NO312763B1 - 6-Metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamidderivater, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem - Google Patents
6-Metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamidderivater, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem Download PDFInfo
- Publication number
- NO312763B1 NO312763B1 NO19972111A NO972111A NO312763B1 NO 312763 B1 NO312763 B1 NO 312763B1 NO 19972111 A NO19972111 A NO 19972111A NO 972111 A NO972111 A NO 972111A NO 312763 B1 NO312763 B1 NO 312763B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ethyl
- formula
- methoxy
- benzotriazole
- compounds
- Prior art date
Links
- RPAHKVOVIOEJND-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2h-benzotriazole-5-carboxamide Chemical class C1=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=C1N=NN2 RPAHKVOVIOEJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 74
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 224
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 42
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 25
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 17
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 14
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 9
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 8
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007160 gastrointestinal dysfunction Effects 0.000 claims description 4
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 claims description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 3
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 15
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 abstract description 13
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 10
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241001474374 Blennius Species 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 79
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 68
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 59
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 44
- 239000000047 product Substances 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 39
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 29
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 27
- -1 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl Chemical group 0.000 description 26
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 13
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 11
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 11
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 10
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 9
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 9
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 9
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 7
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 7
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 7
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 6
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N metoclopramide hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 6
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- GILWQWDMFSVMCL-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2h-benzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=NNN=C21 GILWQWDMFSVMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- VACOTYNWGUNJNC-UHFFFAOYSA-N ethane;hydroiodide Chemical compound I.CC VACOTYNWGUNJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- DIONISAOWJICHM-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-methylbenzotriazole-5-carboxylic acid Chemical group C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1N=NN2C DIONISAOWJICHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 3
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- CJYXCQLOZNIMFP-UHFFFAOYSA-N azocan-2-one Chemical compound O=C1CCCCCCN1 CJYXCQLOZNIMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YDLSUFFXJYEVHW-UHFFFAOYSA-N azonan-2-one Chemical compound O=C1CCCCCCCN1 YDLSUFFXJYEVHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 3
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001330 gastroprokinetic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920000260 silastic Polymers 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 2
- KWHZAUIMFVLRPB-UHFFFAOYSA-N 1-acetyl-6-methoxybenzotriazole-5-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OC)=CC2=C1N=NN2C(C)=O KWHZAUIMFVLRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-nitrobenzoic acid Chemical compound COC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RSBXOVZBSUWTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 2
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical group C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]-4-[[3-(2-methylphenyl)piperidin-1-yl]methyl]-n-pyrrolidin-3-ylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1CN(CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)N(CCC=2C(=CC=CC=2)Cl)C2CNCC2)CCC1 PHVXTQIROLEEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- LWXJCGXAYXXXRU-NUBCRITNSA-N (3r)-3-aminoazepan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1CCCCNC1=O LWXJCGXAYXXXRU-NUBCRITNSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidine-1-carbonyl)pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)N1C(=O)N1C(=O)CCC1=O BNUIDUFIVOSNQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOWUOGIPSRVRSJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminohexano-6-lactam Chemical compound NC1CCCCNC1=O BOWUOGIPSRVRSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006279 3-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Br)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FEGQGPMWEGMSIM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxy-5-nitro-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1OC FEGQGPMWEGMSIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FMSWMCRZXXMALC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-methoxy-4-(methylamino)-n-propylbenzamide Chemical compound CCCNC(=O)C1=CC(N)=C(NC)C=C1OC FMSWMCRZXXMALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUPSFAUIWDRKKZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2h-benzotriazole Chemical group C1=C(OC)C=CC2=NNN=C21 SUPSFAUIWDRKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXXZUQBXDPRGPP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-methyl-n-propylbenzotriazole-5-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(C(=O)NCCC)=CC2=C1N(C)N=N2 ZXXZUQBXDPRGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 101150041968 CDC13 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018045 Gastroptosis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010021333 Ileus paralytic Diseases 0.000 description 1
- 208000019637 Infantile Diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 201000005081 Intestinal Pseudo-Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229910021577 Iron(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014174 Oesophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMHVBFCNECLXNF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,4-dioxane Chemical compound CC(O)=O.C1COCCO1 QMHVBFCNECLXNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003976 azacycloalkanes Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- ONFWURUNCMROLI-UHFFFAOYSA-N dichloromethane ethanol hexane 2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CCO.ClCCl.CCCCCC.OC(=O)C(F)(F)F ONFWURUNCMROLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N dimethylethyleneglycol Natural products CC(C)(O)CO BTVWZWFKMIUSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UESSEMPSSAXQJC-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanamine Chemical compound NC.CCO UESSEMPSSAXQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 231100000225 lethality Toxicity 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- 201000007620 paralytic ileus Diseases 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 201000007847 postgastrectomy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001012 protector Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 210000004203 pyloric antrum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivater som er representert ved formel (I) nedenfor:. [hvor Rbetyr etyl eller cyklopropylmetyl, R. betyr hydrogen, metyl eller etyl, n er 1, 2 eller 3, og den bølgede linj e { ) betegner at kon-. figurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er racemisk (RS). eller optisk aktiv (R eller S)] eller deres farma-. søytisk akseptable syreaddisjonssalter; fremgangs-. måter for deres fremstilling; farmasøytiske sammensetninger inneholdende en forbindelse med formel (I) eller dens farmasøytisk akseptable syread-. disjonssalt; og nye mellomprodukter.Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inne-. har på samme tid utmerket antiemetisk aktivitet og gastrointestinal motilitetsforsterkende aktivitet.Videre utøver de mindre sentralnervesystem(CNS)-depressiv aktivitet, og derfor anvendes de for behandling og profylakse av funksjonelle forstyrrelser i den gastrointestinale trakt forbundet med forskjellige sykdommer og terapeutiske behandlinger, som gastrointestinalt motilitetsforsterkende middel.
Description
Teknisk område
Denne oppfinnelse vedrører nye 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivater som både har utmerket antiemetisk aktivitet og gastrointestinal motilitetsforsterkende aktivi-
tet samt lavere depressiv aktivitet på sentralnervesystemet (CNS). Nærmere bestemt vedrører oppfinnelsen 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivater, hvis nitrogenatom i amidgruppen (-CONH-) er substituert med en 1-substituert azacykloalkan-3-ylgruppe med 7-, 8- eller 9-leddet ringstruktur, fremgangsmåter ved deres fremstilling og farma-søytiske sammensetninger inneholdende dem.
Teknikkens stand
JP-A-104572/1990 har beskrevet at forbindelsene represen-
tert ved følgende formel [A] utøver gastrointestinal moti-litetsf orsterkende aktivitet, og at de er nyttige som antiemetisk middel eller gastrointestinalt motilitetsforsterk-
ende middel:
[hvor Rx betyr lavere alkyl eller eventuelt substituert aryl(lavere)alkyl,
R2 betyr hydroksy, alkoksy, alkenyloksy, cykloalkyloksy
eller substituert alkoksy (hvor substituenten er halogen, hydroksy eller okso),
R3 betyr amino, disubstituert amino eller acylamino,
R„ betyr halogen, eller R3 og R4 kan sammen danne -NH-N=N-,
R5 betyr hydrogen eller lavere alkyl,
X betyr en enkeltbinding eller lavere alkylen,
Y betyr en enkeltbinding eller en gruppe uttrykt ved -CH2-,
-0-, -S-, -SO-, -S02- eller -NR6-, hvor R6 betyr lavere al-
kyl eller eventuelt substituert aryl(lavere)alkyl; eller kan danne etylen sammen med Rlf n er 0 eller 1, og den brutte linje betyr en dobbeltbinding som kan være til stede når Y er -CH2- og n er 0, forutsatt: (i) når Y er -NR6- eller en enkeltbinding, er n 0; (ii) når Y er -0-, er n 1; (iii) når Y er en enkeltbinding eller -CH2- og n er 0, er Rx eventuelt substituert aryl(lavere)alkyl; og (iv) når n er 0, betyr X lavere alkylen].
Nevnte JP-A-104572/1990 inneholder imidlertid ingen spesi-fikk omtale av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er representert ved nedenstående formel (I), som på samme tid innehar lH-benzotriazolstruktur og en nitro-genholdig 7-, 8- eller 9-leddet alifatisk ring, spesielt deres optisk aktive forbindelser og de optisk aktive for-bindelsers farmakologiske aktiviteter.
JP-A-83737/1977 beskriver at forbindelsene uttrykt ved føl-gende formel [B] utøver kraftig aktivitet når det gjelder å redusere den kondisjonerte unngåelsesrespons, den apomor-fininduserte, stereotype atferdsrespons og den metamfeta-mininduserte, stereotype atferd, og således er de nyttige som CNS-depressive midler, spesielt som antipsykotiske le-gemidler :
(hvor A-CO betyr 4-amino-5-klor-2-metoksybenzoyl, 5-etylsulfonyl-2-metoksybenzoyl eller 2-metoksy-4,5-azimi-dobenzoyl;
B betyr allyl eller eventuelt substituert benzyl; og
m er 1 eller 2).
Videre beskriver JP-A-100473/1977 forbindelsene representert ved formel [C] nedenfor:
(hvor Rx betyr lavere alkoksy,
R2 betyr eventuelt substituert benzyl, og
m er 1 eller 2).
I disse forbindelser, representert ved ovennevnte formel [B] eller [C], er imidlertid ringen bundet til amidgruppen (-CONH-) 5- eller 6-leddet, og det ringdannende nitrogenatom er substituert med allyl eller benzyl, og på disse punkter atskiller de seg fra strukturen til forbindelsene representert ved nedenstående formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse. Videre atskiller deres farmakologiske aktivitet seg fra forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse .
På den annen side er 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)-etyl]-2-metoksybenzamid [generisk navn: metoklopramid; jf. Merck Index, 11. utg., 6063 (1989)] kjent for å ha antiemetisk aktivitet og gastrointestinal motilitetsforsterkende aktivitet på samme tid, og de er blitt anvendt tidligere for behandling og profylakse av funksjonelle forstyrrelser i den gastrointestinale trakt, som er forbundet med forskjellige sykdommer og terapeutiske behandlinger, som gastrointestinalt motilitetsforsterkende middel. Metoklopramid innehar imidlertid CNS-depressiv aktivitet på grunn av sin antagonistiske dopamin D2-reseptoraktivitet, hvilket er en ulempe ved klinisk bruk. I følge med den økte livskomplek-sitet i det menneskelige samfunn og befolkningen av eldre mennesker er antallet pasienter som lider av symptomer forbundet med gastrointestinale dysfunksjoner også økende, og for behandling av dem er det et økende behov for utvikling av en forbindelse eller forbindelser som utøver mindre CNS-depressiv aktivitet samtidig med at de har utmerket antiemetisk aktivitet og gastrointestinal motilitetsforsterkende aktivitet.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Vi har gjort utstrakte undersøkelser og funnet at 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivater, hvis nitrogenatom i amidgruppen (-CONH-) er substituert med en 1-substituert azacykloalkan-3-ylgruppe med 7-, 8- eller 9-leddet ringstruktur, spesielt (R)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-kar-boksamidderivater, hvis konfigurasjon er R, på samme tid innehar utmerket antiemetisk aktivitet og gastrointestinal motilitetsforsterkende aktivitet, og likevel utøver over-raskende mindre CNS-depressiv aktivitet.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivater, spesielt (R)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivater med R-konfigurasjon, hvilke forbindelser på samme tid innehar utmerket antiemetisk aktivitet og gastrointestinal mo-tilitetsf orsterkende aktivitet. Et annet formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe fremgangsmåter for å fremstille nevnte forbindelser. Et ytterligere formål med oppfinnelsen er å tilveiebringe farmasøytiske sammensetninger inneholdende nevnte forbindelser. Disse og andre formål og for-deler med oppfinnelsen bør være åpenbare for fagkyndige personer ved å lese følgende beskrivelse.
I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivater representert ved følgende formel (I):
hvor R<1> betyr etyl eller cyklopropylmetyl,
R<2> betyr hydrogen, metyl eller etyl,
n er 1, 2 eller 3, og
den bølgede linje ( ) betegner at konfigurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er RS, R eller S eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Nyttige mellomprodukter og deres syreaddisjonssalter som kan anvendes ved fremstilling av forbindelsene med formel (I) , hvor R2 er hydrogen, har formel (II) :
hvor R<3> betyr en aminobeskyttende gruppe; og R<1>, n og den bølgede linje er som definert i ovennevnte formel (I) .
Andre mellomprodukter med følgende formel (IV) og deres syreaddisjonssalter er også nyttige for fremstilling av forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse :
hvor R<1>, n og den bølgede linje er som definert for formel
(I) ,
spesielt forbindelsene med følgende formel (IVa) og deres syreaddisjonssalter, hvilke forbindelser er nyttige som mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel (I), hvis konfigurasjon er R:
(hvor R<1> og n er som definert for formel (I)).
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsene med formel (I) innbefatter f.eks. uorganiske syreaddisjonssalter som ikke er skadelige for mennesker, så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, fosfat etc.; og organiske syresalter som ikke er skadelige for mennesker, så som oksalat, maleat, fumarat, laktat, malat, sit-rat, tartrat, benzoat, metansulfonat etc. Forbindelsene med formel (I) og deres syreaddisjonssalter kan være til stede i form av hydrat eller solvat, og disse er innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse. Mer spesifikt kan f.eks. en 1/4 hydrat, 1/2 hydrat, monohydrat, 3/2 fumarat.1/4 hydrat, 3/2 fumarat.l/2 hydrat, difumarat.l/2 hydrat etc. nevnes.
Syreaddisjonssalter av mellomproduktene som representert ved formlene (II) og (IV) eller (IVa), innbefatter f.eks. de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som nevnt ovenfor. Forbindelsene med formel (II) og (IV) eller (IVa) og deres syreaddisjonssalter kan foreligge i form av hydrat eller solvat.
Når forbindelsene med formel (I) og deres syreaddisjonssalter erholdes i krystallinsk form, kan forskjellige sorter polymorfisme foreligge, og disse er også innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) hvor R<2> er hydrogen, anses å foreligge i form av tautomerer, hvor 6-metoksy-lH-benzotri-azolgruppen er representert ved formel (I') eller (11 ') nedenfor: hvor Az betyr en gruppe med formel [D] nedenfor:
(hvor R<1>, n og den bølgede linje er som tidligere definert) .
Disse tautomerer er også innbefattet innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse.
Strukturen for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, hvis R<2> i formel (I) er et hydrogenatom, vil være representert ved formel (Ia), og deres kjemiske navn vil også være basert på nevnte struktur.
De forbindelser hvis R<2> i formel (I) er metyl eller etyl, utøver ikke sådan tautomeri som ovenfor.
Uttrykket "halogen", som anvendt i denne beskrivelse, betyr fluor, klor, brom eller jod. Spesifikke eksempler på "al-kylgrupper" innbefatter metyl, etyl, propyl og isopropyl. Spesifikke eksempler på "alkoksygrupper" innbefatter metoksy, etoksy, propoksy og isopropoksy. Spesifikke eksempler på lavere "alkanoylgrupper" er acetyl og propionyl, og eksempler på "lavere alkoksykarbonylgrupper" er metoksykar-bonyl og etoksykarbonyl. Som eventuelt "substituert benzyl" er de benzylgrupper hvis fenylgruppe eventuelt er substituert med ett eller to av de ovennevnte halogenatomer, C^-Cj-alkylgrupper og (VC3-alkoksygrupper foretrukket, spesifikke eksempler innbefatter benzyl, 2-, 3- eller 4-klorbenzyl, 3- brombenzyl, 4-fluorbenzyl, 2,4- eller 3,4-diklorbenzyl, 4- metylbenzyl, 2-, 3- eller 4-metoksybenzyl etc. "Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl" er de grupper hvis fenyl-grupper eventuelt er substituert med ett eller to av dr ovennevnte halogenatomer, C^-Cj-alkyl, C^- C3-alkoksy, nitro etc, spesifikke eksempler innbefatter benzyloksykarbonyl, 4-klorbenzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksykarbonyl, 2,4-diklorbenzyloksykarbonyl og 4-metoksybenzyloksykarbonyl. "Aminobeskyttende gruppe" betyr sådanne beskyttende grupper som kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenolyse, og eksempler innbefatter ovennevnte lavere alkanoyl eller trifluoracetyl, lavere alkoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyl og eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, hvorved benzyl og acetyl er spesielt foretrukket.
Som foretrukne eksempler på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som er representert ved formel (I), kan følgende forbindelser og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter nevnes: N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid,
(R)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid,
N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid,
(R)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid,
(R)-1-etyl-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid,
N-(l-etyl-lH-heptahydroazocin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid,
N-(l-etyl-lH-heptahydroazocin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid, N-(l-etyl-lH-oktahydroazonin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid,
(R) -N-(l-cyklopropylmetyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid og
(R) -N-(l-cyklopropylmetyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-1-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid.
Spesielt forbindelsene med formel (I) hvor R<1> er etyl og R<2 >er hydrogen eller metyl, er mer foretrukket.
Med hensyn til konfigurasjonen er de forbindelser med formel (I) hvor substituentenes konfigurasjon på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er racemisk (RS) eller optisk aktiv (R), foretrukket, spesielt er sistnevnte mest foretrukket.
Med hensyn til azacykloalkanringen kan den med fordel være enhver 7-, 8- eller 9-leddet ring, og en 7-leddet ring er spesielt foretrukket, dvs. at forbindelsene med formel (I), hvor n er 1, er foretrukket.
Av de ovennevnte forbindelser er de følgende spesielt foretrukne samt deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter : (R)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid (senere identifisert som forbindelse 7) og
(R) -N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid (senere identifisert som forbindelse 2) .
I tillegg til de tidligere oppførte forbindelser kan føl-gende forbindelser og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter angis som spesifikke eksempler på andre foretrukne forbindelser innbefattet innenfor foreliggende oppfinnelse : (R)-N-(l-etyl-lH-heptahydroazocin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid,
(R)-N-(l-etyl-lH-oktahydroazonin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid,
(R)-N-(l-etyl-lH-heptahydroazocin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid og
(R)-N-(l-etyl-lH-oktahydroazonin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles f.eks. ved følgende fremgangsmåter.
Prosess ( a
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å omsette forbindelsene representert ved formel (III) nedenfor:
(hvor R<2a> betyr hydrogen, metyl, etyl eller en aminobeskyttende gruppe), eller deres reaktive derivater, med forbindelsene representert ved formel (IV) nedenfor:
hvor R<1>, n og den bølgede linje er som definert for formel
(I) -
Når, i dette tilfellet, R<2a> i formel (III) er en aminobeskyttende gruppe, bør reaksjonsproduktet videre underkastes hydrolyse eller hydrogenolyse for å omdanne R<2a> til hydrogen, for å danne forbindelsen med formel (I).
Omsetningen av forbindelser med formel (III) med forbindelser med formel (IV) kan utføres ved en velkjent amiderings-reaksjon.
Eksempler på reaktive derivater av forbindelser med formel (III) innbefatter lavere alkylestere (blant annet metyl-ester), aktive estere, syreanhydrider og syrehalogenider (blant annet syreklorid) [når en forbindelse med formel (III) hvor R<2a> er hydrogen, anvendes, er syreanhydrider og syrehalogenider utelukket]. Spesifikke eksempler på aktive estere innbefatter p-nitrofenylester, pentaklorfenylester, N-hydroksysuccinimidester, N-hydroksyftalimidester, 1-hyd-roksybenzotriazolester, 8-hydroksykinolinester, 2-hydrok-syfenylester og 2-hydroksy-4,5-diklorfenylester. Som syreanhydrid anvendes symmetrisk syreanhydrid eller blandet syreanhydrid, spesifikke eksempler på sistnevnte innbefatter forbindelser blandet med alkylklorformiater, så som etylklorformiat eller isobutylklorformiat; forbindelser blandet med aralkylklorformiater, så som benzylklorformiat; forbindelser blandet med arylklorformiater, så som fenyl-klorformiat; og forbindelser blandet med alkansyrer, så som isovaleriansyre og pivalinsyre.
Som aminobeskyttende grupper som kan tjene som R<2a>, kan sådanne beskyttende grupper som kan fjernes ved hydrolyse eller hydrogenolyse, anvendes, og eksempler på disse innbefatter lavere alkanoyl, trifluoracetyl, lavere alkoksykarbonyl, eventuelt substituert benzyl og eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, og acetyl er spesielt foretrukket.
Når forbindelsene i seg selv med formel (III) anvendes, kan reaksjonen utføres i nærvær av et kondensasjonsmiddel, så som N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, l-etyl-3-(3-dimetylami-nopropyl)karbodiimidhydroklorid, N,N'-karbonyldiimidazol, N,N'-karbonyldisuccinimid, l-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin, difenylfosforylazid og propanfosfonsyrean-hydrid. Når N,N'-dicykloheksylkarbodiimid eller l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid anvendes som kondensasjonsmiddel, kan N-hydroksysuccinimid, 1-hydroksy-benzotriazol, 3-hydroksy-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-on, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksyimid eller lignende tilsettes til reaksjonsblandingen.
Reaksjonen mellom forbindelsene med formel (III) eller deres reaktive derivater og forbindelser med formel (IV) ut-føres enten i et løsningsmiddel eller i fravær av løsnings-middel. Nyttige løsningsmidler bør med fordel velges i henhold til utgangsforbindelsens natur etc, hvilket innbefatter: aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen og xylen; etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran og dioksan; halogenerte hydrokarboner, så som metylenklorid og kloroform; alkoholer, så som etanol og isopropylalkohol; etylacetat, aceton, acetonitril, dimetylformamid, dimetylsulfoksid, etylenglykol, og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes enkeltvis eller som en blanding av flere enn én sort løsningsmiddel. Denne reaksjon utføres i nærvær av en base, hvis nødvendig, og spesifikke eksempler på basen innbefatter alkalihydroksid, så som natriumhydroksid og kaliumhydroksid; alkalikarbonat, så som natriumkarbonat og kaliumkarbonat; alkalibikarbonat, så som natriumbikarbonat og kaliumbikarbonat; og organisk base, så som trietylamin, tributylamin, diisopropyletylamin og N-metylmorfolin. Et overskudd av en forbindelse med formel (IV) kan også virke som base. Reaksjonstemperaturen varierer avhengig av ut-gangsforbindelsenes natur etc, men normalt varierer den fra ca. -30°C til ca. 200°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. 150°c.
Når forbindelser med formel (III) hvor R<2a> er en aminobeskyttende gruppe, f.eks. lavere alkanoyl, trifluoracetyl, lavere alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, omsettes med forbindelser med formel (IV) for å danne forbindelser med formel (I), hvor R<2> er den tilsvarende beskyttende gruppe, kan produktene hydrolyseres til å omdannes til forbindelser med formel (I), hvor R<2> er hydrogen. Den hydrolyserende reaksjon kan utføres ved i og for seg kjent metode, f.eks. ved å bringe produktet i kontakt med vann i et egnet løsningsmiddel under sure eller basiske betingelser. Som løsningsmiddel kan f.eks. alkoholer, så som metanol, etanol, isopropylalkohol og lignende, dioksan, vann eller deres flytende blandinger anvendes. Spesifikke eksempler på syren som kan fremkalle sure betingelser, innbefatter mineralsyrer, så som saltsyre, hydro-bromsyre og svovelsyre; organiske syrer, så som maursyre, eddiksyre, propionsyre og oksalsyre; og kiselgel. Når en forbindelse med formel (III) hvor R<2a> er en acetylgruppe, anvendes, eliminerer anvendelsen av kiselgel lett acetylgruppen og omdanner R<2> til hydrogen. Spesifikke eksempler på baser som fremkaller basiske betingelser, innbefatter alkalihydroksid, så som natrium- eller kaliumhydroksid; og alkalikarbonat, så som natrium- eller kaliumkarbonat. Reaksjonstemperaturen er vanligvis i området fra ca. 20°C til ca. 100°C.
Når en forbindelse med formel (III) hvor R<2a> er, blant de angitte eksempler på aminobeskyttende grupper, en eventuelt substituert benzyl- eller benzyloksykarbonylgruppe, omsettes med en forbindelse med formel (IV) for å danne en forbindelse med formel (I) hvor R<2> er den tilsvarende beskyttende gruppe, kan hydrogenolyse av produktet omdanne en sådan R<2->gruppe til hydrogen. Hydrogenolysen kan utføres ved i og for seg kjent metode, f.eks. ved å omsette produktet med hydrogen i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en katalysator, så som palladium på kull, Raney-nikkel etc. Som nyttig løsningsmiddel kan alkoholer, så som metanol eller etanol, eddiksyre, dioksan, tetrahydrofuran, vann eller deres flytende blandinger anvendes. Reaksjonstemperaturen er normalt innenfor området fra ca. 0°C til ca. 80°C. Reaksjonen utføres under normalt eller forhøyet trykk.
Forbindelser med formel (III) hvor R<2a> er hydrogen eller en aminobeskyttende gruppe (lavere alkanoyl, trifluoracetyl, lavere alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert benzyloksykarbonyl) og deres reaktive derivater kan fremstilles ved fremgangsmåter beskrevet i f.eks. JP-A-80858/1976 (US patent 4 039 672) eller analoge fremgangsmåter.
Forbindelsene med formel (III) hvor R<2a> er metyl, etyl eller en aminobeskyttende gruppe (eventuelt substituert benzyl) , kan fremstilles ved en fremgangsmåte hvor man anvender 4-klor-2-metoksy-5-nitrobenzosyre som utgangsmateriale, og den omfatter å omdanne den til et tilsvarende, adekvat amid under anvendelse av et egnet amin, så som propylamin, i henhold til sist angitte trinn 1 i skjema 4, idet man innfører metyl, etyl eller eventuelt substituert benzyl i R<2->posisjonen og reduserer det dannede produkt i henhold til sistnevnte trinn 2 og 3 i skjema 4, og fremstiller der-fra et tilsvarende 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid-derivat ved metode (b), som beskrevet senere, og deretter hydrolyserer produktet på i og for seg kjent måte. Spesifikke eksempler på fremstillingsmetoder av forbindelsene med formel (IV) er som følger.
De forbindelser med formel (IV) hvor n = 1, kan fremstilles f.eks. ved metoden som er illustrert i skjema 1 nedenfor.
[I ovennevnte skjema 1 betyr Tr trifenylmetyl, X betyr en reaktiv esterrest av alkohol, R<1> er som tidligere definert, og den bølgede linje betyr en racemisk eller optisk aktiv konfigurasjon som tidligere definert].
Trinn 1:
Omsetningen mellom en forbindelse med formel (A) og klortrifenylmetan utføres vanligvis i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base. Nyttige løsningsmidler og baser er som angitt i henhold til ovennevnte prosess (a). Reaksjonstemperaturen varierer normalt fra ca. -10°C til ca. 150°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 100°C. Som R- og S-iso-merene med formel (A), som er utgangsforbindelsene, kan kommersielle, optisk aktive forbindelser anvendes, eller kommersielle racemiske forbindelser kan eventuelt separeres, f.eks. ved metoden som beskrevet i J. Org. Chem., 44, 4841-4847 (1979), eller fremstilles fra optisk aktivt lysin ved f.eks. metoden som er beskrevet i Synthesis, 1978, 614-616. Disse metoder med optisk separasjon eller syntese av optisk aktive forbindelser er i seg selv velkjent.
Trinn 2:
Forbindelsene med formel (C) kan fremstilles ved å redusere forbindelsene med formel (B), under anvendelse av et me-tallhydrid, så som diisobutylaluminiumhydrid, litiumalumi-niumhydrid, natriumbis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid eller lignende. Spesifikke eksempler på nyttige løsningsmid-ler innbefatter f.eks. etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran etc.; aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen etc.; og halogenerte hydrokarboner, så som metylenklorid, kloroform etc. Reaksjonstemperaturen er varierende, avhengig av det anvendte metallhydrids natur, og normalt varierer den fra ca. -10°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 50°C.
Trinn 3:
Omsetningen av en forbindelse med formel (C) med et R<1->in-troduserende middel som er uttrykt ved en formel R<1->X, ut-føres normalt i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base. Som reaktiv esterrest av en alkohol, som uttrykkes med X, kan f.eks. halogenatomer, så som klor, brom eller jod; lavere alkylsulfonyloksygrupper, så som metansulfony-loksy; og arylsulfonyloksygrupper, så som benzensulfonyl-oksy, nevnes. Spesifikke eksempler på løsningsmidlet innbefatter: aromatiske hydrokarboner, så som benzen, toluen; ketoner, så som aceton, metyletylketon; etere, så som tetrahydrofuran, dioksan; alkoholer, så som etanol, isopropylalkohol; acetonitril, kloroform, etylacetat, dimetylformamid, dimetylsulfoksid og deres flytende blandinger. Spesifikke eksempler på en nyttig base er de samme som angitt med hensyn til ovennevnte prosess (a). Når X i det R<1->in-troduserende middel (R<*->X) er klor eller brom, tilsettes et
alkalimetalljodid, så som natriumjodid eller kaliumjodid, for at reaksjonen skal gå jevnt. Reaksjonstemperaturen er varierende, avhengig av det anvendte R<1->introduserende mid-dels natur, og normalt varierer den fra ca. -0°C til ca. 200°C, fortrinnsvis fra ca. 80°C til ca. 150°C.
Trinn 4:
Reaksjonen i dette trinn utføres normalt i et egnet løs-ningsmiddel, i nærvær av en mineralsyre, så som fortynnet saltsyre, fortynnet svovelsyre eller lignende. Spesifikke eksempler på nyttige løsningsmidler innbefatter alkoholer, så som metanol, etanol; etere, så som dietyleter, tetrahydrofuran; aceton, acetonitril, etylenglykol og flytende blandinger av foregående. Reaksjonstemperaturen varierer, avhengig av den anvendte utgangsforbindelses natur, og normalt varierer den fra ca. 0°C til ca. 100°C.
Forbindelser med formel (IV) kan også fremstilles når rek-kefølgen av den reduktive reaksjon i trinn 2 og den R<1->in-troduserende reaksjon i trinn 3 i ovennevnte skjema 1 om-byttes. Det vil si at introduksjon av R<1> i en forbindelse med formel (B) (trinn 2') og følgende reduksjon (trinn 3') kan føre til en tilsvarende forbindelse med formel (D). I omsetningen i et sådant trinn 2<1> er det foretrukket å anvende en sterk base, så som natriumhydrid, istedenfor basen som er beskrevet med hensyn til prosess (a). Videre er det i reduksjonsreaksjonen 3' foretrukket å anvende f.eks. na-triumbis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid.
Forbindelsene med formel (IV) hvor n er 2 eller 3, kan fremstilles f.eks. ved metoden som er illustrert i skjema 2 nedenfor:
(hvor Y betyr et halogenatom, n<1> er 2 eller 3, og R<1> og X er som tidligere definert).
Trinn 1 i ovennevnte skjema 2 kan utføres på lignende måte som i trinn 2', en modifisert metode av den som er illustrert i skjema 1, idet man anvender som utgangsmateriale f.eks. kommersielt 2-azacyklooktanon eller 2-azacyklononanon. Halogeneringen i trinn 2 kan utføres ved f.eks. å følge fremgangsmåten som beskrevet i J. Am. Chem. Soc., 80, 6233-6237 (1958). Trinnene 3 og 4 kan f.eks. følge fremgangsmåten som beskrevet i Heiv. Chim. Acta, 41, 181-188
(1958).
Forbindelsene med formel (IV) kan også fremstilles ved metoden som er illustrert i skjema 3 nedenfor:
(hvor R<1>, Tr og n er som tidligere definert) .
Trinn 1 i ovennevnte skjema 3 kan utføres i et egnet løs-ningsmiddel ved å få en forbindelse med formel (E) til å generere et anion under innvirkning av en sterk base og deretter omsette den med tørr is.
Omdannelsen av en karboksylgruppe til en aminogruppe i trinn 2 kan utføres ved å omsette en forbindelse med formel (F) med etylklorformiat og natriumazid i et egnet løsnings-middel, deretter oppvarme det resulterende acylazid og utsette isocyanatproduktet for innvirkning av en syre. Trife-nylmetyleringen i trinn 3, reduksjonen i trinn 4 og avblok-keringen av trifenylmetylgruppen i trinn 5 kan utføres på lignende måte som-i trinnene 1, 2 og 4 i skjema 1 respektive .
Utgangsmaterialene med formel (E) kan fremstilles ved fremgangsmåten i trinn 1 i skjema 2, idet man anvender som utgangsmateriale e-kaprolaktam, 2-azacyklooktanon eller 2-azacyklononanon.
I henhold til fremgangsmåten som er illustrert i skjema 1, bibeholdes konfigurasjonen i utgangsmaterialet (A) i sluttproduktet med formel (IV), mens sluttproduktene (IV') eller (IV1') fremstilt ved fremgangsmåtene i skjema 2 eller skjema 3 er racemiske. Racemiske forbindelser med formel (IV) kan separeres til to optiske isomerer ved i og for seg kjente fremgangsmåter. For eksempel behandles en sådan forbindelse med formel (IV) med en optisk aktiv syre og danner salter eller amider av diastereomerer som separeres ved fraksjonell omkrystallisasjon eller kolonnekromato-grafi, og deretter omdannes de til frie baser.
Forbindelsene med ovennevnte formel (IV) er nye. De forbindelser som er representert ved følgende formel (IVa), hvis konfigurasjon er R,
(hvor R<1> og n er som tidligere definert),
er nyttige som nye mellomprodukter for forbindelsene med formel (I) som har R-konfigurasjon, og forbindelsene representert ved formel (IVb) nedenfor:
(hvor R<1> er som tidligere definert) ,
er spesielt foretrukket.
Prosess ( b)
Forbindelsene med formel (I) kan fremstilles ved å diazotere forbindelsene med formel (V) nedenfor:
(hvor R<1>, R<2>, n og den bølgede linje er som tidligere definert) , for å danne en benzotriazolring.
Den ringlukkende reaksjon (den benzotriazolringdannende reaksjon) for å danne forbindelser med formel (I) ved å diazotere forbindelser med formel (V) utføres under de di-azoteringsbetingelser som konvensjonelt anvendes for aromatiske aminer. Som diazoteringsmidler kan f.eks. alkylestere av salpetersyrling anvendes, så som natriumnitritt, tert.-butylnitritt og isoamylnitritt. Ringlukningen under anvendelse av salpetersyrling utføres normalt ved først å tilsette et overskudd av en mineralsyre (f.eks. saltsyre) eller en organisk syre (f.eks. eddiksyre) til en vandig opp-løsning av en forbindelse med formel (V) eller et syreaddisjonssalt derav, og deretter tilsette en vandig oppløsning av natriumnitritt. Reaksjonstemperaturen er normalt i området fra ca. -20°C til ca. 60°C, fortrinnsvis fra ca. 0°C til ca. 25°C, mens ringlukningen under anvendelse av en salpetersyrlingalkylester normalt utføres i et egnet løsnings-middel ved å omsette en forbindelse med formel (V) eller et syreaddisjonssalt derav (f.eks. hydroklorid, acetat) med en salpetersyrlingalkylester. Eksempler på egnede løsningsmid-ler innbefatter metanol, eddiksyre, eddiksyredioksan, 1,2-dimetoksyetan, tetrahydrofuran, aceton eller metylenklorid. Reaksjonstemperaturen er normalt innenfor området fra ca. 0°C til ca. 100°C, fortrinnsvis fra ca. 30°C til ca. 80°C.
Utgangsmaterialene representert ved formel (V) kan fremstilles f.eks. ved fremgangsmåten som er illustrert i skjema 4 nedenfor.
(hvor Z betyr et halogenatom, og R<2>, Az og den bølgede linje er som tidligere definert).
Trinn 1:
Omsetningen av forbindelsene med formel (J) eller deres reaktive derivater med forbindelser med formel (IV) kan ut-føres på lignende måte som i prosess (a). Utgangsmaterialene med formel (J) kan fremstilles f.eks. ved fremgangsmåten som er beskrevet i Heiv. Chim. Acta, 40, 369-372
(1957).
Trinn 2:
Omsetningen av forbindelsene med formel (K) med forbindelsene uttrykt ved en formel, H2N-R<2>, utføres uten å anvende et løsningsmiddel eller i et passende løsningsmiddel. Eksempler på nyttige løsningsmidler innbefatter alkoholer, så som metanol og etanol; dimetylformamid, dimetylsulfoksid og vann. Reaksjonstemperaturen er normalt innenfor et område fra ca. 0°C til ca. 150°C.
Trinn 3:
Reduksjon av forbindelsene med formel (L) utføres i henhold til konvensjonell metode. For eksempel kan en forbindelse med formel (L) behandles i et egnet løsningsmiddel med et reduksjonsmiddel. Spesifikke eksempler på nyttige reduk-sjonsmidler innbefatter kombinasjon av metaller (f.eks. tinn, sink, jern) eller metallsalter (f.eks. tinn(II)klo-rid) med syrer (f.eks. saltsyre, eddiksyre), mens jern eller tinn(II)klorid kan anvendes som reduksjonsmiddel i seg selv. Reduksjonen kan også utføres ved hydrogenering av forbindelser med formel (L) i et passende løsningsmiddel i nærvær av en katalysator. Spesifikke eksempler på kataly-satoren innbefatter palladium på kull, Raney-nikkel og pla-tinaoksid. Løsningsmidlet bør velges i henhold til det anvendte reduksjonsmiddels natur. Løsningsmidler som normalt anvendes, er alkoholer, så som metanol og etanol; etylacetat, aceton, eddiksyre, dioksan, vann eller deres flytende blandinger. Reaksjonstemperaturen er også varierende, avhengig av reduksjonsmidlet eller reduksjonsmidlene som anvendes i hvert tilfelle, men den er normalt innenfor et område fra ca. 10<>C til ca. 100°C, og når det gjelder katalytisk reduksjon, er et område fra ca. 10°C til ca. 50°C foretrukket.
Således dannede forbindelser med formel (V) kan anvendes som utgangsmateriale i produksjonsprosess (b), uten isola-sjon og rensing.
Prosess ( c)
Forbindelsene med formel (I) hvor R<2> er et hydrogenatom, kan også fremstilles ved hydrogenolyse av forbindelsene representert ved formel (Ila) nedenfor:
[hvor R<3a> betyr en aminobeskyttende gruppe (f.eks. eventuelt beskyttet benzyl eller eventuelt beskyttet benzyloksykarbonyl) , og R<1>, n og den bølgede linje er som tidligere definert].
Hydrogenolysen kan utføres i henhold til konvensjonelle metoder, f.eks. ved å omsette forbindelsene enten med hydrogen i et egnet løsningsmiddel og i nærvær av en katalysator, så som palladium på kull, Raney-nikkel eller lignende; eller med en hydrogendonor (f.eks. ammoniumformiat, cyklo-heksen) i nærvær av en katalysator, så som palladium på kull. Som løsningsmiddel anvendes f.eks. alkoholer, så som etanol og metanol; vann, eddiksyre, dioksan eller tetrahydrofuran. Reaksjonstemperaturen varierer normalt fra ca.0°C til ca. 80°C. Reaksjonen utføres under normalt eller for-høyet trykk.
Forbindelsene med formel (Ila) hvor R<3a> eventuelt er substituert benzyl, kan fremstilles ved prosess (b), idet man anvender som utgangsmaterialer de forbindelser med formel (V) i skjema 4 hvor R<2> er f.eks. eventuelt substituert benzyl. Utgangsforbindelsene (V) kan fremstilles ved fremgangsmåten som er illustrert i skjema 4. I det tilfellet utføres reduksjonsreaksjonen i trinn 3 med fordel under anvendelse av en kombinasjon av et metall eller metallsalt med en syre, eller jern eller tinn(II)klorid.
Forbindelsene med formel (Ila) hvor R<3a> eventuelt er substituert benzyloksykarbonyl, kan fremstilles ved prosess (a), idet man anvender som utgangsforbindelser de forbindelser med formel (III) hvor R<2a> eventuelt er substituert benzyloksykarbonyl, som i sin tur kan fremstilles ved f.eks. fremgangsmåten som er beskrevet i JP-A-80858/1976 (US patent 4 03 9 672) eller analoge fremgangsmåter.
Prosess ( d)
Forbindelsene med formel (I) hvor R<2> er et hydrogenatom, kan også fremstilles ved hydrolyse av forbindelsene med formel (Ilb) nedenfor:
[hvor R<3b> betyr en aminobeskyttende gruppe (f.eks. lavere alkanoyl, trifluoracetyl, lavere alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert benzyloksykarbonyl), og R<1>, n og den bølgede linje er som tidligere definert].
Den hydrolyserende reaksjon kan utføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved å bringe utgangsforbindelsen (Ilb) i kontakt med vann i et egnet løsningsmiddel under sure eller basiske betingelser. Som løsningsmiddel kan det anvendes f.eks. alkoholer, så som metanol, etanol, isopropylalkohol og lignende; dioksan, vann eller deres blandinger. Spesifikke eksempler på en syre som frembringer sure betingelser, innbefatter mineralsyrer, så som saltsyre, hydrobrom-syre og svovelsyre; organiske syrer, så som maursyre, eddiksyre, propionsyre og oksalsyre; og kiselgel. Når forbindelsene med formel (Ilb) har en acetylgruppe som R<3b>, gjør anvendelse av kiselgel det lett å eliminere acetylgruppen og omdanne forbindelsen til en forbindelse med formel (I), hvor R<2> er et hydrogenatom. Spesifikke eksempler på en base som tilveiebringer basiske betingelser, innbefatter alkalihydroksid, så som natrium- eller kaliumhydroksid; eller alkalikarbonat, så som natriumkarbonat, kaliumkarbonat etc. Reaksjonstemperaturen varierer normalt fra ca. 2 0°C til ca. 100°C.
Forbindelsene med formel (Ilb), som er mellomprodukter i foreliggende oppfinnelse, kan fremstilles ved den tidligere beskrevne prosess (a), idet man anvender som utgangsmaterialer forbindelser med formel (III) hvor R<2a> er lavere alkanoyl, trifluoracetyl, lavere alkoksykarbonyl eller eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, som i sin tur kan fremstilles ved f.eks. fremgangsmåten som er beskrevet i JP-A-80858/1976 (US patent 4 039 672) eller analoge fremgangsmåter .
I henhold til fremgangsmåtene (a) , (b) , (c) og (d) bibeholdes konfigurasjonene i utgangsforbindelsene med formlene (IV), (v), (Ila) og (Ilb) i de dannede forbindelser med formel (i). Derfor er det foretrukket å fremstille forbindelser med formel (I) som har den ønskede konfigurasjon, idet man anvender utgangsmaterialer med den tilsvarende konfigurasjon, mens det også er mulig å anvende en racemisk utgangsforbindelse for å erholde en racemisk forbindelse med formel (I), som deretter kan separeres optisk ved en konvensjonell metode.
Forbindelsene fremstilt ved ovennevnte fremgangsmåter kan isoleres og renses ved konvensjonelle teknikker, så som kromatografi, omkrystallisasjon, utfelling eller lignende.
Forbindelsene med formel (I) og forbindelsene med formlene (Ila) og (Ilb) erholdes i form av en fri base eller et syreaddisjonssalt, avhengig av utgangsforbindelsene, reak-sjons- og behandlingsbetingelsene. Syreaddisjonssaltene kan omdannes til fri base ved å behandle dem med en base, så som et alkalikarbonat eller alkalihydroksid, mens de frie baser kan føre til syreaddisjonssaltform ved å behandle dem med forskjellige syrer i henhold til konvensjonelle metoder .
Oppfinnelsen vedrører også farmasøytiske sammensetninger som angitt i krav 9.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen for fremstilling av et medikament effektivt mot anoreksi, nausea, vomering, abdominal fullhet, øvre abdominalt ubehag, abdominal smerte og halsbrann forårsaket av gastrointestinal dysfunksjon.
I det følgende er det angitt testresultater av de typiske forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse og metoklopramidhydrokloridmonohydrat (forbindelse A), et kommersielt gastrointestinalt motilitetsforbedrende middel, og den farmakologiske virkning som er karakteristisk for forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er forklart.
Først er strukturene og numre på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som ble anvendt i de farmakologiske tester, angitt nedenfor.
Forbindelse i eksempel 1 (forbindelse 1)
N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid
Forbindelse i eksempel 2 (forbindelse 2) (R)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 4 (forbindelse 4) 1-etyl-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 5 (forbindelse 5) (R)-1-etyl-N- (l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 6 (forbindelse 6) N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 7 (forbindelse 7a) N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid
(R)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid.3/2 fumarat
Forbindelse i eksempel 9 (forbindelse 9)
N-(l-etyl-lH-heptahydroazocin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid
Forbindelse i eksempel 10 (forbindelse 10) N-(l-etyl-lH-oktahydroazonin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 11 (forbindelse 11) N-(l-cyklopropylmetyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 12 (forbindelse 12) (R)-N-(l-cyklopropylmetyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 13 (forbindelse 13) (R)-N-(l-cyklopropylmetyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-1-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 14 (forbindelse 14) N-(l-etyl-lH-heptahydroazocin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 15 (forbindelse 15) N-(l-etyl-lH-oktahydroazonin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 3 (forbindelse 3) (S)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid Forbindelse i eksempel 8b (forbindelse 8b) (S)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid.3/2 fumarat
Forbindelse A
4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-metoksybenzamid-hydrokloridmonohydrat [generisk navn: metoclopramid; jf.
Merck Index, 11. utg., 6063 (1989)]
Eksperiment 1:
Hemmende effekt på apomorfinindusert vomering
En gruppe på 3-4 hunder (beagle, 8-15 kg) ble anvendt for å undersøke de hemmende effekter av testforbindelsene på apo-morf inindusert vomering i henhold til metoden beskrevet av Chen og Ensor [jf. J. Pharmacol. Exp. Ther., 98, 245-250
(1950)]. Testforbindelsene, oppløst eller suspendert i en 0,5 % tragantløsning, ble administrert oralt 2 timer før subkutan administrasjon av apomorfinhydroklorid (0,3 mg/kg). Deretter ble de emetiske episoder talt i 1 time. De emetiske episoder i den forbindelsesbehandlede gruppe ble sammenlignet med de emetiske episoder i den tilsvarende kontrollgruppe (ikke dosert), og den prosentuelle inhibisjon ble beregnet. Resultatene er vist i tabell 1.
Det er klart fra tabell 1 at nesten alle de testede forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse viste en aktivitet som var lik eller kraftigere enn metoklopramidhydrokloridmonohydrat (forbindelse A) når det gjaldt å hemme apomorfinindusert vomering.
Eksperiment 2:
Forsterkende gastrisk tømmingsaktivitet
Testen ble utført ifølge metoden beskrevet av Scarpignato et al. [jf. Arch. Int. Pharmacodyn., 246, 286-294 (1980)]. Hannlige Wistar-rotter som veide 130-150 g, ble holdt fastende i 18 timer før eksperimenteringen, og 1,5 ml av et testmåltid (fenolrødt, 0,05% i en 1,5% vandig metylcellu-loseløsning) ble gitt oralt. 15 minutter etter administrasjonen av måltidet ble magen fjernet, og mengden av fenol-rødt som var igjen i magen, ble målt. Testforbindelsene, oppløst eller suspendert i en 0,5% tragantløsning, ble administrert oralt 60 minutter før administrasjon av testmåltidet. Andelen av gastrisk tømming ble beregnet i henhold til mengden av fenolrødt som var igjen i magen, og aktiviteten av testforbindelsene ble uttrykt som økningen i tømmingsandelen i forhold til kontrollen. Antallet dyr som ble anvendt, var fire for testforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse og fem for forbindelse A, som ble anvendt som sammenligning. Resultatene er vist i tabell 2.
Det er klart fra tabell 2 at hver testet forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse viste en aktivitet som var lik eller kraftigere enn metoklopramidhydrokloridmonohydrat (forbindelse A) når det gjaldt å forsterke den gastriske tømming.
Eksperiment 3:
Virkning på gastrisk tømming forsinket ved kolecystokinin eller morfin
Testen ble utført i henhold til metoden beskrevet av Scarpignato et al. [jf. Arch. Int. Pharmacodyn., 246, 286-294
(1980)]. Hannlige Wistar-rotter som veide 130-150 g, fikk være fastende i 18 timer før eksperimenteringen, og 1,5 ml av et testmåltid (fenolrødt, 0,05% i en 1,5% vandig metyl-celluloseløsning) ble gitt oralt. 15 minutter etter administrasjonen av måltidet ble magen fjernet, og mengden av fenolrødt som var igjen i magen, ble målt.
Testforbindelsene, 10, 30 eller 100 mg/kg, hver oppløst eller suspendert i en 0,5% tragantløsning, ble administrert oralt 60 minutter før administrasjon av testmåltidet. Den gastriske hemming ble forsinket ved subkutan administrasjon av kolekystokinin 3 mg/kg eller morfin 3 mg/kg 5 minutter før administrasjonen av fenolrødt. Antallet dyr som ble anvendt, var 5-10. Resultatene er vist i tabell 3. Testforbindelse 2 (forbindelsen i eksempel 2) ifølge foreliggende oppfinnelse forbedret i doser på 3 0 eller 100 mg/kg signifikant den gastriske tømming som var forsinket ved kolecystokinin. Testforbindelse 7b (forbindelsen i eksempel 7b) ifølge foreliggende oppfinnelse forbedret i doser på 10, 3 0 eller 100 mg/kg signifikant den gastriske tømming som var forsinket ved kolecystokinin eller morfin, og den viste utmerket gastrointestinal motilitetsforsterkende aktivitet (gastroprokinetisk aktivitet) mot gastrisk tømming forsinket ved kolecystokinin eller morfin i hver dose. På den annen side viste metoclopramidhydrokloridmonohydrat (forbindelse A) i doser på 10, 30 eller 100 mg/kg ikke noen forbedret aktivitet i forhold til forsinkelsen i gastrisk tømming indusert ved kolecystokinin eller morfin.
Eksperiment 4:
Virkning på gastrointestinal motilitet i bevisst hund
Fire friske beaglehunder pr. gruppe av begge kjønn med en vekt på 10-12 kg ble anestetisert med en i.v. injeksjon av pentobarbitalnatrium (Nembutal, 3 0 mg/kg), og det abdominale hulrom ble åpnet under aseptiske betingelser.
Ekstraluminale krafttransduktorer ble suturert inn i det seromuskulaere sjikt av gastrisk antrum, 3 cm proksimalt mot den pyloriske ring, duodenum, jejunum, midtintestinene og den terminale ileum for å måle den sirkulære muskelkontrak-sjon, ifølge fremgangsmåten beskrevet av Ito et al. [jf. Gastrointerol. Japan., 12, 275-283 (1977)]. For intragas-trisk (i.g.) administrasjon av medisiner ble et silastisk rør (Fr. størrelse 6,5) innsatt i lumen av den gastriske del, og røret ble festet til den nærliggende serosa. Blyledningene på disse transduktorer og det gastriske rør ble tatt ut av det abdominale hulrom og deretter brakt gjennom et snitt i huden utført mellom skulderbladene. De ytre en-der av blyledningene ble suturert til huden nær innsnittet i huden. Etter operasjonen ble det anbrakt en jakkeprotek-tor på hunden for å beskytte blyledningene og det silastiske rør. Hundene ble anbrakt i individuelle eksperiment-bur, og de fikk hundemat kl 10.00 om formiddagen og vann etter ønske.
Testforbindelsene i en mengde på 3 og 10 mg/kg ble suspendert i en 0,5% tragantløsning og gitt i.g. gjennom det innsatte silastiske rør.
Forbindelsene 2 og 7b ifølge foreliggende oppfinnelse gav i doser på 3 og 10 mg/kg interdigestive, migrerende likekon-traksjoner i foret tilstand i bevisste hunder. Således ble det funnet at testforbindelsene viste bemerkelsesverdig gastrointestinal motilitetsforsterkende aktivitet (gastroprokinetisk aktivitet). I motsetning til dette gav forbindelse A ikke interdigestive, migrerende kontraksjoner i det hele tatt.
Eksperiment 5:
Hemmende virkning på eksploratorisk aktivitet
En gruppe på 5 hannlige mus (Std-ddy-stamme, 20-25 g) ble anvendt. 2 timer etter oral administrasjon av testforbindelsene i form av en 0,5% tragantløsning eller suspensjon ble musene anbrakt individuelt i en testeske (23 x 35 x 30 cm) på et Animex-aktivitetsmeter (Farad Co.). Umiddelbart deretter ble aktivitetstellingen påbegynt og varte i 3 minutter. De gjennomsnittlige tellinger i den forbindelsesbehandlede gruppe ble sammenlignet med verdiene for den tilsvarende kontrollgruppe (ikke dosert), og den prosentuelle inhibisjon ble beregnet, og den 50% inhiberende dose (ID50) ble erholdt i henhold til metoden av Probit. Resultatene er vist i tabell 4.
Som det fremgår av tabell 4, viste hver testede forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse meget mindre inhibitorisk effekt på den eksploratoriske aktivitet enn metoclopramidhydrokloridmonohydrat (forbindelse A). Dette resultat anty-der at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viste meget mindre sentralnervedepresjon enn forbindelse A.
Eksperiment 6:
Akutt toksisitet
En gruppe på 5 hannlige mus (Std-ddy-stamme, 25-3 0 g) ble anvendt. Testforbindelsen ble administrert oralt til test-dyrene i form av en 0,5% tragantløsning eller suspensjon, og i 12 dager etter administrasjonen av testforbindelsene ble dyrenes letalitet observert, og den 50% letale dose (LD50) ble bestemt. Resultatene er vist i tabell 5.
jSom man kan se av testresultatene angitt ovenfor, har forbindelsene med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter både utmerket inhibitorisk effekt på vomering og gastrointestinal motilitetsforsterkende aktivitet (gastroprokinetisk aktivitet) med mindre CNS-depressiv aktivitet og mindre toksisitet, og derfor er de nyttige som gastrointestinalt
motilitetsforbedrende middel (gastroprokinetisk middel) ved behandling og profylakse av forskjellige gastrointestinale funksjonsforstyrrelser forbundet med forskjellige sykdommer og behandlinger; f.eks. anoreksi, nausea, vomering, abdominal fullhet, øvre abdominalt ubehag, abdominal smerte, halsbrann og oppstøt (belching) som kan observeres ved
akutt og kronisk gastritt, øsofageal refluks, gastrisk og duodenalt ulcus, gastrisk nevrose, gastroptose, paralyticus ileus etter operasjon, senil ileus, postgastrektomisyndrom, sklerodermi, diabetes, øsofageale og biliære traktforstyr-relser, pueril periodisk vomering, infeksjoner i den øvre respiratoriske trakt; f.eks. irritabelt magesyndrom, kon-st ipasjon, småbarnsdiaré; og f.eks. nausea og vomering etter administrasjon av anticancermidler eller levodopaprepa-rater, eller etter røntgenbestråling.
Blant forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser forbindelsene 2, 7a og 7b spesielt utmerket gastrointestinal motilitetsforbedrende aktivitet.
De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, paren-teralt eller intrarektalt. Den kliniske dose varierer, avhengig av forbindelsenes art, administrasjonsrutene, syk-dommens alvor, pasientenes alder eller lignende, men vanligvis er den i området 0,01-10 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,1-3 mg/kg/dag.
For anvendelse av forbindelsene med formel (I) eller deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for sådan medi-sinsk bruk som ovenfor, administreres de normalt til pasi-entene i form av farmasøytiske preparater formulert ved å blande dem med bærerstoffer som konvensjonelt anvendes på området medisinske formuleringer, og som ikke reagerer med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. Nærmere bestemt kan det anvendes sådanne bærerstoffer som f.eks. lak-tose, inositol, glukose, mannitol, dekstran, sorbitol, sy-klodekstrin, stivelse, delvis pregelatinisert stivelse, sukrose, magnesiumaluminiummetasilikat, syntetisk alumini-umsilikat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumkarboksyme-tylcellulose, hydroksypropylstivelse, kalsiumkarboksymetyl-cellulose, ioneutbytterharpiks, metylcellulose, gelatin, akasie, pullulan, hydroksypropylcellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, po-lyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, algininsyre, natrium-alginat, lett vannfri kiselsyre, magnesiumstearat, talkum, tragant, bentonitt, veegum, karboksyvinylpolymer, titanium-dioksid, sorbitanfettsyreester, natriumlaurylsulfat, glyse-rin, glyserider av mettede fettsyrer, vannfri lanolin, gly-serogelatin, polysorbat, makrogol, vegetabilske oljer, voks, vann, propylenglykol, etanol, natriumklorid, natriumhydroksid, saltsyre, sitronsyre, benzylalkohol, glutamin-syre, glysin, metylparahydroksybenzoat, propylparahydroksy-benzoat.
De farmasøytiske sammensetninger kan ha enhver preparat-form, så som tabletter, kapsler, granuler, pulvere, siru-per, suspensjoner, injeksjoner, kataplasmer, suppositorier og lignende, og de fremstilles ved konvensjonelle metoder. Flytende preparater kan ha en sådan form som oppløses eller suspenderes i vann eller andre egnede medier før anvendelsen. Tablettene og granulene kan være belagt ved metoder som i og for seg er kjent.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som representert ved formel (I) , hvor R2 er hydrogen, oppviser god opp-løselighet i vann, og således er de spesielt egnet for flytende preparater.
Disse preparater kan inneholde minst 0,01% av en forbindelse med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, fortrinnsvis i en proporsjon mellom 0,1 og 70%. Preparatene kan også inneholde andre terapeutisk verdifulle komponenter .
Beste metode for å utføre oppfinnelsen
I det følgende er foreliggende oppfinnelse forklart mer spesifikt under henvisning til referanseeksemplene og ar-beidseksemplene, idet det må være underforstått at oppfinnelsen på ingen måte er begrenset til disse. Identifika-sjonen av de dannede forbindelser ble utført basert på sådanne data som elementanalyse, massespekter, UV-spekter, IR-spekter, NMR-spekter og lignende.
I de følgende referanse- og arbeidseksempler anvendes av og til følgende forkortelser for å forenkle beskrivelsen.
[Omkrystallisasjonsløsningsmiddel]
A: etanol
E: dietyleter
[Substituent]
Me: metyl
Et: etyl
A: cyklopropyl
Ph: fenyl
[NMR]
J: koblingskonstant
s: singlett
d: dublett
dd: dobbelt dublett
t: triplett
q: kvartett
m: multiplett
br-s: bred singlett
[Andre]
ee: enantiomert overskudd
Eksempel 1 [en reaksjon ved prosess (b)]
Fremstilling av N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3- yl)- 6- metoksy- l- metyl- lH- benzotriazol- 5- karboksamid ( forbindelse 1) Til 40 ml av en vandig oppløsning inneholdende ca. 3,0 g 5-amino-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-4-mety-laminobenzamid, som var blitt erholdt i sistnevnte referanseeksempel 4, ble det tilsatt 5 ml eddiksyre. Oppløsningen ble deretter avkjølt til 5<>C, og det ble tilsatt 10 ml av en vandig løsning inneholdende 0,8 g natriumnitritt, etterfulgt av 1 times omrøring ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med vandig natriumhydroksid og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav et oljeaktig residuum. Oljen ble utsatt for kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med kloroform-metanol (9:1). Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra toluen-n-heksan, hvilket gav 2,3 g av tittelforbindelsen, smp. 103-104°C
Eksempel 2 [en reaksjon ved prosess (b)]
Fremstilling av ( R)- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3- yl)- 6-metoksy- 1- metyl- lH- benzotriazol- 5- karboksamid ( forbindelse li
En vandig eddiksyreløsning inneholdende (R)-5-amino-N-(1-etyl-1H-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-4-metylaminobenz-amid, som var blitt erholdt i sistnevnte referanseeksempel 5, ble avkjølt til 5°C, og det ble tilsatt dråpevis 50 ml av en vandig løsning inneholdende 6,6 g natriumnitritt. Blandingen ble omrørt i 1 time ved samme temperatur, og deretter i 2 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav et oljeaktig residuum. Oljen ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med kloroform-metanol (9:1). Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra toluen-n-heksan, hvilket gav 26,7 g av tittelforbindelsen, smp. 118-120°C.
[oJd27 - 70 , 6o (c = 1,0, etanol).
Eksempel 3 [en reaksjon ved prosess (b)]
Fremstilling av ( S)- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3- yl)- 6-metoksy- 1- metyl- lH- benzotriazol- 5- karboksamid ( forbindelse 3J_
Reaksjonen og behandlingen ble utført på lignende måte som i eksempel 2, idet man anvendte en vandig løsning av (S)-5-amino-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-4-mety-laminobenzamid som var blitt erholdt i sistnevnte referanseeksempel 6. Det erholdte produkt ble omkrystallisert fra toluen-n-heksan, hvilket gav tittelforbindelsen, smp. 119-120°C.
Eksempel 4 [en reaksjon ved prosess (b)]
Fremstilling av 1- etyl- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3- yl)-6- metoksy- lH- benzotriazol- 5- karboksamid ( forbindelse 4) Reaksjonen og behandlingen ble utført på lignende måte som i eksempel 1, idet man anvendte en vandig løsning av 5-amino-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-4-etylamino-2-metoksybenzamid som var blitt erholdt i sistnevnte referanseeksempel 7. Det erholdte produkt ble omkrystallisert fra toluen-n-heksan, hvilket gav tittelforbindelsen, smp. 84-85oC.
Eksempel 5 [en reaksjon ved prosess (b)]
Fremstilling av ( R)- 1- etyl- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3-yl)- 6- metoksy- lH- benzotriazol- 5- karboksamid ( forbindelse 5) Reaksjonen og behandlingen ble utført på lignende måte som i eksempel 1, idet man anvendte en vandig løsning av (R)-5-amino-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-4-etylamino-2-metoksybenzamid som var blitt erholdt i sistnevnte referanseeksempel 8. Produktet ble erholdt som en olje: massespekter (m/z) : 346 (MH+) .
Eksempel 6 [en reaksjon ved prosess (b)]
Fremstilling av N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3- yl)- 6- metoksy- lH- benzotriazol- 5- karboksamid ( forbindelse 6)
Til 10 ml av en dimetylformamidløsning inneholdende 0,85 g 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksylsyre ble 0,78 g N,N'-karbonyldiimidazol tilsatt og omrørt i 6 timer ved værelsestemperatur. 0,75 g 3-amino-l-etyl-lH-heksahydroazepin ble tilsatt til reaksjonsblåndingen, etterfulgt av 14 timers omrøring ved værelsestemperatur. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og residuet ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med kloroform-metanol (10:1). Det erholdte produkt ble omkrystallisert fra etanol-dietyleter, hvilket gav 1,3 g av tittelforbindelsen, smp. 156-158oC.
^-NMR-spekter (CDC13, § ppm) : 1,09 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,5-2,1 (6 H, m), 2,5-3,1 (6 H, m), 3,83 (3 H, s), 4,4 (1 H, m) , 6,4 (1 H, br-s) , 7,07 (1 H, s), 8,05 (1 H, d, J = 8 Hz), 8,78 (1 H, s).
Eksempel 7 [en reaksjon ved prosess (a)] og [en reaksjon ved prosess (d)]
Fremstilling av ( R)- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3- yl)- 6-metoksy- lH- benzotriazol- 5- karboksamid ( forbindelse 7a)
(a) [en reaksjon ved prosess (a)] :
Til 150 ml av en dimetylformamidløsning inneholdende 10 g 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksylsyre ble 9,0 g N,N'-karbonyldiimidazol tilsatt og omrørt i 6 timer ved værelsestemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt 8,8 g (R)-3-amino-1-etyl-1H-heksahydroazepin, og blandingen ble omrørt i 14 timer ved værelsestemperatur. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk, og residuet ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med kloroform-metanol (10:1). Det erholdte produkt ble omkrystallisert fra dietyleter-n-heksan, hvilket gav 12 g av tittelforbindelsen (forbindelse 7a), smp. 127-128°C.
(a') Tittelforbindelsen ble en gang til omkrystallisert fra etylacetat-n-heksan, hvilket gav tittelforbindelsen, smp. 142-144°C.
[cc]d<27->70,6° (c = 1,0, metanol).
Denne forbindelse viste en retensjonstid på 37,2 minutter i høyytelsesvæskekromatografi (HPLC) under følgende betingelser, og den hadde en optisk renhet på 99% ee eller høyere.
[HPLC-betingelser]
HPLC-kolonne: SUMICHIRAL OA-4900; 4,6 mm x 250 mm, fremstilt av Sumitomo Chemical Analysis Center.
Mobil fase: n-heksan-metylenklorid-etanol-trifluoreddiksyre (400:100:100:0,6).
Strømningshastighet: 1,0 ml/minutt.
Temp.: 25°C.
Deteksjon: 23 0 nm.
Fra utgangsmaterialet med R-konfigurasjon ble ovennevnte tittelforbindelse med en optisk renhet på 99% ee eller høyere erholdt ved hjelp av høyytelsesvæskekromatografi, ikke etterfulgt av racemisering. Videre ble det i sistnevnte eksempel 8 erholdt en forbindelse med S-konfigurasjon som hadde en optisk renhet på 99% ee eller høyere fra et utgangsmateriale med S-konfigurasjon uten racemisering. Disse fakta indikerer klart at konfigurasjonen for den erholdte tittelforbindelse i dette eksempel er R. (b) Produktet erholdt i ovennevnte (a) ble behandlet med fumarsyre for å omdannes til det tilsvarende fumarat, som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol-metanol for å gi 3/2 fumarat av tittelforbindelsen (forbindelse 7b), smp. 131-133oC.
(b<1>) Produktet erholdt i ovennevnte (a) ble behandlet med fumarsyre for å omdannes til det tilsvarende fumarat, som ble omkrystallisert fra isopropylalkohol for å gi 3/2 fumarat av tittelforbindelsen, smp. 162-163°C.
(b'<1>) Produktet erholdt i ovennevnte (a) ble behandlet med fumarsyre og omdannet til det tilsvarende fumarat, som ble omkrystallisert fra etanol-isopropylalkohol for å gi 3/2 fumarat.1/4 hydrat av tittelf orbindelsen smp. 166-168°C.
(c) Reaksjonen anvender forbindelsen med formel (III), hvor R<2> er en acetylgruppe (aminobeskyttende gruppe)
[en reaksjon ved prosess (a)]:
Til 31,5 g l-acetyl-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksyl-syre ble det tilsatt 20,3 g trietylamin og 400 ml etylacetat, og til blandingen ble det tilsatt 17,5 g etylklorformiat dråpevis ved -7 til -10°C. Etter 2 timers omrøring ved
-5°C til -7oC ble det tilsatt dråpevis 80 ml av en etylace-
tatløsning inneholdende 22,8 g (R)-3-amino-1-etyl-1H-heksahydroazepin til blandingen, som ble omrørt i 1 time ved samme temperatur og deretter i 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og mettet, vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst på nytt i 1000 ml av en kloroform-metanolblanding (8:1), og deretter ble det tilsatt 180 g kiselgel til løsningen, etterfulgt av 16 timers omrøring ved værelsestemperatur. Kiselgelen ble fjernet ved filtrering, og residuet ble vasket med 1000 ml av en kloroform-metanolblanding (5:1). Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav 32 g av råproduktet. 24 g av ovennevnte råprodukt ble behandlet med 2,5-3 ganger sitt volum (22,5 g) fumarsyre, og det dannede fumarat ble omkrystallisert fra metanol-isopropylalkohol for å tilveiebringe 25 g 3/2 fumarat av tittelforbindelsen, smp. 131-133°C.
(d) [en reaksjon ved prosess (d)]:
Til 1,85 g (R)-1-acetyl-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid, som var erholdt i sistnevnte eksempel 17, ble det tilsatt 55 ml av en kloroform-metanolløsning (8:1). Ytterligere 18,5 g kiselgel ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer ved værelsestemperatur. Kiselgelen ble fjernet ved filtrering, og residuet ble vasket med en kloroform-metanolblanding (9:1) inneholdende 1% vandig ammoniakk. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav 1,78 g av råproduktet .
Eksempel 8 [en reaksjon ved prosess (a)]
Fremstilling av (S)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid (forbindelse 8) (a) (R)-3-amino-l-etyl-lH-heksahydroazepin i eksempel 7 ble erstattet med (S)-3-amino-l-etyl-lH-heksahydroazepin, som ble behandlet og bearbeidet på lignende måte som i eksempel 7 for å tilveiebringe tittelforbindelsen. (b) Ovennevnte produkt ble behandlet med fumarsyre og omdannet til det tilsvarende fumarat. Omkrystallisasjon fra isopropylalkohol gav 3/2 fumarat av tittelforbindelsen smp. 156-158oC.
Tittelforbindelsen viste en retensjonstid på 44,0 minutter i HPLC under de samme betingelser som spesifisert i eksempel 7, og den hadde en optisk renhet på 99% ee eller høy-ere .
(b1) Ovennevnte produkt av (a) ble behandlet med fumarsyre på samme måte som (b) ovenfor, og det dannede fumarat ble omkrystallisert fra etanol-isopropylalkohol. Et difumarat. 1/2 hydrat av tittelforbindelsen ble erholdt, smp. 148-151°C.
Eksemplene 9- 12 [en reaksjon ved prosess (a)]
Eksempel 6 ble gjentatt med unntak av at 3-amino-1-etyl-1H-heksahydroazepinet ble erstattet med det tilsvarende 3-amino-1-substituerte lH-heksahydroazepin. Således ble de forbindelser som er angitt i tabell 6, erholdt.
Eksempel 13 [en reaksjon ved prosess (b) ]
Fremstilling av ( R)- N-( 1- cyklopropylmetyl- lH- heksahydroazepin- 3- yl)- 6- metoksy- 1- metyl- lH- benzotriazol- 5- karbok-samid ( forbindelse 13)
Under anvendelse av den tilsvarende utgangsforbindelse ble det erholdt en vandig løsning av (R)-5-amino-N-(1-cyklopropylmetyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-4-metylam-inobenzamid ved omsetning og behandling på lignende måte som i sistnevnte eksempel 19 og referanseeksemplene 1 og 4. Denne løsning ble behandlet og bearbeidet på lignende måte som i eksempel 1, og det resulterende produkt ble omkrys-_tallisert fra toluen, hvilket gav tittelforbindelsen, smp. 127-128°C.
Eksempel 14 [en reaksjon ved prosess (a)]
Fremstilling av N-( l- etyl- lH- heptahydroazocin- 3- yl)- 6- metoksy- 1- metyl- lH- benzotriazol- 5- karboksamid ( forbindelse 14)
Eksempel 6 ble gjentatt med unntak av at 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksylsyren og 3-amino-l-etyl-lH-heksahydro-azepinet anvendt i eksempel 6 ble erstattet med 6-metoksy-l-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksylsyre og 3-amino-1-etyl-lH-heptahydroazocin respektive. Det resulterende produkt ble omkrystallisert fra etanoldietyleter, hvilket gav tittelf orbindelsen, smp. 116-118°C.
Eksempel 15 [en reaksjon ved prosess (a)]
Fremstilling av N-( l- etyl- lH- oktahydroazonin- 3- yl)- 6- metoksy- 1- metyl- lH- benzotriazol- 5- karboksamid ( forbindelse 15)
Eksempel 6 ble gjentatt med unntak av at 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksylsyren og 3-amino-l-etyl-lH-heksahydroazepin anvendt i eksempel 6 ble erstattet med 6-metoksy-1-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksylsyre og 3-amino-1-etyl-1H-oktahydroazonin respektive. Det resulterende produkt ble omkrystallisert fra etylacetat, hvilket gav tittelforbindelsen, smp. 155-156°C.
I de følgende eksempler 16-24 er de syntetiske metoder for mellomproduktene som er nyttige for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, beskrevet.
Eksempel 16:[en reaksjon ved prosess (b)]
Fremstilling av l- benzyl- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3-yl)- 6- metoksy- lH- benzotriazol- 5- karboksamid [ en forbindelse med formel ( Ila) , hvor R<3a> er benzyl]
Til 6 ml av en vandig saltsyreløsning inneholdende ca. 1,5 g 5-amino-4-benzylamino-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksybenzamid, som var erholdt i sistnevnte referanseeksempel 9, ble 3 0 ml 5 N saltsyre og 70 ml vann tilsatt. Til løsningen ble det deretter tilsatt 1 ml av en vandig løsning inneholdende 0,29 g natriumnitritt under iskjøling, etterfulgt av 3 0 minutters omrøring under de samme betingelser og 1 times omrøring ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble gjort basisk med 48% vandig natriumhydroksidløsning og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav et oljeaktig residuum. Residuet ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi hvor det ble eluert og renset med kloroform-metanol (20:1). Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra dietyleter, hvilket gav 1,1 g av tittelforbindelsen, smp. 136-137°C.
Eksempel 17: [en reaksjon ved prosess (a)]
Fremstilling av ( R)- 1- acetyl- N-( 1- etyl- lH- heksahydroazepin-3- yl)- 6- metoksy- lH- benzotriazol- 5- karboksamid [ en forbindelse med formel ( Ilb) , hvor R<3b> er acetyl]
Til 31,5 g l-acetyl-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksyl-syre ble 20,3 g trietylamin og 400 ml etylacetat tilsatt. Til løsningen ble det deretter tilsatt dråpevis 17,5 g etylklorformiat ved -7 til -10°C, etterfulgt av 2 timers omrøring ved -5°C til -7°C. 80 ml etylacetat løsning inneholdende 22,8 g (R)-3-amino-1-etyl-lH-heksahydroazepin ble tilsatt dråpevis til blandingen, som deretter ble omrørt i 1 time og deretter i 16 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vann og deretter med mettet, vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og 36 g av tittelforbindelsen ble erholdt som et fast stoff, smp. 134-135°C (omkrystallisert fra etylacetat).
^-NMR-spekter (CDC13, 5 ppm) : 1,04 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,5-2,1 (6 H, m), 2,45-2,95 (6 H, m), 3,00 (3 H, s), 4,09 (3 H, s), 4,35 (1 H, br-s), 7,76 (1 H, s), 8,60 (1 H, d, J =9,0 Hz), 8,95 (1 H, s).
Eksempel 18 (en reaksjon i henhold til skjema 1) Fremstilling av ( R)- 3 - amino- 1- etyl- lH- heksahydroazepin
(1) Trinn 1:
Til en omrørt suspensjon av 173 g (R)-a-amino-e-kaprolak-tamhydroklorid ble 266 g trietylamin og 1700 ml kloroform, 2 93 g klortrifenylmetan tilsatt porsjonsvis under iskjø-ling. Den resulterende blanding ble omrørt i 1 time under de samme betingelser og deretter i 2 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og til det resulterende oljeaktige residuum ble det tilsatt 600 ml n-heksan-etylacetatblanding (2:1) under oppvarming og omrøring. De krystallinske fellinger som ble erholdt, ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 1000 ml n-heksan-etylacetatblanding (10:1) og tørket, hvilket gav 290 g (R)-a-trifenylmetylamino-_-kaprolaktam, smp. 18 9°C.
(2) Trinn 2' :
Til en blanding av 300 g av ovennevnte produkt, 193 g etanjodid og 1500 ml tetrahydrofuran ble det gradvis tilsatt 42 g 60% natriumhydrid under omrøring ved værelsestemperatur, etterfulgt av 1,5 times omrøring under de samme betingelser. Deretter ble karet avkjølt med isvann, og vann ble langsomt tilsatt til blandingen inntil de uløselige materialer var oppløst. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, og til residuet ble 1000 ml etylacetat tilsatt. Løsningen ble vasket med vann, det organiske sjikt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmid-let ble inndampet under redusert trykk. Til det resulterende oljeaktige residuum ble 350 ml heksan-etylacetatblanding (50:1) tilsatt, og de resulterende krystallinske fellinger ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket gav 287 g (R)-1-etyl-3-trifenylmetylamino-lH-heksahydroazepin-2-on, smp. 127°C.
(3) Trinn 3' :
Til 615 g av en 70% toluenløsning av natrium-bis(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid ble 1400 ml toluen tilsatt, og til blandingen ble 2 80 g av ovennevnte produkt tilsatt under omrøring og iskjøling. Løsningen ble omrørt i 1,5 time under de samme betingelser. Til den resulterende reaksjonsblanding ble 1000 ml 15% vandig natriumhydroksidløsning tilsatt under iskjøling, og det organiske sjikt ble separert, og deretter ble det vandige sjikt ekstrahert med 1500 ml toluen. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk. Det således erholdte oljeaktige residuum ble krystallisert fra etanol. De resulterende krystallinske forbindelser ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket gav 247 g (R)-l-etyl-3-trifenylmetylamino-lH-heksahydroazepin, smp. 83-84°C.
(4) Trinn 4:
Til en blanding av 177 g av ovennevnte produkt og 50 ml tetrahydrofuran ble 700 ml 10% saltsyre tilsatt, etterfulgt av 2 timers omrøring ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med dietyleter. Deretter ble det tilsatt et overskudd av kaliumkarbonat til det vandige sjikt, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Det flytende ekstrakt ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Således ble 65 g av tittelforbindelsen erholdt som en olje.
<X>H-NMR-spekter (CDC13, 5 ppm) : 1,04 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,3-1,9 (8 H, m), 2,42 (1 H, dd, J = 13,5, 6,9 Hz), 2,5-2,6 (4 H, m), 2,70 (1 H, dd, J = 13,5, J = 3,5 Hz), 2,98 (1 H, m) .
Eksempel 19 (en reaksjon i henhold til skjema 1) Fremstilling av ( R)- 3- amino- 1- cyklopropylmetyl- lH- heksahydroazepin
(1) Trinn 2:
Til en blanding av 370 ml toluen og 37 g (R)-a-trifenyIme-
tylamino-e-kaprolaktam, ble 1000 ml av en 1 M toluenløsning av diisobutylaluminiumhydrid tilsatt dråpevis ved værelsestemperatur, etterfulgt av 16 timers omrøring. Etter avslutning av reaksjonen ble vann tilsatt dråpevis til blandingen for å spalte overskuddet av diisobutylaluminiumhydrid. De
utfelte salter ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Således ble 34 g (R)-3-trifenylmetylamino-lH-heksahydroazepin erholdt som en olje.
(2) Trinn 3:
Til en blanding av 10 g av ovennevnte produkt og 100 ml metyletylketon ble 10,5 g kaliumkarbonat og 5,1 g cyklo-propylmetylbromid tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 5 timer under tilbakeløp. Etter avslutning av reaksjonen ble uløselige materialer fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residuet ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med kloroform-metanol (10:1) for å gi 10 g (R)-1-cyklopropylmetyl-3-trifenylmetylamino-lH-heksahydroazepin som en ol je.
(3) Trinn 4:
Til en blanding av 9,0 g av ovennevnte produkt og 10 ml tetrahydrofuran ble 100 ml 10% saltsyre tilsatt, etterfulgt av omrøring i 5 timer ved værelsestemperatur. Den resulterende reaksjonsblanding ble vasket med dietyleter, og det vandige sjikt ble mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magne-siumsulf at, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav 4,0 g av tittelforbindelsen som en olje.
Eksempel 20 (en reaksjon i henhold til skjema 1)
Fremstilling av 3- amino- l- etyl- lH- heksahydroazepin
(1) Trinn 1:
Til en omrørt suspensjon av 125 g a-amino-E-kaprolaktam, 118 g trietylamin og 600 ml kloroform ble 288 g klortrifenylmetan tilsatt under iskjøling. Blandingen ble videre omrørt i 1 time under de samme betingelser, etterfulgt av 2 timers omrøring ved værelsestemperatur. De således resulterende fellinger ble oppsamlet ved filtrering, vasket grun-dig med aceton og tørket, hvilket gav 330 g a-trifenylmetylamino-E-kaprolaktam, smp. 240-241°C.
(2) Trinn 2' :
Til en løsning av 100 g av ovennevnte produkt og 65 g etanjodid i 500 ml dimetylformamid ble det gradvis tilsatt 12 g 60% natriumhydrid under omrøring ved værelsestemperatur, etterfulgt av 4 timers omrøring under de samme betingelser. Det hele ble deretter helt i isvann og ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. De resulterende krystallinske produk-ter ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket gav 88 g 1-etyl-3 -trifenyImetylamino-lH-heksahydroazepin-2-on, smp. 12 0-12loC.
(3) Trinn 3' :
Til 180 g 70% toluenløsning inneholdende natrium-bis(2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid ble 800 ml toluen tilsatt. Ytterligere 83 g av ovennevnte produkt ble tilsatt under omrøring og iskjøling, etterfulgt av 1 times omrøring under de samme betingelser og 2 timers omrøring ved værelsestemperatur. Til reaksjonsblandingen ble det tilsatt vann og 48% vandig natriumhydroksidløsning under iskjøling, og det organiske sjikt ble separert. Det organiske sjikt ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og
løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Det således erholdte oljeaktige residuum ble krystallisert fra etanol. De krystallinske forbindelser ble oppsamlet ved filtrering og tørket, hvilket gav 65 g l-etyl-3-trifenylmetylamino-lH-heksahydroazepin, smp. 85-86°C.
(4) Trinn 4:
Til en blanding av 134 g av ovennevnte produkt og 3 0 ml tetrahydrofuran ble 500 ml 10% saltsyre tilsatt, etterfulgt av 2 timers omrøring ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med dietyleter. Deretter ble det tilsatt et overskudd av kaliumkarbonat til det vandige sjikt og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk for å gi 48 g av tittelforbindelsen som en olje.
^-NMR-spekter (CDC13, 5 ppm) : 1,04 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 1,3-1,9 (8 H, m), 2,42 (1 H, dd, J = 13,5 Hz, 6,9 Hz), 2,5-2,6 (4 H, m), 2,70 (1 H, dd, J = 13,5, J = 3,5 Hz), 2,98
(1 H, m) .
Eksempel 21 (en reaksjon i henhold til skjema 1)
Fremstilling av ( S)- 3- amino- l- etyl- lH- heksahydroazepin Eksempel 2 0 ble gjentatt med unntak av at a-amino-e-kaprolaktam anvendt i trinn 1 ble erstattet med (S)-a-amino-£-kaprolaktam. Tittelforbindelsen ble erholdt som en olje.
Eksempel 22 (en reaksjon i henhold til skjema 1)
Fremstilling av 3- amino- l- cyklopropylmetyl- lH- heksahydroazepin
Eksempel 18 ble gjentatt med unntak av at (R)-a-trifenylmetylamino-g-kaprolaktam anvendt i trinn 1 ble erstattet med a-trifenylmetylamino-s-kaprolaktam. Tittelf orbindelsen ble erholdt som en olje.
Eksempel 23 (en reaksjon i henhold til skjema 2)
Fremstilling av 3- amino- l- etyl- lH- heptahydroazocin
(1) Trinn 1:
Til en løsning av 27 g 2-azacyklooktanon og 50 g etanjodid i 25 0 ml tetrahydrofuran ble 10 g 60% natriumhydrid tilsatt gradvis under omrøring og iskjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 4 timer ved værelsestemperatur og helt i isvann, etterfulgt av ekstraksjon med dietyleter. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsnings-midlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med kloroform-metanol (100:1) for å gi 36 g 1-etyl-lH-heptahydroazocin-2-on som en olje.
^-NMR-spekter (CDC13, 5 ppm) : 1,15 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,4-1,7 (6 H, m) , 1,82 (2 H, m), 2,48 (2 H, m) , 3,38 (2 H, q, J = 7 Hz), 3,47 (2 H, m).
"(2) Trinn 2:
Til en løsning av 25 g av ovennevnte produkt i 200 ml kloroform ble 34 g fosforpentaklorid tilsatt porsjonsvis under omrøring og iskjøling, etterfulgt av ytterligere 3 0 minutters omrøring under de samme betingelser. Til den resulterende blanding ble 0,4 g jod tilsatt under omrøring og is-kjøling, og deretter ble 25 g brom langsomt tilsatt dråpevis under de samme betingelser, etterfulgt av 2 timers oppvarming under tilbakeløp. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etylacetat, vasket suksessivt med vann og vandig natriumtiosulfatløsning
og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkas-
tet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med n-heksan-etylacetat (4:1). De således erholdte krystaller ble omkrystallisert fra n-heksan, hvilket gav 10 g av en blanding av 3-brom-l-etyl-lH-heptahydroazocin-2-on og 3-klor-l-etyl-lH-heptahydroazocin-2-on.
(3) Trinn 3:
En blanding av 10 g av ovennevnte blanding, 12 g natriumazid, 2,0 g natriumjodid og 100 ml dimetylformamid ble om-rørt over natten ved 80°C, helt i isvann og ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesium-sulf at, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Det resulterende residuum ble underkastet kiselgel-kolonnekromatograf i og eluert og renset med n-heksan-etylacetat (4:1), hvilket gav 4,8 g 3-azid-l-etyl-lH-heptahydroazocin-2-on som en olje.
^-NMR-spekter (CDC13, 5 ppm) : 1,18 (3 H, t, J = 7 Hz), 1,5-1,8 (6 H, m), 2,2 (2 H, m), 3,08 (1 H, m), 3,28 (1 H, m), 3,53 (1 H, m), 3,76 (1 H, m), 4,0 (1 H, dd, J = 10,5 Hz, J = 5,6 Hz).
(4) Trinn 4:
"Til 36,4 g av en 70% toluenløsning av natrium-bis(2-metok-syetoksy)aluminiumhydrid ble 100 ml toluen tilsatt, og til den resulterende løsning ble ytterligere 4,8 g av ovennevnte produkt gradvis tilsatt under omrøring og iskjøling, etterfulgt av 2 timers omrøring ved værelsestemperatur. Til reaksjonsblandingen ble vann og 48% vandig natriumhydrok-sidløsning tilsatt gradvis under omrøring og iskjøling, og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav 3,8 g av tittelforbindelsen som en olje.
Eksempel 24 (en reaksjon i henhold til skjema 3)
Fremstilling av 3- amino- l- etyl- lH- oktahydroazocin
(1) Til en løsning av 17 g 2-azacyklononanon og 29 g etanjodid i 200 ml 1,2-dimetoksyetan ble 6,0 g 60% natriumhydrid gradvis tilsatt under omrøring ved værelsestemperatur, etterfulgt av 4 timers omrøring under de samme betingelser. Deretter ble vann tilsatt til blandingen, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav 20 g 1-etyl-lH-oktahydroazocin-2-on som en olje.
(2) Trinn 1:
Til 2 00 ml av en tetrahydrofuranløsning inneholdende 20 g av ovennevnte produkt ble 78 ml 2 M litiumdiisopropylamid i tetrahydrofuran tilsatt dråpevis under iskjøling, etterfulgt av 1 times omrøring. Reaksjonsblandingen ble helt i tørr is, og den resulterende blanding ble fortynnet med vann og vasket med etylacetat. Det vandige sjikt ble sur-gjort med konsentrert saltsyre, ekstrahert med kloroform, vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndam-~pet under redusert trykk, hvilket gav 14 g 3-karboksy-l-etyl-lH-oktahydroazonin-2-on, smp. 109-110°C (omkrystallisert fra dietyleter-n-heksan).
(3) Trinn 2:
Til 100 ml av en acetonløsning inneholdende 12 g av ovennevnte produkt ble 12 ml vann og 7,0 ml trietylamin tilsatt. Til den resulterende blanding ble 3 0 ml av en aceton-løsning inneholdende 8,0 g etylklorformiat tilsatt dråpevis med iskjøling, etterfulgt av 3 0 minutters omrøring. Ytterligere 30 ml av en vandig løsning inneholdende 6,1 g natriumazid ble tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen som deretter ble omrørt i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble
helt i isvann og ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble vasket med mettet natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og til det resulterende residuum ble 2 00 ml toluen tilsatt. Løsningen ble omrørt under oppvarming ved 70°C inntil skummingen opphørte, og deretter ble tempera-turen hevet til 100°C, etterfulgt av 2 timers omrøring. Etter avslutning av reaksjonen ble løsningsmidlet inndampet under redusert trykk. Til det resulterende residuum ble 12 0 ml 20% saltsyre tilsatt under omrøring og iskjøling, etterfulgt av 1,5 times oppvarming under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble vasket med etylacetat, og det vandige sjikt ble gjort basisk med et overskudd av kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magne-siumsulf at. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav 8,5 g 3-amino-l-etyl-lH-oktahydroazonin-2-on som en olje.
(4) Trinn 3:
Til en løsning av 8,5 g av ovennevnte produkt i 100 ml kloroform ble 7,0 ml trietylamin tilsatt, og deretter ble 14 g klortrifenylmetan tilsatt porsjonsvis under iskjøling, etterfulgt av 3 timers omrøring ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med mettet, vandig natrium-kloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med etylacetat-n-heksan (1:10), hvilket gav 14 g 3-trifenylmetylamino-l-etyl-lH-oktahydroazonin-2-on som et fast stoff, smp. 160-162°C (omkrystallisert fra n-heksan-etylacetat).
(5) Trinn 4:
Til 30 g av en 70% toluenløsning av natrium-bis(2-metoksy-etoksy)aluminiumhydrid ble 100 ml toluen tilsatt, og det ble deretter tilsatt gradvis 14 g av det ovenfor erholdte produkt under omrøring og iskjøling. Blandingen ble omrørt over natten ved værelsestemperatur. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen ble 2 N vandig natriumhydroksidløsning tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, og ytterligere 48% vandig natriumhydroksidløsning ble tilsatt. Løsningen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstrakten ble vasket suksessivt med vann og mettet, vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med etylacetat-n-heksan (1:10) for å gi 13 g 3-trifenylmetylamino-l-etyl-lH-oktahydroazonin.
(6) Trinn 5:
Til en blanding av 13 g av ovennevnte produkt og 3 ml te-trahydrof uran ble 45 ml 10% saltsyre tilsatt, etterfulgt av 5 timers omrøring ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket med dietyleter. Det vandige sjikt ble gjort basisk med et overskudd av kaliumkarbonat og ekstrahert med kloroform. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, hvilket gav 5,0 g av tittelforbindelsen som en olje.
Referanseeksempel 1 (en reaksjon i henhold til trinn 1 i skjema 4)
Fremstilling av 4- klor- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3- yl)-2- metoksy- 5- nitrobenzamid
Til en suspensjon av 14,7 g 4-klor-2-metoksy-5-nitrobenzo-syre, 300 ml kloroform og 1 ml dimetylformamid ble 22,7 g tionylklorid tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i 1 time under tilbakeløp. Etter avslutning av reaksjonen ble løs-ningsmidlet inndampet under redusert trykk, og residuet ble oppløst i 200 ml metylenklorid, og det ble tilsatt 12,9 g trietylamin og 9,0 g 3-amino-l-etyl-lH-heksahydroazepin under iskjøling, etterfulgt av 15 timers omrøring ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med vann og mettet, vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med kloro-formmetanol (9:1) for å tilveiebringe 9,9 g av tittelforbindelsen som et fast stoff.
Referanseeksempel 2 (en reaksjon i henhold til trinn 1 i skjema 4)
Fremstilling av ( R)- 4- klor- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3-yl)- 2- metoksy- 5- nitrobenzamid
Referanseeksempel 1 ble gjentatt med unntak av at (R)-3-amino-l-etyl-lH-heksahydroazepin ble anvendt. Tittelforbindelsen ble erholdt som et fast stoff.
Referanseeksempel 3 (en reaksjon i henhold til trinn 1 i skjema 4)
Fremstilling av ( S)- 4- klor- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3-yl)- 2- metoksy- 5- nitrobenzamid
Referanseeksempel 1 ble gjentatt med unntak av at (S)-3-amino-l-etyl-lH-heksahydroazepin ble anvendt. Tittelforbindelsen ble erholdt som et fast stoff.
Referanseeksempel 4 (reaksjoner i henhold til trinnene 2 og 3 i skjema 4)
Fremstilling av 5- amino- N-( l- etyl- lH- heksahydroazepin- 3-yl)- 2- metoksy- 4- metylaminobenzamid
(1) Trinn 2:
Til 100 ml av en etanolløsning inneholdende 4,9 g 4-klor-N-(1-etyl-1H-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-5-nitrobenzamid ble 50 ml 30% metylaminetanolløsning tilsatt, etterfulgt av 1,5 times oppvarming under tilbakeløp. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og vann ble tilsatt til det gjenværende residuum. Krystallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket, hvilket gav 3,6 g N-(1-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-4-metylamino-5-nitrobenzamid.
(2) Trinn 3
3,3 g av ovennevnte produkt ble oppløst i 200 ml 20% vannfri metanol. Til løsningen ble 10% palladium på karbon tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og værelsestemperatur. Etter at den teoretiske mengde av hydrogen var absorbert, ble palladium på karbon fjernet ved filtrering, og metanolen i filtratet ble inndampet under redusert trykk. Således ble det erholdt en vandig løsning inneholdende tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 5 (reaksjoner i henhold til trinnene 2 og 3 i skjema 4)
Fremstilling av ( R)- 5- amino- N-( 1- etyl- lH- heksahydroazepin-3- yl) - 2- metoksy- 4- metylaminobenzamid
(1) Trinn 2:
Til 600 ml av en etanolløsning inneholdende 56,8 g (R)-4-klor-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-5-nitrobenzamid ble 300 ml av en vandig 40% metylaminløsning tilsatt, etterfulgt av 2 timers oppvarming under tilbakeløp. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk, og den krystallinske felling som var erholdt, ble oppsamlet ved filtrering. Fellingen ble vasket med vann og tørket, hvilket gav 32 g (R)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-4-metylamino-5-nitrobenzamid.
(2) Trinn 3
Til 33,2 g av ovennevnte produkt ble 200 ml metanol, 400 ml vann, 80 ml eddiksyre og 2,0 g 10% palladium på karbon tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk og værelsestemperatur. Etter at den teoretiske mengde av hydrogen var absorbert, ble palladium på karbon fjernet ved filtrering, og metanolen i filtratet ble inndampet under redusert trykk. Således ble det erholdt en vandig eddik-syreløsning inneholdende tittelforbindelsen.
Referanseeksempler 6- 8 (reaksjoner i henhold til trinnene 2 og 3 i skjema 4)
Fremstilling av 4- substituert amino- 5- amino- N-( 1- etyl- lH-heksahydroazepin- 3- yl)- 2- metoksybenzamid eller dets optiske isomerer
Under anvendelse av 4-klor-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-5-nitrobenzamid, som hadde samme konfigurasjon som sluttproduktet og de tilsvarende aminer, ble reak-sjonene og behandlingen utført på lignende måte som i referanseeksempel 5 for å tilveiebringe vandige løsninger av forbindelsene oppført i tabell 7.
Referanseeksempel 9 (reaksjoner i henhold til trinnene 2 og 3 i skjema 4)
Fremstilling av 5- amino- 4- benzylamino- N-( 1- etyl- lH- heksahydroazepin- 3- yl)- 2- metoksybenzamid
(1) Trinn 2:
Til 50 ml av en etanolløsning inneholdende 2,0 g 4-klor-N-(1-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-5-nitrobenzamid ble 6,0 g benzylamin tilsatt og oppvarmet under tilbakeløp i 22 timer. Løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Vann ble tilsatt til residuet, etterfulgt av ekstraksjon med kloroform. Ekstrakten ble vasket med mettet, vandig natriumkloridløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat, og løsningsmidlet ble inndampet under redusert trykk. Residuet ble underkastet kiselgelkolonnekromatografi og eluert og renset med kloroform-metanol (12:1) for å tilveiebringe 2,4 g 4-benzylamino-N-(1-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-5-nitrobenzamid som et fast stoff.
(2) Trinn 3:
Til 1,6 g av ovennevnte produkt ble 6 ml konsentrert saltsyre og 3 ml etanol tilsatt. Deretter ble det tilsatt ytterligere en løsning av 2,6 g tinn(II) klorid.dihydrat i 3 ml etanol, etterfulgt av 1 times omrøring ved 80°C. Etter avslutning av reaksjonen ble etanolen inndampet under redusert trykk for å tilveiebringe en vandig saltsyreløsning inneholdende tittelforbindelsen.
Referanseeksempel 10
Fremstilling av 6- metoksy- l- metyl- lH- benzotriazol- 5- karbok-sylsyre [ en forbindelse med formel ( III) , hvor R<2a> er metyl]
(1) Referanseeksempel 1 ble gjentatt med unntak av at 3-amino-l-etyl-lH-heksahydroazepinet ble erstattet med propylamin. Således ble 4-klor-2-metoksy-5-nitro-N-propylbenza-mid erholdt som et fast stoff. (2) 4-klor-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-5-nitrobenzamid anvendt i referanseeksempel 4 (1) ble erstattet med ovennevnte produkt, og reaksjonen og behandlingen ble utført på lignende måte som i referanseeksempel 4. Således ble 5-amino-2-metoksy-4-metylamino-N-(1-propyl)benzamid erholdt som et fast stoff. (3) 5-amino-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-2-metoksy-4-metylaminobenzamid anvendt i eksempel 1 ble erstattet med ovennevnte produkt. Reaksjonen og behandlingen ble utført på lignende måte som i eksempel 1 for å tilveiebringe 6-metoksy- 1 -metyl -N- (1-propyl)-lH-benzotriazol-5-karboksamid som et fast stoff. (4) En blanding av 6,9 g av ovennevnte produkt og 100 ml konsentrert saltsyre ble oppvarmet under tilbakeløp i 5,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Den resulterende krystallinske felling ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tør-ket, hvilket gav 3,2 g av tittelforbindelsen.
Formuleringseksempel 1
Fremstilling av tabletter ( pr. 1000 tabletter) :
Ovennevnte komponenter ble blandet og granulert på konvensjonell måte og tablettert, hvilket gav 1000 tabletter (145 mg pr. tablett).
Formuleringseksempel 2
Fremstilling av kapsler ( pr. 1000 kapsler) :
Ovennevnte komponenter ble blandet og granulert på konvensjonell måte og fylt i 1000 kapsler.
Formuleringseksempel 3
Fremstilling av pulver:
Ovennevnte komponenter ble blandet og formulert til et pul-verpreparat på konvensjonell måte.
Formuleringseksempel 4
Fremstilling av en injeksjon ( pr. 1000 ampuller) :
(R) -N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid.3/2 fumarat og sorbitol ble oppløst i en del av vannet for injeksjon. Til løsningen ble resten av vannet for injeksjon tilsatt for å gi den totale mengde. Ovennevnte løsning ble filtrert med membranfilter (0,22 ^m). Filtratet ble fylt i 2 ml ampuller og sterilisert ved 121°C i 20 minutter.
Industriell anvendelighet
Som nevnt ovenfor, utøver forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, som representeres ved formel (I), og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter på samme tid utmerket antiemetisk aktivitet og gastrointestinal motili-tetsf orsterkende aktivitet, mens de har mindre CNS-depressiv aktivitet, og derfor er de nyttige som gastrointestinale motilitetsforbedrende midler for behandling og profylakse av forskjellige funksjonelle forstyrrelser i den gastrointestinale trakt, hvilke er forbundet med forskjellige sykdommer og deres terapi. Mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse, som er representert ved formel (II), er nyttige som syntetiske mellomprodukter for forbindelsene med formel (I) , hvor R<2> er et hydrogenatom. Også mellomproduktene ifølge foreliggende oppfinnelse, som representeres ved formel (IVa), er nyttige som syntetiske mellomprodukter for forbindelsene med formel (I), hvis konfigurasjon er R.
Claims (15)
1. 6-Metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivat som er representert ved formel (I) nedenfor:
hvor R<1> betyr etyl eller cyklopropylmetyl,
R<2> betyr hydrogen, metyl eller etyl,
n er 1, 2 eller 3, og
den bølgede linje ( ) betegner at konfigurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er RS, R eller S
eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
2. Forbindelse med formel (I) som definert i krav 1, i hvilken R<1> er etyl, R2 er hydrogen eller metyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, hvis konfigurasjon er R.
4. Forbindelse som definert i krav 1 eller 2, hvis konfigurasjon er RS.
5. (R)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamid eller det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav.
6. N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid eller det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav.
7. (R)-N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-1-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid eller det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav.
8. N-(l-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-1-metyl-lH-benzotriazol-5-karboksamid eller det farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt derav.
9. Farmasøytisk sammensetning som omfatter som effektiv ingrediens et 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderi-vat representert ved formel (I) nedenfor:
hvor R<1> betyr etyl eller cyklopropylmetyl,
R2 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
n er 1, 2 eller 3, og
den bølgede linje ( ~) betegner at konfigurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er RS, R eller S
eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
10. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, hvilken omfatter som effektiv ingrediens (R)-N-(1-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)-6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamid eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
11. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 9, hvilken omfatter som effektiv ingrediens (R)-N-(1-etyl-lH-heksahydroazepin-3-yl)- 6-metoksy-1-metyl-lH-benzotriazol-5-karbok-samid eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-8 for fremstilling av et medikament effektivt mot anoreksi, nausea, vomering, abdominal fullhet, øvre abdominalt ubehag, abdominal smerte og halsbrann forårsaket av gastrointestinal dysfunksjon.
13. Fremgangsmåte ved fremstilling av et 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivat som er representert ved formel (I) nedenfor:
hvor R<1> betyr etyl eller cyklopropylmetyl,
R<2> betyr hydrogen, metyl eller etyl,
n er 1, 2 eller 3, og
den bølgede linje ( ) betegner at konfigurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er RS, R eller S
eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å omsette forbindelsen representert ved formel (III) nedenfor:
(hvor R<2a> betyr hydrogen, metyl, etyl eller en aminobeskyttende gruppe),
eller dens reaktive derivat, med forbindelsen representert ved formel (IV) nedenfor:
hvor R<1> betyr etyl eller cyklopropylmetyl,
n er 1, 2 eller 3, og
den bølgede linje ( ) betegner at konfigurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er RS, R eller S,
og når en forbindelse med formel (III) , hvor R<2a> er en aminobeskyttende gruppe, anvendes som en av reaktantene, å omdanne R<2a> i det tilsvarende produkt til et hydrogenatom ved hydrolyse eller hydrogenolyse av nevnte produkt, og hvis nødvendig omdanne det resulterende produkt til et far-masøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
14. Fremgangsmåte ved fremstilling av et 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivat som er representert ved formel (I) nedenfor:
hvor R<1> betyr etyl eller cyklopropylmetyl,
R<2> betyr hydrogen, metyl eller etyl,
n er 1, 2 eller 3, og
den bølgede linje ( ) betegner at konfigurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er RS, R eller S
eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt, karakterisert ved at fremgangsmåten omfatter å diazotere forbindelsen representert ved formel (V) nedenfor:
hvor R<1> betyr etyl eller cyklopropylmetyl,
R2 betyr hydrogen, metyl eller etyl,
n er 1, 2 eller 3, og
den bølgede linje ( ) betegner at konfigurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er RS, R eller S,
og hvis nødvendig omdanne det resulterende produkt til dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt.
15. Fremgangsmåte ved fremstilling av et 6-metoksy-lH-benzotriazol-5-karboksamidderivat som representeres ved formel (Ia) nedenfor:
hvor R<1> betyr etyl eller cyklopropylmetyl,
n er 1, 2 eller 3, og
den bølgede linje (~~~~~) betegner at konfigurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er RS, R eller S
eller dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt, karakterisert ved at fremgangsmåten
omfatter å utsette forbindelsen representert ved formel (II) nedenfor:
hvor R<1> betyr etyl eller cyklopropylmetyl,
R3 betyr en aminobeskyttende gruppe,
n er 1, 2 eller 3, og
den bølgede linje ( ) betegner at konfigurasjonen for substituentene på karbonatomet bundet til N-atomet i amidgruppen er RS, R eller S,
for hydrolyse eller hydrogenolyse, og hvis nødvendig omdanne produktet til dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalt .
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP31267394 | 1994-11-21 | ||
PCT/JP1995/002310 WO1996016059A1 (fr) | 1994-11-21 | 1995-11-13 | Derives de 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide, procede pour produire ces derives, et composition medicinale contenant ces derives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO972111D0 NO972111D0 (no) | 1997-05-07 |
NO972111L NO972111L (no) | 1997-07-21 |
NO312763B1 true NO312763B1 (no) | 2002-07-01 |
Family
ID=18032051
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19972111A NO312763B1 (no) | 1994-11-21 | 1997-05-07 | 6-Metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamidderivater, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5932568A (no) |
EP (1) | EP0794184B1 (no) |
KR (1) | KR100382998B1 (no) |
CN (1) | CN1070859C (no) |
AR (1) | AR001998A1 (no) |
AT (1) | ATE201679T1 (no) |
AU (1) | AU695490B2 (no) |
BR (1) | BR9509800A (no) |
CA (1) | CA2205523A1 (no) |
CZ (1) | CZ285535B6 (no) |
DE (1) | DE69521142T2 (no) |
DK (1) | DK0794184T3 (no) |
ES (1) | ES2156950T3 (no) |
FI (1) | FI972129A (no) |
GR (1) | GR3036226T3 (no) |
HK (1) | HK1001395A1 (no) |
HU (1) | HUT77316A (no) |
IL (1) | IL116012A (no) |
MX (1) | MX9703712A (no) |
NO (1) | NO312763B1 (no) |
NZ (1) | NZ295259A (no) |
PL (1) | PL182361B1 (no) |
PT (1) | PT794184E (no) |
RU (1) | RU2141958C1 (no) |
SK (1) | SK282600B6 (no) |
TW (1) | TW419478B (no) |
WO (1) | WO1996016059A1 (no) |
ZA (1) | ZA959825B (no) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1630532A (zh) * | 2000-04-19 | 2005-06-22 | 约翰斯霍普金斯大学 | 预防和治疗胃肠疾病的方法 |
US20060122240A1 (en) * | 2002-11-05 | 2006-06-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzotriazoles and methods of prophylaxis or treatment of metabolic-related disorders thereof |
AU2011333311A1 (en) * | 2010-11-24 | 2013-07-04 | Stemergie Biotechnology Sa | Inhibitors of the activity of Complex III of the mitochondrial electron transport chain and use thereof for treating diseases |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5925785B2 (ja) * | 1976-01-01 | 1984-06-21 | 山之内製薬株式会社 | 新規なカルボン酸アミド誘導体 |
JPS52100473A (en) * | 1976-02-20 | 1977-08-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Novel azimidebenzamide derivative and its production |
JPH02104572A (ja) * | 1988-10-13 | 1990-04-17 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 安息香酸アミド誘導体 |
-
1995
- 1995-11-13 AT AT95936779T patent/ATE201679T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 CN CN95197383A patent/CN1070859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 CA CA002205523A patent/CA2205523A1/en not_active Abandoned
- 1995-11-13 EP EP95936779A patent/EP0794184B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-13 RU RU97110218/04A patent/RU2141958C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 AU AU38563/95A patent/AU695490B2/en not_active Ceased
- 1995-11-13 BR BR9509800A patent/BR9509800A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-11-13 SK SK615-97A patent/SK282600B6/sk unknown
- 1995-11-13 MX MX9703712A patent/MX9703712A/es active IP Right Grant
- 1995-11-13 DE DE69521142T patent/DE69521142T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 KR KR1019970703418A patent/KR100382998B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 NZ NZ295259A patent/NZ295259A/en unknown
- 1995-11-13 DK DK95936779T patent/DK0794184T3/da active
- 1995-11-13 PL PL95320294A patent/PL182361B1/pl unknown
- 1995-11-13 HU HU9701902A patent/HUT77316A/hu unknown
- 1995-11-13 US US08/849,415 patent/US5932568A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-11-13 CZ CZ971540A patent/CZ285535B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-11-13 PT PT95936779T patent/PT794184E/pt unknown
- 1995-11-13 WO PCT/JP1995/002310 patent/WO1996016059A1/ja active IP Right Grant
- 1995-11-13 ES ES95936779T patent/ES2156950T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-11-16 IL IL11601295A patent/IL116012A/xx active IP Right Grant
- 1995-11-20 ZA ZA959825A patent/ZA959825B/xx unknown
- 1995-11-20 TW TW084112307A patent/TW419478B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-11-21 AR ARP950100242A patent/AR001998A1/es unknown
-
1997
- 1997-05-07 NO NO19972111A patent/NO312763B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-19 FI FI972129A patent/FI972129A/fi unknown
-
1998
- 1998-01-10 HK HK98100217A patent/HK1001395A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-07-13 GR GR20010401078T patent/GR3036226T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1362857B1 (en) | (S)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-N-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide for treating gastrointestinal motility disorders | |
NO770061L (no) | Foretrede hydroksy-benzodiheterocykler. | |
NO151320B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider | |
NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
JPS6348272B2 (no) | ||
JPS5988481A (ja) | 新規な4−(1H−インド−ル−3−イル)−α−メチルピペリジン−1−エタノ−ル誘導体、その塩、製造方法、薬剤としての用途および該新規な化合物を含有する組成物 | |
NO312964B1 (no) | (R)-5-brom-N-(1-etyl-4-metylheksahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)- 2-metoksy-6-metylamino-3-pyridinkarboksamid, fremgangsmåte vedfremstilling derav og farmasöytisk sammensetning inneholdendeforbindelsen, samt anvendelse av denne | |
NO312763B1 (no) | 6-Metoksy-1H-benzotriazol-5-karboksamidderivater, fremgangsmåte ved deres fremstilling og farmasöytiskesammensetninger inneholdende dem | |
CA2173693A1 (en) | 4-indolylpiperazinyl derivatives | |
US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
CA1145747A (en) | N-aminoalkylindol derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation | |
JP3222051B2 (ja) | 6−メトキシ−1h−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド誘導体 | |
JPH0525140A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体 | |
JPH1053528A (ja) | 6−メトキシ−1h−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド誘導体からなる医薬 | |
JPH08225571A (ja) | 6−アルコキシ−1h−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
JPH09301972A (ja) | N−(1−置換−アザシクロアルカン−3−イル)カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
KR19980025185A (ko) | N-아실피페라진 유도체 및 항균제, 항궤양제 | |
HU211635A9 (en) | Pharmaceutically useful bicyclolactam derivative | |
US5523412A (en) | Intermediates for 4-arylcyclohepta[c]pyrrole analgesics | |
JPH09208578A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤 | |
JPH09301971A (ja) | 6−メトキシ−1h−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド化合物 | |
JPH08169889A (ja) | 5−ht4受容体作動薬 | |
NZ227416A (en) | 2-aminotetrahydroisoquinoline derivatives, and pharmaceutical compositions containing such | |
JPH0533699B2 (no) | ||
JPH09241256A (ja) | N−(1−置換−アザシクロアルカン−3−イル)−6−メトキシ−1h−ベンゾトリアゾール−5−カルボキサミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |