WO1996016059A1 - Derives de 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide, procede pour produire ces derives, et composition medicinale contenant ces derives - Google Patents

Description

明 細 書

6—メ 卜キシー 1 H—ベンゾ卜 リアゾール— 5 —力ルポキサミ ド誘導体、 その製 造方法及びそれを含有する医薬組成物 技術分野

本発明は、 優れた制吐作用と消化管機能亢進作用の併有及び弱い中枢抑制作用 によって特徴づけられる、 新規な 6 —メ 卜キシ— 1 H—ベンゾト リァゾールー 5 一カルボキサミ ド誘導体、 さらに詳しく はァミ ド部分 （― C O N H— ) の窒素原 子が 7、 8又は 9員環の 1 一置換—ァザシクロアルカン一 3 —ィル基で置換され た 6 —メ 卜キシ一 1 H—ベンゾ卜 リアゾール— 5 —カルボキサミ ド誘導体、 その 製造方法及びそれを含有する医薬組成物並びに新規中間体に関する。 背景技術

特開平 2- 104572号公報には、 下記式 [ A ] で表される化台物が消化管機能亢進 作用を有し、 制吐剤あるいは消化管機能亢進剤と して有用であると記載されてい る。

〔式中、 R , は低級アルキル基又は非置換もしく は置換基を有するァリール （低 級） アルキル基を意味し、 R ₂ はヒ ドロキシ基， アルコキシ基， アルケニルォキ シ基， シクロアルキルォキシ基又は置換基を有するアルコキシ基 （該置換基はハ ロゲン原子， ヒ ドロキシ基又はォキソ基である） を意味し、 R ₃ はァミ ノ基， ジ 置換アミ ノ基又はァシルアミ ノ基を意味し、 R ₄ はハロゲン原子を意味するか、 或いは R ₃ 及び R , が一緒になつて一 N H— N = N—を形成してもよく、 R ₅ は 水素原子又は低級アルキル基を意味し、 Xは単結合又は低級アルキレン基を意味 し、 Yは単結合， —CH₂ ―, — 0—， — S— . — S O—， - S 0₂ —又は— N R« 一で表される基を意味し、 ここにおいて R« は低級アルキル基又は非置換も しく は置換基を有するァリール （低級） アルキル基を意味するか、 あるいは R, と一緒になってエチレン基を形成していてもよく 、 nは 0又は 1を意味し、 破線 は Yがー CH₂ -で nが 0であるときは場合により存在する二重結合を意味する。 但し、 （ i ) Yがー NR_e —又は単結合であるとき、 nは 0を意味し、 （ii) Y がー 0—であるとき、 nは 1を意味し、 （iii) Yが単結台又は— CH₂ —であり、 nが 0であるとき、 R, は非置 もしく は置換基を有するァリール （低級） アル キル基を意味し、 （iv) nが 0であるとき、 Xは低級アルキレン基を意味する。 ]

しかし上記公開公報には、 後記式 （ I ) で表される 1 H -べンゾト リアゾ一ル 骨格と、 窒素含有 7員一、 8員一又は 9員一脂肪族環とを合わせ持つ本発明の化 合物、 殊に光学活性体及びそれらの薬理作用については何ら具体的に開示されて いない。

待開昭 52-83737号公報には、 下記式 [B] で表される化合物が強力な条件回避 抑制作用、 アポモルヒネ常同行動抑制作用及びメタンフニタ ミ ン常同行動抑制作 用を有し、 中枢抑制薬、 殊に抗精神病薬と して有用であると開示されている。

(式中、 A— COは 4一ア ミ ノ ー 5—クロル— 2—メ トキシベンゾィル基、 5 - ェチルスルホニルー 2—メ トキシベンゾィル基又は 2—メ トキシー 4, 5—アジ ミ ドベンゾィル基を、 Bはァリル基 （allyl 基） 又は置換基を有し若しくは有し ないベンジル基を、 また mは 1又は 2を意味する。 ）

また、 特開昭 52-100473 号公報には下記式 〔C〕 、

(式中、 R ¹ は低級アルコキシ基を、 R ² は置換基を有し若しく は有しないベン ジル基を、 または mは 1又は 2を意味する。 ）

の化合物が開示されている。

しかし、 これらの式 〔B〕 及び 〔C〕 で表される化合物は、 アミ ド部分 （― C O N H - ) に結合する環が 5員環又は 6員環であり、 かつその環構成窒素原子が ァリル基又はべンジル基で置換されていることにおいて、 本発明の後記式 （ I ) を有する化合物とは構造が相違し、 しかもその薬理作用も本発明の化合物の薬理 作用とは全く異なる。

また、 従来 4 ーァミ ノ一 5 —クロ口一 N— 〔 2 — (ジェチルァミ ノ） ェチル〕 一 2 —メ トキシベンズアミ ド 〔一般名 メ 卜クロプラミ ド ； 例えば Me rck I ndex, 第 11版， 6063 ( 1989) 参照] は、 制吐作用と消化管機能亢進作用を併有するので、 古くから消化管機能改善薬として各種の消化器系疾患或いは治療に伴う種々の消 化器機能異常の治療及び予防に使用されている。 しかしながら、 メ 卜クロプラ ミ ドは副作用としてドーパミ ン D ₂ 受容体拮抗作用に基づく中枢抑制作用が認めら れるため、 臨床上使いづらい面がある。 社会生活の複雑化、 高齢化社会の到来等 により消化器系不定愁 1?に苦しむ患者が増加してきているので、 中枢抑制作用が 弱く、 かつ優れた制吐作用と消化管機能亢進作用を併有する化台物の開発が望ま れている。 発明の開示

本発明者らは、 鋭意研究を重ねた結果、 アミ ド部分 （- C O N H -） の窒素原 子が 7、 8又は 9員環の 1 一置換—ァザシクロアルカン— 3—ィル基で置換され た 6—メ 卜キシー 1 H—べンゾト リアゾール— 5 _力ルポキサミ ド誘導体、 殊に 立体配置が Rである （ R ) — 6 —メ 卜キシー 1 H —べンゾト リァゾールー 5 —力 ルポキサミ ド誘導体は優れた制吐作用と消化管機能亢進作用を併有するにもかか わらず、 意外にも中枢抑制作用が弱いことを見いだし、 本発明を完成した。 本発明は、 優れた制吐作用と消化管機能亢進作用を併有する新規な 6 -メ トキ シー 1 H—べンゾトリァゾールー 5 —カルボキサミ ド誘導体、 殊に立体配置が R である （ R ) — 6—メ トキシー 1 H—べンゾ卜 リアゾールー 5 —カルボキサミ ド 誘導体を提供することを目的とする。 また、 本発明は、 t亥化合物の製造方法を提 供することを目的とする。 さらに、 本発明は、 該化合物を含有する医薬組成物を 提供することを目的とする。 さらに、 本発明は、 該化合物を製造するのに使用す ることができる新規中間体を提供することを目的とする。 これらの目的及び他の 目的及び利点は、 当業者にとって以下に示す記載から明らかであろう。

本発明によれば、 下記式 （ I ) で表される 6 —メ トキシー 1 H—べンゾトリア ゾ一ル- 5 —カルボキサミ ド誘導体及びその薬理学的に許容される酸付加塩並び にそれを含有する医薬組成物が提供される。

( I )

〔式中、 R ¹ はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

R ² は水素原子、 メチル基又はェチル基を表し、

nは 1、 2又は 3を表し、 波線 （〜） はそれが結合している炭素原子の立体配置 が R S (ラセミ体） 又は光学活性体である R又は Sであることを表す。 〕

本発明はまた、 式 （ I ) において、 R ² が水素原子である化合物を製造するた めの中間体と して有用な式 （1 1 ) の化台物及びその酸付加塩を提供するものであ る。

(式中、 R' はァミ ノ基の保護基を表し、 R¹ 、 n及び波線は前記式 （ I ) にお けると同じものを表す。 ）

さらに本発明は、 式 （ I ) の本発明の化合物を製造するのに使用することがで きる下記式 （IV) で表される中間体、

(式中、 R¹ 、 n及び波線は前記式 （ I ) におけると同じものを表す。 ） 及びその酸付加塩、 殊に前記 （ I ) において、 立体配置が Rである化台物を製造 するための中間体と して有用な式 （IVa)の化台物及びその酸付加塩を提供するも のである。

(式中、 R¹ 及び nは前記式 （ I ) におけるものと同じものを表す。 ） 式 （ I ) の化合物の薬理学的に許容される酸付加塩と しては、 例えば塩酸塩. 臭化水素酸塩， ヨウ化水素酸塩， 硫酸塩， リ ン酸塩等の人体に無害の無機酸塩、 及び例えばシユウ酸塩， マレイ ン酸塩. フマル酸塩， 乳酸塩， リ ンゴ酸塩， クェ ン酸塩， 酒石酸塩. 安息香酸塩. メタンスルホン酸塩等の人体に無害の有機酸塩 が挙げられる。 式 （ I ) の化合物及びその酸付加塩は水和物又は溶媒和物として 存在することもあるので、 これらの水和物及び溶媒和物も本発明に包含される。 具体的には、 ^えば 1 4水和物， 1 2水和物， 1水和物、 3/2 フマル酸塩 • 1ノ 4水和物， 3 2フマル酸塩 · 1 2水和物， 2フマル酸塩 · 1ノ 2水和 物等が挙げられる。

本発明の中間体である式 （II) 及び式 （IV) 又は UVa)の化合物の酸付加塩と しては、 例えば上記で述べた薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。 式 (II) 及び式 V) 又は （IVa)の化合物並びにその酸付加塩は水和物又は溶媒和 物と して存在することもあるので、 これらの水和物及び溶媒和物も本発明に包含 される。

式 （ I ) の化合物及びその酸付加塩が結晶として得られるときには、 数種の結 晶多形が存在する場合があるので、 これらの結晶多形も本発明に包含される。 式 （ I ) において R ² が水素原子である化台物は、 6—メ トキシ— 1 H—ベン ゾ卜 リアゾール部分において、 下記式 （ I ' ) 又は式 （ I 〃 ） で表される互変異 性体の形で存在しているものと考えられる。 従って、 これらの互変異性体もまた 本発明の化台物に S含される。

(r) 〔式中、 A zは下記式 [D] で表される基を表す。

(式中、 R ' . n及び波線は前揭に同じものを表す。 ） 〕

式 （ I ) において、 R² が水素原子である本発明の化台物の構造は式 （ l a ) で表し、 化学名もそれに基づいて命名することにする。

なお、 式 （ I ) において、 R 2 がメチル基又はェチル基である化台物には上記 のような互変異性は存在しない。

本明細書においては、 「ハロゲン原子」 とは、 フッ素， 塩素. 臭素又はヨウ素 を意味する。 「アルキル基」 の具体例として、 メチル， ェチル， プロピル， イソ プロピルが挙げられる。 「アルコキシ基」 の具体例と して、 メ トキシ， エトキシ, プロポキシ， イソプロ キシが挙げられる。 「低級アルカノィル基」 の具体例と して、 ァセチル， プロピオニルが挙げられる。 「低級アルコキシカルボニル基」 具体例と して、 メ トキシカルボニル、 エトキンカルボニルが挙げられる。 「置換 されていてもよいべンジル基」 と しては、 上述のハロゲン原子， C , 〜C₃ のァ ルキル基及び C , 〜C,, のアルコキシ基の 1個又は 2個でフエニル部分が置換さ れていてもよいべンジル基が好ましく、 例えばベンジル， 2—， 3 —又は 4 —ク ロロベンジル. 3 —ブロモベンジル， 4 _フルォロベンジル， 2, 4 —又は 3, 4 ージクロ口ベンジル， 4 —メチルベンジル， 2—， 3—又は 4 —メ トキシベン ジル等が挙げられる。 「置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基」 と は、 例えば上述のハロゲン原子， C , 〜C₃ のアルキル基， C , ~C のアルコ キシ基及び二 卜口基等の 1個又は 2個でフヱニル部分が置換されていてもよいべ ンジルォキシカルボ二ル基を示し、 例えばべンジルォキシカルボニル， 4 —クロ 口べンジルォキシカルボニル， 4 —ブロモベンジルォキシカルボニル， 2, 4 — ジクロロべンジルォキシカルボニル， 4 ーメ 卜キシベンジルォキシカルボニルが 挙げられる。 「ァミ ノ基の保護基」 とは、 '::： 1く分解又は加水素分解により脱離し 得る保護基を意味し、 ^えば上述の低級アルカノィル基、 卜 りフルォロアセチル- 低級アルコキシカルボニル基、 置換されていてもよいべンジル基、 置換されてい もよいべンジルォキシカルボニル基が挙げられる力^ 待にベンジル及びァセチル が好ましい。

前記式 （ I ) で表される本発明の化合物の好適なものとしては、 例えば下記の 化合物及びその薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

N - ( 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル） 一 6—メ トキシ 一 1 H—べンゾト リァゾールー 5—カルボキサミ ド、

(R) - N - ( 1 一ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル） 一 6— メ トキシ一 1 H—べンゾト リァゾールー 5 —カルボキサミ ド、

N - ( 1 —ェチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 6—メ 卜キシ 一 1 —メチル— 1 H _ベンゾト リアゾールー 5 —カルボキサミ ド、

(R) - N - ( 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル） 一 6— メ トキシ— 1 ーメチルー 1 H—ベンゾト リアゾールー 5—カルボキサミ ド、

(R) 一 1 一ェチル—N— （ 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3— ィル） — 6—メ トキシ— 1 H—べンゾト リァゾールー 5—カルボキサミ ド、

N - ( 1 —ェチル一 1 H—へプタヒ ドロアゾシン一 3—ィル） 一 6—メ 卜キシ 一 1 H—ベンゾ卜 リァゾールー 5 —力ルボキサミ ド、

N— （ 1 —ェチルー 1 H—へプタヒ ドロアゾシン一 3—ィル） 一 6—メ トキシ — 1 —メチルー 1 H—べンゾト リアゾールー 5—カルボキサミ ド、

N— （ 1 —ェチルー 1 H—才クタヒ ドロアゾニン一 3—ィル） 一 6—メ 卜キシ - 1 H—べンゾ卜 リアゾールー 5 —カルボキサミ ド、

(R) 一 N— （ 1 ーシクロプロピルメチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン _ 3 一ィル） 一 6—メ 卜キシ— 1 H—べンゾ卜 リアゾール— 5—力ルボキサ ϊ ド、 及 び

(R) — N— （ 1 —シクロプロピルメチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 一ィル） 一 6—メ 卜キシ一 1 ーメチルー 1 H—べンゾト リァゾールー 5—カルボ キサミ ド。 さらに好適な化合物としては、 前記式 （ I ) において R¹ がェチル基であり、 R² が水素原子又はメチル基である化台物が挙げられる。

立体配置に関しては、 式 （ 〖 ） において波線が結合している炭素原子の立体配 置がラセミ体 （R S ) 又は光学活性体 Rである化合物が好ま しく、 特に Rである 化台物が好ま しい。

また、 ァザシクロアルカン環の大きさに関しては 7員環、 8員環及び 9員環の いずれの環も好ま しいが、 待に 7員環、 即ち式 （ I ) において nが 1である化合 物が好ましい。

上記の化合物の中で特に好適な化台物と しては、 以下に示す化台物及びその薬 理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

(R ) — N— ( 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 _ィル） 一 6— メ トキシ— 1 H—ベンゾト リァゾール— 5—カルボキサミ ド （後記化合物 7 ) 、 及び

(R) - N - ( 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3—ィル） 一 6— メ 卜キシ一 1 ーメチルー 1 H—ベンゾト リァゾ一ルー 5 —カルボキサミ ド （後記 化合物 2 ) 。

前述の化合物に加えて本発明に含まれる他の好適な化合物の具体例として、 例 えば下記の化台物及びその薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。

( R ) — N— ( 1 —ェチル一 1 H—ヘプ夕 ヒ ドロアゾシン一 3 —ィル） — 6 — メ 卜キシー 1 H—べンゾト リアゾール一 5 —カルボキサ ϊ ド、

(R) - N - ( 1 —ェチル一 1 H—才クタ ヒ ドロアゾニン一 3 —ィル） 一 6— メ トキシー 1 H—べンゾ卜 リ アゾールー 5 —カルボキサミ ド、

(R ) —N— ( 1 —ェチル一 1 H—ヘプタ ヒ ドロアゾシン— 3 _ィル） 一 6— メ トキシー 1 —メチル— 1 H _ベンゾト リ アゾール— 5—カルボキサミ ド、 及び (R) - N - ( 1 —ェチルー 1 H—ォクタヒ ドロアゾニン一 3—ィル） 一 6— メ 卜キシー 1 —メチル— 1 H—べンゾ卜 リァゾール— 5—カルボキサミ ド。 本発明の化合物は、 ^えば以下の方法により製造することができる。

製法 （a )

式 （ I ) の化合物は、 下記式（III) 、

(式中、 R²，は水素原子、 メチル基、 ェチル基又はアミ ノ基の保護基を表す。 ） で表される化合物又はその反応性誘導体と、 下記式 （IV)

(式中、 R' , n及び波線は前記式 （ I ) におけると同じものを表す。 ） で表される化合物とを反応させることにより、 そしてこの場合式 ΠΠ)において R²'がア ミ ノ基の保護基である化台物を用いた場台には、 該生成物を加水分解又 は加水素分解することにより R²'を水素原子に変換することにより式 （ I ) の化 合物を製造することができる。

上記式（ΙΠ) の化合物と式 （IV) の化合物との反応は、 周知のアミ ド化反応に よって行うことができる。

式 （111)の化台物の反応性誘導体と しては、 例えば低級アルキルエステル （特 にメチルエステル） ， 活性エステル， 酸無水物. 酸ハライ ド （特に酸クロリ ド） を挙げることができる 〔但し、 式 （111)において R² 'が水素原子である化合物を 用いる場合には、 酸無水物及び酸ハライ ドを除く〕 。 活性エステルの具体例と し ては、 例えば P—ニ トロフエニルエステル， ペンタクロロフェニルエステル， N 一ヒ ドロキシコハク酸ィ ミ ドエステル， N— ヒ ドロキシフタルイ ミ ドエステル， 310

1 -ヒ ドロキシベンゾ卜 リァゾールエステル， 8 —ヒ ドロキシキノ リ ンエステル， 2 —ヒ ドロキシフエニルエステル. 2 —'ヒ ドロキシー 4 , 5 —ジクロロフェニル エステルが挙げられる。 酸無水物と しては、 対称酸無水物又は混合酸無水物が用 いられ、 混台酸無水物の具体例と してはクロル炭酸ェチル， クロル炭酸イソプチ ルのようなクロル炭酸アルキルエステル、'.の混合酸無水物、 クロル炭酸べンジル のようなクロル炭酸ァラルキルエステルとの混合酸無水物， クロル炭酸フヱニル のようなクロル炭酸ァリールエステルとの混台酸無水物、 イソ吉草酸， ピバル酸 のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。

のアミ ノ基の保護基とは、 例えば加水分解又は加水素分解により脱離し得 る保護基を使用することができ、 例えば低級アルカノ ィル基、 ト リフルォロアセ チル基、 低級アルコキシカルボニル基、 置換されていてもよいべンジル基、 置換 されていてもよいべンジルォキシカルボニル基が挙げられるが、 ァセチルが待に 好ましい。

式 （1 1 1 )の化合物自体を用いる場合には、 ί列えば N , Ν ' ージシクロへキシル カルポジイ ミ ド， 1 ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩， Ν , Ν ' —カルボニルジイ ミ ダゾール. Ν , Ν ' —カルボ二ルジコ ヽク酸イ ミ ド， 1 —エトキシカルボ二ルー 2 —エトキシ一 1 , 2—ジヒ ドロキノ リ ン， ジフヱニルホスホリルアジ ド， プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤 の存在下に反応させることができる。 縮合剤として Ν , Ν ' —ジシクロへキシル カルポジイ ミ ド又は 1 —ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルポジ ィ ミ ド塩酸塩を用いる場合には、 Ν—ヒ ドロキシコハク酸イ ミ ド， 1 ーヒ ドロキ シベンゾト リアゾール， 3 — ヒ ドロキシー 1 , 2 , 3 _ベンゾト リアジン一 4 ( 3 Η ) —オン， Ν— ヒ ドロキシー 5 —ノルボルネンー 2 . 3 —ジカルボキシィ ミ ド等を添加して反応させてもよい。

式 （1 Π )の化台物又はその反応性誘導体と式 （I V) の化台物との反応は、 溶媒 中又は無溶媒下に行われる。 使用する溶媒は、 原料化合物の種類等に従って適宜 選択されるべきである力く、 例えばベンゼン， トルエン， キシレンのような芳香族 炭化水素類、 ジェチルエーテル， テ 卜ラヒ ドロフラン， ジォキサンのようなエー テル類、 塩化メチレン， クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類、 エタノー ノレ， イソプロピルアルコールのようなアルコール類、 酢酸ェチル、 アセ ト ン、 ァ セ 卜ニ卜 リル、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 エチレングリ コ ール、 水が挙げられ、 これらの溶媒はそれぞれ単独で、 或いは 2種以上混台して 用いられる。 本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、 塩基の具体 として は、 水酸化ナ トリウム， 水酸化カ リ ウムのような水酸化アルカ リ、 炭酸ナト リウ ム. 炭酸カ リ ウムのような炭酸アルカ リ、 重炭酸ナ ト リ ウム. 重炭酸カ リ ウムの ような重炭酸アルカ リ、 或いは 卜 リエチルァミ ン. ト リプチルァ ミ ン， ジイソプ 口ピルェチルァミ ン， N —メチルモルホリ ンのような有機塩基が挙げられるが、 式 （IV) の化合物の過剰量で兼ねることもできる。 反応温度は用いる原料化合物 の種類等により異なるが、 通常約- 30 °C〜約 200 。C、 好ま しく は約- 10 て〜約 150 °Cである。

式 （Π Ι )において が、 ァミ ノ基の保護基であって、 例えば低級アルカノィ ル基、 ト リ フルォロアセチル基、 低級アルコキシカルボニル基又は置換されてい てもよいべンジルォキシカルボニル基である化合物と式 （IV) の化合物との反応 により、 式 （ I ) において R ² が対応する保護基である化台物が得られるときは、 該生成物を加水分解することにより式 （ I ) において R ² が水素原子である化合 物に変換することができる。 本加水分解反応は常法に従って行うことができ、 例 えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触させることにより行われる。 溶媒と しては、 例えばメ タノール， エタノール， イ ソプロピルアルコールのよう なアルコール類、 ジォキサン、 水又はこれらの混液が用いられる。 酸性にするた めの酸の具体例としては、 例えば塩酸， 臭化水素酸， 硫酸のような鉱酸、 ギ酸， 酢酸. プロピオン酸， シユウ酸のような有機酸、 シリカゲルが挙げられる。 式 ( I I I )において R ² *がァセチル基である化合物を用いる場台には、 シリ力ゲルを 用いることによりァセチル基を脱離して R ² が水素原子である化合物に容易に変 換することができる。 また、 塩基性にするための塩基の具体例と しては、 水酸化 ナ ト リ ウム， 水酸化カ リ ウムのような水酸化アルカ リ、 炭酸ナ ト リ ウム， 炭酸力 リウ厶のような炭酸アルカリが挙げられる。 反応温度は通常約 20°C〜約 100 てで ある。

式 （1 1 1 )にぉぃて1¾ ² *が、 アミ ノ基の保護基であって、 例えば置換されていて もよいベンジル基又は置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基である 化合物と式 （IV) の化合物との反応により、 式 （ I ) において R² が対応する保 護基である化合物が得られるときは、 該生成物を加水素分解することにより式 ( I ) において R² が水素原子である化合物に変換することができる。 この加水 素分解反応は常法に従って行うことができ、 例えば適当な溶媒中、 パラジウム一 炭素、 ラネーニッケル等の触媒の存在下、 水素と反応させることにより行われる。 溶媒としては、 例えばメタノール， エタノールのようなアルコール類、 酢酸、 ジ ォキサン、 テ トラヒ ドロフラン、 水又はこれらの混液が用いられる。 反応温度は 通常、 約 0 °C〜約 80°Cであり、 常圧又は加圧下に行われる。

式 （111)において、 R²'が水素原子又はアミ ノ基の保護基 （低級アルカノィル 基、 ト リフルォロアセチル基、 低級アルコキシカルボニル基又は置換されていて もよいべンジルォキシカルボニル基） である化台物及びその反応性誘導体は、 例 えば待開昭 51-80858号公報 （米国特許第 4, 039.672号明細書） に記載の方法又は ·：れに準じた方法により製造することができる。

式 （111)において、 R²'がメチル基、 ェチル基又はアミ ノ基の保護基 （置換さ れていてもよいべンジル基） である化合物は、 4 _クロ口— 2—メ 卜キシー 5— 二 卜口安息香酸を出発原料と し、 後記スキーム 4の工程 1の方法によりプロピル ァミ ンのような適当なアミ ン類を用い対応する適当なアミ ド体に導いた後、 後記 スキーム 4の工程 2及び 3の方法により R² にメチル基、 ェチル基又は置換され ていてもよいベンジル基を導入後生成物を還元し、 さらに後記製法 （b ) に記載 の方法により対応する 6—メ 卜キシ— 1 H—べンゾト リァゾールー 5—カルボキ サミ ド誘導体を製造し、 次いで常法に従って加水分解することにより製造するこ とができる。

以下に式 （IV) の化台物の製造法の具体例について説明する。

式 （IV) において、 nが 1である化合物は、 例えば下記スキーム 1で示される 方法により製造することができる。 スキーム 1

(D) (IV)

(式中、 T rはト リ フエ二ルメチル基を表し、 Xはアルコールの反応性エステル 残基を表し、 R¹ は前記と同じ。 また、 波線は前記のとおりラセミ体又は光学活 性体を表す。 ）

工程 1 ： 式 （A) の化合物とクロ口 ト リフヱニルメ夕ンとの反応は通常適当な 溶媒中、 塩基の存在下で行われる。 使用する溶媒及び塩基と しては、 上記製法 ( a ) で述べた具体例をそのまま挙げることができる。 反応温度は、 通常約- 10 °C〜約 150 。 、 好ましく は約 0て〜約 100 てである。 なお、 原料化合物である式 (A) の R及び S異性体は、 市販の光学活性体を用いるか、 市販のラセミ体を用 いて例えば J. Org. Chem. , 44, 4841-4847 (1979)に記載の方法で光学分割す るか、 或いは光学活性なリ ジンを用いて例えば Syntliesis, 1978, 614-616 に記 載の方法に ¾つて製造することができる。 これらの光学分割又は光学活性体の合 成法は既によく知られている。

工程 2 ； 式 （C ) の化合物は、 式 （B ) の化合物を水素化ジイ ソブチルアルミ 二ゥム， 水素化リ チウムアル ミニウム， 水素化ビス （ 2—メ 卜キシェ 卜キシ） ァ ルミニゥムナ ト リ ウムのような金属水素化物を用いて還元することにより製造す ることができる。 使用する溶媒の具体例と しては、 （列えばジェチルエーテル， テ 10 卜ラヒ ドロフランのようなエーテル類、 ベンゼン. トルエンのような芳香族炭化 水素類、 塩化メチレン， クロ口ホルムのようなハロゲン化炭化水素類が挙げられ る。 反応温度は用いる金属水素化物の種類等により異なるが、 通常約- 10 °c〜約 100 て、 好ま しくは約 0 °C〜約 50°Cである。

工程 3 ： 式 （C ) の化合物と式： R ¹ — Xで表される R ' 導入剤との反応は通 常適当な溶媒中、 塩基の存在下で行われる。 Xで表されるアルコールの反応性ェ ステル残基と しては、 例えば塩素， 臭素， ヨウ素のようなハロゲン原子、 メタン スルホ二ルォキシのような低級アルキルスルホニルォキシ基、 ベンゼンスルホ二 ルォキシのようなァリ一ルスルホニルォキシ基が挙げられる。 溶媒の具体列と し ては、 例えばベンゼン. トルエンのような芳香族炭化水素類、 アセ ト ン， メチル ェチルケ ト ンのようなケ ト ン類、 テ トラ ヒ ドロフラ ン， ジォキサンのようなエー テル類、 エタノール， イソプロピルアルコールのようなアルコール類、 ァセ トニ ト リル、 クロ口ホルム、 酢酸ェチル、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シ ド又はこれらの混液が挙げられる。 使用する塩基の具体例としては、 上記製法 ( a ) で述べた具体例をそのまま挙げることができる。 また、 R ¹ 導入剤 （R ¹ - X ) において Xが塩素又は臭素であるときは、 ヨウ化ナト リウム. ヨウ化カリ ゥムのようなアル力リ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。 反応温 度は用いる R ¹ 導入剤の種類等により異なるが、 通常約 0て〜約 200 °C、 好ま し く は約 80°C〜約 150 てである。

工程 4 ： 本工程の反応は通常適当な溶媒中、 希塩酸、 希硫酸等の鉱酸を用いて 行われる。 使用する溶媒の具体例と しては、 メ タノール， エタノールのようなァ ルコール類、 ジェチルエーテル， テ トラヒ ドロフランのようなエーテル類、 ァセ トン、 ァセ トニ卜 リル、 ェチレングリ コール又はこれらの混液が挙げられる。 反 応温度は用いる原料化台物の種類等により異なるが、 通常約 0て〜約 100 Vであ る。

式 （I V' )の化合物は、 上記スキーム 1 における工程 2の還元反応と工程 3の R ' 導入反応を入れ換えることによつても製造することができる。 即ち、 式 （ B ) の化台物に R ¹ を導入 （工程 2 ' ) した後、 還元する （工程 3 ' ) ことによ り式 （D ) の化合物に導く ことができる。 この場合の工程 2 ' の反応には、 上記 製法 （a) で述べた塩基の代わりに水素化ナ ト リゥムのような強塩基を用いるの が好ましく、 また、 工程 3 ' の還元反応には、 例えば水素化ビス （2—メ トキシ ェ卜キシ） アルミニウムナト リウムを用いることが好ま しい。

式 （IV) において、 nが 2又は 3である化合物は、 例えば下記スキーム 2で示 される方法により製造することができる。 スキーム 2

(式中、 Yはハロゲン原子を表し、 II ' は 2又は； 3を表し、 R' 及び Xは前掲に 同じものを表す。 ）

上記スキーム 2における工程 1は、 市販されている例えば 2—ァザシクロォク 夕ノ ン又は 2—ァザシクロノナノ ンを出発物質と して、 前記スキーム 1で示され る方法の変法における工程 2 ' と同様にして行うことができる。 工程 2のハロゲ ン化は、 例えば』. Am. Chem. So ， 80, 6233 - 6237 (1958)に記載の方法に従 つて行うことができ、 工程 3及び工程 4は、 例えば、 Helv. Chim. Acta, 41, 181-188 (1958)に記載の方法に従って行うことができる。

式 （IV) の化合物は、 また下記スキーム 3で示される方法によっても製造する ことができる。 P95/02310 スキーム 3

(式中、 R ¹ 、 T r及び nは前掲に同じものを表す。 ）

上記スキーム 3における工程 1 は、 適当な溶媒中、 式 （E ) の化合物に強塩基 でァニオンを発生させた後、 ドライアイスを反応させることにより行うことがで きる。 工程 2のカルボキシル基からァミ ノ基への変換は、 適当な溶媒中、 式 （F ) の化台物にクロル炭酸ェチルとナ 卜 リゥムアジ ドを反応させ、 次いで生成したァ シルアジ ド体を加熱してイソシァネー 卜にした後、 酸を作用させることにより行 うことができる。 ェ g 3の ト リフヱニルメチル化、 工程 4の還元及び工程 5の ト リフヱニルメチル基の脱保護は、 それぞれ前記スキーム 1の工程 1、 工程 2及び 工程 4 と同様に行うことができる。

なお、 式 （ E ) の原料化合物は £ —力プロラクタム、 2—ァザシクロォクタノ ン又は 2 —ァザシクロノナノ ンを出発原料として、 スキーム 2の工程 1の方法に より製造することができる。

前記スキーム 1 で示される方法によれば、 原料化合物 （A ) における立体配置 は式 （I V )で表される最終生成物において保持されている。 一方、 スキーム 2又 はスキーム 3で示される方法により製造される式 （IV' ' ) 又は （I V' ' ' )の最終生 成物はラセミ体である。 ラセミ体である式 （I V) の化合物は、 常法に従って 2種 の光学異性体に分割することができる。 例えば、 式 （IV) の化合物を光学活性酸 で処理して、 ジァステレオマーの塩或いはアミ ドを形成させた後、 それぞれを分 別再結晶又はカラムクロマ 卜グラフィ一により分離し、 次いでこれを遊離塩基に 変換させることにより行われる。

上記式 （IV) の化合物は新規化合物である。 立体配置が Rである下記式 （lVa)、

(式中、 R¹ 及び nは前揭に同じものを表す。 ）

で表される化合物は、 式 （ I ) において立体配置が Rである化合物の新規中間体 として有用であり、 特に下記式 （lVb)、

(式中、 R' は前揭に同じものを表す。 ）

で表される化合物は最も好適である。

/JP95/02310 製法 （ b )

式 （ I ) の化合物は、 下記式 （V )

(式中、 R ' ， R ² . n及び波線は前揭に同じものを表す。 ）

で表される化合物をジァゾ化してベンゾト リアゾール環を形成することによって も製造することができる。

ジァゾ化による式 （V ) の化合物から式 （ I ) の化合物への閉環反応 （ベンゾ 卜 リアゾール環形成反応） は、 芳香族ァミ ンのジァゾ化に通常用いられる条件下 に行われる。 ジァゾ化剤と しては、 例えば亜硝酸ナ ト リウム或いは亜硝酸 t e r t— プチル， 亜硝酸イソァ ミルのような亜硝酸アルキルエステルが挙げられる。 亜硝 酸による閉環反応の場合には、 通常式 （V ) の化合物又はその酸付加塩の水溶液 に過剰の鉱酸 （ί列えば、 塩酸） 又は有機酸 （例えば、 酢酸） を加えた後、 亜硝酸 ナト リゥムの水溶液を加えることにより行われる。 反応温度は通常約 - 20°C〜約 GOT；、 好ま し く は約 0。C〜約 25てである。 亜硝 アルキルエステルによる閉環反 応の場^には、 通常、 適当な溶媒中で式 （V ) の化台物又はその酸付加塩 （例え ば、 塩酸塩. 酸塩） と亜硝酸アルキルエステルとを反応させることにより行わ れる。 溶媒と しては、 例えばメ タノール， 酢酸， 酢酸—ジォキサン， 1 . 2—ジ メ 卜キシェタン， テ トラ ヒ ドロフラン， アセ ト ン， 塩化メチレンが用いられ、 反 応温度は通常約 0 °C〜約 100 て、 好ましく は約 30°C〜約 80°Cである。

式 （V ) で表される原料化合物は、 例えば、 下記スキーム 4で示される方法に より製造することができる。 スキーム 4

(J) (K)

CXD H-^Az

H₂N— R²

工程 2 ΗΝ OCH,

I

R 2

(L) ^Az

運兀

工程 3

(式中、 Zはハロゲン原子を表し、 R² A z及び波線は前揭に同じものを表す <

)

工程 1 ： 式 （ J ) の化台物又はその反応性誘導体と式 （IV) の化台物との反応 は、 製法 （ _a ) と同様にして行うことができる。 なお、 原料化合物である式 （ J ) の化合物は、 例えば、 Helv. C im. Acta, 40, 369-372 (1957)に記載の方法に従 つて製造することができる。

工程 2 ： 式 （K) の化台物と式： H₂N— R² で表される化合物との反応は、 無溶媒下又は適当な溶媒中で行われる。 使用する溶媒としては、 例えばメタノー ノレ， エタノールのようなアルコール類、 ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホ キシ ド、 水が挙げられる。 反応温度は、 通常約 0て〜約 150 °Cである。

工程 3 ： 式 （L ) の化合物の還元は常法に従って行われる。 咧えば、 適当な溶 媒中、 式 （L) の化台物を還元剤で処理することにより行われる。 還元剤の具体 例としては、 金属 （例えば、 スズ， 亜鉛， 鉄） 又は金属塩 （例えば、 塩化第一ス ズ） と酸 （^えば、 塩酸. 酢酸） との組み合わせが挙げられるが、 鉄又は塩化第 一スズは単独でも還元剤と して使用することができる。 あるいは、 式 （L ) の化 合物を適当な溶媒中で触媒の存在下に水素添加することによつても行われる。 触 媒の具体例と しては、 パラジウム炭素， ラネーニッケル. 酸化白金が挙げられる。 使用する溶媒は、 還元剤又は還元手段に応じて適宜選択されるべきであるが、 えばメタノール， ェ夕ノールのようなアルコール類、 酢酸ェチル、 アセ トン、 酢 酸、 ジォキサン、 水又はこれらの混液が挙げられる。 反応温度は、 還元剤又は還 元手段により異なるが、 通常約 10°C〜約 100 °Cであり、 接触還元の場合には、 好 ましく は約 10て〜約 50°Cである。

生成する式 （V ) の化合物は、 単離 · 精製することなく 、 製法 （ b ) の原料化 合物として用いることができる。

製法 （ c )

式 （ I ) において、 R ² が水素原子である化合物は、 下記式 （H a)、

〔式中、 R ^{3 a}はァミ ノ基の保護基 （例えば置換されていてもよいベンジル基又は 置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基） を表し、 R ¹ 、 n及び波線 は前掲に同じものを表す。 〕

で表される化合物を加水素分解することによっても製造することができる。

本加水素分解は常法に従って行うことができ、 例えば適当な溶媒中でパラジゥ ム炭素， ラネーニッケル等の触媒の存在下、 水素と反応させるか、 或いはパラジ ゥム炭素等の触媒の存在下、 水素供与体 （ えば、 ギ酸アンモニゥム， シクロへ キセン） と反応させることにより行われる。 溶媒としては、 例えばエタノール， メタノールのようなアルコール類、 水、 酢酸、 ジォキサン、 テ卜ラヒ ドロフラン が用いられる。 反応温度は通常約 0て〜約 80°Cであり、 常圧又は加圧下に行われ る。

式 （Ha)において、 R³*が置換されていてもよいべンジル基である化合物は、 式 （V) において R² が例えば置換されていてもよいべンジル基である化合物を 原料化台物として用い、 前記製法 （ b ) により製造することができる。 一方、 原 料化合物 （V) は、 前記スキーム 4で示される方法に ½つて製造することができ る。 この場合、 工程 3の還元反応は、 金属又は金属塩と 5交との組み台わせ或いは 鉄又は塩化第一スズで遌元するのが好ましい。

式 Ula)において R ³ 'が置換されていてもよいベンジルォキシカルボニル基で ある化合物は、 式 （111)において R²*が置換されていてもよいベンジルォキシカ ルポニル基である化合物を原料化合物として用い、 前記製法 （ _a ) により製造す ることができる。 式 （111)において 'が置換されていてもよいべンジルォキシ カルボニル基である化合物は、 例えば特開昭 51- 80858号公報 （米国待許第 4,039, 672号明細書） に記載の方法又はそれに準じた方法により製造することができる。 製法 （ d )

式 （ I ) において、 R² が水素原子である化台物は、 下記式 （1 ）、

〔式中、 R^{3 b}は、 丁 ミ ノ基の保護基 （^えば低級アルカノ ィル基、 卜 リフルォロ ァセチル基、 低級アルコキシカルボニル基又は置換されていてもよいベンジルォ キシカルボニル基） を表し、 R ¹ 、 n及び波線は前揭に同じものを表す。 〕 で表される化合物を加水分解することによっても製造することができる。

本加水分解反応は常法に従って行うことができ、 例えば適当な溶媒中で酸性又 は塩基性条 ίヰ下に水と接触させることにより行われる。 溶媒としては、 例えばメ 夕ノール， エタノール， イソプロピルアルコールのようなアルコール類、 ジォキ サン、 水又はこれらの混液が用いられる。 酸性にするための酸の具体例としては、 310 塩酸， 臭化水素酸， 硫酸のような鉱酸、 ギ酸. 酢酸. プロピオン酸， シユウ酸の ような有機酸、 シリカゲルが挙げられる。 式 （lib)において R '^bがァセチル基で ある化合物を用いる場台には、 シリカゲルを fflいることによりァセチル基を脱離 して式 （ I ) において が水素原子である化合物に容易に変換することができ る。 塩基性にするための塩基の具体^としては、 水酸化ナ ト リウム， 水酸化カリ ゥ厶のような水酸化アル力リ、 炭酸ナ ト リ ウム， 炭酸力リ ゥムのような炭酸アル カリ等が挙げられる。 反応温度は通常約 20°C〜約 100 てである。

本発明の中間体である式 （lib)の化台物は、 式 （III)において R²'が低級アル カノィル基、 ト リフルォロアセチル基、 低級アルコキシカルボニル基又は置換さ れていてもよいベンジルォキシカルボニル基である化台物を原料化合物と して用 い、 前記製法 （a ) により製造することができる。 式 （III)において R²*が例え ば低級アルカノィル基、 ト リフルォロアセチル基、 低級アルコキシカルボニル基 又は置換されていてもよいべンジルォキシカルボニル基である化台物は、 例えば 特開昭 51-80858号公報 （米国特許第 4, 039, 672号明細書） に記載の方法又はそれ に準じた方法により製造することができる。

製法 （a ) , (b) , ( c ) 及び （d) によれば、 原料化合物である式 （IV) の化合物、 式 （V) の化台物及び式 （11a)及び式 （lib)の化台物における立体配 置は、 生成物である式 （ I ) の化台物において保持されている。 従って、 所望の 立体配置を有する式 （ 1 ) の化合物は、 対応する立沐配置を TTする原料化^物を 用いることにより製造する方法が好ま しい。 し力、し、 ラセミ体である原料化台物 を用いて、 ラセミ体である式 （ I ) の化合物を製造した後、 常法に従って光学分 割することにより製造することもできる。

上記各製法により生成する化合物は、 クロマ トグラフィー， 再結晶， 再沈澱等 の常法により単離， 精製することができる。

式 （ I ) の化合物及び式 （11a)及び式 （lib)の化合物は、 原料化合物の選定， 反応 ·処理条件等により、 遊離塩基又は酸付加塩の形で得られる。 酸付加塩は、 常法、 例えば炭酸アルカリ， 水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、 遊離塩基に変えることができる。 一方、 遊離塩基は、 常法に従って各種の酸と処 理することにより酸付加塩に導く ことができる。 以下に本発明の代表的化合物並びに市販の消化管機能改善薬であるメ ト クロブ ラ ミ ド塩酸塩 1水和物 （化台物 A ) についての試験結果を示し、 本発明の化台物 の薬理作用の特徴について説明する。

先ず、 薬理試験で用いた本発明の化合物の構造及び化台物番号を以下に示す。 実施例 1 の化合物 （化合物 1 )

N - ( 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン _ 3 —ィル） 一 （3 —メ 卜キシ - 1 ーメチルー 1 H—べンゾ卜 リアゾール一 5 —カルボキサミ ド

実謂 2の化合物 （化合物 2 )

( R ) — N— （ 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） 一 6 メ 卜キシ一 1 —メチルー 1 H—べンゾ卜 リアゾールー 5 —カルボキサミ ド

実施例 の化台物 （化台物 4 )

1 —ェチルー N— （ 1 ーェチルー 1 H —へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） ― 6 —メ 卜キシ— 1 H —ベンゾ卜 リ アゾ一ル一 5 —カルボキサミ ド

実施例 5の化台物 （化台物 5 )

( R ) — 1 —ェチルー N — （ 1 —ェチルー 1 H —へキサヒ ドロアゼピン— 3 ィル） 一 6 —メ 卜キシ一 1 H—ベンゾ卜 リ アゾール— 5 —カルボキサミ ド

実施例 6の化台^ ( 0：台物 G )

N - ( 1 一ェチル— 1 H —へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） — 6 —メ 卜キ 一 1 H —ベンゾト リ 丁ゾール― 5 —カルボキサミ ド

実施例 7の化合物 （化台物 7 a )

N— （ 1 一ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン _ 3—ィル） 一 6—メ 卜キシ 一 1 H—べンゾト リァゾールー 5—カルボキサ ミ ド

(R) - N - ( 1 一ェチル _ 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル） 一 6— メ トキシー 1 H—べンゾト リアゾ一ルー 5 —力ルボキサ ミ ド ' 3 Z 2 フマル酸塩 (化合物 7 b )

実施例 9の化台物 （化合物 9 )

- ( 1 一ェチル一 1 H—ぺプ夕 ヒ ドロアゾシン一 3 —ィル） 一 6 —ノ トキシ — 1 H—ベンゾ卜 リアゾールー 5—力ルポキサミ ド

実施例 1 0の化台物 （化合物 1 0 )

N - ( 1 一ェチル一 1 H—才ク夕 ヒ ドロアゾニン一 3 —ィル） 一 6 —メ トキシ 一 1 H—べンゾ卜 リ アゾ一ルー 5 —カルボキサ ミ ド

、_N^^_0CH

H 実施例 1 1の化合物 （化合物 1 1 )

N— ( 1 ーシクロプロピルメチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） — 6—メ 卜キシ一 1 H—ベンゾ卜 リ アゾ一ル _ 5 —カルボキサ ミ ド

実施^ 1 2の化合物 （比合物 1 2 )

( R ) - - ( 1 —シクロプロピルメチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 6—メ 卜キシー 1 Η—ベンゾト リアゾ一ル— 5—力ルポキサミ ド

実施例 1 3の化台物 （化合物 1 3 )

(R) — N— ( 1 —シクロプロピルメチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 一ィル） 一 6—メ トキシ— 1 —メチルー 1 H—べンゾト リァゾ一ル— 5 —カルボ キサミ ド

実施例 1 の化合物 （化合物 1 4 )

N - ( 1 一ェチル一 1 H—ヘプ夕 ヒ ドロアゾシン— 3 _ィル） 一 6—メ トキシ 一 1 ーメチルー 1 H—べンゾ 卜 リアゾールー 5 —カルボキサミ ド

実施例 1 5の化合物 （化台物 1 5 )

N— （ i ーェチルー 1 H—ォクタ ヒ ドロアゾニン一 3—ィル） 一 6—メ 卜キシ 一 1 —メチルー 1 H—べンゾ 卜 リ ァゾールー 5 —カルボキサミ ド

実施例 3の（ヒ合物 （化合物 3 )

(S ) — N— （ 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 6 メ トキシ— 1 一メチル— 1 H—べンゾト リ アゾ一ル一 5 —力ルボキサミ ド

/JP95/02310 実施 8 bの化台物 （化合物 8 b )

( S ) - - ( 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3—ィル） 一 6— メ トキシ— 1 H—ベンゾ卜 リアゾール— 5—カルボキサミ ド ' 3 Z 2フマル酸塩

化台物 A

4一丁 ミ ノ一 5— クロ口 _N— 2 - (ジェチルァ ミ ノ） ェチル） 一 2—メ ト キシベンズァミ ド塩酸塩 1水和物 〔一般名 メ 卜クロプラ ミ ド ； 例えば Merck Index.第 11版, 6063 (1989) 参照〕

試験例 1 ： アポモルヒネ誘発嘔吐に対する仰制作用

1群 3 ~ 4匹のビーグル犬 （体重 8〜 kg )を用い、 Chenと Enso r の方法 〔J.

Pharmaco l . Exp. T e r. , 98, 245-250 ( 1950)参照〕 に準じて、 アポモルヒネに より誘発される嘔吐に対する試験化合物の抑制作用を 討した。 0. 5 卜ラガン 卜溶液に溶解又は懸濁した所定用量の試験化合物を経口投与し、 2時間後に塩酸 アポモルヒネ （0. 3 mg/kg)を皮下に注射し、 その後 1時間にわたって嘔吐回数を 数えた。 試験化合物投与群の嘔吐回数を対照群のそれと比絞して抑制率を算出し た。 結果を表 1 に示す。 表 1 ： アポモルヒネ誘発嘔吐に対する抑制作用

表 1から明らかなように、 試験した本発明のほとんどすべての化合物はアポモ ルヒネ誘発嘔吐に対してメ トク口プラ ミ ド塩酸塩 1水和物 （化合物 A ) と同等或 いはそれ以上の嘔吐抑制作用を示した。 試験例 2 ： 胃排出能亢進作用

本試験は、 Scarp i gnato らの方法 〔Arch. I n t. Pharmacodyn. . 246, 286- 294 (1980)参照〕 に準じて行った。 ウ ィ スター系雄性ラッ 卜 （体重 130 〜150 g) を 18時間絶食した後、 フエ ノールレツ ドを 0. 05%の割台で含有する 1. 5 °₀メチル セルロース溶液 1. 5 m lを経口投与した。 投与 15分後に胃を摘出し、 胃内に残存す るフヱノ ールレツ ド量を測定した。 なお、 試験化合物は 0. 5 °,, 卜ラガン ト溶液に 溶解又は懸濁し、 フエ ノ ールレッ ド投与の 60分前に経口投与した。 胃内残存フ エ ノールレツ ド量に基づいて胃排出率を算出し、 さらに対照群の胃排出率と比較し て亢進率を求めた。 使 fflした動物数は、 試験をした本発明の化合物については 4 匹であり、 比絞のために用いたメ 卜クロプラ ミ ド塩酸塩 1水 ¾物 （化合物 A ) に ついては 5匹である。 結果を表 2に示す。 表 2 ： 胃排出能亢進作用

表 2から明らかなように、 試験した本発叨の化合物はいずれもメ 卜クロプラ ミ ド塩酸塩 1水和物 （化合物 A ) と同等或いはそれ以上の胃排出能亢進作用を示し た。 試験 _3_： コレシス トキニン又はモルヒネ誘発胃排出遅延に対する作用 本試験は、 Scai pignato らの方法 [Arch. Int. Phatmacodyn.. 246, 286- 294 U980)参照〕 に準じて行った。 ウ イ スター系雄性ラッ 卜 （体重 130 〜150 g) を 18時間絶食した後、 フヱノールレツ ドを 0.05! ' の割合で含有する 1.5 %メチル セルロース溶液 1.5 nilを経口投与した。 投与 15分後に胃を摘出し、 胃内に残存す るフヱノールレツ ド量を測定した。 なお、 試験化台物 10, 30又は 100 mg k はそ れぞれ 0.5 %トラガン 卜溶液に溶解又は懸濁し、 フヱノールレツ ド投与の 60分前 に経口投与した。 コレシス トキニン 3/ g/kg又はモルヒネ 3 mg/kg をフエノール レツ ド投与の 5分前に皮下投与し、 胃排出の遅延を誘発させた。 使用した動物数 は 5〜 1 0匹である。 結果を表 3に示す。 表 3 ： コレシス トキニン又はモルヒネ誘発胃排出遅延に対する作用

+ 軽度から中程度改善

+ + 顕著に改善

+ 改善なし

コレシス トキニンで誘発した胃排出遅延に対し、 本発明の試験化合物 2 (実施 例 2の化合物） は 30及び 100 mg/kg の投与量で有意に改善した。 コレシス トキ二 ン又はモルヒネで誘発した胃排出遅延に対し、 本発明の試験化台物 7 b (実施例 7 bの化台物） は 10, 30 &び 100 mg/kg の投与量でいずれも有意に改善し、 コレ シス トキニン又はモルヒネで誘発される胃排出遅延にも ¾著な 化管機能亢進作 用を示した。 一方、 コレシス 卜キニン又はモルヒネで誘発した胃排出遅延に対し、 メ トク口プラミ ド塩酸塩 1水和物 （化台物 A ) は 10, 30及び 100 mg/k の投与量 で改善作用を示さなかった。 試験例 4 ： 覚醒ィヌ消化管運動促進作用

各群 4匹の雌雄ビーグル犬 （体重 10〜12 ）を用い、 ペン 卜バルピタールナト リ ウム （ネンブタール 30 mg b. wl . ) の静脈内投与により麻^し、 無菌的に開腹 した。

Uohらの方法 〔Gas t ro i n t ero l . Japan. 12, 275-283 ( 1977)参照〕 に従い、 張 力トランスジューサーを幽門部より 3 era 近位の胃前庭部、 十二指腸、 空腸上部、 空腸中部、 回腸の終末の近位結腸の漿膜筋層に輪走筋の収縮が測定できる方向に 縫着した。 胃内投与のためにシリ コンチューブ （Fr. s i ze C. 5) を胃体部に挿入 し、 近傍の漿膜に固定した。 卜ランスジューサーの導線及び胃内チューブは腹腔 を通して両肩骨間の皮府 W開部から取り出し、 これらの外端は切開部の皮府近傍 に縫着した。 手術後、 ジャケッ 卜型プロテクターを着用させ、 導線及びチューブ を保護した。 ィ ヌは個々の実験用ケージで飼育し、 餌を午前 10時に与え、 水は自 由に与えた。

試験化台物 3又は 10 mg/ kgを 0. 5 卜ラガン 卜液で懸濁し、 シ リ コンチューブ を通して胃内に投与した。

本発明の試験化台物 2 (実施例 2の化合物） 及び試験化台物 7 b (実施例 7 b の化合物） は、 それぞれ 3 及び 10 mg/kgの投与量で、 覚醒イ スの空腹期にみられ る伝播性強収縮運動に類似した作用を示し、 顕著な消化管機能亢進作用を有する ことが判明した。 一方、 化合物 Aは伝播性強収縮運動を全く示さなかった。 試験例 5 ：探索行動抑制作用

各群 5匹の Sld-ddY系雄性マゥス （体重 20〜25 g) を使用した。 0.5 トラガ ン 卜溶液に溶解又は懸濁した試験化合物を経口投与し、 2時間後にマウスを 1匹 ずつ Animex運動量则定装置 （Farad 社製） 上の则定ケージ （23x35x 30 cm)に入 れ、 3分間の探索行動量を測定した。 試験化合物投与群の探索行動量 （カウン ト Z 3分） の平均 (直を求め、 対照群のそれと比較して仰制率を算出し、 プロビッ 卜 法により 50°₀抑制する用量 （ I D_5I,) を求めた。 結果を表 4に示す。 表 4 ：探索行動抑制作用

表 4から叨らかなように、 試験した本発明の化台物はいずれもメ 卜クロプラ ミ ド塩酸塩 1 水 f口物 （化台物 A ) より もはるかに弱い探索行動抑制作 fflを示した。 この結果は、 これらの本発明の化合物の中枢抑制作用が化合物 Aのそれに比べて はるかに弱いことを示している。

試験例 6 ： 急性毒性

各群 5匹の Std-ddY系雄性マウス （体重 25〜30 g) を使用した。 0.5 トラガ ン 卜溶液に溶解又は懸濁した試験化合物を経口投与し、 投与後 7日間にわたり、 死亡の有無を観察し、 50%致死量 （ L D_5H) を求めた。 結果を表 5に示す。 表 5 ：急性毒性

上記試験結果から明らかなように、 本発明の式 （ I ) で表される化台物及びそ の薬理学的に許容される酸付加塩は、 優れた制吐作用と消化管機能亢進作用を併 有するにもかかわらず、 中枢抑制作用が弱く、 かつ毒性が低いので、 消化管機能 改善薬と して各種の疾患、 治療等に ί半う種々の消化器機能異常の治療及び予防に 用いることができる。 具体的には、 急 ·慢性胃炎、 逆流性食道炎、 胃 ·十二指腸 潰瘍、 胃神経症、 胃下垂、 術後の麻庳性ィ レウス、 老人性ィ レウス、 胃切除後症 候群、 強皮症、 糖尿病、 1¾道 *胆道系疾患、 小児の周期性嘔吐症、 上気道感染症 などの疾患における食欲不 ί¾¾、 悪心、 嘔吐、 腹部膨満感、 上腹部不快感、 腹痛、 胸やけ、 曖気等の治療及び予防に、 また過敏性腸症候群、 便秘、 乳幼児下痢症の 治療及び予防に用いることがきる。 更に、 各種抗癌剤もしく はレポドーパ製剤投 与時又は放射線照射時の悪心又は嘔吐の治療及び予防に用いることができる。 本発明の式 （ I ) で表される化台物のうち、 実施例 2の化合物 （化合物 2 ) 並 びに実施例 7 aの化台物 （化台物 7 a ) 及び実施 ί列 7 bの化台物 （化合物 7 b ) は、 特に優れた消化管機能改善作 fflを示す。

その投与経路と しては、 経口投与， 非経口投与或いは直腸内投与のいずれでも よい。 投与量は、 化合物の種類， 投与方法， 患者の症伏 '年齢等により異なる力^ 通常 0. 01 ~ 10 mg/kg/ □、 好ましく は 0. 1 〜 3 rag/kg/ 日の範囲である。 本発明の式 （ I ) の化合物又はその薬理学的に許容される酸付加塩は上記の如 き医薬用途に使用する場合、 通常、 製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投 与される。 製剤用担体と しては、 製剤分野において常用され、 かつ本発明の化台 物と反応しない物質が用いられる。 具体的には、 例えば乳糖， イノシ トール， ブ ドウ糖， マンニ トール， デキス トラン. ソルビ トール. シクロデキス 卜 リ ン， デ ンプン， 部分アルファ一化デンプン， 白搪， メ タケイ酸アルミ ン酸マグネシウム, 合成ケィ酸アルミニウム， 結晶セルロース， カルボキシメチルセルロースナ ト リ ゥ厶， ヒ ドロキシプロピルデンプン， カルボキシメチルセルロースカルシウム， イオン交換樹脂， メチルセルロース， ゼラチン， アラ ビアゴム， プルラン， ヒ ド ロキシプロピルセルロース， 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース， ヒ ドロキ シプロピルメチルセルロース， ポリ ビニルピ口 リ ドン， ボリ ビニルアルコール， アルギン酸， アルギン酸ナ ト リ ウム， 11質無水ゲイ酸， ステアリ ン酸マグネシゥ ム， タルク， トラガン ト， ベン 卜ナイ 卜， ビーガ厶. カルボキシビ二ルポリマー， 酸化チタ ン， ソルビタ ン脂肪酸エステル， ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム. グリセリ ン. 脂肪酸グリセリ ンエステル， 精製ラノ リ ン. グリセ口ゼラチン， ポリ ソルべ一 卜， マクロゴール， 植物油， ロウ， 水， プロピレングリ コール， エタノール， 塩化ナ ト リ ウム， 水酸化ナ ト リ ウム. 塩酸， クェン酸， ベンジルアルコール， グルタ ミ ン酸， グリ シン， パラォキシ安息香酸メチル. パラォキシ安息香酸プロピル等が 挙げられる。

剤型と しては、 錠剤， カプセル剤， 顆粒剤， 散剤， シロップ剂， 懸濁剤， 注射 剤. パップ剤， 坐剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製される。 なお液体製剤にあっては、 用時、 水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形で あってもよい。 また錠剤， 顆粒剤は周知の方法でコーティ ングしてもよい。

式 （ 1 ) において、 R ² が水素原子である本発明の化台物は、 水溶性が良好で あることから、 液体製剤には特に好都台である。

これらの製剤は、 本発明の式 （ I ) の化合物又はその薬理学的に許容される酸 付加塩を 0. 01 %以上、 好ましく は 0. 1 ~70%の割合で含有することができる。 こ れらの製剤はまた、 治療上価 ί直ある他の成分を a有していてもよい。 発明を実施するための最良の形態

以下に参考例及び実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、 本発明 はこれらの実施例に限定されるものではない。 化合物の同定は元素分忻値， マス ' スペク トル， U Vスペク トル， I Rスペク トル. N M Rスペク トル等により行 つた。

また、 以下の参考例 ¾び実施例において、 記載の簡略化のために次の略号を使 用することもある。

〔再結晶溶媒〕

A ： エタノール

E ジェチルエーテル

〔置換基〕

M e メチル基

E t ェチル基

< ] シクロプロピル基

P h フヱニル基

〔N M R〕

J ：結合定数

s ： 一重線

cl ： 二重線

d d

t

q ： 四重線

ni ： 多重線

br-s ：幅広い一重線

〔その他〕

e e ： 鏡像体過剰率 実施例 ί 〔製法 （ b ) による反応〕

N— （ 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） — 6 —メ 卜キシ 一 1 ーメチルー 1 H—べンゾ 卜 リ アゾールー 5 —カルボキサ ミ ドの （化合物 1 ) 製造：

後記参考 4で得られた 5 —ァ ミ ノ — N— （ 1 一ェチル _ 1 H _へキサヒ ドロ ァゼピン一 3 —ィル） 一 2 —メ 卜キシー 4 ーメチルァミ ノベンズァ ミ ドを約 3.0 g含む水溶液 40 i に酢 β交 5 ml を加えた後、 5 °Cに冷却し、 亚硝酸ナ ト リ ウム 0.8 の水溶液 10 ralを加え、 同温度で 1時間攪拌した。 反応液を水酸化ナ卜リ ゥム水溶液でアルカリ性と した後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去して油伏物を得た。 この油状 物をシ リ カゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一に付し、 クロ口ホルムーメ 夕 ノール ( 9 : 1 ) で溶出 · 精製した後、 得られた固体を卜ルェン一 11 一へキサンから再 結晶して目的物 2.3 gを得た。 融点 103 〜 104 て

実施例 2 〔製法 （ b ) による反応〕

(R) 一 N— （ 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） _ 6 — メ トキシ— 1 ーメチルー 1 H—ベンゾト リアゾ一ルー 5 —カルボキサミ ド （：化合 物 2 ) の製造 ：

後記参考^ 5で得られた （ R ) — 5 —ァ ミ ノ— N— （ 1 —ェチルー 1 H—へキ サヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 2 — メ 卜キシー 4 一メチル丁 ミ ノべンズア ミ ド を含む酢肢水溶液を、 5てに冷却した後、 亜硝酸ナ ト リゥム G.6 gの 50 ml水溶 液を滴下し、 同温度で 1時間、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水酸化ナ 卜 リウ ム水溶液でアルカリ性と した後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去して油状物を得た。 この油状物を シ リカゲルカラムクロマ トグラフ ィ ーに付し、 クロ口ホルム一メ タノール （ 9 ： 1 ) で溶出 ' 精製した後、 得られた固体を トルエン一 n—へキサンから再結晶し て目的物 26.7 g を得た。 融点 118 〜120 。C

[a ] D '⁷ - 7 0. G ° ( c=i. O, エタ ノール）

実施例 3 〔製法 （ b ) による反応〕

( S ) — N— （ 1 一ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 6 — メ 卜キシー 1 —メチル— 1 H—べンゾ卜 リァゾール— 5 —カルボキサミ ド （化台 物 3 ) の製造：

後記参考例 6で得られた （ S ) — 5 —ァミ ノ — N— （ 1 一ェチル— 1 H—へキ サヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 2 —メ 卜キシー 4 —メチル丁 ミ ノべンズアミ ド の水溶液を用い、 実施例 2と同様に反応 ' 処理し、 生成物をトルエン一 11—へキ サンから再結晶して目的物を得た。 融点 119 ~120 °C

実施 〔製法 （ b ) による反応〕

1 _ェチル— N— （ 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） 一 6 —メ 卜キシ一 1 H—べンゾト リァゾ一ルー 5 —カルボキサミ ド （化台物 4 ) の 製造 ：

後記参考 ί列 7で得られた 5 —ァミ ノ— Ν— ( 1 —ェチル— 1 Π—へキサヒ ドロ ァゼピン— ； 3 —ィル） 一 4 —ェチルァ ミ ノ — 2 —メ 卜キシベンズ丁 ミ ドの水溶液 を用い、 実施例 1 と同様に反応 '処理し、 生成物をトルェン - η—へキサンから 再結晶して目的物を得た。 融点 84〜85て

実施例 5 〔製法 （b ) による反応〕

(R) — 1 —ェチルー N— （ 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 — ィル） _ 6 —メ トキシ— 1 H—べンゾト リァゾ一ル— 5 —カルボキサミ ド （化台 物 5 ) の製造 ：

後記参考^ 8で得られた （ R ) — 5 —ァミ ノ— N— ( 1 —ェチル— 1 H—へキ サヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 4 —ェチルア ミ ノ 一 2 —メ トキシベンズア ミ ド の水溶液を用い、 実施例 1 と同様に反応 ·処理して目的物を油状物と して得た。 マススぺク トル （ηι/ζ) ： 34G (MH + )

実施例 6 〔製法 （ a ) による反応〕

- ( 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） — 6 —メ 卜キシ - 1 H—べンゾト リァゾ一ルー 5 —カルボキサミ ド （化合物 6 ) の製造 ：

6 —メ 卜キシ一 1 H—ベンゾ 卜 リアゾール— 5 —カルボン酸 0.85 g のジメチ ルホルムア ミ ド 10 l溶液に N， N' —カルボニルジイ ミダゾ一ル 0.78 gを加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に 3 —ァミ ノ — 1 ーェチル— 1 H—へキサヒ ドロ ァゼピン 0.75 を加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応終了後、 溶媒を减圧で留 去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 クロ口ホルム一メタ ノール （10:1) で溶出 ' 精製し、 エタノール一ジェチルエーテルから再桔晶して 目的物 1.3 gを得た。 融点 156 〜158 。C

'Ι卜 NMRスペク トル （CDC ， （5 ppm)： 1.09 (3H, t, J=Tllz). 1.5-2.1 (6H, m), 2.5-3.1 (611, m). 3.83 (311. s). 4.4(111. ni). 6.4 (111, br-s), 7.07 (1H, s). 8.05 (1H, d, J=8Hz)， 8.78 (111, s).

実施^ 7 〔製法 （ a ) による反応〕 及び 〔製法 （ d ) による反応〕

( R) — N— （ 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） 一 6 — メ 卜キシー 1 H—べンゾト リァゾールー 5 —力ルポキサ ϊ ド （化合物 7 a ) の製 造 ：

( a ) 製法 （ a ) による反応

6—メ 卜キシ一 1 Π—ベンゾ卜 リアゾール— 5 —カルボン酸 10 g のジメチル ホルムアミ ド 150 ml 溶液に N. ' 一カルボ二ルジィ ミ グゾール 9.0 gを加え、 室温で 6時間攪拌した。 反応液に （R) — 3 —アミ ノー 1 —ェチル— 1 H—へキ サヒ ドロアゼピン 8.8 gを加え、 室温で 14時間攪拌した。 反応柊了後、 溶媒を減 圧で留去し、 残渣をシリ力ゲルカラムク σマ 卜グラフィ一に付し、 クロロホルム —メ タノール （10:1) で溶出 '锖製し、 ジェチルエーテル— η—へキサンから再 結晶して目的物 12 g (化合物 7 a ) を得た。 融点 127 〜128 V

( a ' ) 上記目的物を再度酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶して目的物を 得た。 融点 142 〜144 °C

[ a ] D ：' - 7 1. 9⁰ (c = l.0 , メタノール）

該化台物は、 下記条 ί牛下の高速液体クロマ トグラフィー （H P L C ) で保持時 間 37.2 分を示し、 光学純度は 99% ee以上であった。

(H P L C条件〕

H P L Cカラム ： 住化分忻センター製 SUMICH1RAL 0A-4900; 4.6 mm

250 隱

移動相 ： n—へキサン一塩化メチレン一エタノール一 卜 リ フルォロ酢酸

(400:100:100:0.6)

流速 ： 1.0 mlZ分 温度 ： 25°C

検出 ： 230 nm

立体配置が Rである出発原料からラセ ミ 化を伴うことなく高速液体クロマ トグ ラフィ一により光学純度が 99^Di,以上である上記目的物が^られ、 同様に後記実施 例 8において立体配匱が Sである出発原料からラセミ 化を うことなく光学純度 が 99% e e以上である立体配置が Sである化台物が同様にして得られたことから、 本目的化台物の立体配置が Rであることは明らかである。

( b ) 上記 （ a ) で得られた生成物をフマル酸で処理してフマル酸塩と し、 ィ ソプロピルアルコール—メ タノールから再結晶して目的物の 3 Z 2フマル酸塩

(化合物 7 b ) を得た。 融点 131 〜133 。C

( b ' ) 上記 （ a ) で得られた生成物をフマル酸で処理してフマル酸塩とし、 イソプロピルアルコールから再結晶して目的物の 3ノ 2 フマル酸塩を得た。

融点 1G2 〜1G3 V

( b " ) 上記 （ a ) で得られた生成物をフマル酸で処理してフマル酸塩と し、 エタノール一イソプロピルアルコールから再結晶して目的物の 3 Z 2 フマル酸塩 • 1 4水和物を得た。 融点 166 〜168 °C

( c ) 式 （111)において R ² がァセチル基 （アミ ノ基の保護基） である化合物を 用いる反応 [製法 （ a ) による反応 J

1 —ァセチル— 6 —メ トキシ— 1 H—ベンゾ卜 リアゾール— 5 —カルボン酸 31.5 g に 卜 リエチルア ミ ン 20.3 及び酢酸ェチル 400 ml を加え、 — Ί〜― 10°Cでクロル炭酸ェチル Π.5 g を滴下した。 — 5て〜一 7 °Cで 2時間攪拌した 後、 （R) — 3 —丁 ミ ノ 一 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン 22.8 g の 酢酸ェチル 80 ml溶液を滴下し、 1時間攪拌後、 室温で 16時間攪拌した。 反応液 を水及び飽和食塩水で;先浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去 した。 残渣にクロロホルム—メ タ ノール （ 8 ： 1 ) の混合液 1000 mlを加えた後、 シリ カゲル 180 gを加え室温で 16時間攪拌した。 シリカゲルを港去し、 クロロホ ル厶—メ タノール （ 5 ： 1 ) の混台液 1000 mlで洗浄し、 溶媒を減圧で留去して 目的物の粗生成物 32 g を得た。

上記粗生成物 24 に対し、 フマル酸 2.5〜 3倍量 （22.5 g) 使用し、 メ タノ —ルーイソプロピルアルコールから再結晶して目的物の 3 / 2 フマル酸塩 25 g を得た。 融点 131 〜133 °C

( d ) 製法 （ d ) による反応

後記実施例 1 7で得られた （R) — 1 一ァセチルー N - （ 1 ーェチルー 1 H— へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル） 一 6—メ 卜キシー 1 II一べンゾ 卜 リアゾール 一 5—カルボキサミ ド 1.85 g にクロ口ホルム一メ タ ノール （ 8 ： 1 ) の混合液 55 mlを加えた後、 シリカゲル 18.5 g を加え室温で 1G時間攛 f -した。 シリカゲ ルを濾去し、 1 %アンモニア水を含むクロ口ホルム一メ タノール （ 9 ： 1 ) で洗 净し、 溶媒を減圧で留去して目的物の粗生成物 1.T8 を得た。

実施例 8 〔製法 （ a ) による反応〕

( S ) 一 N— ( 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 6— メ 卜キシー 1 H—ベンゾ卜 リアゾ一ルー 5 —カルボキサミ ド （化合物 8 ) の製 造：

( a ) 実施例 7における （R) — ； —ァ ミ ノ 一 1 一ェチル— 1 H—へキサヒ ド ロアゼピンの代わりに （ S ) — 3 —ア ミ ノ ー 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロア ゼピンを用い、 実施例 7と同様に反応 ·処理して目的物を得た。

( b ) 上記生成物をフマル酸で処理してフマル酸塩とし、 イ ソプロピルアルコ一 ルから再結晶して目的物の 3 Z 2 フマル酸塩を得た。 融点 156 〜 8 °C

表題化台物は、 実施^ 7と同条 ί牛下の H P L Cで保持時間 44.0 分を示し、 光 学純度は OVuee以上であった。

( b ' ) 上記と同様に生成物をフマル酸で処理してフマル酸塩と し、 エタノー ノレ一イソプロピルアルコールから再結晶して目的物の 2フマル酸塩 · 1ノ 2水和 物を得た。 融点 148 〜151 V

実施例 9〜 1 2 〔製法 （ a ) による反応〕

実施例 6における 3 —ァミ ノ — 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピンの代 わりに、 対応する 3—アミ ノ— 1 一置換一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン類を用い、 実施例 6 と同様に反応 '処理して表 6で表される化合物を得た。

表 6

実施例 1 3 〔製法 （ b ) による反応〕

(R) — N— （ 1 ーシクロプロピルメチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 G —メ トキシ— 1 ーメチルー 1 H _ベンゾト リァゾールー 5 —カルボ キサミ ド （化台物 1 3 ) の製造 ：

対応する原料化台物を用い、 実施例 1 8 , 参考例 1及び 4 と同様に反応 · 処理 して得られる （R) — 5 —ァ ミ ノ 一 N— （ 1 —シ クロプロピルメチル一 1 H—へ キサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 2 —メ 卜キシ一 4 —メチルァミ ノべンズア ミ ドの水溶液を用い、 実施例 1 と同様に反応 '処理し、 生成物をトルエンから再結 晶して目的物を得た。 融点 127 〜128 °C

実施例 1 〔製法 （ a ) による反応〕

N - ( 1 ーェチルー 1 H—へプタ ヒ ドロアゾシン一 3 —ィル） 一 6 —ノ トキシ — 1 —メチル— 1 H—ベンゾ 卜 リ アゾ一ル— 5 —カルボキサミ ド （化合物 1 4 ) の製造：

実施例 6における G —メ トキシ— 1 H—べンゾト リァゾ一ル— 5 —カルボン酸 及び 3—ア ミ ノ ー 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピンの代わりに 6—メ 卜 キシ一 1 —メチル一 1 H—べンゾト リァゾールー 5 —力ルボン酸及び 3—了 ミ ノ 一 i ーェチルー 1 H —ヘプ夕 ヒ ドロアゾシンをそれぞれ用い、 実施例 6 と同様に 反応 ·処理し、 生成物をエタノ一ルージェチルエーテルから再結晶して目的物を 得た。 融点 116〜1 18

実施 】 5 〔製法 （ a ) による反応〕

- ( 1 —ェチル一 1 H —ォク 夕 ヒ ドロアゾニン一 3 —ィル） 一 6 —メ 卜キシ - 1 ーメチル— 1 H —べンゾ卜 リアゾ一ルー 5 —力ルボキサミ ド （化合物】 5 ) の製造 ：

実施例 6における 6 —メ 卜キシ— 1 H—べンゾ卜 リアゾ一ルー 5 —カルボン酸 及び 3 —ア ミ ノ ー 1 ーェチルー 1 H —へキサヒ ドロアゼピンの代わりに 6 —メ ト キシー 1 ーメチルー 1 H —べンゾ 卜 リアゾ一ルー 5 —カルボン酸及び 3 —アミ ノ ― 1 ーェチルー 1 H —ォクタヒ ドロアゾニンをそれぞれ用い、 実施例 6と同様に 反応 ·処理し、 生成物を酢 B ェチルから再結晶して目的物を得た。

融点 155〜156 て 以下の実施例 1 6〜2 4において、 本発明の化台物を製造するのに使用するこ とができる中間体の製造方法を示す。

JP95/02310 実施例 1 6 〔製法 （ b ) による反応〕

1 一べンジルー N— ( 1 —ェチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） — G —メ 卜キシー 1 H—べンゾ卜 リ ァゾール— 5—カルボキサミ ド 〔式 （Ila)に おいて R^:'⁴がべンジル基である化合物〕 の製造：

後記参考例 9で得られた 5—ァミ ノ— 4 —ベンジルァミ ノー N— （ 1 _ェチル — 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —イルク 一 2 —メ トキシベンズアミ ド約 1.5 gを含む塩酸水溶液 6 ml に 5 N塩酸 30 mlと水 70 mlを加え、 氷冷下に亜硝酸 ナ 卜 リゥム 0.29 gの水溶液 1 mlを加え、 同条件で 30分間、 さらに室温で 1時間攪 拌した。 反応液を 48%水酸化ナ ト リウム水溶液でアルカリ性とした後、 クロロホ ルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減压で留去して ^状物を得た。 この油状物をシリカゲルカラムクロマ 卜グ ラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メ タ ノール （20 : 1 ) で溶出 '精製した後、 得 られた固体をジェチルエーテルから再結晶して目的物 1.1 gを得た。

融点 136 〜137 °C

実施例 1 7 〔製法 （ a ) による反応〕

1 —ァセチル— N— ( 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） — 6—メ トキシ— 】 H—べンゾト リァゾールー 5 —カルボキサミ ド 〔式 （ J J b)に おいて R'^{i b}がァセチル基である化合物〕 の製造 ：

1 ーァセチル— G — メ 卜キシ— 1 H—べンゾト リァゾールー 5 —カルボン酸 31.5 g に 卜 リェチルァ ミ ン 20.3 g 及び酢酸ェチル 400 ml を加え、 — 7〜一 10Cでクロル炭酸ェチル 17.5 g を滴下した。 — 5て〜一 7てで 2時間攪拌した 後、 （ R ) — 3 _ア ミ ノ ー 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン 22.8 g の 酢酸ェチル 80 ral溶液を滴下し、 同温度で 1時間攪拌後、 室温で 16時間攪拌した。 反応液を水及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧 で留去して目的物 36 を固体と して得た。 融点 134 〜135 °C (酢酸ェチル から再結晶）

¹【卜 NMRスぺク トル （CDC , 6ppm): 1.04 (311, し J=7. OHz), 1.5-2.1 (6H, m), 2.45-2.95 (611, in), 3.00 (311, s), 4.09 (3H, s), 4.35 (III, br-s), 7.76 (1H, s), 8. GO (1H， d, J=9.0Hz), 8.95 (1H, s) 実施例 1 8 (スキーム 1 による反応）

(R) — 3—アミ ノ ー 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピンの製造 ： ( 1 ) 工程 1 ： (R) — α -アミ ノー ε —力プロラ ク ム塩酸塩 173 gと 卜 リ ェチルァ ミ ン 266 gのクロ口ホルム 1700 ml懸濁液に、 クロロ ト リ フェニルメ タ ン 293 gを氷冷下で攪拌しながら加えた。 この混台物を同条件下で、 1時間攪拌 した後、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した後、 溶媒を減圧で留去し、 油状の残渣に、 n -へキサン一酢酸ェチル ( 2 : 1 ) の混合液 600 ml を加熱攪拌しながら加えた。 折出結晶を濾取し、 こ れを n -へキサン一酢酸ェチル （10 : 1 ) の混合液 1000 mlで先?争後、 乾燥して ( R) —《 — 卜 り フエニルメチルア ミ ノ ー ε —力プロラ ク タム 290 gを得た。 融点 189 °C

( 2 ) 工程 2 ' ： 上記生成物 300 gとョー ドエタン 193 gのテ トラヒ ドロフラ ン 00 «il溶液に、 60%水素化ナ 卜 リゥム 42 を室温で攪拌しながら徐々に加 え、 同条件下で 1.5 時間攪拌した後、 容器を氷水で冷却し、 不溶物が溶けるまで 水をゆつ く りと加えた。 反応液を減圧で濃縮し、 残渣に酢酸ェチル 1000 mlを加 え、 水で冼浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧で留 去した。 油状の ¾遗にへキサン ： 酢酸ェチル （50 : 1 ) の混台液 350 ml を加え、 忻出した結晶を液取し、 乾燥して （R) — 1 —ェチルー 3 — ト リ フエニルメチル 丁 ミ ノ— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 2 —オン 287 gを得た, 融点 127 て ( 3 ) 工程 3 水素化ビス （ 2 —メ 卜キシェ 卜キシ） アル ミニウムナ 卜 リ ウ ムの 70^u(, トルエン溶液 G15 gに トルエン 1400 mlを加え、 これに上記生成物 280 gを氷冷下攪拌しながら加えた。 、 同条件下で 1.5 時間攪拌後、 反応液に氷冷下、 15%'水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液 1000 mlを加えた後、 有機層を分取し、 さらに水層 をトルエン 1500 nilで抽出した。 合した有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 得られた油状の残渣をエタノールで結晶 化させた ¾、 結晶を濾取し、 乾燥して （R) — 1 ーェチルー 3— ト リ フエニルメ チルアミ ノー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン 247 gを得た。 融点 83〜84°C

( 4 ) 工程 4 ： 上記生成物 177 gのテ 卜ラヒ ドロフラン 50 ml溶液に 10%塩酸 700 ml を加え、 室温で 2時間攪袢した。 反応液をジェチルエーテルで洗浄し、 /02310 次いで水層に過剰の炭酸カリウムを加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液 を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去して目的物 65 を油状物 と して得た。

リ1一 NMRスペク トル (CDC1,, d ppm)： 1.04 (311. t, J-T.5Iiz), 1.3-1.9 (8H, m). 2.42 (1H, dd. J = 13.5Hz. 6.911z), 2.5-2.6 (4H, in), 2.70 (1H. dd.

J-13.5. J = 3.5Hz), 2.98 (111. m).

実施例 1 9 (スキーム I による反応）

(R) 一 3—アミ ノ ー 1 —シクロプロピルメチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピ ンの製造 ：

( 1 ) 工程 2 ： (R) — α— 卜 リ フエニルメチルァ ミ ノ 一 ε —力プロラクタム 37 g の 卜ルェン 370 ml 溶液に、 室温で水素化ジイソブチルアルミニウムの 1 M トルエン溶液 1000 nilを滴下し、 1G時間攪拌した。 反応終了後、 水を滴下し、 余剰の水素化ジイソブチルアルミニウムを分 した。 析出塩を濾去し、 ；慮液を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去して ( R) — 3 — 卜 リ フエニルメチルァ ミ ノ — 1 H—へキサヒ ドロアゼピン 34 g を油 伏物として得た。

( 2 ) 工程 3 ： 上記生成物 10 g のメチルェチルケ 卜ン 100 ml 溶液に、 炭酸 カリ ウム 10.5 g 及び臭化シクロプロピルメチル 5.1 gを加え、 5時間加熱還流 した。 反応終了後、 不溶物を^去し、 液液を減圧で濃縮した。 残渣をシ リ カゲル カラムクロマ トグラフィ ーに付し、 クロ口ホルム一メ タノール （10:1) で溶出 · 精製して （R) — 1 —シクロプロピルメチルー 3 — ト リ フエニルメチルァ ミ ノ — 1 H—へキサヒ ドロアゼピン 10 g を油状物と して得た。

( 3 ) 工程 4 ： 上記生成物 9.0 gのテ トラヒ ドロフラン 10 ml溶液に、 10%塩 酸 100 ml を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで洗浄し、 水層を炭酸カリ ウムで飽和させた後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥後、 ^媒を減圧で留去して目的物 4.0 gを油伏物として得 た。

実施例 2 0 (スキーム 1 による反応）

3—ア ミ ノ ー 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピンの製造 ： ( 1 ) 工程 1 ： α—ア ミ ノ ー ε—力プロラクタム 125 gと ト リェチルァミ ン 118 g のクロロホルム 600 ml 懸濁液に、 クロ口 卜 リ フェニルメ タン 288 g を氷 冷下で攪拌しながら加えた。 この混合物を同条件下で、 さらに 1時間攪拌した後、 室温で 2B 間攪拌した。 折出物を濾取し、 これをアセ トンで十分に洗浄後、 乾燥 して α— 卜 リ フエニルメチルア ミ ノ ー £ 一力プロラ ク クム 330 gを得た。 融点 240 -241 °C

( 2 ) 工程 2 上記生成物 100 gとョー ドエタン 65 g のジメチルホルムァ ミ ド 500 ml溶液に、 60%水素化ナ ト リ ウム 12 g を室温で攢拌しながら徐々に 加え、 同条件下で 4時間攪拌した後、 氷水中に注いだ。 反応液をジェチルエーテ ルで抽出し、 抽出液を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 で濃縮した。 得られた結晶を濾取し、 乾燥して 1 —ェチルー 3— ト リフヱニルメ チル丁 ミ ノ ー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 2—オン 88 g を得た。

融点 120 -121 °C

( 3 ) 工程 3 水素化ビス （ 2—メ 卜キシエ トキシ） アルミニウムナ 卜 リ ウ ムの了 0%トルエン溶液 180 gに トルエン 800 ml を加え、 これに上記生成物 83 g を氷冷下攪拌しながら加え、 同条件下で 1時間攪拌した後、 室温でさらに 2時間 攪拌した。 反応液に氷冷下、 水と 48%水酸化ナ ト リ ウム水溶液を加えた後、 有機 層を分取した。 有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧で留去した。 得られた池状の残渣をエタノールで結晶化させた後、 結晶を^取 し、 乾燥して 1 ーェチルー 3— 卜 リ フエニルメチルア ミ ノ ー 1 H—へキサヒ ドロ ァゼピン G5g を得た。 融点 85〜86°C

( 4 ) 工程 4 ： 上記生成物 134 gのテ トラヒ ドロフラン 30 ml溶液に 10%塩酸 500 mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで洗浄し、 次 いで水層に過剰の炭酸カリ ウムを加えた後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去して目的物 48 gを油状物と し て得た。

'H—NMRスペク トル （CDC1:,, δ ppm)： 1.04 (311, t, J=7.5Ilz), 1.3-1.9 (8H, m), 2.42 (Hi. dd, J = 13.5Hz, 6.9Hz). 2.5-2.6 (4H， m), 2.70 (1H, dd.

J = 13.5. 3.5Hz). 2.98 (1H, m). 実施例 2 1 (スキーム 1 による反応）

( S ) 一 3—ア ミ ノ ー 1 —ェチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピンの製造： 実施例 2 0 ( 1 ) における α—ア ミ ノ ー ε —力プロラ ク タムの代わりに （ S ) 一 a—ァミ ノ — ε —力プロラクタムを用い、 実施例 0 と同様に反応 ·処理して 目的物を^状物と して得た。

実施例 2 2 (スキーム 1 による反応）

3 一丁 ミ ノ — 1 —シクロプロピルメチルー 1 Η—へキサヒ ドロアゼピンの製 造：

実施例 1 8 ( 1 ) における （R) — α— 卜 リ フエニルメチルァ ミ ノ 一 ε —力 プロラクタムの代わりに α— ト リ フエニルメチルアミ ノ 一 f 一力プロラクタムを 用い、 実施例 1 8 と同様に反応 ·処理して目的物を油伏物と して得た。

実施例 2 3 (スキーム 2による反応）

3 —アミ ノ — 1 —ェチル一 1 H—へプ夕 ヒ ドロアゾシンの製造：

( 1 ) 工程 1 ： 2—ァザシクロォクタノ ン 27 g とョー ドエタン 50 g のテ ト ラ ヒ ドロフラン 250 ml 溶液に、 60%水素化ナ ト リ ウム 10 g を氷冷下で攪拌し ながら徐々に加えた。 反応混合物を室温で 4時間攪拌した後、 氷水中に注ぎ、 ジ ェチルエーテルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減 圧で留去し、 残渣をシ リ 力ゲルカラムクロマ 卜グラフィ 一に付し、 クロロホルム —メ タ ノール （100:1)で溶出 ·精製して 1 —ェチルー 1 H—へプタ ヒ ドロアゾシ ン— 2 —オン 3G g を汕状物と して得た。

'H— NMRスぺク 卜ル （CDC1₃, d ppra)： 1.15 (3H. t, J=7Hz). 1.4-1.7(6H. m), 1.82 (2H, m), 2.48 (2H, m), 3.38 (2H. q. J:7Hz), 3.47 (211, m).

( 2 ) 工程 2 ： 上記生成物 25 g のクロロホルム 200 ml 溶液に、 五塩化リ ン 34 gを氷冷下で攪拌しながら徐々に加え、 同条件下で 30分間攪拌した。 この混台 液にヨウ素 0.4 gを氷冷下で攪拌しながら加え、 次いで臭素 25g を同条件下でゆ つく り滴下した後、 2時間加熱還流した。 溶媒を減圧で留去し、 残渣を酢酸ェチ ルに溶解後、 水、 チォ硫酸ナ 卜 リ ウム水溶液で順に洗浄した。 酢酸ェチル溶液を 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマ トグラフィ ーに付し、 _n —へキサンー酢酸ェチル （ 4 : 1 ) で溶出 ·精 製し、 得られた結晶を n—へキサンから再結晶して 3—ブロモ— 1 _ェチル _ 1 H—へプ夕ヒ ドロアゾシン一 2—オンと 3—クロ口一 1 —ェチル一 1 H—ヘプ夕 ヒ ドロアゾシン— 2—オンの混合物 10 g を得た。

( 3 ) 工程 3 ： 上記混合物 10 g 、 アジ化ナ ト リ ウム 12 g とヨウ化ナ 卜 リウ ム 2.0 g のジメチルホルムアミ ド 100 ml 溶液を 80°Cでー晚攪拌した後、 氷水に あけ、 ジェチルエーテルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 ¾渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n —へキサン一酢酸ェチル （ 4 : 1 ) で溶出 ·精製して 3—アジ ドー 1 —ェチルー 1 H—へプタヒ ドロアゾシン一 2—オン 4.8 gを浊伏物と して得た。

リ卜 NMRスペク トル （CDC1: ύ ppra)： 1.18 (3H, t, J=7Hz). 1.5-1.8 (6H, m), 2.2 (211, ηι), 3.08 (1H, in). 3.28 (III, m), 3.53 (111, m). 3.76 (III, m), 4.0 (1H. dd, J = 10.5Hz. J = 5. GHz).

( 4 ) 工程 4 ： 水素化ビス （ 2—メ トキシェ 卜キシ） アルミニウムナ ト リ ウム の 70 %トルエン溶液 36.4 g に トルエン 100 ml を加え、 これに上記生成物 4. 8 を氷冷下攪拌しながらゆつく り加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に水と 48%水酸化ナ 卜 リ ゥ厶水溶液を氷冷下で攪拌しながらゆつ く り加えた後、 ジェチ ルエーテルで抽出した。 讪出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で 留去して目的物 3.8 gを油状物と して得た。

実施^ 2 4 (スキーム 3による反応）

3—ア ミ ノ ー 1 —ェチルー 1 H—ォク夕 ヒ ドロアゾニンの製造 ：

( 1 ) 2—ァザシクロノナノ ン 17 g と ョ一 ドエタン 29 g の 1. 2—ジメ ト キシェタ ン 200 ml 溶液に、 60%水素化ナ ト リ ウム 6.0 gを室温で攪拌しながら 徐々に加え、 同条件下で 4時間攪拌した後、 水を加えてクロ口ホルムで抽出した。 抽出液を水で洗净し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を减圧で留去し、 i ーェチルー 1 H—ォクタヒ ドロアゾニン一 2 _オン 20 g を油状物と して得た。

( 2 ) 工程 1 ： 上記生成物 20gのテ 卜ラ ヒ ドロフラン 200 ml 溶液に 2 Mリチ ゥムジィソプロピル丁ミ ドのテ トラヒ ドロフラン 78 ml溶液を氷冷下に滴下し、 1時間攪拌した。 反応液をドライアイ ス中に注ぎ、 得られた混合液を水で希釈し、 CT/JP95/02310 これを酢酸ェチルで洗浄した。 水層を濃塩酸で酸性と した後、 クロ口ホルムで抽 出し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥饺、 溶媒を減圧で留去 して 3 —カルボキシ一 1 —ェチル一 1 H—ォクタ ヒ ドロアゾニン一 2 —オン 14 を得た。

融点 109 〜1 10 て （ジェチルエーテル— n—へキサンから再桔晶）

( 3 ) 工程 2 ： 上記生成物 12 g のアセ ト ン 100 m l 溶液に水 12 m l、 ト リェ チルァ ミ ン 7. 0 m l を加えた。 この混合液に、 氷冷下、 クロ口炭酸ェチル 8. 0 g のアセ ト ン溶液 30 m lを滴下し、 30分間攪拌後、 さらにアジ化ナ ト リ ウム G. 1 g の水溶液約 30 m lを滴下し、 1. 5 時間攪拌した。 反応混台物を氷水にあけ、 ジェ チルエーテルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥 ¾、 溶媒を減圧で留去した。 残渣に 卜ルェン 200 m l を加え、 70°Cで加熱 攪拌し、 発泡が止まった時点で、 100 °Cまで温度を上げ、 2時間攪拌した。 反応 終了後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣に 20%塩酸 120 ni l を氷冷下に攪拌しながら 加え、 1. 5 時間還流した。 反応混合物を酢酸ェチルで洗浄し、 水層を過剰の炭酸 カリウムでアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を减圧で留去して 3 -アミ ノー 1 —ェチル一 1 H—才クタ ヒ ドロアゾニン一 2 —オン 8. 5 gを油状物と して得た。 ( ) 工程 3 上記生成物 8. 5 gのクロ口ホルム 100 m l 溶液に ト リェチルァ ミ ン 7. 0 m l を加え、 氷冷下、 クロ口 卜 リ フエニルメ タ ン を少しずつ加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応混台物を飽 f口食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ —に付し、 酢酸ェチルー n—へキサン （ 1 : 10) で溶出 ' 精製して 3 — 卜 リ フエ ニルメチルア ミ ノ ー 1 —ェチルー 1 H—才クタ ヒ ドロアゾニンー 2 —オン 14 g を固体と して得た。 融点 160 〜162 °C ( 11—へキサン—酢酸ェチルから再桔 晶）

( 5 ) 工程 4 ： 水素化ビス （ 2 —メ 卜キシェ 卜キシ） アルミニウムナ ト リ ウム の 70 % トルエン溶液 30 gに トルエン 100 m l を加え、 これに上記生成物 14 g を氷冷下攪拌しながらゆつ く り加えた後、 室温で一昼夜攪拌した。 冷後、 反応 液に 2 N水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液を滴下し、 さらに 48 %水酸化ナ 卜 リゥム水溶液 を加えた後、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水洗し、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残澄をシリカゲルカラム クロマ 卜グラフィ一に付し、 酢酸ェチルー【i—へキサン （ 1 ： 10) で溶出 · 情製 して 3— 卜 リ フエニルメチルア ミ ノ 一 1 —ェチルー 1 H—才ク夕 ヒ ドロアゾニン 13 g を得た。

( 6 ) 工程 5 ： 上記生成物 13 g のテ 卜ラヒ ドロフラ ン 3 nil 溶液に 10%塩酸 45 mlを加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応液をジェチルエーテルで洗净し、 水 層を過剰の炭酸カリウムでアルカリ性にした後、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出 液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去して目的物 5.0 gを油状 物として得た。

参考例 1 (スキーム 4の工程 1 による反応）

4 一クロ口一 N _ ( 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 2 -メ 卜キシ— 5—ニ トロべンズア ミ ドの製造 ：

4 -クロ口— 2 —メ 卜キシー 5—二 卜口安息香酸 14.7 g 、 クロ口ホルム 300 ml及びジメチルホルムアミ ド 1 nil の懸濁液に塩化チォニル 22.7 gを加え、 1時 間加熱還流した。 反応終了後、 溶媒を減圧で留去し、 残渣を塩化メチレン 200 mlに溶解した。 これに氷冷下、 卜 リエチルァミ ン 12.9 gと 3 —ァミ ノ一 1 —ェチ ルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン 9.0 gを加えた後、 室温で 15時間攪拌した。 反 応液を水、 飽¾食塩水で冼浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 ^媒を减圧で 留去した。 ¾渣をシ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 クロ口ホルム一 メタノール （ 9 ： 1 ) で溶出 ·精製して目的物 9.8 gを固形物と して得た。

参考例 2 (スキーム 4の工程 1 による反応）

(R) 一 4 一クロ口一 N— （ 1 —ェチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3— ィル） 一 2—メ トキシー 5—ニ トロべンズア ミ ドの製造：

(R) 一 3—ア ミ ノ ー 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピンを用い、 参考 例 1 と同様に反応 ·処理して目的物を固形物と して得た。

参考例 3 (スキーム 4の工程 1 による反応）

(S) — 4 _クロロー N— ( 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 - ィル） _ 2 —メ 卜キシー 5 —二 トロべンズアミ ドの製造： (S) — 3 —ァミ ノ — 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピンを用い、 参考 m 1 と同様に反応 · 処理して目的物を固形物として得た。

参考例 (スキーム 4の工程 2及び工程 3による反応）

5—アミ ノー N— ( 1 —ェチル一 1 Π—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 2 —メ トキシ— J —メチルァミ ノべンズアミ ドの製造：

( 1 ) 工程 ： 4 —クロ口一 N— （ 1 —ェチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン - 3—ィル） 一 2 —メ 卜キシ一 5 —ニ トロべンズア ミ ド 4.9 gのエタノール 100 ml 溶液に、 30.0οメチルアミ ンエタノール溶液 50 ralを加え、 1.5 時間加熱還流 した。 溶媒を減圧で留去後、 ¾渣に水を加え、 結晶を濾取した。 結晶を水で洗浄 し、 乾燥して N— （ 1 —ェチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） — 2 ーメ 卜キシ一 J 一 メチルアミ ノ 一 5 —ニ トロべンズア ミ ド 3.6 gを得た。

( 2 ) 工程 3 ： 上記生成物 3.：] gを 20.%含水メ タ ノール 200 ml に溶角？した後、 10^ηίίパラジウム炭素を加え、 常圧、 室温で接触還元を行った。 理論量の水素が吸 収された後、 パラジウム炭素を濾去し、 濾液中のメタノールを減圧で留去して目 0勺物を含む水溶液を得た。

参考例 5 (スキーム 4の工程 2及び工程 3による反応）

(R) — 5 —丁 ミ ノ 一 Ν _ ( 1 —ェチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3— ィル） — 2 —メ 卜キシ一 4 —メチルァ ミ ノべンズア ミ ドの製造 ：

( 1 ) 工程 2 ： (R) — 4 — クロ口一 Ν— （ 1 —ェチル— 1 Η—へキサヒ ドロ ァゼピン一 ； —ィル） 一 2 — メ 卜キシ一 5 —二 卜口べンズア ミ ド 56.8 g のエタ ノール 600 ml 溶液に、 40?6メチルアミ ン水溶液 300 ml を加え、 2時間加熱還 流した。 溶媒を減圧で留去後、 忻出した結晶を濾取した。 結晶を水で洗浄し、 乾 燥して （R) - N - ( 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） 一 2 —メ 卜キシ _ 4 ーメチルァミ ノ 一 5—ニ トロべンズアミ ド 32 を得た。

( 2 ) 工程 3 ： 上記生成物 33.2 g にメ タノール 200 ml 、 水 400 ml 、 酢酸 80 mlを及び 10^(l _uパラジウム炭素 2.0 gを加え、 常圧、 室温で接触還元を行った。 理論量の水素が吸収された ¾、 パラジウム炭素を濾去し、 濾液中のメタノールを 減圧で留去して目的物を含む酢酸水溶液を得た。

参考 ί列 6〜 8 (スキーム 4の工程 2及び工程 3による反応） 4 一置換ァミ ノー 5—ア ミ ノ ー N— ( 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピ ンー 3—ィル） 一 2—メ 卜キシ一べンズアミ ド又はその光学異性体の製造 ： 目的物と同じ立体配置を有する 4 —クロロー N— （ 1 一ェチル— 1 H—へキサ ヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） 一 2 —メ 卜キシー 5—二 トロべンズア ミ ドと対応す るァミ ン類を用い、 参考例 5 と同様に反応 *処理して、 表 7で表される化合物の 水溶液を得た。

表 7

参考^ 9 (スキーム 4の工程 2及び工程 3による反応）

5—丁 ミ ノ ー 4 一ベンジルァミ ノ 一 N— （ 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロア ゼピン— 3 —ィル） 一 2—メ トキシベンズアミ ドの製造：

( 1 ) 工程 2 ： 4 一クロロー N _ ( 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン 一 3—ィル） 一 2 —メ 卜キシ _ 5—二 トロべンズア ミ ド 2.0 gのエタノール 50 ral溶液に、 ベンジルアミ ン 6.0 gを加え、 22時間加熱還流した。 溶媒を減圧で留 去後、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ 卜 リ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマ トグラフィ ーに付し、 クロ口ホルム一メ タノール （12:1) で溶出 '精製し て 4 —ベンジルア ミ ノ ー N— （ 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3— ィル） 一 2 —メ トキシ— 5—二 卜口べンズァ ミ ド 2.4 gを固形物と して得た。 ( 2 ) 工程 3 ： 上記生成物 1.6 gに濃塩酸 6 ml とエタ ノール 3 ml を加え、 さらに塩化第一スズ ' 2水扣物 2. G gのエタノール 3 ml 溶液を加え、 80°Cで 1 時間攪拌した。 反応終了後、 エタノールを減圧で留去して目的物を含む塩酸水溶 液を得た。

参考例 1 0

6 —メ 卜キシ— 1 —メチル— 1 H—ベンゾト リアゾ一ルー 5 —力ルボン酸 （式 (1!1)にぉぃて1¾²'がメチル基である化合物） の製造 ：

( 1 ) 参考例 1 における 3—ァミ ノ — 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピ ンの代わりにプロピルァミ ンを用い、 参考 1 と同様に反応 '処理し、 4 一クロ 口— 2 —メ 卜キシ一 5 —ニ トロ— N— ( 1 —プロピル） ベンズァミ ドを固体と し て得た。 （ 2 ) 参考 iij 4 ( 1 ) における 4 —クロ口— N— ( 1 —ェチル— 1 H —へキサヒ ドロアゼピン一 ； —ィル） 一 2 —メ トキシー 5 —二 トロべンズアミ ド の代わりに上記生成物を用い、 参考 4 と同様に反応 ' 処理し、 5—ァ ミ ノ — 2 —メ 卜キシ _ 4 —メチルァ ミ ノ 一 N— ( 1 —プロピル） ベンズァ ミ ドを固体と し て得た。

( 3 ) 実施例 1 における 5—アミ ノ ー N— ( 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロ ァゼピン一 3 —ィル） 一 2—メ 卜キシ一 4 —メチルァ ミ ノベンズア ミ ドの代わり に上記生成物を用い、 実施例 1 と同様に反応 '処理し、 6 —メ 卜キシー 1 —メチ ル— N— ( 1 _プロピル） 一 1 H—べンゾ 卜 リ アゾ一ルー 5 —力ルポキサ ミ ドを 固体と して得た。

( 4 ) 上記生成物 6.9 g及び濃塩酸 100 ml の混台物を 5.5 時間加熟還流した。 反応液を冷却後、 減圧で濃縮し、 忻出する結晶を濾取し、 これを水洗した後、 乾 燥して目的物 3.2 gを得た。

製剤例 1

錠剤の製造 （ 1 0 0 0錠あたり）

(R) - N - ( 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル）

一 6—メ トキシ一 I —メチル一 1 H _ベンゾト リアゾール _ 5—

カルボキサミ ド （化合物 2 ) 5 g

乳糖 80 g トウモロコシデンプン 30 g

結晶セルロース 25 g

ヒ ドロキンプロピルセルロース 3 g

軽 K無水ケィ酸 0.7 g

ステ丁リ ン酸マグネシウム 1.3 g

上記成分を常法により混合、 造粒した後、 1錠あたり 145 mgで打錠、 1000錠を 製する。

製剤例 2

力プセル剤の製造 ( 1 0 0 0カプセルあたり）

( R) — N— （ 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —

ィル） - 6—メ トキシー 1 H—ベンゾ卜 リ アゾールー 5—

カルボキサ ミ ド · 3 / 2 フマル酸塩 （化台物 7 b ) · · 10 g

乳糖 160 g

トウモロコシデンプン 22 g

ヒ ドロキシプロピルセルロース 3.5 g

軽質無水ゲイ酸 1.8 g

ステアリ ン酸マグネシウム 2.7 g

常法により、 上記成分を混台造粒し、 1000カプセルに充塡する。

製剤例 3

散剤の製造

(R) - N - ( 1 ーェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —

ィル） 一 6—メ 卜キシ一 1 H—ベンゾ卜 リアゾールー 5—

カルボキサミ ド · 3 /2 フマル酸塩 （化合物 7 b ) · · 10 g

乳糖 960 g

ヒ ドロキシプロピルセルロース 25 g

軽質無水ケィ酸 5 g

常法により、 上記成分を混合した後、 散剤に製する。 製剤例 J

注射剤の製造 ( 1 0 0 0アンプルあたり）

(R) - N - ( 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル）

一 6—メ トキシー 1 H—べンゾト リ アゾ一ル一 5 —

カルボキサミ ド . 3 Z 2 フマル酸塩 （化合物 7 b ) · · 10 g

ソルビ卜一ル 100 g

注射用水 適量 全量 2000 ml

(R) — N— ( 1 —ェチル _ 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） — 6— メ トキシー 1 H—べンゾ卜 リアゾ一ル— 5 —カルボキサ ミ ド ' 3 / 2フマル酸塩 及びソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、 残りの/主射用水を加えて全量 調製する。 この溶液をメ ンブランフィ ルター （0.22^πι ) で濾過し、 濾液を 2 ml アンプル中に充塡し、 次いでこれを 121 てで 20分間滅菌する。 産業上の利用可能性

以上説明したように、 式 （ I ) で表される本発明の化合物及びその薬理学的に 許容される酸付加塩は、 優れた制吐作用と消化管機能亢進作 fflを併有し、 かつ中 枢抑制作肺が弱いので、 消化管機能改善薬と して各種の疾患、 治療等に伴う種々 の消化器機能異常の治療及び予防に用いることができる。 式 （11) で表される本 発明の中間体は、 式 （ I ) において、 R² が水素原子である化合物の合成中間体 として、 また式 UVa)で表される本発明の中間体は、 式 （ I ) において、 立体配 置が Rである化台物の台成中間体と して有用である。

Claims

請 求 の 範 ffi

1. 下記式 （ I ) 、

〔式中、 R ' はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

R' は水素原子、 メチル基又はェチル基を表し、

nは 1、 2又は 3であり、

波線 （~) はそれが結合している炭素原子の立体配置が R S、 R又は Sであるこ とを表す。 〕

で表される G—メ 卜キシ— 1 H—べンゾト リァゾ一ルー 5 —カルボキサミ ド誘導 体又はその薬理学的に許容される酸付加塩。

2. 前記式 （ I ) において、 R ' がェチル基であり、 R² が水素原子又はメチル 基である前記請求の範囲 1 による化台物。

3. 立体配置が Rである前記請求の範囲 1 又は 2による化合物。

4. 立体配置が R Sである前記請求の範囲 1又は 2による化合物。

5. ( R ) 一 N— （ 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル） _ 6 ーメ トキシー 1 H—べンゾト リァゾール— 5 —カルボキサミ ド又はその薬理学的 に許容される酸付加塩。

6. N - ( 1 一ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 6—メ トキ シー 1 H—ベンゾト リァゾ一ルー 5 —カルボキサミ ド又はその薬理学的に許容さ れる酸付加塩。

7. (R) — N— （ 1 一ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 6 ーメ トキシー 1 ーメチルー 1 H—べンゾ卜 リアゾールー 5—カルボキサミ ド又は その薬理学的に許容される酸付加塩。

8. N— （ 1 一ェチル一 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3 —ィル） 一 6 —メ トキ シ— 1 ーメチルー 1 H—べンゾ卜 リァゾール— 5 —カルボキサ ミ ド又はその薬理 学的に許容される酸付加塩。

9. 下記式 （ I ) 、

〔式中、 R ¹ はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

R² は水素原子、 メチル基又はェチル基を表し、

nは 1、 2又は 3であり、

波線 （~) はそれが結合している炭素原子の立体配置が R S、 R又は Sであるこ とを表す。 J

で表される G—メ 卜キシ— 1 H—べンゾト リァゾール— 5 —カルボキサミ ド誘導 体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分と して含有する医薬組成物。

1 0. 上記式 （ I ) の 6—メ 卜キシ _ 1 H—べンゾ卜 リアゾール— 5 —力ルボキ サミ ド誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分と して含有する 請求範囲 9によ：)制吐作 Π1及び消化管機能亢進作用を有する医薬組成杓。

1 1. (R) - N - ( 1 —ェチル— 1 H—へキサヒ ドロアゼピン— 3— ィル） ― 6 —メ トキシー 1 H—ベンゾト リアゾ一ル— 5—カルボキサミ ド又はその薬理学 的に許容される酸付加塩を有効成分と して含有する請求範囲 9による制吐作用及 び消化管機能亢進作用を有する医薬組成物。

1 2. (R) - N - ( 1 —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル） 一 6—メ トキシー 1 —メチル— 1 H—べンゾト リアゾールー 5—力ルポキサミ ド又 はその薬理学的に許容される酸付加塩を有効成分と して含有する請求範囲 9によ る制吐作用及び消化管機能亢進作用を有する医薬組成物。

1 3. 下記式 （ I ) 、

〔式中、 R ¹ はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

R ² は水素原子、 メチル基又はェチル基を表し、

nは 1、 2又は 3であり、

波線 （〜） はそれが結合している炭素原子の立体配置が R S、 R又は Sであるこ とを表す。 〕

で表される 6 —メ 卜キシー 1 H —ベンゾト リアゾールー 5—カルボキサミ ド誘導 体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を、 消化管機能低下に基づく 食欲不振、 悪心、 嘔吐、 腹部膨満感、 上腹部不快感、 腹痛、 胸やけの症状を有す る患者に投与することを特徴とする前記症状の治療方法。

1 4 . ( R ) _ N— （ 1 一ェチル— i H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） 一 6 —メ トキシ— 1 H—べンゾト リァゾールー 5 —カルボキサミ ド又はその薬理学 的に許容される酸付加塩を有効量を、 消化管機能低下に基づく 食欲不振、 悪心、 嘔吐、 腹部膨満感、 上腹部不快感、 腹痛、 胸やけの症状を有する患者に投与する 請求の IS囲 1 3による治療方法。

1 5 . ( R ) — N— ( I —ェチルー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン一 3 —ィル） ― 6—メ 卜キシ一 1 ーェチルー 1 H—べンゾ卜 リァゾール— 5 —カルボキサミ ド又 はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量を、 消化管機能低下に基づく食欲 不振、 悪心、 嘔吐、 腹部膨満感、 上腹部不快感、 腹痛、 胸やけの症状を有する患 者に投与する請求の範囲 1 3による治療方法。

1 6 . 消化管機能低下に基づく食欲不振、 悪心、 嘔吐、 腹部膨満感、 上腹部不快 感、 腹痛、 胸やけの症状を有する患者の治療に、 下記式 （ I ) 、

〔式中、 R ' はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

R² は水素原子、 メチル基又はェチル基を表し、

nは 1 、 2又は 3であり、

波線 （~) はそれが結合している炭素原子の立体配置が R S、 R又は Sであるこ とを表す。 〕

で表される G—メ トキシ— 1 H—ベンゾト リアゾール— 5—カルボキサミ ド誘導 体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の使用。

1 7. 消化管機能低下に基づく食欲不振、 悪心、 嘔吐、 腹部膨満感、 上腹部不快 感、 腹痛、 胸やけの症状を有する患者の治療に、 （R) -N- ( 1 ーェチルー 1

H—へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル） 一 6—メ 卜キシ— 1 H—ベンゾ卜 リアゾ 一ル- 5 -カルボキサミ ド又はその薬理学的に許容される酸付加塩の請求の範囲 1 6による使用。

1 8. 消化管機能低下に基づく食欲不振、 悪心、 嘔吐、 11£部膨満感、 上腹部不快 感、 腹痛、 胸やけの症状を有する患者の治療に、 （R) - N- ( 1 —ェチルー 1

H—へキサヒ ドロアゼピン一 3—ィル） 一 6—メ トキシ一 1 —メチルー 1 H—ベ ンゾト リァゾールー 5 —カルボキサミ ド又はその薬理学的に許容される酸付加塩 の請求の範囲 1 6による使用。

1 9. 下記式（111) 、

(III)

(式中、 R ²，は水素原子、 メチル基、 ェチル基又はアミ ノ基の保護基を表す。 ） で表される化合物又はその反応性誘導体と、 下記式 （I V) 、

〔式中、 R ¹ はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、 nは 1 、 2又は 3 であり、 波線 （〜） はそれが桔台している炭素原子の立体配置が R S、 R又は S であることを表す。 J

で表される化台物とを反応させることにより、 そしてこの場台式 （1 1 1 )において R ² 'がァミ ノ基の保護基である化合物を用いた場台には、 該生成物を加水分解又 は加水素分解により R を水素原子に変換し、 必要に応じてその薬理学的に許容 される酸付加塩に変換することを特徴とする、 下記式 （ I ) 、

〔式中、 R ¹ はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

R 2 は水素原子、 メチル基又はェチル基を表し、

nは 1、 2又は 3であり、

波線 （〜） はそれが結台している炭素原子の立体配置が R S、 R又は Sであるこ とを表す。 〕

で表される 6 —メ トキシー 1 H —ベンゾ 卜 リァゾ一ルー 5 —カルボキサミ ド誘導 体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法。

2 0 . 下記式 （V )

〔式中、 R ' はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、 R ² は水素原子、 メチル基又はェチル基を表し、 nは 1、 2又は 3であり、 波線 （〜） はそれが結 合している炭素原子の立体配置が R S、 R又は Sであることを表す。 〕 で表される化合物をジァゾ化し、 必要に応じてその薬理学的に許容される酸付加 塩に変換することを特徴とする、 下記式 （ 1 ) 、

〔式中、 R ¹ はェチル基又はシクロプロビルメチル基を表し、

R ² は水素原子、 メチル基又はェチル基を表し、

nは 1、 2又は 3であり、

波線 （〜） はそれが結台している炭素原子の立体配置が R S、 R又は Sであるこ とを表す。 〕

で表される 6 —メ トキシ— 1 H —ベンゾト リアゾールー 5 —カルボキサミ ド誘導 体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法。

2 1 . 下記式 （1 1 )

〔式中、 R ¹ はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、 R ³ はァミ ノ基の 保護基を表し、 nは 1、 2又は 3であり、 波線 （〜） はそれが結合している炭素 原子の立体配置が R S、 R又は Sであることを表す。 〕

で表される化台物を加水素分解又は加水分解し、 必要に応じてその薬理学的に許 容される酸付加塩に変換することを特徴とする、 下記式 （ 1 a ) 、

L式中、 R ¹ はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

nは 1、 2又は 3であり、

波線 （〜） はそれが結合している炭素原子の立体配置が R S、 R又は Sであるこ とを表す。 〕

で表される 6 —メ トキシ— 1 H —べンゾト リァゾールー 5 —カルボキサミ ド誘導 体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の製造方法。

2 2. 下記式 （Π) 、

(M)

〔式中、 R' はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

R³ はァミ ノ基の保護基を表し、

nは 1、 2又は 3であり、

波線 （〜） はそれが結台している炭素原子の立 ί本配置が R S、 R又は Sであるこ とを表す。 〕

で表される 6—メ 卜キシ— 1 Η—ベンゾ 卜 リァブール— 5—カルボキサミ ド绣導 体又はその酸付加塩。

2 3. 下記式 （IV) 、

〔式中、 R¹ はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

nは 1、 2又は 3であり、

波線 （〜） はそれが結合している炭素原子の立体配置が R S、 R又は Sである とを表す。 〕

で表される 3—アミ ノアザシクロアル力ン誘導体又はその酸付加塩。

2 4. 下記式 （lVa)、

(式中、 R ' はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表し、

nは 1 、 2又は 3を表す。 ）

で表される （R) — 3—アミ ノアザシクロアルカン誘導体又はその酸付加塩 < 2 5. 下記式 (IVb)

(式中、 R ' はェチル基又はシクロプロピルメチル基を表す。 ）

で表される （R) — 3 —アミ ノ ー 1 H—へキサヒ ドロアゼピン誘導体又はその酸 付加塩。