CS201043B2 - Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin - Google Patents
Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin Download PDFInfo
- Publication number
- CS201043B2 CS201043B2 CS791291A CS129179A CS201043B2 CS 201043 B2 CS201043 B2 CS 201043B2 CS 791291 A CS791291 A CS 791291A CS 129179 A CS129179 A CS 129179A CS 201043 B2 CS201043 B2 CS 201043B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- salt
- acid
- formula
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- -1 chlorocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004345 1-phenyl-2-propyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004997 halocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- HBBKOUCTAROOTG-UHFFFAOYSA-N 1,2-dinitro-3-prop-2-enoxybenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCC=C)=C1[N+]([O-])=O HBBKOUCTAROOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPPMORFELNMBLQ-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2,3-dinitrophenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O XPPMORFELNMBLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SLCIALNNASNAEY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-amino-2-(aminomethyl)phenoxy]-3-(tert-butylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC(N)=C1CN SLCIALNNASNAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O MHKBMNACOMRIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKHPFDCMZHIIBQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,3-dinitrophenoxy)methyl]oxirane Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCC2OC2)=C1[N+]([O-])=O HKHPFDCMZHIIBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYNZIPSCMZTTFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-6-(carbamoylamino)benzamide Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC(NC(N)=O)=C1C(N)=O QYNZIPSCMZTTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenesulfonic acid Chemical compound NC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 HVBSAKJJOYLTQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)N=C21 MYONAGGJKCJOBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UUEZBYYEYMGFRR-UHFFFAOYSA-N 1-(tert-butylamino)-3-(2,3-diaminophenoxy)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC(N)=C1N UUEZBYYEYMGFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMLVSAOFNXPQIR-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-6-(oxiran-2-ylmethoxy)benzonitrile Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(OCC2OC2)=C1C#N JMLVSAOFNXPQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAVDWLKTNOOHTJ-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCC)C2=C1OCC(O)CNC(C)(C)C HAVDWLKTNOOHTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASIYUAIZUWWHJU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-hydroxy-3-(propan-2-ylamino)propoxy]benzimidazol-2-one Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=NC(=O)N=C12 ASIYUAIZUWWHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBVWMCRTAFRMME-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-methyl-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C)C2=C1OCC(O)CNC(C)(C)C QBVWMCRTAFRMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PXYBFJJMDQDHQR-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-1h-quinazoline-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C PXYBFJJMDQDHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFZCRLJFMCISGF-UHFFFAOYSA-N 5-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1h-quinazolin-2-one Chemical compound N1C(=O)NCC2=C1C=CC=C2OCC(O)CNC(C)(C)C RFZCRLJFMCISGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSUTHINIJDPMU-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3,4-dihydro-1,3-benzoxazin-2-one Chemical compound C1NC(=O)OC2=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C21 XGSUTHINIJDPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXFAQQTVVUUIJ-UHFFFAOYSA-N 7-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3h-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)COC1=CC=CC2=C1OC(=O)N2 TVXFAQQTVVUUIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKCIJKFARMUTNE-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-4H-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C(C)(C)(C)NCC(COC1=CC=CC=2CC(NOC=21)=O)O XKCIJKFARMUTNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N Performic acid Chemical compound OOC=O SCKXCAADGDQQCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical compound [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N beta-hydroxyethanesulfonic acid Natural products OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000005240 left ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000661 pacemaking effect Effects 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229950000244 sulfanilic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin obecného vzorce I
OH
R-j —hn-ch2-ch-ch2-o
C=O v němž
R, znamená alkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, který je na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán, popřípadě rozvětven, dále znamená popřípadě 1 až 3 alkoxyskuplnami s až 7 atomy uhlíku nebo methylendioxyskupinou substituovaný fenylalkylový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl
I
R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CHg-, -CHg-O-, -N- s až 7 atomy uhlíku, -CHg-NH, -CO-NH-, -O- nebo -NH-CO-, nebo jejich solí, zejména jejich farmaceuticky použitelných, netoxických solí s kyselinami. Alkylový zbytek R, obsahuje výhodně 3 až 5 atomů uhlíku a je představován především zbytkem isopropylovým nebo terč.butylovým, nebo také zbytkem sek.butylovým nebo 2-methyl-2-butylovým.
Substituovaným alkylovým zbytkem R1 je především popřípadě substituovaný fenylalkylový zbytek. Substituovaný fenyl obsahuje jako subetituenty nižší alkoxyskupinu nebo methylendioxyskupinu, přičemž tyto subetituenty jeou přítomny jednou až třikrát a mohou být stejné nebo rozdílné.
Substituovaným alkylovým zbytkem R, je tudíž zejména ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno shora, substituovaný, na atomu uhlíku, kterým je tento zbytek vázán popřípadě rozvětvený fenylalkylový zbytek, jako odpovídající ve fenylovém zbytku popřípadě, například jak uvedeno, substituovaný 1-řenyl-2-propylový zbytek nebo 4-fenyl-2-butylový zbytek, kromě toho také 2-fenylethylový zbytek, přičemž substituovaný fenylový zbytek může být substituován alkoxyskupinou nebo methylendioxyskupinou.
Alkylový zbytek, pokud není jako shora pro R, zvláětě definován, je představován například zbytkem methylovým, ethylovým, n-propylovým, isopropylovým, n-butylovým, isobutylovým, sek.butylovým, terč.butylovým, n-pentylovým, 1-methyl-2-butylovým nebo neopentylovým.
Alkoxyskupinou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propyloxyskupina, n-butyloxyskupina nebo isobutyloxyskupina.
Solemi sloučenin vzorce I jsou především adiční soli s kyselinami, a zejména farmaceuticky použitelné, netoxické adiční soli s kyselinami, kterými jsou vhodné anorganické kyseliny, jako kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo vhodná organické alifatické, cykloalifatické, aromatické, aralifatlcké nebo heterocyklická karboxylová kyseliny nebo sulfonové kyseliny, jako je kyselina mravenčí, kyselena octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina maleinové, kyselina fumarová, kyselina pyrohroznová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina 4-hydroxybenzoové, kyselina salicýlová, kyselina fenyloctová, kyselina embonová, kyselina methensulfonová, kyselina ethansulfonové, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina ethylensulfonová, kyselina 4-chlorbenzensulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina naftalensulfonová, kyselina sulfanilová nebo kyselina cyklohexylaminsulfonová.
V důsledku úzkého vztahu mezi novými sloučeninami ve volná formě a ve formě jejich solí rozumí se volnými sloučeninami a solemi podle smyslu a účelně popřípadě také odpovídající soli popřípadě volné sloučeniny.
Nové sloučeniny se mohou vyskytovat ve formě racemátů nebo ve formě antipodů.
Nová sloučeniny mají cenné farmakologická vlastnosti, zejména pak mají silné a dlouhotrvající účinky projevující se blokováním beta-receptorů, které je možno prokázat pomocí příslušných farmakologických pokusů (viz například Meier a další, Arzneimittelforschung, sv. 20, str. 1890 /1970/). Tak vykazují nové sloučeniny potlačení tachykardie vyvolané isoproterenolem na izolovaném srdečním svalu morčete (podle Langendorffa) v rozmezí koncentrace od asi 0,001 jug/ml až asi 1 pg/ml a potlačení tachykardie a vasodilatace vyvolané isoproterenolem na narkotizované kočce v rozmezí dávek od asi 0,0003 mg/kg až do asi 0,3 mg/kg při intravenozní aplikaci. Nové sloučeniny se mohou tudíž používat jako blokátory beta-receptorů, například při léčbě poruch srdečního rytmu (arytmií) a koronárních onemocnění srdce, jako je Angína pectoris, jakož i jako prostředky ke snížení krevního tlaku při léčbě hypertonie. Kromě toho mají tyto sloučeniny ještě kardiostimulující účinnost, které se dá prokázat na izolované předsíni morčete formou přírůstku srdeční frekvence a myokerdiální kontraliktillty v rozsahu koncentrací od asi 0,003 do asi 3 ^tg/ml.
Tento druh účinku se dá dále prokázat na narkotizované kočce formou zvýšení srdeční frekvence a maximální rychlosti zvýšení srdeční frekvence a maximální rychlosti zvýšení krevního tlaku (dP/dt) v levé komoře v rozsahu dávek od asi 0,0003 do asi 0,3 mg/kg intrávenízně. Sloučeniny s takouto kardiostimulující účinností ovlivňují tudíž funkci méně než látky, které tyto přídavné vlastnosti nemají.
Některé z těchto sloučenin vykazují kromě toho vlastnosti projevující se blokováním alfa-receptorů, které se projevují například na izolovaném prokrveném mezenteriálním lůžku krysy v rozmezí koncentraci od asi 0,03 do asi 3 pg/ml potlačením vazokonstrikce vyvolané noradrenalinem. Touto složkou účinku se může příznivě ovlivňovat například účinek projevují cí se snižováním krevního tlaku.
Vynález se týká především způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, nebo popřípadě 1 až 3 metoxyskupinami nebo metylendioxyskupinou ve fenylové skupině substituovanou fenylalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylu a alkyl
Rg znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CH2-, -CH2-O-, -Ji- s 4 atomy uhlíku, -CH2-NH-, -CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-.
Vynález se týká zejména způsobu výroby sloučeniny vzorce I, v němž R, znamená izopropyl, terč. butyl, 1-fenylprop-2-yl, 2—(3,4-dimetoxyfenyl)etyl nebo 2-(3,4-metylendioxyfenyl)etyl a
CH, CH,-CH,-CH,-CH, | 3 2 2 2 3
R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -0-CH2-, -CH2-O-, -N-, -N- , -CHg-NH-,
-CO-NH-, -0- nebo -NH-C0-.
Vynález se týká postupů popsaných v příkladech k výrobě tam uvedených sloučenin vzorce I.
Nové sloučeniny vzorce I se vyrábí o sobě známým způsobem, například tím, že se ve sloučenině obecného vzorce 11
v němž jeden ze zbytků X; a X2 znamená alkoxykarbonylovou skupinu 8 až 7 atomy uhlíku v alkoxylové části, aminokarbonylovou skupinu nebo halogenkarbonylovou skupinu, a druhý z těchto zbytků znamená vodík, nebo v její soli odštěpí zbytky X, a X2 eyklizační kondenzační reakcí za vzniku karbonylové skupiny, načež se popřípadě získaná volná sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl pře vede na volnou sloučeninu nebo/a získaný racemát se popřípadě rozštěpí na antipody.
Výchozími látkami použitelnými ve formě solí jsou především výchozí látky ve formě aičních solí s kyselinami, zejména ve formě odpovídajících solí s anorganickými kyselinami, například s minerálními kyselinami, jakož i 3 organickými kyselinami.
Výchozí látkou vzorce II ve formě adičnl soli s kyselinou je například odpovídající sloučenina ve formě soli s minerální kyselinou.
Obvykle představuje jeden ze zbytků X, a Xg vodík, zatímco druhý z těchto zbytků znamená acylový zbytek derivátu kyseliny uhličité, jako příslušného esteru, halogenidu nebo amidu a je jím například nižší alkoxykarbonylový zbytek, jako metoxykarbonylový zbytek nebo etoxykarbonylový zbytek, nebo halogenkarbonylový zbytek, jako chlorkarbonylový zbytek nebo aminokarbonylový zbytek.
Reakce se provádí v přítomnosti nebo v nepřítomnosti vhodného rozpouštědla nebo ředidla, jako popřípadě substituovaného, například chlorovaného, alifatického, cykloalifatického nebo aromatického uhlovodíku, jako benzenu a pokud je to nutné, za chlazení nebo za zahřívání například v rozmezí teplot od asi 0 do asi 100 °C, v uzavřené nádobě nebo/a v atmosféře inertního plynu, například v atmosféře dusíku. Popřípadě, a výhodně tehdy, jestliže jeden ze zbytků X, nebo Xg znamená aminokarbonylovou skupinu, provádí se reakce v přítomnosti bázického kondenzačního činidla, jako alkoxidu kovu, jako alkoxidu alkalického kovu, například etoxidu sodného v rozpouštědle, jako v nižším alkanolu, například v etanolu. Přitom se pracuje v rozmezí teplot od asi 0 do 150 °C, výhodně od 10 do 120 °C.
Výchozí látky vzorce II se mohou vyrábět o sobě známým způsobem a popřípadě in šitu.
Tak lze výhodné výchozí látky získat tím, že se například v 2,3-dinitrofenolu převede fenolická hydroxyskupina, jako například působením allylhalogenidu, například allylbromidu, v přítomnosti báze, například uhličitanu draselného, na allyloxyskupinu, tato skupina se působením peroxidu vodíku na získaný meziprodukt, například v přítomnosti kyselého uhličitanu draselného nebo působením vhodné anorganické nebo organické perkarboxylové kyseliny, například 3-chlorperbenzoové kyseliny, přemění na 2,3-epoxypropyloxyskupinu a tato skupina se přemění například reakcí meziproduktu s aminem vzorce Rj-NHg na 3-(R,-amino)-2-hydroxypropyloxyskupinu. Potom se obě nitroskupiny v takto získaném 3-(3-/R,-amino/-2-hydroxypropyloxy)-1,2-dinitrobenzenu, redukují na aminoskupiny, například působením katalyticky aktivovaného vodíku. Reakcí s vhodným reaktivním derivátem kyseliny uhličité, například s odpovídajícím esterem, jako s di(nižší)alkylkarbonátem, například s dimetyl- nebo dietylkarbonátem, se smíšeným anhydridem, jako s dihalogenidem kyseliny uhličité, například s fosgenem, nebo s amidem, například s močovinou nebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazolem, se získá výhodná výchozí látka, která se výhodně tvoří in šitu a přímo se přeměňuje na sloučeninu vzorce 1.
Vždy podle podmínek postupu a podle použitých výchozích látek se nové sloučeniny získají ve volné formě nebo ve formě svých solí, které jsou rovněž zahrnuty pod rozsah tohoto vynálezu, přičemž nové sloučeniny nebo jejich soli mohou být přítomny také jako hemihydráty, seskvihydráty nebo polyhydráty. Soli nových sloučenin se mohou o sobě známým způsobem převést na volné sloučeniny. Tak se mohou adiční soli s kyselinami převést na volné sloučeniny například působením bézických činidel, jako hydroxidů alkalických kovů, uhličitanů nebo kyselých uhličitanů alkalických kovů nebo působením iontoměničů, a popřípadě podle vynálezu získané soli s kovy jako soli s alkalickými kovy se převedou například působením kyselých činidel jako minerální kyseliny na volné sloučeniny. Na druhé straně se mohou získané volné sloučeniny o sobě známým způsobem, například reakcí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako shora uvedenými kyselinami, převést na adiční soli s kyselinami, přičemž pro jejich přípravu se používá zejména takových kyselin, které jsou vhodné pro tvorbu farmaceuticky použitelných solí.
Tyto nebo jiné soli, zejména adiční soli s kyselinami těchto nových sloučenin, jako například pikráty nebo chloristany, se mohou používat také k čištění získaných volných bází, tím, že se volné sloučeniny převedou na soli, tyto soli se oddělí a čistí a ze solí se opět tvoří volné sloučeniny.
Nové sloučeniny se mohou vždy podle volby výchozích látek a pracovních postupů vyskytovat jako optické antipody nebo racemáty.
Získané racemáty se dají o sobě známými metodami rozložit na antipody, například překrystalováním z opticky aktivního rozpouštědla, působením vhodných mikroorganismů nebo re5 akcí 3 opticky aktivní sloučeninou, která tvoří s racemickou sloučeninou sůl, zejména s příslušnou kyselinou a rozdělením takto získané směsi soli, například na základě rozdílných rozpustností, na diastereomernl soli, ze kterých se mohou volné antipody uvolnit působením vhodných činidel. Zvláště upotřebitelné jakožto opticky aktivní kyseliny jsou například D- a L-formy kyseliny vinné, di-o-toluylvinné, jablečné, mandlové, kafrsulfonové, glutaminové, asparagové nebo chininové. Výhodně se izoluje účinnější z obou antipodů.
Vynález se týká také těch forem provedení postupu, při nichž se reakční složky popřípadě používají ve formě solí.
Účelně se používá pro provedení reakcí podle vynálezu takových výchozích látek, které vedou ke skupinám konečných látek zmíněným zvláště v úvodní části popisu a zvláště ke speciálně popsaným nebo zdůrazněným konečným látkám.
Nové Sloučeniny se mohou používat ve formě farmaceutických přípravků, které obsahují farmakologicky účinné množství aktivní látky, popřípadě spolu s anorganickými nebo organickými, pevnými nebo kapalnými, farmaceuticky použitelnými nosnými látkami, které se hodí pro enterální, například orální nebo parenterální aplikaci. Tak se používá tablet nebo želatinových kapslí, které obsahují účinnou látku společně s ředidly, například s laktózou, dextrózou, sacharózou, mannitem, sorbitem, celulózou nebo/a glycinem, nebo/a lubrikátory jako je například silikagel, mastek, kyselina stearová nebo její soli, jako hořečnatá nebo vápenatá sůl kyseliny stearové nebo/a polyetylenglykol. Tablety mohou obsahovat rovněž pojidla, například křemičitan hořečnato-hlinitý, škroby, jako kukuřičný škrob, pšeničný škrob, rýžový škrob nebo marantový škrob, želatinu, tragant, metylcelulózu, natriumkarboxymetylcelulózu nebo/a polyvinylpyrrolidon a popřípadě spolu s látkami umožňujícími rozpad tablet, jako jsou například škroby, agar, kyselina alginová, nebo její sůl, jako alginát sodný nebo/a směsi šumidel, nebo adsorpčnl činidla, barviva, chulové přísady a sladidla.
Dále lze nové farmakologicky účinné sloučeniny používat ve formě parenterálně aplikovatelných přípravků nebo infúzních roztoků. Takovýmito roztoky jsou výhodně izotonické vodné roztoky nebo suspenze, přičemž tyto se mohou jako například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují samotnou účinnou látku nebo spolu s nosnou látkou například s mannitem, připravovat před upotřebením. Farmaceutické přípravky se mohou sterilizovat nebo/a obsahují pomocné látky, jako například konzervovadla, stabilizátory, smáčedla nebo/a emulgátory, pomocná rozpouštědla, soli k regulaci osmotického tlaku nebo/a pufry. Předložené farmaceutické přípravky, které pokud je to žádoucí, mohou obsahovat další farmakologicky účinné látky, se vyrábějí o sobě známým způsobem, například pomocí běžných mísicích, granulačních, dražovacích, rozpouštěclch nebo lyofilizačnlch postupů a obsahuji od asi 0,1 % do 100 %, zejména od asi 1 % do asi 50 %, lyofilizáty až do 100 % účinné látky.
Dávka může být závislá na různých faktorech, jako je způsob aplikace, druh, stáří nebo/a individuální stav. Denně aplikované dávky se pohybují při orální aplikaci mezi asi 1 mg a asi 15 mg pro teplokrevné s hmotností kolem 70 kg.
Následující příklady slouží k ilustraci vynálezu; teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Přikladl
8,0 g 2-aminometyl-3-(3-tere.butylamino-2-hydroxypropoxy)anllinu se nechá reagovat s 3,3 g metylesteru kyseliny chlormravenčí ve směsi 28 ml izopropanolu a 28 ml vody za míchání a za chlazení ledem na <5 až 20 °C a potom s 3,2 g metoxidu sodného ve 30 ml metanolu. Po zpracování se získá 5-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-3,4-dihydro-1H-chinazolin-2-on o teplotě tání 204 až 205 °C.
201043 6
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) Směs 11,0 g 2-(2,3-epoxypropoxy)-6-nitrobenzonitrilu a 18,5 g terč.butylaminu v 300 ml izopropanolu se zahřívá 5 až 6 hodin pod zpětným chladičem. Po odpaření zbude krystalický zbytek, který se rozmíchá s 20 ml tetrachlormetanu a potom se odfiltruje, přičemž se získá 1-tere.butylaaino-3-(2-kyen-3-nltrofenoxy)-2-propanol o teplotě tání 115 až 118 °C.
b) 12,2 g l-terc.butylamino-3-(2-kyen-3-nitrofanoxy)-2-propanolu se ve 200 ml etanolu nechá reagovat s 11 g hydrazinhydrátu a Raneyova niklu při teplotě varu a po filtraci přes křemelinu a odpaření filtrátu se získá surový 6-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)anthra~ nilamid ve formě oleje, který se bez dalěího čištění dále zpracovává.
c) 12 g surového 6-(3-terc.butylamlno-2-hydroxypropoxy)anthranilamidu se rozpustí ve 400 ml tetrahydrofuranu a ten se redukuje pod dusíkem pomocí 6,1 g lithiumaluminiumhydridu po dobu 48 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Po zpracování se ve formě oleje získá 2-aminometyl-3-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)anilin, který se jako takový dále používá. Tvoří tri-hydrochlorid o teplotě tání 250 až 260 °C (za sublimace).
Příklad 2
3,24 g 2-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-ureidobenzamidu se vaří s roztokem 0,28 g sodíku ve 150 ml absolutního etanolu 1,5 hodiny pod zpětným chladičem, reakční směs se odpaří a odparek se rozpustí v 50 ml vody. Po neutralizaci vodného roztoku 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové se směs zfiltruje, filtrát se odpaří a zbytek se vyvaří ve 100 ml metanolu. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje a filtrát se odpaří, přičemž se získá 5-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-(1H)(3H)-chinazolin-2,4-dion ve formě hydrochloridu o teplotě tání 298 až 305 °C (za rozkladu).
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
a) 6,2 g 2-(3-/N-benzyl-terc.butylemino/-2-hydroxypropoxy)-6-ureidobenzamidu se hydrogenuje v 500 ml metanolu v přítomnosti 0,6 g paládia na uhlí jako katalyzátoru (5%) až do ukončení spotřeby vodíku. Filtrací, odpařením filtrátu a přidáním izopropanolu ke zbytku se získá 2-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoxy)-6-ureidobenzamid o teplotě tání 189 až 191 °C.
Příklad 3
K 2,5 g 1-(2,3-dlaminofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropanu se přidá 1,7 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, potom 10 ml molárnlho roztoku fosgenu v toluenu a směs se míchá 5 hodin při 20 °C. Po přidání dalěích ,0 ml roztoku fosgenu se směsí míchá jeětě dalSích ,8 hodin. Potom se rozpouštědlo oddeatiluje za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze smSsi metanolu a acetonu, načež se získá 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropoyloxy)benzimidazol-2-on-hydrochlorid o teplotě tání 250 až 260 °C (pozvolný rozklad).
1-(2,3-dieminofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropan, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit následujícím způsobem:
a) Směs 65,1 g 2,3-dinitrofenolu, 300 ml acetonu a 47,1 g uhličitanu draselného se zahřívá za míchání pod zpětným chladičem, přičemž se během 1 hodiny nechá přikapat 29 ml allylbromidu. Po dalSích 16 hodinách míchání a zahřívání za varu pod zpětným chladičem se anorganické soli odfiltrují a zbytek se promyje acetonem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se vyjme dietyléterem a přidá se petroléter, načež vykrystaluje 1-allyloxy-2,3-dinitrobenzen o teplotě tání 51 až 52 °C.
b) K roztoku 52,2 g 1-allyloxy-2,3dinitrobenzenu ve 450 ml metanolu se přidá 4,6 g kyselého uhličitanu draselného, 36,0 benzonitrilu a 60 ml 30% peroxidu vodíku a potom se směs míchá 4 dny při teplotě 22 °C. Získaná krystalická sraženina se odfiltruje a překrystaluje se z metanolu, načež se získá 1-(2,3-dinitrofenoxy)-2,3-epoxypropan o teplotě tání 98 až 100 °C.
c) Do roztoku 11,4 ml terč.butylaminu ve 40 ml dietyléteru se zavádí suchý kysličník uhličitý, přičemž se tvoří bílá krystalická sraženina. V zavádění kysličníku uhličitého se pokračuje až jenvětěí část éteru vytéká. Získaný zbytek se smísí s 24,0 g 1-(2,3-dinitrofenoxy)-2,3-epoxypropanu a 300 ml izopropanolu a směs se zahřívá 1 hodinu za míchání k varu pod zpětným chladičem, přičemž se získá čirý roztok. Tento roztok se odpaří za sníženého tlaku a překrystaluje se krystalický zbytek z toluenu, přičemž se získá 1-(2,3-dinitrofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropanu o teplotě tání 124 až ,25 °C.
d) Suspenze 0,5 g Raneyova niklu ve 20 ml etanolu se zahřívá za mícháni na vnitřní teplotu 65 až 70 °C. Přitom se nechá ze dvou kapacích nálevek současně přikapávat vždy roztok 2,3 g 1-(2,3-dinitrofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropanu ve 40 ml tetrahydrofuranu a roztok 3,6 ml hydrazinhydrátu ve 40 ml etanolu. Potom se směs míchá ještě 2 hodiny při teplotě 65 až 70 °C, katalyzátor se odfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v dietyléteru, k éterickému roztoku se přidá aktivní uhlí a směs se zfiltruje. Po zahuštění filtrátu se po přidání petroléteru získá 1-(2,3-diaminofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropan o teplotě tání 73 až 75 °C.
Příklad 4
Analogickým pracovním postupem jako je popsán v příkladech 1 až 3 se za použití odpovídajících výchozích látek vyrobí následující sloučeniny:
a) 8-(terč.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-2,3-dihydro-(4H)-benz[5,6]oxazin-3-on ve for mě hydrochloridu o teplotě tání ,82 až ,83 °C;
b) 7-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-4H-1,3-benzoxazin-2(1H)-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 243 až 244 °C;
c) 4-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-3-n-butylbenzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 226 až 227 °C;
d) 4-(3-izopropylamino-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě táni 23, až 232 °C;
e) 4-(terc.butylamlno-2-hydroxypropyloxy)-3-metylbenzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 246 až 248 °C (rozklad);
f) 4-(3-/1-fenylpropyl-2-amino/-2-hydroxypropyloxy)benzimidazol-2-on ve formě fumarátu (1:1) o teplotě tání 186 až 188 °C;
g) 4-(3-(2-/3,4-dimetoxyfenyl/etylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 230 až 232 °C;
h) 4-(3-(2-/3,4-metylendioxyfenyl/etylamino)-2-hydroxypropyloxy]benzimidazol-2-on ve formě hydrochloridu o teplotě tání 249 až 251 °C; sloučenina jihne při 243 °C;
i) 7-(3-terc.butylamino-2-hydroxypropyloxy)-2(3H)-benzoxazolon ve formě hydrochloridu o teplotě tání 221 až 224 °C;
β
k) 5-( 3-i zopropylamino-2-hydroxypropyloxy )-1,2,3,4-tetrahydro-2,3-dioxochinoxazolin ve formě hydrochlorldu o teplotě tání 290 až 294 °C (rozklad).
Claims (8)
1. Způsob výroby éterlflkováných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin obecného vzorce 1 v němž
OH fy-NH-CHj- <L-CH2-0 (I)
R1 znamená alkylovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, které je popřípadě rozvětvena na atomu uhlíku, kterým je tato skupina vázána, dále znamená popřípadě ve fenylové části 1 až 3 elkoxyskupinami s až 7 atomy uhlíku nebo metyléndioxyakupinou substituovanou fenylalkylovou skupinu se 3 až 5 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl
R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -O-GHg-, -GHg-O-, -R- s až 7 atomy uhlíku, -CHg-NH-, -CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-, nebo jejich solí, vyznačující se tím, že se ve sloučenině obecného vzorce II v němž jeden ze zbytků X, a Xg znamená alkoxykarbonylovou skupinu s až 7 atomy uhlíku v alkoxylová části, aminokarbonylovou skupinu nebo halogenkarbonylovou skupinu a druhý z těchto zbytků znamená vodík, nebo v soli takovéto sloučeniny, odštěpí zbytky X, a X2 pomocí cykllzační kondenzace za vzniku karbonylová skupiny, načež ee popřípadě získané volná sloučenina převede na sůl nebo se získaná sůl převede na volnou sloučeninu nebo/a získaný racemát se rozStěpí na optické antipody.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tlm, že se reakce provádí v přítomnosti bázického kondenzačního činidla a v přítomnosti rozpouštědla.
3· Způsob podle jednoho z bodů I až 2, vyznačující ee tlm, že ee reakce provádí v přítomnosti alkoxidu kovu v nižším alkanolu.
4. Způeob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce 11, v němž jeden ze zbytků Xj nebo Xg znamená chlorkarbonylovou skupinu a druhý znamená vodík, a R, a R2 mají shora uvedený výžnam, podrobuje cykllzační kondenzaci v koncentrované kyselině chlorovodíkové .
5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IX, v němž R, znamená alkylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo ve fenylové části, popřípadě 1 až 3 metoxyskupinami nebo metylendioxyskupinou substituovanou fenylalky lovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části a alkyl
R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CHg-, -CH2-O-, -N- s až 4 atomy uhlíku, -CH2-NH-, -CO-NH-, -O- nebo -NH-CO- a X, a X2 mají shora uvedený význam, nebo sůl této sloučeniny, podrobuje cyklizační kondenzaci za vzniku karbonylové skupiny.
6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, v němž R, znamená izopropylovou skupinu, terc.butylovou skupinu, 1-fenyl-2-propylovou skupinu, 2-(3,4-dimetoxyfenyDetylovou skupinu nebo 2-(3,4-metylendioxyfenyl)etylovou skupinu a
R2 znamená jednu ze skupin -NH-, -O-CH2-, fH3 ?H
-i-, -Ah2-ch2-ch2CH,
-CO-NH-, -0- nebo -NH-CO-, nebo sůl této sloučeniny, podrobuje cyklizační kondenzaci za vzniku karbonylové skupiny.
7. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se 1-(2-amino-3-chlorkerbonylaminofenoxy)-2-hydroxy-3-terc.butylaminopropan podrobuje cyklizační kondenzaci za vzniku karbonylové skupiny.
8. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 7, vyznačující se tlm, že se sloučenina vzorce I převede na farmaceuticky použitelnou netoxickou adiční sůl s kyselinou.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS791291A CS201043B2 (cs) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH16176A CH624395A5 (cs) | 1976-01-08 | 1976-01-08 | |
| CS77117A CS201040B2 (en) | 1976-01-08 | 1977-01-07 | Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds |
| CS791291A CS201043B2 (cs) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS201043B2 true CS201043B2 (cs) | 1980-10-31 |
Family
ID=25683701
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791291A CS201043B2 (cs) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |
| CS791290A CS201042B2 (cs) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |
| CS791289A CS201041B2 (cs) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS791290A CS201042B2 (cs) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |
| CS791289A CS201041B2 (cs) | 1976-01-08 | 1979-02-26 | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (3) | CS201043B2 (cs) |
-
1979
- 1979-02-26 CS CS791291A patent/CS201043B2/cs unknown
- 1979-02-26 CS CS791290A patent/CS201042B2/cs unknown
- 1979-02-26 CS CS791289A patent/CS201041B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS201042B2 (cs) | 1980-10-31 |
| CS201041B2 (cs) | 1980-10-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4140789A (en) | Etherified hydroxy-benzodiheterocyclic compounds | |
| US4554284A (en) | 7-(2-Aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa-zol-2(3H)-ones | |
| US4171363A (en) | 1,2,3-Thiadiazole process | |
| IE54667B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| US9260421B2 (en) | Pharmaceutical intermediates and process for the preparation thereof | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| US5679677A (en) | Heterocyclic carbamates, process for their preparation and medicaments | |
| WO2004072030A2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| US4207327A (en) | N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors | |
| JP3911297B2 (ja) | Ｎ―［（１―ｎブチル―４―ピペリジル）メチル］―３，４―ジヒドロ―２Ｈ―［１，３］オキサジノ［３，２―ａ］インドール―１０―カルボキシアミドおよび塩ならびに製造における中間体 | |
| EP0001175B1 (en) | 4-aminoquinoline derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| US4665083A (en) | Iminothiazolidine derivatives | |
| CS201043B2 (cs) | Způsob výroby etherifikovaných hydroxybenzodiheterocyklických sloučenin | |
| EP0842174B1 (fr) | Composes heterocycliques pour le traitement de l'ischemie myocardique | |
| US4530843A (en) | Isoindole amidoxime derivatives | |
| NO312763B1 (no) | 6-Metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamidderivater, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem | |
| EP0078546B1 (en) | Novel imidazolecarboxamide derivatives | |
| NZ264883A (en) | 5-phenylpyrazolyl-3-oxy derivatives and pharmaceutical compositions | |
| DK167921B1 (da) | 4-arylcarbonyl-1-oe(4-morpholinyl)-lavere alkylaa-1h-indoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf, analgetiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser og anvendelsen af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater mod smerte | |
| IE873441L (en) | Indolecarboxamide derivatives. | |
| JPS6315273B2 (cs) | ||
| US3350404A (en) | Nu-aralkyl amides of 4-phenylpiperidino-4-alkanoic acids | |
| HU190019B (hu) | Eljárás 8-(alkoxi'karbonil-amino)-4-áril-2-metil-tetrahidro -izokinolin-származékok előállítására | |
| US4663482A (en) | Intermediates for preparing 7-(2-aminoethyl)-1,3-benzthia- or oxa- zol-2(3H)-ones |