CS201041B2

CS201041B2 - Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin

Info

Publication number: CS201041B2
Application number: CS791289A
Authority: CS
Inventors: Knut A Jaeggi; Franz Ostermayer; Herbert Schroeter
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1976-01-08
Filing date: 1979-02-26
Publication date: 1980-10-31
Also published as: CS201042B2; CS201043B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby éterifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin obecného vzorce I

OH

R·, -HN-CH₂-CH-CH₂-O (I)

v němž

Rj znamená alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, který je na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, popřípadě rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo metylendioxyskupinou substituovaný fenylalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a

R₂ znamená jednu ze skupin -NR^-, kde

R₃ znamená vodík nebo alkylový zbytek s až 7 atomy uhlíku, nebo -NH-C0-, nebo jejic.h solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných, netoxických edičních solí s kyselinami.

Alkylový zbytek R| obsahuje výhodně 3 až 5 atomů uhlíku a je představován především zbytkem izopropylovým nebo také zbytkem sek.butylovým nebo 2-metyl-2-butylovým.

Substituovaným alkylovým zbytkem R, je především popřípadě substituovaný fenylalkylový zbytek. Substituovaný fenyl obsahuje jako subetituenty nižší alkoxyekupinu nebo metylendioxyskupinu, přičemž tyto subetituenty jsou přítomny jednou až třikrát a mohou být stejné nebo rozdílné.

Substituovaným alkylovým zbytkem R, je tudíž zejména ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno shora, substituovaný, na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, popřípadě rozvětvený fenylalkylový zbytek, jako odpovídající ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno, substituovaný 1-fenyl-2-propylový zbytek nebo 4-fenyl-2-butylový zbytek, kromě toho také 2-fenyl-etylový zbytek, přičemž substituovaný fenylový zbytek může být substituován alkoxyskupinou nebo metylendioxyskupinou.

Alkylový zbytek, pokud není jako shora pro R, zvláště definován, je představován například zbytkem metylovým, etylovým, n-propylovým, izopropylovým, n-butylovým, izobutylovým, sek.butylovým, n-pentylovým nebo ,-metyl-2-butylovým.

Alkoxyskupinou je například metoxyskupina, etoxyskupina, n-propyloxyskupina, n-butyloxyekupina nebo izobutyloxyskupina.

Solemi sloučenin vzorce 1 jeou především ediční soli s kyselinami a zejména farmaceuticky použitelné, netoxické adiční soli s kyselinami, kterými jsou vhodné anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo vhodné organické alifatické, cykloalifatické, aromatické, arallfatické nebo heterocyklické karboxylové kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová, kyselina embonová, kyselina metansulfonová, kyselina etaneulfonová, kyselina hydroxyetansulfonová, kyselina etylšnsulfonová, kyselina 4-chlorbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina naftalensulfonová, kyselina sulfanilová nebo kyselina cyklohexylamineulfonová.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volné formě a ve formě jejich solí rozumí se volnými sloučeninami a solemi podle smyslu a účelně popřípadě také odpovídající soli popřípadě volné sloučeniny.

Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo ve formě antipodů.

Nové sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména pak mají silné a dlouhotrvající účinky projevující se blokováním beta-receptorů, které je možno prokázat pomocí příslušných farmakologických pokusů (viz například Neier a další, Arzneimittelforschung, ev. 20, str. 1 890 /1970/). Tak vykazují nové sloučeniny potlačení tachykardie vyvolané izoproterenolem na izolovaném srdečním svalu morčete (podle Langendorffa) v rozmezí koncentrace od asi 0,001 /ug/ml až asi 1 /ug/ml a potlačení tachykardie a vasodilatace vyvolané izoproterenolem na narkotizované kočce v rozmezí dávek od asi 0,0003 mg/kg až do asi 0,3 mg/kg při intravenózní aplikaci. Nové sloučeniny se mohou tudíž používat jako blokátory beta-receptorů, například při léčbš poruch srdečního rytmu (arytmií) a koronárních onemocnění srdce, jako je Angína pectoria, jakož i jako prostředky ke snížení krevního tlaku při léčbě hypertonie. Kromě toho mají tyto sloučeniny ještě kardiostimulujlcí účinnost, která se dá prokázat na izolované přesíni morčete formou přírůstku srdeční frekvence a myokardiální kontraliktility v rozsahu koncentrací od asi 0,003 do asi 3 (Ug/ml. Tento druh účinku se dá dále prokázat na narkotizované kočce formou zvýšení srdeční frekvence a maximální rychlosti zvýšení krevního tlaku (dP/dt) v levé komoře v rozsahu dávek od asi 0,0003 do asi 0,3 mg/kg intravenózně. Sloučeniny s takovouto kardiostimulující účinností ovlivňují tudíž funkci srdce méně než látky, které tyto přídavné vlastnosti nemají.

Některé z těchto sloučenin vykazuji kromě toho vlastnosti projevující se blokováním alfa-receptorů, které se projevují například na izolovaném překrveném mezenteriálním lůžku krysy v rozmezí koncentrací od asi 0,03 do asi 3 /ug/ml potlačením vazokonstrikoe vyvolané noradrenalinem. Touto složkou účinku se může příznivě ovlivňovat například účinek projevují cí se snižováním krevního tlaku.

Vynález se týká především způsobu výroby sloučeniny vzorce 1, v němž R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě 1 až 3 metoxy skupinami nebo metylendioxyskupinou ve fenylové skupině substituovanou fenylaikylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a R2 znamená jednu ze skupin -NH- nebo -NH-CO-.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž R, znamená izopropyl, 1-fenylprop-2-yl, 2—(3,4-dimethoxyfenyl)etyl nebo 2—(3,4-metylendioxyfenyl)etyl a Rg znamená jednu ze skupin -NH- nebo -NH-C0-. v

Vynález se zvláště týká postupů popsaných v příkladech k výrobě tam uvedených sloučenin vzorce 1.

Nové sloučeniny vzorce 1 se vyrábí o sobě známým způsobem tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II

H v němž

R_q znamená alkylidenový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo metylendioxyskupinou substituovanou fenylalkylidenovou skupinou se 3 ež 5 atomy uhlíku v alkylidenové části a

R₂ má shora uvedený význam, nebo v soli takové sloučeniny, redukuje skupina R₀=N- na seskupení vzorce Rj-ΝΗ-, v němž R, má shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná volná sloučenina vzorce 1 převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na optické antipody.

Shora zmíněná redukce se může provádět o sobě známým způsobem, přičemž se jako vhodných redukčních činidel používá zejména redukčních činidel na bázi hydridů lehkých kovů, jako hydridů boru a alkalických kovů, jako například natriumborhydridů, jakož i kyanborhydridů alkalických kovů, například natriumkyanborhydridu, nebo hydridů boru, například diboranu, dále katalyticky aktivovaného vodíku, například vodíku v přítomnosti katalyzátoru na bázi těžkého kovu, například Raneyova niklu, kysličníku platičitého nebo paládia.

Shora uvedené redukce se provádějí o sobě známým způsobem, obvykle v přítomnosti inert ního rozpouštědla, a popřípadě pokud je to nutné, za chlazení nebo za zahřívání, například v rozmezí teplot od asi -20 do asi 150 °C, nebo/a v uzavřené nádobě sa tlaku nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku.

Výchozí látky vzorce IX se mohou získat o sobě známým způsobem, tím, že se například va sloučenině odpovídající výchozí látce vzorce IX nebo v případně monocyklické sloučenině z předchozího stupně převede fenolická hydroxyskupina na allyloxyskupinu a tato skupina se

201041 4 přes 2,3-epoxypropyloxy a 3-amino-2-hydroxypropyloxyekupinu přemění na žádanou skupinu vzorce Ha

R_o=N-CH2-CH(0R₂)-CH₂-0- (Ha)

Tak lze například reakcí (2,3-epoxypropyloxy)benzimldazol-2-onu s amoniakem a reakcí takto získaného (3-amino-2-hydroxypropyloxy)benzlmidazol-2-onu s karbonylovou sloučeninou vzorce III

R₀=o (ni) v němž

R_o má shora uvedený význam, získat výhodnou výchozí látku.

Přitom je možno provádět výrobu výchozí látky vzorce II současně s převedením táto látky na žádanou sloučeninu vzorce 1, jestliže se reakce aminosloučeniny s karbonylovou sloučeninou provádí v přítomnosti vhodného redukčního činidla. Tak lze například 4-(3-amino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on nechat reagovat s acetonem v přítomnosti katalyticky aktivovaného vodíku nebo výhodně redukčního činidla na bázi hydridu, například natriumkyanborhydridu, a získá se přímo žádaná sloučenina vzorce I, ve která R, znamená izopropylovou skupinu.

Výchozími látkami použitelnými ve formě solí jsou předevěím výchozí látky ve formě edičních solí s kyselinami, zejména odpovídajících solí s anorganickými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jakož i s organickými kyselinami.

Vždy podle podmínek postupu a podle použitých výchozích látek ee nová sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí, které jeou rovněž zahrnuty pod rozsah tohoto vynálezu, přičemž nová sloučeniny nebo jejich soli mohou být přítomny taká jako hemihydráty, monohydráty, eeekvihydráty nebo polyhydréty. Soli nových sloučenin se mohou o sobě známým způsobem převést na volná sloučeniny. Tak se mohou adiční soli e kyselinami převést na volná sloučeniny, například působením báziekých činidel, jako hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo působením iontoměničů, a popřípadě podle vynálezu získaná soli s kovy jako soli e alkalickými kovy ee převedou například působením kyselých činidel jako minerální kyseliny na volná sloučeniny. Na druhá straně se mohou získané volné sloučeniny o sobě známým způsobem, například reakcí 8 organickými nebo anorganickými kyselinami, jako shora uvedenými kyselinami, převést na adiční soli β kyselí- , námi, přičemž pro jejich přípravu ee používá zejména takových kyselin, které jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky použitelných solí.

Tyto nebo jiné soli, zejména adiční soli s kyselinami těchto nových sloučenin, jako například plkráty nebo chlorietany, se mohou používat také k čistění získaných volných bází tím, že ee volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli ee oddělí a čistí a za solí se opět tvoří volné sloučeniny.

Nové sloučeniny ee mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optická antipody nebo racemáty.

Získané racemáty ee dají o sobě známými metodami rozložit ne antipody, například překryetalovéním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo reakcí s opticky aktivní sloučeninou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl, zejména s přísluěnou kyselinou, a rozdělením takto získané směsi solí, například na základě rozdílných rozpustností, na diáatereomerní soli, ze kterých se mohou volné antipody uvolnit působením vhodných činidel. Zvláětě upotřebitelné jakožto opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparagové nebo chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.

Vynález se týká taká těch forem provedení postupu, při nichž se reakční složky popřípadě používají ve formě solí.

Účelně se používá pro provedení reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zmíněných zvláětě v úvodní části popisu a zvláětě ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.

Nové sloučeniny se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků i které obsahují farmakologicky účinné množství aktivní látky, popřípadě spolu s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které se hodí pro enterélní, například orální nebo parenterální aplikaci. Tak se používé tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a lubrikátory jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnaté nebo vápenatá sůl kyseliny stearové, nebo/a polyetylenglykol. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan hořečnato-hlinltý, Škroby, jako kukuřičný ěkrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo marantový škrob, želatinu, tragant, metylcelulózu, natriumkarboxymetylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon a popřípadě spolu s látkami umožňujícími rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová, nebo její sůl, jako alginát sodný nebo/a směsi ěumidel, nebo adsorpční činidla, barviva, ohuíové přísady a sladidla.

Déle lze nové farmakologicky účinné sloučeniny používat ve formě parenterélně aplikovatelných přípravků nebo infúzních roztoků. Takovýmito roztoky jsou výhodně izotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto se mohou jako například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují samotnou účinnou látku nebo spolu s nosnou látkou, například s mannitem, připravovat před upotřebením. Farmaceutické přípravky se mohou sterilizovat nebo/a obsahuji pomocné látky, jako například konzervovadla, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Předložené farmaceutické přípravky, které pokud je to žádoucí mohou obsahovat další farmakologicky účinné látky, ee vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísících, granulačních, dražovacích, rozpouětěcích nebo lyofilieačních postupů a obsahují od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, lyofilizátu až do 100 % účinné látky.

Dávka může být závislá na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se pohybují při orální aplikaci mezi asi 1 mg a asi 15 mg pro teplokrevné s hmotností kolem 70 kg.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu; teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklad 1

K roztoku 4,0 g 4-(3-dibenzylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-onu ve 300 ml etanolu se přidá 0,6 ml ledové kyseliny octové a 3,7 ml acetonu. Tento roztok se přidé k předhydrogenované suspenzi vždy 0,5 g 10% kysličníku paladnatého na uhlí a 0,5 g 10% kysličníku platičitého na uhlí. Suspenze se protřepávé pod atmosférou vodíku. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje, propláchne se etanolem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi 10 ml nasyceného vodného roztoku uhličitanu sodného a 50 ml etylacetétu. Organické fáze se promyje vodným roztokem chloridu sodného (nasycen z jedné poloviny), vysuší se síranem sodným a potom se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá éterický roztok chlorovodíku. Získá se 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on-hydrochlorid, který po překrystalování ze směsi metanolu a acetonu taje při 231 až 233 °C za rozkladu.

Výchozí látku lze připravit následujícím způsobem:

Směs 4,12 g 4-(2,3-epoxypropyloxy)benzimldazol-2-onu v 50 ml isopropanolu a 4,0 g dibenzylaminu a zahřívá po dobu 5 hodin k varu pod zpětným chladičem. Potom se za sníženého tlaku rozpouětědlo oddestlluje a zbytek se překrystaluje z etylacetátu, načež se získá

4-(3-dibenzylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on o teplotě tání 201 až 202 °C.

Příklad 2

Roztok 4,2 g 4-(3-dlbenzylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on-hydrochloridu ve 300 ml etanolu se redukuje analogickým postupem jako je popsán v příkladu 1 za vzniku 4-(3-i®opropylamlno-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on-hydrochloridu o teplotě tání 231 až 233 °C.

Příklad 3

Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladech 1 a 2 se mohou za použití odpovídajících výchozích látek nebo jejich solí vyrobit následující sloučeniny:

a) 4-[3-(1-fenylpropyl-2-emino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě fumarátu (1:) o teplotě tání 186 až 188 <>C;

b) 4-[3-(2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino)-2-hydroxypropyloxyJbenzinildazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 230 až 232 °C;

c) 4-13-(2-/3,4-metylendioxyfenyl/etylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 249 až 251 °C; tato sloučenina jihne od 243 °C;

d) 5-(3-izopropylamino-2-hydroxypropyloxy)-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxalin ve formě hydrochloridu o teplotě tání 290 až 294 °C (rozklad).

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Způsob výroby áterifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin obecného vzorce 1

OH (i)

R₂, :c=o v němž

Rj znamená alkylový zbytek ee 3 až 5 atomy uhlíku, který je popřípadě rozvětven na atom uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo metylendioxyskupinou substituovaný fenylalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a

R₂ znamená jednu ee skupin -NRj-, kde R3 znamená vodík nebo alkylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku, nebo -NH-CO-, nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce 11