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds - Google Patents
Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds Download PDFInfo
- Publication number
- CS201041B2 CS201041B2 CS791289A CS128979A CS201041B2 CS 201041 B2 CS201041 B2 CS 201041B2 CS 791289 A CS791289 A CS 791289A CS 128979 A CS128979 A CS 128979A CS 201041 B2 CS201041 B2 CS 201041B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- salts
- formula
- compound
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby éterifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin obecného vzorce IThe invention relates to a process for the preparation of etherified hydroxybenzodiheterocyclic compounds of the general formula I
OHOH
R·, -HN-CH2-CH-CH2-O (I)R 6, -HN-CH 2 -CH-CH 2 -O (I)
v němžin which
Rj znamená alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, který je na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, popřípadě rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo metylendioxyskupinou substituovaný fenylalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové části aR 1 is C 3 -C 5 alkyl, which is optionally branched on the carbon atom to which it is bound, optionally C 1 -C 3 alkoxy of C 7 -C 7 or methylenedioxy of C 3 -C 5 phenylalkyl alkyl moieties; and
R2 znamená jednu ze skupin -NR^-, kdeR 2 represents one of the groups -NR 6 -, wherein
R3 znamená vodík nebo alkylový zbytek s až 7 atomy uhlíku, nebo -NH-C0-, nebo jejic.h solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných, netoxických edičních solí s kyselinami.R 3 represents hydrogen or an alkyl radical of up to 7 carbon atoms, or -NH-CO-, or its salts, in particular their pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts.
Alkylový zbytek R| obsahuje výhodně 3 až 5 atomů uhlíku a je představován především zbytkem izopropylovým nebo také zbytkem sek.butylovým nebo 2-metyl-2-butylovým.The alkyl radical R1 it preferably contains from 3 to 5 carbon atoms and is predominantly isopropyl or sec-butyl or 2-methyl-2-butyl.
Substituovaným alkylovým zbytkem R, je především popřípadě substituovaný fenylalkylový zbytek. Substituovaný fenyl obsahuje jako subetituenty nižší alkoxyekupinu nebo metylendioxyskupinu, přičemž tyto subetituenty jsou přítomny jednou až třikrát a mohou být stejné nebo rozdílné.In particular, the substituted alkyl radical R1 is an optionally substituted phenylalkyl radical. The substituted phenyl contains as lower substituents a lower alkoxy or methylenedioxy group, these substituents being present one to three times and may be the same or different.
Substituovaným alkylovým zbytkem R, je tudíž zejména ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno shora, substituovaný, na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, popřípadě rozvětvený fenylalkylový zbytek, jako odpovídající ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno, substituovaný 1-fenyl-2-propylový zbytek nebo 4-fenyl-2-butylový zbytek, kromě toho také 2-fenyl-etylový zbytek, přičemž substituovaný fenylový zbytek může být substituován alkoxyskupinou nebo metylendioxyskupinou.Thus, the substituted alkyl radical R 1, in particular in the phenyl radical optionally, for example as mentioned above, is substituted on the carbon atom to which this radical is bound or an optionally branched phenylalkyl radical, as in the phenyl radical optionally, for example as mentioned, substituted 1-phenyl A 2-propyl radical or a 4-phenyl-2-butyl radical, in addition also a 2-phenyl-ethyl radical, wherein the substituted phenyl radical may be substituted by alkoxy or methylenedioxy.
Alkylový zbytek, pokud není jako shora pro R, zvláště definován, je představován například zbytkem metylovým, etylovým, n-propylovým, izopropylovým, n-butylovým, izobutylovým, sek.butylovým, n-pentylovým nebo ,-metyl-2-butylovým.An alkyl radical, if not particularly defined above for R, is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl or -methyl-2-butyl.
Alkoxyskupinou je například metoxyskupina, etoxyskupina, n-propyloxyskupina, n-butyloxyekupina nebo izobutyloxyskupina.Alkoxy is, for example, methoxy, ethoxy, n-propyloxy, n-butyloxy or isobutyloxy.
Solemi sloučenin vzorce 1 jeou především ediční soli s kyselinami a zejména farmaceuticky použitelné, netoxické adiční soli s kyselinami, kterými jsou vhodné anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo vhodné organické alifatické, cykloalifatické, aromatické, arallfatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová, kyselina embonová, kyselina metansulfonová, kyselina etaneulfonová, kyselina hydroxyetansulfonová, kyselina etylšnsulfonová, kyselina 4-chlorbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina naftalensulfonová, kyselina sulfanilová nebo kyselina cyklohexylamineulfonová.Salts of the compounds of the formula I are in particular acid addition salts and in particular pharmaceutically usable, non-toxic acid addition salts which are suitable inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid or suitable organic aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, arallphatic or heterocyclic carboxylic acids or sulfonic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid, pyruvic acid, acid benzoic acid, anthranilic acid, 4-hydroxybenzoic acid, salicylic acid, phenylacetic acid, embonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethanesulfonic acid, ethylsulfulfonic acid, 4-chlorobenzene phosphonic acid, toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, sulfanilic acid or cyclohexylamine sulfonic acid.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se volnými sloučeninami a solemi podle smyslu a účelně popřípadě také odpovídající soli popřípadě volné sloučeniny.Due to the close relationship between the novel compounds in free form and in the form of their salts, the free compounds and the salts according to the meaning and expediently also include the corresponding salts or the free compounds.
Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo ve formě antipodů.The novel compounds may exist in the form of racemates or in the form of antipodes.
Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak mají silné a dlouhotrvající účinky projevující se blokováním beta-receptorů, které je možno prokázat pomocí příslušných farmakologických pokusů (viz například Neier a další, Arzneimittelforschung, ev. 20, str. 1 890 /1970/). Tak vykazují nové sloučeniny potlačení tachykardie vyvolané izoproterenolem na izolovaném srdečním svalu morčete (podle Langendorffa) v rozmezí koncentrace od asi 0,001 /ug/ml až asi 1 /ug/ml a potlačení tachykardie a vasodilatace vyvolané izoproterenolem na narkotizované kočce v rozmezí dávek od asi 0,0003 mg/kg až do asi 0,3 mg/kg při intravenózní aplikaci. Nové sloučeniny se mohou tudíž používat jako blokátory beta-receptorů, například při léčbš poruch srdečního rytmu (arytmií) a koronárních onemocnění srdce, jako je Angína pectoria, jakož i jako prostředky ke snížení krevního tlaku při léčbě hypertonie. Kromě toho mají tyto sloučeniny ještě kardiostimulujlcí účinnost, která se dá prokázat na izolované přesíni morčete formou přírůstku srdeční frekvence a myokardiální kontraliktility v rozsahu koncentrací od asi 0,003 do asi 3 (Ug/ml. Tento druh účinku se dá dále prokázat na narkotizované kočce formou zvýšení srdeční frekvence a maximální rychlosti zvýšení krevního tlaku (dP/dt) v levé komoře v rozsahu dávek od asi 0,0003 do asi 0,3 mg/kg intravenózně. Sloučeniny s takovouto kardiostimulující účinností ovlivňují tudíž funkci srdce méně než látky, které tyto přídavné vlastnosti nemají.The novel compounds have valuable pharmacological properties, in particular they have potent and long-lasting beta-receptor blocking effects which can be demonstrated by appropriate pharmacological experiments (see, for example, Neier et al., Arzneimittelforschung, ev. 20, p. 1890 (1970)) . Thus, the novel compounds exhibit isoproterenol-induced tachycardia inhibition on isolated guinea pig heart muscle (Langendorff) at a concentration ranging from about 0.001 µg / ml to about 1 µg / ml and isoproterenol-induced tachycardia and vasodilation on anesthetized cat over a dose range of about 0 0003 mg / kg up to about 0.3 mg / kg when administered intravenously. The novel compounds may therefore be used as beta-receptor blockers, for example in the treatment of cardiac rhythm disorders (arrhythmias) and coronary heart diseases such as angina pectoria, as well as agents for lowering blood pressure in the treatment of hypertonia. In addition, these compounds have cardiostimulatory activity, which can be demonstrated on isolated guinea pig overgrowth in the form of heart rate increase and myocardial counter-stroke in concentrations ranging from about 0.003 to about 3 (Ug / ml). heart rate and maximum rate of increase in blood pressure (dP / dt) in the left ventricle over a dose range of about 0.0003 to about 0.3 mg / kg intravenously, thus compounds with such cardiac pacing effects less affect cardiac function than those properties do not.
Některé z těchto sloučenin vykazuji kromě toho vlastnosti projevující se blokováním alfa-receptorů, které se projevují například na izolovaném překrveném mezenteriálním lůžku krysy v rozmezí koncentrací od asi 0,03 do asi 3 /ug/ml potlačením vazokonstrikoe vyvolané noradrenalinem. Touto složkou účinku se může příznivě ovlivňovat například účinek projevují cí se snižováním krevního tlaku.In addition, some of these compounds exhibit alpha-receptor blocking properties, which manifest themselves, for example, in an isolated congested mesenterial rat bed at concentrations ranging from about 0.03 to about 3 µg / ml by inhibiting noradrenaline-induced vasoconstrictors. For example, the blood pressure lowering effect may be favorably influenced by this component of action.
Vynález se týká především způsobu výroby sloučeniny vzorce 1, v němž R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě 1 až 3 metoxy skupinami nebo metylendioxyskupinou ve fenylové skupině substituovanou fenylaikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R2 znamená jednu ze skupin -NH- nebo -NH-CO-.More particularly, the present invention relates to a process for the preparation of a compound of formula 1 in which R 1 represents a C 3 -C 4 alkyl group or optionally 1 to 3 methoxy groups or a methylenedioxy group in the phenyl group substituted by a C 1 -C 3 phenylalkyl group and R 2 represents one of the groups -NH- or -NH-CO-.
Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž R, znamená izopropyl, 1-fenylprop-2-yl, 2—(3,4-dimethoxyfenyl)etyl nebo 2—(3,4-metylendioxyfenyl)etyl a Rg znamená jednu ze skupin -NH- nebo -NH-C0-. vIn particular, the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I wherein R 1 is isopropyl, 1-phenylprop-2-yl, 2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl or 2- (3,4-methylenedioxyphenyl) ethyl and R g is one from the groups -NH- or -NH-CO-. in
Vynález se zvláště týká postupů popsaných v příkladech k výrobě tam uvedených sloučenin vzorce 1.In particular, the invention relates to the processes described in the examples for the preparation of the compounds of formula 1 therein.
Nové sloučeniny vzorce 1 se vyrábí o sobě známým způsobem tím, že se ve sloučenině obecného vzorce IIThe novel compounds of formula (1) are prepared in a manner known per se by reacting them in a compound of formula (II)
H v němžH in which
Rq znamená alkylidenový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo metylendioxyskupinou substituovanou fenylalkylidenovou skupinou se 3 ež 5 atomy uhlíku v alkylidenové části aR q is a C 3 -C 5 alkylidene radical optionally branched on the carbon atom to which it is bound, optionally C 1 -C 3 alkoxy or C 3 -C 5 phenylalkylidene optionally substituted with 1 to 3 alkoxy groups in the alkylidene moiety; and
R2 má shora uvedený význam, nebo v soli takové sloučeniny, redukuje skupina R0=N- na seskupení vzorce Rj-ΝΗ-, v němž R, má shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná volná sloučenina vzorce 1 převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na optické antipody.R 2 is as defined above, or in the salt of such a compound, reduces the group R 0 = N- to a group of formula R 1--, in which R 1 is as defined above, whereupon the optionally obtained free compound of formula 1 is converted to a salt or the salt obtained is converted into the free compound and / or the racemate obtained is optionally resolved into optical antipodes.
Shora zmíněná redukce se může provádět o sobě známým způsobem, přičemž se jako vhodných redukčních činidel používá zejména redukčních činidel na bázi hydridů lehkých kovů, jako hydridů boru a alkalických kovů, jako například natriumborhydridů, jakož i kyanborhydridů alkalických kovů, například natriumkyanborhydridu, nebo hydridů boru, například diboranu, dále katalyticky aktivovaného vodíku, například vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkého kovu, například Raneyova niklu, kysličníku platičitého nebo paládia.The abovementioned reduction can be carried out in a manner known per se, in particular light metal hydride reducing agents such as boron and alkali metal hydrides such as sodium borohydrides as well as alkali metal cyanoborohydrides such as sodium cyanoborohydride or boron hydrides as suitable reducing agents , for example diborane, further catalytically activated hydrogen, for example hydrogen in the presence of a heavy metal catalyst, for example Raney nickel, platinum oxide or palladium.
Shora uvedené redukce se provádějí o sobě známým způsobem, obvykle v přítomnosti inert ního rozpouštědla, a popřípadě pokud je to nutné, za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi -20 do asi 150 °C, nebo/a v uzavřené nádobě sa tlaku nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.The abovementioned reductions are carried out in a manner known per se, usually in the presence of an inert solvent and, if necessary, with cooling or heating, for example in a temperature range of from about -20 to about 150 ° C, and / or under pressure and / or under an inert gas atmosphere, for example under a nitrogen atmosphere.
Výchozí látky vzorce IX se mohou získat o sobě známým způsobem, tím, že se například va sloučenině odpovídající výchozí látce vzorce IX nebo v případně monocyklické sloučenině z předchozího stupně převede fenolická hydroxyskupina na allyloxyskupinu a tato skupina seThe starting materials of the formula IX can be obtained in a manner known per se by converting, for example, a phenolic hydroxy group into an allyloxy group in a compound corresponding to the starting material of formula IX or in an optionally monocyclic compound from the preceding step.
201041 4 přes 2,3-epoxypropyloxy a 3-amino-2-hydroxypropyloxyekupinu přemění na žádanou skupinu vzorce Ha201041 transforms 4 through 2,3-epoxypropyloxy and 3-amino-2-hydroxypropyloxy into the desired group of formula IIa
Ro=N-CH2-CH(0R2)-CH2-0- (Ha)R o = N-CH 2 -CH (OR 2 ) -CH 2 -O- (Ha)
Tak lze například reakcí (2,3-epoxypropyloxy)benzimldazol-2-onu s amoniakem a reakcí takto získaného (3-amino-2-hydroxypropyloxy)benzlmidazol-2-onu s karbonylovou sloučeninou vzorce IIIThus, for example, by reacting (2,3-epoxypropyloxy) benzimidazol-2-one with ammonia and reacting the thus obtained (3-amino-2-hydroxypropyloxy) benzimidazol-2-one with a carbonyl compound of formula III
R0=o (ni) v němžR 0 = o (ni) wherein
Ro má shora uvedený význam, získat výhodnou výchozí látku.R o is as defined above, to obtain the preferred starting material.
Přitom je možno provádět výrobu výchozí látky vzorce II současně s převedením táto látky na žádanou sloučeninu vzorce 1, jestliže se reakce aminosloučeniny s karbonylovou sloučeninou provádí v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Tak lze například 4-(3-amino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on nechat reagovat s acetonem v přítomnosti katalyticky aktivovaného vodíku nebo výhodně redukčního činidla na bázi hydridu, například natriumkyanborhydridu, a získá se přímo žádaná sloučenina vzorce I, ve která R, znamená izopropylovou skupinu.It is possible to carry out the preparation of the starting compound of the formula II simultaneously with the conversion of the starting compound of the formula II to the desired compound of the formula 1 if the reaction of the amino compound with the carbonyl compound is carried out in the presence of a suitable reducing agent. Thus, for example, 4- (3-amino-2-hydroxypropyloxy) benzimidazol-2-one can be reacted with acetone in the presence of catalytically activated hydrogen or preferably a hydride-based reducing agent such as sodium cyanoborohydride to give directly the desired compound of formula I R 1 represents an isopropyl group.
Výchozími látkami použitelnými ve formě solí jsou předevěím výchozí látky ve formě edičních solí s kyselinami, zejména odpovídajících solí s anorganickými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jakož i s organickými kyselinami.The starting materials useful in the form of salts are, in particular, starting materials in the form of acid addition salts, in particular the corresponding salts with inorganic acids, for example mineral acids, as well as with organic acids.
Vždy podle podmínek postupu a podle použitých výchozích látek ee nová sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí, které jeou rovněž zahrnuty pod rozsah tohoto vynálezu, přičemž nová sloučeniny nebo jejich soli mohou být přítomny taká jako hemihydráty, monohydráty, eeekvihydráty nebo polyhydréty. Soli nových sloučenin se mohou o sobě známým způsobem převést na volná sloučeniny. Tak se mohou adiční soli e kyselinami převést na volná sloučeniny, například působením báziekých činidel, jako hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo působením iontoměničů, a popřípadě podle vynálezu získaná soli s kovy jako soli e alkalickými kovy ee převedou například působením kyselých činidel jako minerální kyseliny na volná sloučeniny. Na druhá straně se mohou získané volné sloučeniny o sobě známým způsobem, například reakcí 8 organickými nebo anorganickými kyselinami, jako shora uvedenými kyselinami, převést na adiční soli β kyselí- , námi, přičemž pro jejich přípravu ee používá zejména takových kyselin, které jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky použitelných solí.Depending on the process conditions and the starting materials used, the new compounds are obtained in free form or in the form of their salts, which are also included within the scope of this invention, wherein the new compounds or their salts may be present such as hemihydrates, monohydrates, eequihydrates or polyhydrates. Salts of the novel compounds can be converted into the free compounds in a manner known per se. Thus, acid addition salts can be converted to the free compounds, for example by treatment with base agents such as alkali metal hydroxides, carbonates or acid alkali metal carbonates or by ion exchange, and optionally the metal salts such as alkali metal salts e according to the invention can be converted e.g. agents such as mineral acids to the free compounds. On the other hand, the free compounds obtained can be converted into acid addition salts of β by us in a manner known per se, for example by reaction with 8 organic or inorganic acids, such as those mentioned above, using in particular those which are suitable for their preparation. the formation of pharmaceutically usable salts.
Tyto nebo jiné soli, zejména adiční soli s kyselinami těchto nových sloučenin, jako například plkráty nebo chlorietany, se mohou používat také k čistění získaných volných bází tím, že ee volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli ee oddělí a čistí a za solí se opět tvoří volné sloučeniny.These or other salts, in particular the acid addition salts of these novel compounds, such as for example plkates or chloroethanes, can also be used for purification of the free bases obtained by converting the free compounds into salts, separating and purifying the salts, forms free compounds.
Nové sloučeniny ee mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optická antipody nebo racemáty.Depending on the choice of starting materials and processes, the novel compounds ee may exist as optical antipodes or racemates.
Získané racemáty ee dají o sobě známými metodami rozložit ne antipody, například překryetalovéním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní sloučeninou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl, zejména s přísluěnou kyselinou, a rozdělením takto získané směsi solí, například na základě rozdílných rozpustností, na diáatereomerní soli, ze kterých se mohou volné antipody uvolnit působením vhodných činidel. Zvláětě upotřebitelné jakožto opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparagové nebo chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.The racemates obtained can be decomposed by known methods by means of known methods, for example by recrystallization from an optically active solvent, by treatment with suitable microorganisms or by reaction with an optically active compound which forms a salt with the racemic compound, in particular the corresponding acid. by different solubilities, to diastereomeric salts from which free antipodes can be released by treatment with suitable agents. Particularly useful as optically active acids are, for example, the D- and L-forms of tartaric, di-o-toluyltartaric, malic, mandelic, camphorsulfonic, glutamine, aspartic or quinic acids. Preferably, the more effective of both antipodes is isolated.
Vynález se týká taká těch forem provedení postupu, při nichž se reakční složky popřípadě používají ve formě solí.The invention relates to those embodiments of the process in which the reactants are optionally used in the form of salts.
Účelně se používá pro provedení reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zmíněných zvláětě v úvodní části popisu a zvláětě ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.Suitably, the starting materials used in the reactions according to the invention are those which lead to the groups of fines mentioned in particular in the introductory part of the description and in particular to the specially described or emphasized fines.
Nové sloučeniny se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků i které obsahují farmakologicky účinné množství aktivní látky, popřípadě spolu s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které se hodí pro enterélní, například orální nebo parenterální aplikaci. Tak se používé tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a lubrikátory jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnaté nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyetylenglykol. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan hořečnato-hlinltý, Škroby, jako kukuřičný ěkrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo marantový škrob, želatinu, tragant, metylcelulózu, natriumkarboxymetylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon a popřípadě spolu s látkami umožňujícími rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová, nebo její sůl, jako alginát sodný nebo/a směsi ěumidel, nebo adsorpční činidla, barviva, ohuíové přísady a sladidla.The novel compounds can be used in the form of pharmaceutical preparations which contain a pharmacologically effective amount of the active substance, optionally together with inorganic or organic, solid or liquid, pharmaceutically acceptable carriers which are suitable for enteric, for example oral or parenteral administration. Thus, tablets or gelatin capsules are used which contain the active ingredient together with diluents, for example lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose and / or glycine, and / or lubricants such as silica gel, talc, stearic acid or salts thereof. , such as the magnesium or calcium salt of stearic acid, and / or polyethylene glycol. Tablets may also contain binders, for example magnesium aluminum silicate, starches such as corn starch, wheat starch, rice starch or marzipan starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and / or polyvinylpyrrolidone and optionally together with disintegrating agents such as tablets starches, agar, alginic acid, or a salt thereof, such as sodium alginate and / or mixtures of solvents, or adsorbents, dyes, air additives and sweeteners.
Déle lze nové farmakologicky účinné sloučeniny používat ve formě parenterélně aplikovatelných přípravků nebo infúzních roztoků. Takovýmito roztoky jsou výhodně izotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto se mohou jako například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují samotnou účinnou látku nebo spolu s nosnou látkou, například s mannitem, připravovat před upotřebením. Farmaceutické přípravky se mohou sterilizovat nebo/a obsahuji pomocné látky, jako například konzervovadla, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Předložené farmaceutické přípravky, které pokud je to žádoucí mohou obsahovat další farmakologicky účinné látky, ee vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouětěcích nebo lyofilieačních postupů a obsahují od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, lyofilizátu až do 100 % účinné látky.Furthermore, the new pharmacologically active compounds can be used in the form of parenterally administrable preparations or infusion solutions. Such solutions are preferably isotonic aqueous solutions or suspensions, which, as in the case of lyophilized preparations which contain the active ingredient alone or together with a carrier such as mannitol, can be prepared before use. The pharmaceutical preparations may be sterilized and / or contain adjuvants such as preservatives, stabilizers, wetting agents and / or emulsifiers, co-solvents, salts for regulating the osmotic pressure and / or buffers. The present pharmaceutical compositions which, if desired, may contain other pharmacologically active substances are produced in a manner known per se, for example by means of conventional mixing, granulating, coating, dissolving or lyophilizing processes, and contain from about 0.1% to 100%, in particular from about 1% to about 50%, a lyophilisate of up to 100% active ingredient.
Dávka může být závislá na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se pohybují při orální aplikaci mezi asi 1 mg a asi 15 mg pro teplokrevné s hmotností kolem 70 kg.The dose may be dependent on various factors such as the mode of administration, the species, the age and / or the individual condition. Daily dosages for oral administration are between about 1 mg and about 15 mg for a warm-blooded weight of about 70 kg.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu; teploty jsou udávány ve stupních Celsia.The following examples serve to illustrate the invention; temperatures are given in degrees Celsius.
Příklad 1Example 1
K roztoku 4,0 g 4-(3-dibenzylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-onu ve 300 ml etanolu se přidá 0,6 ml ledové kyseliny octové a 3,7 ml acetonu. Tento roztok se přidé k předhydrogenované suspenzi vždy 0,5 g 10% kysličníku paladnatého na uhlí a 0,5 g 10% kysličníku platičitého na uhlí. Suspenze se protřepávé pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, propláchne se etanolem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi 10 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml etylacetétu. Organické fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného (nasycen z jedné poloviny), vysuší se síranem sodným a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá éterický roztok chlorovodíku. Získá se 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on-hydrochlorid, který po překrystalování ze směsi metanolu a acetonu taje při 231 až 233 °C za rozkladu.To a solution of 4.0 g of 4- (3-dibenzylamino-2-hydroxypropyloxy) benzimidazol-2-one in 300 ml of ethanol was added 0.6 ml of glacial acetic acid and 3.7 ml of acetone. This solution is added to the pre-hydrogenated suspension in each case 0.5 g of 10% palladium oxide on carbon and 0.5 g of 10% platinum oxide on carbon. The suspension is shaken under an atmosphere of hydrogen. After the hydrogen uptake is complete, the catalyst is filtered off, rinsed with ethanol and the filtrate is evaporated under reduced pressure. The oily residue was partitioned between 10 mL of saturated aqueous sodium carbonate solution and 50 mL of ethyl acetate. The organic phase is washed with an aqueous solution of sodium chloride (half-saturated), dried over sodium sulphate and then evaporated under reduced pressure. The residue was dissolved in acetone and ethereal hydrogen chloride solution was added to the solution. There was thus obtained 4- (3-isopropylamino-2-hydroxypropyloxy) benzimidazol-2-one hydrochloride which, upon recrystallization from methanol / acetone, melted at 231-233 ° C with decomposition.
Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem:The starting material can be prepared as follows:
Směs 4,12 g 4-(2,3-epoxypropyloxy)benzimldazol-2-onu v 50 ml isopropanolu a 4,0 g dibenzylaminu a zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku rozpouětědlo oddestlluje a zbytek se překrystaluje z etylacetátu, načež se získáA mixture of 4.12 g of 4- (2,3-epoxypropyloxy) benzimldazol-2-one in 50 ml of isopropanol and 4.0 g of dibenzylamine and heated at reflux for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure and the residue was recrystallized from ethyl acetate, whereupon
4-(3-dibenzylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on o teplotě tání 201 až 202 °C.4- (3-dibenzylamino-2-hydroxypropyloxy) benzimidazol-2-one, m.p. 201-202 ° C.
Příklad 2Example 2
Roztok 4,2 g 4-(3-dlbenzylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on-hydrochloridu ve 300 ml etanolu se redukuje analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 za vzniku 4-(3-i®opropylamlno-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on-hydrochloridu o teplotě tání 231 až 233 °C.A solution of 4.2 g of 4- (3-benzylamino-2-hydroxypropyloxy) benzimidazol-2-one hydrochloride in 300 ml of ethanol was reduced in an analogous manner to that described in Example 1 to give 4- (3-iopropylamino-2-). m.p. 231-233 ° C; hydroxypropyloxy) benzimidazol-2-one hydrochloride.
Příklad 3Example 3
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladech 1 a 2 se mohou za použití odpovídajících výchozích látek nebo jejich solí vyrobit následující sloučeniny:The following compounds can be prepared in an analogous manner to those described in Examples 1 and 2 using the corresponding starting materials or salts thereof:
a) 4-[3-(1-fenylpropyl-2-emino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě fumarátu (1:) o teplotě tání 186 až 188 <>C;(a) 4- [3- (1-phenylpropyl-2-emino) -2-hydroxypropyloxy] benzimidazol-2-one in the form of fumarate (1 :), m.p. 186-188 ° C;
b) 4-[3-(2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino)-2-hydroxypropyloxyJbenzinildazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 230 až 232 °C;b) 4- [3- (2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamino) -2-hydroxypropyloxy] benzinildazol-2-one in the form of the hydrochloride, m.p. 230-232 ° C;
c) 4-13-(2-/3,4-metylendioxyfenyl/etylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 249 až 251 °C; tato sloučenina jihne od 243 °C;c) 4-13- (2- (3,4-methylenedioxyphenyl / ethylamino) -2-hydroxypropyloxy] benzimidazol-2-one in the form of the hydrochloride, m.p. 249-251 ° C; this compound south of 243 ° C;
d) 5-(3-izopropylamino-2-hydroxypropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin ve formě hydrochloridu o teplotě tání 290 až 294 °C (rozklad).d) 5- (3-isopropylamino-2-hydroxypropyloxy) -1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxoquinoxaline hydrochloride, m.p. 290-294 ° C (dec.).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS791289A CS201041B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH16176A CH624395A5 (en) | 1976-01-08 | 1976-01-08 | |
| CS77117A CS201040B2 (en) | 1976-01-08 | 1977-01-07 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
| CS791289A CS201041B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201041B2 true CS201041B2 (en) | 1980-10-31 |
Family
ID=25683701
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791289A CS201041B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
| CS791290A CS201042B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
| CS791291A CS201043B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791290A CS201042B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
| CS791291A CS201043B2 (en) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS201041B2 (en) |
-
1979
- 1979-02-26 CS CS791289A patent/CS201041B2/en unknown
- 1979-02-26 CS CS791290A patent/CS201042B2/en unknown
- 1979-02-26 CS CS791291A patent/CS201043B2/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS201043B2 (en) | 1980-10-31 |
| CS201042B2 (en) | 1980-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100244063B1 (en) | Novel n-alkylenepiperidino compositions and their enantiomers,the method of preparing them and pharmaceutical compounds containing them | |
| KR101221864B1 (en) | Hydrates and polymorphs of 4-[[(7Ｒ)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)benzamide, methods for the production thereof, and use thereof as medicaments | |
| KR850000630B1 (en) | Process for preparing piperidine derivatives | |
| CS201040B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| IE831730L (en) | Quinoline derivatives | |
| JPH05502438A (en) | Novel esters of thienylcarboxylic acids and aminoalcohols, their quaternary products, as well as the preparation of said compounds and pharmaceutical compositions containing said compounds. | |
| EP1246801A2 (en) | Methods for the syntheses of alfentanil, sufentanil and remifentanil | |
| WO1997029097A1 (en) | Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists | |
| CA2046495A1 (en) | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine derivatives, their preparation process and pharmaceutical compositions thereof | |
| CA1288102C (en) | Pyridine derivatives, their preparation and their use | |
| CA1295616C (en) | Antiarrhythmic agents | |
| CA1175825A (en) | Antihypertensive derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| CA1253159A (en) | 4-hydroxymethyl-pyrrolidinones substituted in the one position, processes for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products for preparing them, pharmaceutical compositions and intermediate products | |
| EP0406739A2 (en) | Piperidine derivative, method for preparation thereof, and a pharmaceutical composition comprising the same | |
| US4166855A (en) | 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid ester, and its use as a peripheral vasodilator | |
| US4162321A (en) | Sulphur-containing amino-dihydropyridines, and their use as medicants | |
| CS201041B2 (en) | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds | |
| CA1077479A (en) | 1-substituted-3-aminoethoxypyrrolidines | |
| EP1143971B1 (en) | Substituted 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothioureas, their preparation and therapeutic use | |
| CA1285945C (en) | N-¬¬¬1-(2)naphthylenemethyl or quinol-6-ylmethyl)-4- piperidinyl|amino|-carbonyl|-6-quinolinecarboxamide compounds | |
| JPH03120271A (en) | Phenyl alkylamine derivative having anti-ischemic activity | |
| EP0125315A1 (en) | Phenoxyaminopropanol derivatives | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| US4351837A (en) | 1,4-Dihydropyridine-3,5-dicarboxylate-4-carboxamide compounds, compositions containing same and method of using same | |
| EP0451772A1 (en) | Piperidine compounds, method for preparation thereof, and a pharamceutical composition comprising the same |