CS201043B2 - Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin obecného vzorce I

OH

R-j —hn-ch₂-ch-ch₂-o

C=O v němž

R, znamená alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, který je na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, popřípadě rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskuplnami s až 7 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinou substituovaný fenylalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl

I

R₂ znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CHg-, -CHg-O-, -N- s až 7 atomy uhlíku, -CHg-NH, -CO-NH-, -O- nebo -NH-CO-, nebo jejich solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných, netoxických solí s kyselinami. Alkylový zbytek R, obsahuje výhodně 3 až 5 atomů uhlíku a je představován především zbytkem isopropylovým nebo terč.butylovým, nebo také zbytkem sek.butylovým nebo 2-methyl-2-butylovým.

Substituovaným alkylovým zbytkem R₁ je především popřípadě substituovaný fenylalkylový zbytek. Substituovaný fenyl obsahuje jako subetituenty nižší alkoxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, přičemž tyto subetituenty jeou přítomny jednou až třikrát a mohou být stejné nebo rozdílné.

Substituovaným alkylovým zbytkem R, je tudíž zejména ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno shora, substituovaný, na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán popřípadě rozvětvený fenylalkylový zbytek, jako odpovídající ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno, substituovaný 1-řenyl-2-propylový zbytek nebo 4-fenyl-2-butylový zbytek, kromě toho také 2-fenylethylový zbytek, přičemž substituovaný fenylový zbytek může být substituován alkoxyskupinou nebo methylendioxyskupinou.

Alkylový zbytek, pokud není jako shora pro R, zvláětě definován, je představován například zbytkem methylovým, ethylovým, n-propylovým, isopropylovým, n-butylovým, isobutylovým, sek.butylovým, terč.butylovým, n-pentylovým, 1-methyl-2-butylovým nebo neopentylovým.

Alkoxyskupinou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina nebo isobutyloxyskupina.

Solemi sloučenin vzorce I jsou především adiční soli s kyselinami, a zejména farmaceuticky použitelné, netoxické adiční soli s kyselinami, kterými jsou vhodné anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo vhodná organické alifatické, cykloalifatické, aromatické, aralifatlcké nebo heterocyklická karboxylová kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselena octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinové, kyselina fumarová, kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina 4-hydroxybenzoové, kyselina salicýlová, kyselina fenyloctová, kyselina embonová, kyselina methensulfonová, kyselina ethansulfonové, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová, kyselina 4-chlorbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina naftalensulfonová, kyselina sulfanilová nebo kyselina cyklohexylaminsulfonová.

V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volná formě a ve formě jejich solí rozumí se volnými sloučeninami a solemi podle smyslu a účelně popřípadě také odpovídající soli popřípadě volné sloučeniny.

Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo ve formě antipodů.

Nová sloučeniny mají cenné farmakologická vlastnosti, zejména pak mají silné a dlouhotrvající účinky projevující se blokováním beta-receptorů, které je možno prokázat pomocí příslušných farmakologických pokusů (viz například Meier a další, Arzneimittelforschung, sv. 20, str. 1890 /1970/). Tak vykazují nové sloučeniny potlačení tachykardie vyvolané isoproterenolem na izolovaném srdečním svalu morčete (podle Langendorffa) v rozmezí koncentrace od asi 0,001 jug/ml až asi 1 pg/ml a potlačení tachykardie a vasodilatace vyvolané isoproterenolem na narkotizované kočce v rozmezí dávek od asi 0,0003 mg/kg až do asi 0,3 mg/kg při intravenozní aplikaci. Nové sloučeniny se mohou tudíž používat jako blokátory beta-receptorů, například při léčbě poruch srdečního rytmu (arytmií) a koronárních onemocnění srdce, jako je Angína pectoris, jakož i jako prostředky ke snížení krevního tlaku při léčbě hypertonie. Kromě toho mají tyto sloučeniny ještě kardiostimulující účinnost, které se dá prokázat na izolované předsíni morčete formou přírůstku srdeční frekvence a myokerdiální kontraliktillty v rozsahu koncentrací od asi 0,003 do asi 3 ^tg/ml.

Tento druh účinku se dá dále prokázat na narkotizované kočce formou zvýšení srdeční frekvence a maximální rychlosti zvýšení srdeční frekvence a maximální rychlosti zvýšení krevního tlaku (dP/dt) v levé komoře v rozsahu dávek od asi 0,0003 do asi 0,3 mg/kg intrávenízně. Sloučeniny s takouto kardiostimulující účinností ovlivňují tudíž funkci méně než látky, které tyto přídavné vlastnosti nemají.

Některé z těchto sloučenin vykazují kromě toho vlastnosti projevující se blokováním alfa-receptorů, které se projevují například na izolovaném prokrveném mezenteriálním lůžku krysy v rozmezí koncentraci od asi 0,03 do asi 3 pg/ml potlačením vazokonstrikce vyvolané noradrenalinem. Touto složkou účinku se může příznivě ovlivňovat například účinek projevují cí se snižováním krevního tlaku.

Vynález se týká především způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě 1 až 3 metoxyskupinami nebo metylendioxyskupinou ve fenylové skupině substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu a alkyl

Rg znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CH₂-, -CH2-O-, -Ji- s 4 atomy uhlíku, -CH₂-NH-, -CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-.

Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž R, znamená izopropyl, terč. butyl, 1-fenylprop-2-yl, 2—(3,4-dimetoxyfenyl)etyl nebo 2-(3,4-metylendioxyfenyl)etyl a

CH, CH,-CH,-CH,-CH, | 3 2 2 2 3

R₂ znamená jednu ze skupin -NH-, -0-CH₂-, -CH₂-O-, -N-, -N- , -CHg-NH-,

-CO-NH-, -0- nebo -NH-C0-.

Vynález se týká postupů popsaných v příkladech k výrobě tam uvedených sloučenin vzorce I.

Nové sloučeniny vzorce I se vyrábí o sobě známým způsobem, například tím, že se ve sloučenině obecného vzorce 11

v němž jeden ze zbytků X; a X₂ znamená alkoxykarbonylovou skupinu 8 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu nebo halogenkarbonylovou skupinu, a druhý z těchto zbytků znamená vodík, nebo v její soli odštěpí zbytky X, a X₂ eyklizační kondenzační reakcí za vzniku karbonylové skupiny, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl pře vede na volnou sloučeninu nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na antipody.

Výchozími látkami použitelnými ve formě solí jsou především výchozí látky ve formě aičních solí s kyselinami, zejména ve formě odpovídajících solí s anorganickými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jakož i 3 organickými kyselinami.

Výchozí látkou vzorce II ve formě adičnl soli s kyselinou je například odpovídající sloučenina ve formě soli s minerální kyselinou.

Obvykle představuje jeden ze zbytků X, a Xg vodík, zatímco druhý z těchto zbytků znamená acylový zbytek derivátu kyseliny uhličité, jako příslušného esteru, halogenidu nebo amidu a je jím například nižší alkoxykarbonylový zbytek, jako metoxykarbonylový zbytek nebo etoxykarbonylový zbytek, nebo halogenkarbonylový zbytek, jako chlorkarbonylový zbytek nebo aminokarbonylový zbytek.

Reakce se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jako popřípadě substituovaného, například chlorovaného, alifatického, cykloalifatického nebo aromatického uhlovodíku, jako benzenu a pokud je to nutné, za chlazení nebo za zahřívání například v rozmezí teplot od asi 0 do asi 100 °C, v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku. Popřípadě, a výhodně tehdy, jestliže jeden ze zbytků X, nebo Xg znamená aminokarbonylovou skupinu, provádí se reakce v přítomnosti bázického kondenzačního činidla, jako alkoxidu kovu, jako alkoxidu alkalického kovu, například etoxidu sodného v rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, například v etanolu. Přitom se pracuje v rozmezí teplot od asi 0 do 150 °C, výhodně od 10 do 120 °C.

Výchozí látky vzorce II se mohou vyrábět o sobě známým způsobem a popřípadě in šitu.

Tak lze výhodné výchozí látky získat tím, že se například v 2,3-dinitrofenolu převede fenolická hydroxyskupina, jako například působením allylhalogenidu, například allylbromidu, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, na allyloxyskupinu, tato skupina se působením peroxidu vodíku na získaný meziprodukt, například v přítomnosti kyselého uhličitanu draselného nebo působením vhodné anorganické nebo organické perkarboxylové kyseliny, například 3-chlorperbenzoové kyseliny, přemění na 2,3-epoxypropyloxyskupinu a tato skupina se přemění například reakcí meziproduktu s aminem vzorce Rj-NHg na 3-(R,-amino)-2-hydroxypropyloxyskupinu. Potom se obě nitroskupiny v takto získaném 3-(3-/R,-amino/-2-hydroxypropyloxy)-1,2-dinitrobenzenu, redukují na aminoskupiny, například působením katalyticky aktivovaného vodíku. Reakcí s vhodným reaktivním derivátem kyseliny uhličité, například s odpovídajícím esterem, jako s di(nižší)alkylkarbonátem, například s dimetyl- nebo dietylkarbonátem, se smíšeným anhydridem, jako s dihalogenidem kyseliny uhličité, například s fosgenem, nebo s amidem, například s močovinou nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, se získá výhodná výchozí látka, která se výhodně tvoří in šitu a přímo se přeměňuje na sloučeninu vzorce 1.

Vždy podle podmínek postupu a podle použitých výchozích látek se nové sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí, které jsou rovněž zahrnuty pod rozsah tohoto vynálezu, přičemž nové sloučeniny nebo jejich soli mohou být přítomny také jako hemihydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty. Soli nových sloučenin se mohou o sobě známým způsobem převést na volné sloučeniny. Tak se mohou adiční soli s kyselinami převést na volné sloučeniny například působením bézických činidel, jako hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo působením iontoměničů, a popřípadě podle vynálezu získané soli s kovy jako soli s alkalickými kovy se převedou například působením kyselých činidel jako minerální kyseliny na volné sloučeniny. Na druhé straně se mohou získané volné sloučeniny o sobě známým způsobem, například reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako shora uvedenými kyselinami, převést na adiční soli s kyselinami, přičemž pro jejich přípravu se používá zejména takových kyselin, které jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky použitelných solí.

Tyto nebo jiné soli, zejména adiční soli s kyselinami těchto nových sloučenin, jako například pikráty nebo chloristany, se mohou používat také k čištění získaných volných bází, tím, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli se oddělí a čistí a ze solí se opět tvoří volné sloučeniny.

Nové sloučeniny se mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optické antipody nebo racemáty.

Získané racemáty se dají o sobě známými metodami rozložit na antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo re5 akcí 3 opticky aktivní sloučeninou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl, zejména s příslušnou kyselinou a rozdělením takto získané směsi soli, například na základě rozdílných rozpustností, na diastereomernl soli, ze kterých se mohou volné antipody uvolnit působením vhodných činidel. Zvláště upotřebitelné jakožto opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparagové nebo chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.

Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se reakční složky popřípadě používají ve formě solí.

Účelně se používá pro provedení reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zmíněným zvláště v úvodní části popisu a zvláště ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.

Nové Sloučeniny se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují farmakologicky účinné množství aktivní látky, popřípadě spolu s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které se hodí pro enterální, například orální nebo parenterální aplikaci. Tak se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a lubrikátory jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové nebo/a polyetylenglykol. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan hořečnato-hlinitý, škroby, jako kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo marantový škrob, želatinu, tragant, metylcelulózu, natriumkarboxymetylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon a popřípadě spolu s látkami umožňujícími rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová, nebo její sůl, jako alginát sodný nebo/a směsi šumidel, nebo adsorpčnl činidla, barviva, chulové přísady a sladidla.

Dále lze nové farmakologicky účinné sloučeniny používat ve formě parenterálně aplikovatelných přípravků nebo infúzních roztoků. Takovýmito roztoky jsou výhodně izotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto se mohou jako například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují samotnou účinnou látku nebo spolu s nosnou látkou například s mannitem, připravovat před upotřebením. Farmaceutické přípravky se mohou sterilizovat nebo/a obsahují pomocné látky, jako například konzervovadla, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Předložené farmaceutické přípravky, které pokud je to žádoucí, mohou obsahovat další farmakologicky účinné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísicích, granulačních, dražovacích, rozpouštěclch nebo lyofilizačnlch postupů a obsahuji od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, lyofilizáty až do 100 % účinné látky.

Dávka může být závislá na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se pohybují při orální aplikaci mezi asi 1 mg a asi 15 mg pro teplokrevné s hmotností kolem 70 kg.

Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu; teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Přikladl

8,0 g 2-aminometyl-3-(3-tere.butylamino-2-hydroxypropoxy)anllinu se nechá reagovat s 3,3 g metylesteru kyseliny chlormravenčí ve směsi 28 ml izopropanolu a 28 ml vody za míchání a za chlazení ledem na <5 až 20 °C a potom s 3,2 g metoxidu sodného ve 30 ml metanolu. Po zpracování se získá 5-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on o teplotě tání 204 až 205 °C.

201043 6

Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:

a) Směs 11,0 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-6-nitrobenzonitrilu a 18,5 g terč.butylaminu v 300 ml izopropanolu se zahřívá 5 až 6 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření zbude krystalický zbytek, který se rozmíchá s 20 ml tetrachlormetanu a potom se odfiltruje, přičemž se získá 1-tere.butylaaino-3-(2-kyen-3-nltrofenoxy)-2-propanol o teplotě tání 115 až 118 °C.

b) 12,2 g l-terc.butylamino-3-(2-kyen-3-nitrofanoxy)-2-propanolu se ve 200 ml etanolu nechá reagovat s 11 g hydrazinhydrátu a Raneyova niklu při teplotě varu a po filtraci přes křemelinu a odpaření filtrátu se získá surový 6-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)anthra~ nilamid ve formě oleje, který se bez dalěího čištění dále zpracovává.

c) 12 g surového 6-(3-terc.butylamlno-2-hydroxypropoxy)anthranilamidu se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a ten se redukuje pod dusíkem pomocí 6,1 g lithiumaluminiumhydridu po dobu 48 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Po zpracování se ve formě oleje získá 2-aminometyl-3-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)anilin, který se jako takový dále používá. Tvoří tri-hydrochlorid o teplotě tání 250 až 260 °C (za sublimace).

Příklad 2

3,24 g 2-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-ureidobenzamidu se vaří s roztokem 0,28 g sodíku ve 150 ml absolutního etanolu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem, reakční směs se odpaří a odparek se rozpustí v 50 ml vody. Po neutralizaci vodného roztoku 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové se směs zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyvaří ve 100 ml metanolu. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá 5-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-(1H)(3H)-chinazolin-2,4-dion ve formě hydrochloridu o teplotě tání 298 až 305 °C (za rozkladu).

Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:

a) 6,2 g 2-(3-/N-benzyl-terc.butylemino/-2-hydroxypropoxy)-6-ureidobenzamidu se hydrogenuje v 500 ml metanolu v přítomnosti 0,6 g paládia na uhlí jako katalyzátoru (5%) až do ukončení spotřeby vodíku. Filtrací, odpařením filtrátu a přidáním izopropanolu ke zbytku se získá 2-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-ureidobenzamid o teplotě tání 189 až 191 °C.

Příklad 3

K 2,5 g 1-(2,3-dlaminofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropanu se přidá 1,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, potom 10 ml molárnlho roztoku fosgenu v toluenu a směs se míchá 5 hodin při 20 °C. Po přidání dalěích ,0 ml roztoku fosgenu se směsí míchá jeětě dalSích ,8 hodin. Potom se rozpouštědlo oddeatiluje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze smSsi metanolu a acetonu, načež se získá 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoyloxy)benzimidazol-2-on-hydrochlorid o teplotě tání 250 až 260 °C (pozvolný rozklad).

1-(2,3-dieminofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropan, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:

a) Směs 65,1 g 2,3-dinitrofenolu, 300 ml acetonu a 47,1 g uhličitanu draselného se zahřívá za míchání pod zpětným chladičem, přičemž se během 1 hodiny nechá přikapat 29 ml allylbromidu. Po dalSích 16 hodinách míchání a zahřívání za varu pod zpětným chladičem se anorganické soli odfiltrují a zbytek se promyje acetonem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme dietyléterem a přidá se petroléter, načež vykrystaluje 1-allyloxy-2,3-dinitrobenzen o teplotě tání 51 až 52 °C.

b) K roztoku 52,2 g 1-allyloxy-2,3dinitrobenzenu ve 450 ml metanolu se přidá 4,6 g kyselého uhličitanu draselného, 36,0 benzonitrilu a 60 ml 30% peroxidu vodíku a potom se směs míchá 4 dny při teplotě 22 °C. Získaná krystalická sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z metanolu, načež se získá 1-(2,3-dinitrofenoxy)-2,3-epoxypropan o teplotě tání 98 až 100 °C.

c) Do roztoku 11,4 ml terč.butylaminu ve 40 ml dietyléteru se zavádí suchý kysličník uhličitý, přičemž se tvoří bílá krystalická sraženina. V zavádění kysličníku uhličitého se pokračuje až jenvětěí část éteru vytéká. Získaný zbytek se smísí s 24,0 g 1-(2,3-dinitrofenoxy)-2,3-epoxypropanu a 300 ml izopropanolu a směs se zahřívá 1 hodinu za míchání k varu pod zpětným chladičem, přičemž se získá čirý roztok. Tento roztok se odpaří za sníženého tlaku a překrystaluje se krystalický zbytek z toluenu, přičemž se získá 1-(2,3-dinitrofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropanu o teplotě tání 124 až ,25 °C.

d) Suspenze 0,5 g Raneyova niklu ve 20 ml etanolu se zahřívá za mícháni na vnitřní teplotu 65 až 70 °C. Přitom se nechá ze dvou kapacích nálevek současně přikapávat vždy roztok 2,3 g 1-(2,3-dinitrofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropanu ve 40 ml tetrahydrofuranu a roztok 3,6 ml hydrazinhydrátu ve 40 ml etanolu. Potom se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě 65 až 70 °C, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dietyléteru, k éterickému roztoku se přidá aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Po zahuštění filtrátu se po přidání petroléteru získá 1-(2,3-diaminofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropan o teplotě tání 73 až 75 °C.

Příklad 4

Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladech 1 až 3 se za použití odpovídajících výchozích látek vyrobí následující sloučeniny:

a) 8-(terč.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-2,3-dihydro-(4H)-benz[5,6]oxazin-3-on ve for mě hydrochloridu o teplotě tání ,82 až ,83 °C;

b) 7-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-4H-1,3-benzoxazin-2(1H)-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 243 až 244 °C;

c) 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-3-n-butylbenzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 226 až 227 °C;

d) 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě táni 23, až 232 °C;

e) 4-(terc.butylamlno-2-hydroxypropyloxy)-3-metylbenzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 246 až 248 °C (rozklad);

f) 4-(3-/1-fenylpropyl-2-amino/-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on ve formě fumarátu (1:1) o teplotě tání 186 až 188 °C;

g) 4-(3-(2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 230 až 232 °C;

h) 4-(3-(2-/3,4-metylendioxyfenyl/etylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 249 až 251 °C; sloučenina jihne při 243 °C;

i) 7-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-2(3H)-benzoxazolon ve formě hydrochloridu o teplotě tání 221 až 224 °C;

β

k) 5-( 3-i zopropylamino-2-hydroxypropyloxy )-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxazolin ve formě hydrochlorldu o teplotě tání 290 až 294 °C (rozklad).

Claims (8)

1. Způsob výroby éterlflkováných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin obecného vzorce 1 v němž

OH fy-NH-CHj- <L-CH₂-0 (I)

R₁ znamená alkylovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, které je popřípadě rozvětvena na atomu uhlíku, kterým je tato skupina vázána, dále znamená popřípadě ve fenylové části 1 až 3 elkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo metyléndioxyakupinou substituovanou fenylalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl

R₂ znamená jednu ze skupin -NH-, -O-GHg-, -GHg-O-, -R- s až 7 atomy uhlíku, -CHg-NH-, -CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-, nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II v němž jeden ze zbytků X, a Xg znamená alkoxykarbonylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku v alkoxylová části, aminokarbonylovou skupinu nebo halogenkarbonylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená vodík, nebo v soli takovéto sloučeniny, odštěpí zbytky X, a X₂ pomocí cykllzační kondenzace za vzniku karbonylová skupiny, načež ee popřípadě získané volná sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo/a získaný racemát se rozStěpí na optické antipody.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tlm, že se reakce provádí v přítomnosti bázického kondenzačního činidla a v přítomnosti rozpouštědla.

3· Způsob podle jednoho z bodů I až 2, vyznačující ee tlm, že ee reakce provádí v přítomnosti alkoxidu kovu v nižším alkanolu.

4. Způeob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 11, v němž jeden ze zbytků Xj nebo Xg znamená chlorkarbonylovou skupinu a druhý znamená vodík, a R, a R₂ mají shora uvedený výžnam, podrobuje cykllzační kondenzaci v koncentrované kyselině chlorovodíkové .

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX, v němž R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo ve fenylové části, popřípadě 1 až 3 metoxyskupinami nebo metylendioxyskupinou substituovanou fenylalky lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl

R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CHg-, -CH₂-O-, -N- s až 4 atomy uhlíku, -CH2-NH-, -CO-NH-, -O- nebo -NH-CO- a X, a X2 mají shora uvedený význam, nebo sůl této sloučeniny, podrobuje cyklizační kondenzaci za vzniku karbonylové skupiny.

6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němž R, znamená izopropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, 1-fenyl-2-propylovou skupinu, 2-(3,4-dimetoxyfenyDetylovou skupinu nebo 2-(3,4-metylendioxyfenyl)etylovou skupinu a

R₂ znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CH₂-, f^H3 ?^H

-i-, -Ah₂-ch₂-ch₂CH,

-CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-, nebo sůl této sloučeniny, podrobuje cyklizační kondenzaci za vzniku karbonylové skupiny.

7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se 1-(2-amino-3-chlorkerbonylaminofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropan podrobuje cyklizační kondenzaci za vzniku karbonylové skupiny.

8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tlm, že se sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou.