TW419478B - 6-methoxy-1H-benzotriazol-5-carboxamide derivatives, preparation and pharmaceutical composition - Google Patents

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'ft- Ί/ ' 4194T8 a? _B7_ 五、發明説明（1 ) 技術領域 本發明為有關以兼具優異鎮吐作用及消化管機能亢進 作用及徹弱中植抑制作用為待擞之新穎之6 -甲氣基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺衍生物，尤其醛胺基部分（-CONH-) 之N被7, 8或9員環之1-取代-吖環烷-3-基取代之6 -甲 氣基-1H -苯駢三唑-5-羧醯胺衍生物，其製法，含有它 之醫藥組成物及新穎中間體。 背景技術 在日本特開平2-1Q4572號公報記載如下式[A]化合物 具有消化管機能亢進作用，可當作鎮吐劑或消化管機能 亢進劑 ^ ^ Ψ 》) i (請先閱讀背面之注意事項I填寫本頁) -裝.

A 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ，基 基代 烷取 低有 基或 芳基 ， 之氣N-基烷，，N= 代環基基H-取，氣胺-N 有基烷醯為 或氣之或共 代烯丨基 4 , 取，基胺Η 基 未基氧代3S，烷 或氣或取R3基伸 ，烷基二或烷低 基，羥，，低或 烷基，基素或鍵 低羥素胺鹵 Η 單 中為為鹵為為為為 式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS >A4規格（210X297公釐）

A7 B7_五、發明説明（2〉 Y 為單鍵，-CH 2 -，-0-，-S-，-SO-，-SO 2 -或 -N R 6 -. R 6 為低烷基或未取代或有取代基之芳低烷基，或與Ri 共形成伸乙基， η為Q或1 , 虛線為當Υ為-CH2 -而η為0時有時呈雙鍵，. 但（i )Υ為- NR6 -或單鍵時，η為0, (ii ) Υ 為-0 -時，η 為 1 , (iii) Y為單鍵或- CH2-而η為0時，IU為未取代或 有取代基之芳低烷基， (iv) n為0時，X低伸烷基〕。 但在上述公開公報未掲示如式（I )兼具1H-苯駢三唑 骨架及含N之7, 8或9員脂族環之本發明化合物，尤其 光學活性體及其藥理作用無任何具體記載。 在待開昭52-83737號公報掲示如下式[B]化合物具有 強力條件回避抑制作用，阿卜嗎味情緒行動抑制作用及 methamphetaDine情緒行動抑制作用而可當作中植抑制 藥，尤其可供為抗精神病藥。 (請先閲讀背面之注意事項^填寫本頁) ▼裝· 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

B (式中A-C0為4-胺基-5-氱-2-甲氣苄醛基，5-乙磺醯基 -2-甲氣苄醯基或2-甲氣基-4, 5-疊氮苄醯基，B為烯 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） V'l . A7 B7 五、發明説明（3 ) 丙基，或有或無取代基之苄基，ηι為1或2)。 又在待開昭52-100473號公報掲示如下式[C】化合物

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中R1為低烷氣基，R2為有或無取代基之苄基，m 為1或2)。 但這些式[B]及[C]之化合物其與醯胺基部分（-C0NH-) 相接之環為5或6員環，且其環N被烯丙基或苄基取代 ,故與本發明之化合物（I)構造不同，且藥理作用也不 相同》 以往4 -胺基-5-氣- N-〔 2-(二乙胺基）乙基〕-2 -甲 氣节醯胺〔俗稱滅吐靈metaclopramide,參見Merck Index,第11販，6063 (1989)〕因兼具鎮吐作用及消化 管機能亢進作用，故早己當作消化管機能改善藥而用以 防治各種消化器糸疾病或隨伴治療之種種消化器機能異 常。但滅吐靈因有副作用為基於杜巴民02受體拮抗作 用之中楣抑制作用，故在臨床上難以使用之處。隨著社 會生活之複雜化及高齡化社會之來臨等，消化器条不定 愁訴之患者日增，殷望開發中樞抑制作用弱，且兼具優 異之鎮吐作用及消化管機能亢進作用之化合物。 發明之掲示 本發明者們反複致力研究之結果，發現- C0NH-之N被 (請先閱讀背面之注意事咳4填寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（2[0X297公釐） π Α7 Β7 五、發明説明（4 )7, 8或9員環之卜取代-吖環烷-3-基取代之6 -甲氧基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺衍生物，尤其立體組態為R之（R)- 物 生 衍 胺 醯 羧 用 作 進 亢 能 -5機 唑管 三化 駢消 苯及 _ 3J H 7作 基吐 氣鎮 甲之 6 異 優 具 兼 但 不 抑 樞 中 地 外 意 且 b匕 貪 機 管 化 消 及 用 作 吐 鎮 。異 明優 發具 本兼 成供 完提 於為 終的 , 目 弱之 微明 用發 作本 制 唑基 三氣 駢甲 苯6-- -Η ) 1 R I 基之 氧 R 甲為 6-態 穎組 新體 之立 用其 作尤 進 -亢物 生 衍 胺0 羧 唑 三 駢 苯 之 物 合 化 該 供 提 為 的 百1 DR 之 成目 組為 藥體 醫間 之中 物穎 合新 化用 該造 含製 供之 提物 為合 明的化 發目該 本一供 。 另提 物之以 生明又 衍發明 胺本發 0 。本 羧法 。 5 製物 及如 的供 目提 些明 這發 0 本 的 白 明 文 下 由 不 者 業 fi 優 及 的 巨 他 其 式 下 基 氧 甲 I 6 \/ 羧 I 5- 唑 三 駢 苯 物 成 組 藥 醫 之 它 含 及 鹽 成 加 酸 許 容 foil 理 藥 其 及 物 生 衍 胺0

NIR 11/ /\ ----------枯衣-- (請先閱讀背面之注意事填寫本頁) 中 式 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 為為 基 甲 基 丙 環 或 基 乙 基 乙 或 基 甲 體 旋 消 為 態 組 體 立 之 C 之 接3 目 ) 本 S 其或 0. R 3’示體 或乃性 2 \J/ -I ,i S 11 /\ 學 為線光 η 波或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2丨0Χ297公釐）

飞ΰ Α7 Β7 五、發明説明（5 ) 間 中 用 造 製 物 合 化 之 Η 為 2 β 中 I ί 鹽 式成 供加 提酸 又其 明及 發} 本(II 體

基 護 保 基 胺 為 物 合 化 供 提 又 3 R 明 中 。發 式}本 ί 義 式 同 線 波 及 η 定 中 體 間 中 IV /|\ 式 下 如 之 用 造 製 (請先閲讀背面之注意事項果填寫本頁) -裝- Η2

製 物 合 化 之 R 為 I)態 S 義 i 鹽 定Μ成 體 )^ ^ X 中 ί丨其 式 I 及 同c(物 線Μ 合 Y){b 卩鹽(IV ，成體 R 加間 中酸中 式其用 ί 及造 "5° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

及 物酸 ! 合碘 R1化氫 中於 -式至酸 t 溴

NIR 3 式 同 η 義 定 中 氫 ， ，鹽 酸酸 鹽機 如無 為之 可害 鹽無 成體 加人 酸對 許等 容酸 理磷 藥 ， 之酸 )^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

V Α7 Β7 五、發明説明（6 ) 及如草酸，馬來酸，富馬酸，乳酸，蘋果酸，檸檬酸， 酒石酸，苯甲酸，甲磺酸等對人體無害之有機酸鹽。化 合物（I)及其酸加成鹽可以水合物或媒合物存在，故均 包括在本發明，具體而言，有如1/4水合物，1/2水合物 ,1水合物，3/2富馬酸鹽· 1/4水合物，3/2富馬酸鹽 < 1/2水合物，2富馬酸鹽· 1/2水合物等。 本發明之中間體即呈式（丨1 )及（IV)或（IVa)之化合物 之酸加成鹽可為上逑藥理容許酸加成鹽。呈式（Π)及 (IV)或（IVa)之化合物及其酸加成鹽可以水合物或媒合 物存在，而均包括在本發明。 若化合物（I )及其酸加成鹽以結晶獲得時，可有數種 多晶存在，這些多晶也包括在本發明〇 R2為Η之化合物（I )在6 -甲氣基-1H -苯駢三唑部分 可以如下式U')或（I”）之互變異構物存在，故這些互變 異構物也包括在本發明化合物〇

CONH^A2 och3

---------! (請先閱讀背面之注意事項l填寫本頁) '11 V- 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (η (la)

(I") 本纸蒗尺度適用中國國家標牟（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -V五、發明説明（ 中 式

A7 B7

D 式式 中 中 Π 式 呈 乃 造 構 之 .物 。 合 3 化 ) 明 樣發 同本 線之 波 Η 及為 命 2 此 R 基 ， & 中 名 I 學 ί 化式 名 變 互 逑 上 如 無 物 合 化 之 基 乙 或 基 甲 為 J 甲為氣 基為可乙 院可 J > r J基基3 。基醯羰1-碘氧烷氧C1 或烷低甲 ， 溴 Γ 卩為素 . 。 〇 可 _ 氣基基 J 述 ，丙氧基上 氟異丙羰以 指 ，異氣宜 乃基，烷 J J 丙基低基 素 ，氣卩苄 鹵基丙。代 卩乙 ，基取 ,，基醯被 中基氣丙可 。 文甲乙 ，Γ 物本如，基 。 構在為基醯基 異 可氣乙羰 基 烷 ---------裝-- (請先閱讀背面之注意事項<填寫本頁) 訂 基 基彳苄 或 氧d 氨 烷3二 ί I 3 _ 4 2 - f ♦ 3 “基或 及苄4- 基 苄 氛 基 苄 ’基罾X- ^ ¥ %氟彳 之-Ι或 分 43- 部 — 基 苯 於.7 基 代卩苄 取;,甲 個 基 苄 溴 - 3 如 例 2 被 可 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 基 羰厂 ，氣 c 基 ί卞 等烷之 Ι ο 基 基S 0 «γ 卞 代 如 3 取 ， 為 J 基 毅 等 基 硝 及 基 羰 氧 苄 溴 y,; 素 鹵 取 ^ « δ 上 2 親 有 ~ 氣 可Mm 分 部 基 苯 於 代 取 個 基 羰 氧 苄 氣 基 羰 氧 苄 氧 甲 保 之 基 胺

如之 例代 ，取 基被 護可 保 -之基 離羰 脱氣 而烷 解低 分 ， 解基 氫醴 或乙 解氟 水三 由 ， 能基 指醯 乃烷 J 低 基述 護IU 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐）

Η耷 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( 8 ) 1 1 苄 基， 可 被 取 代 之 节氣 羰基 > 尤 宜苄基 及 乙 m 基 〇 1 1 呈前 式 (I ) 之 本 發明 化合 物 宜 如下列 化 合 物 及 其 藥 理 1 I 容 許酸 加 成 鹽 1 請 1 | Ν-( 1 - 乙 基 -1 Η- 六氫 吖庚 因 -3 -基）- 6- 甲 氣 基 -1 Η- 苯 先 閱 I I 讀 1 駢 三唑 -5 -羧醛胺 背 面 ! 1 ⑴- Μ - ( 1 - 乙 基 -1 Η - r - J=^ Μ 吖 庚 因-3 -基） - 6 ^ 甲 氣 基 _ 之 注 1 | 意 [ 1Η -苯駢三唑- 5- 羧 醯胺 事 項 1 | Ν-( 1 - 乙 基 -1 Η- 六氫 吖庚 因 -3 -基）~ 6 - 甲 氧 基 -1 -甲 1 寫 士 裝 ί 基 -1 Η- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醯胺 尽 頁 ⑴-Ν- ( 1 - 乙 基 -1Η- 六氫 吖 庚 因-3-基） - 6 - 甲 氣 基 S_^ 1 1 1 - 甲基 - 1 Η- 苯 駢 三 唑-5 -羧醛胺 1 I (R)- 1 - 乙 基 -Ν - (1-乙基- 1 Η -六氫吖庚因- 3 - 基 ) -6 - I [ 甲 氧基 -1 苯 駢 三 唑-5 -羧醯胺 訂 I Ν- { 1 - 乙 基 八 氫吖辛因 -3 -基）-6 - 甲 氧 基- 1 Η - 苯 1 1 駢 三唑 -5 -羧醛胺 I [ Ν-( 1 - 乙 基 八 氫 吖辛因 3 -基）-6- 甲 氧 基 - 1 - 甲 1 ! 基 -1 Η- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醯胺 1 Λ Ν -( 1 - 乙 基 -1 卜 八氫 吖壬 因 -3 -基）- 6- 甲 氧 基 -1 Η- 苯 1 [ 駢 三唑 -5 -羧醯胺 1 ! (R)- Ν - ( 1 - 環 丙 基甲 基-1 Η- •- 氫吖庚 因 -3 -基） - 6 - 甲 I 1 氣 基-1 Η- 苯 駢 三 唑 -5-羧醯胺 1 1 (R)- ν - ( 1 - 環 丙 基甲 基-1 Η- - 氫吖庚 因 -3 -基） - 6 - 甲 1 氣 基-1 -甲基- 1 Η -苯駢三唑- 5- 羧 醛胺。 1 1 更佳 之 化 物 為 w. V-Ji. 即式 (I ) 中 R 1 為乙基ίίί ϊ R 2 為 Η 或 甲 1 | -1 0- 1 1 [ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΑ规格（210Χ297公釐} A7 B7 經濟部卞央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明 ( 9 ) 1 1 基 者。 1 1 至於立 體 組 態 ， 在 式 (I )中 波 線 所 接之 C 之 立 體 組 態 1 I 宜 消旋體 (RS )或 光 學 活 性 體ϋ 之 化 合 物， 尤 宜 R 者 0 請 1 吖環烷 環 之 大 小 可 為 7 , 8及 9 琿 ,尤 宜 7 員 環 J 卽 先 閲 1 I 1 式 (I )中 η 為 1 之 化 合 物 〇 背 面 1 I 上述化 合 物 中 尤 宜 如 下 列化 合 物 及 其藥 理 容 許 酸 加 成 之 注 1 i 意 I 鹽 ·· 事 項 $ 1 I (R ) - Κ - ( 1 ™ 乙 基 -1 H- 氫吖 庚 因 -3 -基） _ 6 - 甲 氣 基 _ 填 1 1 Η -苯駢三 :唑- 5 - 羧 m 胺 ( 後記 化 合 物 7 ) 9 及 寫 本 頁 裝 1 (R)-Ν- ( 1 - 乙 基 -1 H- 氫吖 庚 因 -3 -基） 6- 甲 氣 基 - 1 I 1 - 甲基-1 Η- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醯胺 (後記化合物S ) Ο 1 I 除上述 化 合 物 外 包 括 在本 發 明 之 其他 適 宜 化 物 可 1 1 為 如下列 化 合 物 及 其 藥 理 容許 酸 加 成 鹽。 訂 1 (R) -Ν - ( 1 - 乙 基 八 氫 基） - 6- 甲 氣 基 1 I 1 Η -苯駢三唑- 5 - 羧 m 胺 9 1 [ (R) -Ν- ( 1 - 乙 基 -1 Η - 八 氫吖 壬 因 -3 -基） - 6 - 甲 氣 基 - 1 ! 1 Η -苯駢三 5 - 羧 m 胺 f A 1 (R) -Ν- ( 1 - 乙 基 八 氫 try 辛因 3 -基）-6 - 甲 氧 基 1 I 1 - 甲基-1 Η- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醛胺， 及 1 I (R ) - Ν - ( 1 - 乙 基 -1 Η- 八 氫吖 壬 因 -3 -基） - 6- 甲 氣 基 - 1 1 1 - 甲基-1 Η- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醯胺。 1 1 本發明 化 合 物 可 由 以 下 方法 製 造 0 ! 1 製 法（a) 1 1 化合物 (] ) 可 由 如 下 式 (ΠΙ ) 化 合 物 或其 反 應 性 衍 生 物 1 1 -11- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ^ 419478 A7 B7 五、發明説明（10)

(式中1{〃為11，甲基，乙基或胺基之保護基） 與如下式（IV)化合物反應

經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (式中R1 , η及波線同式（I)所定義） 若用式（m)中R2a為胺基保護基之化合物時，將該生成 物予以水解或氫解而使K2a轉換成H,以製造化合物（I) 〇 化合物（m )與化合物（IV)之反應可依習知之醛胺化反 應4 化合物（m>之反鼴性衍生物可為如低烷酯（尤其甲酯 )，活性酯，酐，醛鹵（尤其醯氯）〔但若用式（in)中 1^3為11之化合物時，酐及醯鹵除外〕。活性酯可為如 對硝苯酯，五氨苯酯，N-羥基丁二醯亞胺酯，羥基酞 醯亞胺酷，卜羥基苯駢三唑酯，8-羥基if啉酯，2-羥基 苯酯，2-羥基-4，5-二氣苯酯。酐可用對稱酐或混合酐 ，混合酐可為與氯磺酸乙酯，氮碩酸異丁酯等氣碩酸酯 之混合酐，與氩磺酸苄酯等氛碩酸芳烷酯之混合酐，與 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4规格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（11 ) 氣磺酸苯酯等氨硪酸芳酯之混合酐，與異戊酸，恃戊酸 等烷酸之混合酐。 R2a所示胺基保護基可用由水解或氫解而脱離之保護 基，例如低烷醯基，三氟乙醯基，低烷氣羰基，可有取 代之苄基，可有取代之苄氣羧基，尤宜乙醛基。 若用自由之化合物（ΠΙ)時，可在如Ν, Ν' -二環己基碩 化二亞胺，1-乙基-3- (3 -二甲胺丙基）磺化二亞胺鹽 酸鹽，Ν, Ν’ -羰化二眯唑，Ν, Ν' -羰基二丁二醯亞胺， 卜乙氧羰基-2-乙氣基-1, 2 -羥基哼啉，二苯磷醯®氮 ，丙磺酐等縮合劑之存在下反應。縮合劑若用Ν, Ν’-二 環己基碩化二亞胺或1-乙基-3- (3 -二甲胺丙基）碩化 二亞胺鹽酸鹽時，可加Ν -羥基丁二醯亞胺，卜羥基苯駢 三唑，3-羥基-1, 2，3-苯駢三阱-4(3Η)-_, Ν-羥基- 5-原莰烯-2, 3-二羧醯亞胺等來反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項系填寫本頁} 化合物（ΙΗ )或其反應性衍生物與化合物（IV)之反應可 在溶劑或無溶劑下進行。所用溶劑應依原料之種類等而 適當装擇，可用如苯，甲苯，二甲苯等芳族烴，如乙酸 ，四氫呋喃，二啤烷等醚，如二氨甲烷，氛仿等鹵化烴 ，如乙醇，異丙醇等醇，乙酸乙酯，丙酮，乙腈，二甲 基甲醯胺，二甲亞踽，乙二醇及水等，這些可單獨或混 合2種以上使用β本反應必要時在_之存在下進行，例 如NaOH, ΚΟΗ等氫氣化驗金屬，如磺酸鈉，碩酸鉀等鹼 金屬磺酸鹽，如重磺酸鈉，重磺酸狎等鹾金屬重磺酸鹽 ，或如三乙胺，三丁胺，二異丙基乙按，N -甲基嗎啉等 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 ^ 4 " A7 B7 五、發明説明（l2 ) 有機鹼，也可以過量化合物（IV)兼當驗《反應溫度隨原 料之種類而異，一般為約-30〜約200 °C,宜約-10〜約 1 5 0 -C 〇 由式（ΠΙ)中R2a為胺基保護基，如低烷醯基，三氟乙 醛基，低烷氣羰基或可有取代之苄氣羰基之化合物與化 合物（IV)反應而得R2為對應保護基之化合物（I )時， 可將該生成物水解來轉變成R2為Η之化合物（I)。本 水解反應可依常法進行，例如在適當溶劑中酸性或龄性 條件下與水接觸來進行。溶劑可為如甲醇，乙醇，異丙 醇等醇，二枵烷，水或其混液。供作成酸性之酸可為如 鹽酸，氫溴酸，硫酸等礦酸，如甲酸，乙酸，丙酸，草 酸等有機酸，矽膠。若用R2a為乙醛基之化合物（ΠΙ)時 ,可用矽膠來使乙醯基脱離，即轉變成R2為Η之化合 物。供作成鹼性之鹾可為如NaOH, ΚΟΗ等氫氧化鹼金靥 ，如磺酸納，磺酸鉀等鹼金屬磺酸鹽。反應溫度一般為 約2 0〜約1 0 0 °C。 式（ΙΠ)中，R2a為胺基保護基，如可有取代之苄基或 可有取代之苄氣羰基之化合物與化合物（IV)反應，得R2 為對應保護基之化合物（I)時，可將該生成物氫解而得 R2為Η之化合物（I)。此氫解反應可仿常法進行，例 如在適當溶劑中有Pd-C,阮來錁等觸媒之存在下與氫反 應。溶劑可用如甲醇，乙醇等醇，乙酸，二11%•烷，四氫 呋喃，水或其混液。反應溫度一般為約0〜約80-C，在 常壓或加壓下進行。 -1 4 - (請先閲讀背面之注意事項每填寫本頁) -裝· 、νβ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )人4規/格（210Χ297公釐） η Α7 Β7 五、發明説明（13 ) 式（ΙΠ)中，1^2&為1]或胺基保護基（低烷醯基，三氟 乙醯基，低烷氣羰基或可有取代之苄氧羰基）之化合物 或其反應性衍生物可依如待開昭5卜8G858號公報（美國 專利第4, 039, 672號）之方法或仿此方法製造。 式（m)中，R2a為甲基，乙基或胺基保護基（可有取 代之苄基）之化合物可由4 -氯-2 -甲氣基-5-硝苯甲酸為 原料，依後逑囫4製程1之方法用如丙胺等適當胺誘導 為對應之適當之胺體後，依後逑圖4之製程2及3之方 法在R2導入甲基，乙基或可有取代之苄基後，將生成 物還原，依後述製法（b)製成對應之6 -甲氧基-1H -苯駢 三唑-5-羧醯胺衍生物，次依常法水解來製造。 茲說明化合物（IV)之製法。 式（IV)中η為1之化合物可依如下圖1製造。 圖 1

TrCI -i 製程1 (A)

--------—hi ^-- (請先閲讀背面之注意事嗔寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 R1-X^ TrNFW 製程(D)

Π—R 脱保護 H2; 製程

NIR

V (式中Tr為三苯甲基，X為酵之反應性酯殘基，R1同 -1 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2iOX297公釐） 419478_^_五、發明説明（l4 ) 前，波線乃示如前述消旋體或光學活性體）。 製程1 :式（A)化合物與三氣苯甲烷之反磨一般在適當 溶劑中有鹼之存在下進行。所用溶劑及鹼可用上逑製法 (a)所例示者。反應溫度一般為約-10〜約15G°C,宜約 0〜約1GG°C，原料（A)之R及S異構物可用市售光學活 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 體48 性 ~ 如 依 而 體 旋 消 售 市 或 如 依 酸 胺 離 之 性 活 學 光 用 或 割 分 學 光 來 法 方 之 這 0 造 製 法 方 之 基 丁 異 二 。化 者氫 知用 習物 為合 法化 成 B 合 之 體 性 活 學 光 或(C 割式 分 ·· 學 2 光程 些製 式 由 可 物 合 化 氫酸 靥等 金喃 等呋 納氫 鋁四 \—/ , 基醚 氧乙 乙如 氣為 甲可 2 劑 (溶 雙 用 化所 氫 。 ，造 鋁製 鋰來 化原 氫還 ，物 鋁化 C 約 烴為 化般 鹵一 等 ， 仿異 氣而 ，等 烷類 甲種 氛之 二物 如化 ， 氫 烴屬 族金 芳用 等所 苯視 甲乃 ，度 苯溫 如應 ，反 約 宜 μ ο ο 約 ο P ο 5 約 式 與 物 合 化 (請先閱讀背面之注意事項一^;寫本頁 .裝 訂 之行 -X進 ί 在 存 之 0 有 中 c I ί 劑 式溶 當 3 適 程在 製般 應 反 之 劑 入 導 性 應 反 之 醇 表 所 烷苯 低如 等例 基為 氣可 醯劑 磺溶 甲 0 如基 ，氧 .素醯 鹵磺 等芳 碘等 ，基 溴氧 * 0 氛磺 如苯 為 ， 可基 基氧 殘醯 酯磺 二 酸 , 乙 喃 ， 呋仿 氫氮 四 -如腈 , 乙 _ 如 等 ， 酮醇 丁等 ，醇 ITS* tp"* 9 ffr 丙異 D 1 -醇 烴乙 族如 芳 ， 等越 苯等 甲院 者 按 示0 ^ 甲伊 基¥ 甲(a 二法 -製 酷述 乙上 為溴 可或 驗氣 用為 所Η 中 ο \)/液-Χ Μ, 1 其(R 或劑 硪入 亞導 甲 1 -m 如 加 時 反 〇 利 順 應 反 使 可 nj 貝 物 化- ! 6 碘 1 屬、 金 等 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 419A « » A7 B7 五、發明説明（15) 應溫度乃視R1導入劑之種類而異，一般為約〇〜約200 °C，宜約8 G〜約1 5 (TC。 製程4 :本製程之反應一般在適當溶劑中用稀鹽酸，稀 硫酸等礦酸來施行。所用溶劑可為如甲醇，乙醇等酵， 如乙醚，四氫呋喃等K，如丙麵，乙睛，乙二醇或其Μ 液。反應溫度乃視原料之種類而異，一般為約〇〜約1〇〇 °σ 〇 化合物（IV 1)也可將上圖1製程2之還原反應與製程 3之R1導入反應更換來製造。即於化合物（Β)導入R1 (製程21)後，予以還原（製程3_)來誘導成化合物（D) 。此時之製程2'之反應中宜將上述製法（a)所述鹼代之 以如Na Η等強鹼，且在製程3'之還原反應宜用如氫化雙 (2-甲氣乙氣基）鋁鈉。 在式（IV)中η為2或3之化合物可依如下圖2製造。 圖 2 (請先閱讀背面之注意事項办填寫本頁) •裝 -1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

鹵匕 -γ — 製程2 d (CH2)n'

本紙張尺度適用中國國家標準（CMS > Α4規格（210Χ297公釐） ,4 ⑽:1d A7 B7五、發明説明U6 ) (式中Y為鹵素，Π'為2或3, R1及X同前）。 上圖2中製程1可以市售之如2 -吖環辛酮或2 -吖璟壬 酮為原料，仿前述圖1方法之變法中製程2'施行。製程 2 之鹵化可仿如 J_ Am· Chem. Soc.， 80， 6233-6237 (1958)之方法施行，製程3及4可依如Helv. Chin. Acta, 41, 181-188 (1958)之方法施行。 化合物（IV)也可依下圓3之方法製造。 圖 3 (CH2)n

製程1

製程4

HOOC

(請先間讀背面之注意事項兵填寫本頁)

J .裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (H) (式中， Tr及η同前）。 上圖3中製程1可在適當溶劑中令化合物（Ε)以強鹼 發生陰離子後，與乾冰反應來進行。從製程2之羧基至 胺基之轉變可在適當溶劑中令化合物（F)與氛碳酸乙酯 及叠氮化鈉反應後，將所生成之醯基疊氮體加熱成為異 «酸酯體，而與酸作用。製程3之三苯甲基化，製程4 之還原及製程5之三氟甲基之脱保護可分別仿前述圖1 之製程1 , 2及4施行。 -1 8- 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格U丨0 X 297公嫠） Α7 Β7 五、發明説明（17 ) 原料（E)可以£ -己内醯胺，2 -吖環辛_或2 -吖環壬麵 為起始原料依圖2製程1製造。 依前述圖1之方法，在原料（A)之立體組態保持在最 後生成物（IV。。另依圖2或3製造之最後生成物（IV”） 或（IVi'’）為消旋體。消旋之化合物（IV)可依常法分割為2種 光學異構物，例如，將化合物（IV)以光學活性酸處理而 形成非對映體之鹽或醯胺後，各以分步再結晶或柱層析 來分離，次轉變為自由鹼。 上式（IV)化合物為新穎化合物。立體組態為R之如下 式（IVa)化合物可當作式（I)中立體組態為R之化合物 之新中間體

(IVa) (式中R1及η同前），尤以如下式（IVb)化合物最佳 (請先鬩讀背面之注意事填寫本1) 裝- 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印聚

(IVb) 製法（b ) 化合物（I )可由如下式（V)化合物重氮基化而形成苯 駢三唑環來製造： -1 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 五、發明説明（l8 ) A7 B7

(式中R1 , R 2 , η及波線同前）。 由重氪基化之從化合物（V )至化合物（I )之閉環反應 (苯駢三唑環形成反應）可在芳族胺之重氮基化習用之 條件下進行。重氮基化劑可為如亞硝酸鈉或亞硝酸第三 丁醋，亞硝酸異戊酯等亞硝酸烷酯。由亞硝酸之閉環反 應時，通常化合物（V>或其酸加成鹽之水溶液中加過量 礦酸（如鹽酸）或有機酸（如乙酸）後，加亞硝酸鈉之 水溶液來進行。反應溫度一般為約-20〜約60°C,宜約 0〜約25 °C。由亞硝酸烷酯之閉環反應時，一般在適當 溶劑中令化合物（V)或其酸加成鹽（如鹽酸鹽，乙酸鹽 )與亞硝酸烷酯反應來進行。溶劑可為甲醇，乙酸，乙 酸-二卩等烷，1， 2-二甲氧乙烷，四氫呋喃，丙國，二氯 甲烷。反應溫度一般為約〇〜約1〇〇 °C,宜約30〜約80 °C。 原料（V)可依下圖4製造。 t請先鬩讀背面之注意事項4填寫本頁

J 裝 —.愈 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準( CNS ) Μ規格（210 X 297公釐） 4 194 78 A7 B7五、發明説明（19) 圓 4

(V) (式中Z為鹵素，R2，Az及波線同前）。 製程1 :式（J)化合物或其反應性衍生物與化合物（IV) 之反應可仿製法U)進行。原料（J)可依如Helv. Chim. Acta. 4 0 , 3 6 9 - 3 7 2 ( 1 9 5 7 )之方法製造。 製程2 :化合物（K)與化合物H2 N-R2之反應可在無溶 劑或在適當溶劑中進行。所用溶劑可為如甲醇，乙醇等 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 醇 胺 醯 甲 基 甲 將 t :中屬 3 劑金 程溶如 製當為 -錫 L I f 物 ， 物合鋅 合化如 約 為 般 1 度 溫 應 反 〇 水 m 亞 甲 適可 在劑 ,原 如還 例 C C 行 行進 施來 法理 常處 依劑 可原 原還 還以 之L) 與 錫 亞 化 氣 如 /IV 鹽 屬 金 或 鐵 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS M4规格（2ί〇Χ297公釐} A7 B7五、發明説明（20 ) 酸（如鹽酸，乙酸）之組合，鐵或氛化亞錫也可單獨當 作還原劑。或將化合物（L)在適當溶劑中有觸媒之存在 下加氫來進行。觸媒可為Pd-C，阮來鎳，氧化鉑。所用 溶劑應依還原劑或還原手段而適當選擇，可為例如甲醇 ，乙醇等醇，乙酸乙酯，丙酮，乙酸，二鸣烷，水或其 混液。反應溫度乃視還原劑或還原手段而異，一般為約 1G〜約101TC，觸媒還原時，宜約10〜約5G°C。 所生成之化合物（IV)可不經單離及精製而供為製法（b) 之原料。 製法（C) R2為Η之化合物（I )也可氫解如下式（II a)化合物而 得

經濟部中央標準局員工消費合作社印策 〔式中R3a為胺基保護基（如可有取代之苄基或可有取 代之苄氧羰基），R1 , η及波線同前〕。 本氳解可依常法施行，例如在適當溶劑中有如Pd-C, 阮來鏍等觸媒之存在下與氫反應，或在Pd-C等觸媒之存 在下與氫供給體（如甲酸銨，環己烯）反應。溶劑可為 如乙醇，甲醇等醇，水，乙酸，二鸣烷，四氫呋喃。反 應溫度一般為約0〜約8(TC,在常壓或加壓下進行。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標华（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 丫 及 ' 9 在 7 8 A7 B7 五、發明説明（21 ) R3a為可有取代之苄基之化合物（Π a)可將R2為例如 可有取代苄基之化合物（V)當作原料，依前逑製法（b) 製造。而原料（V)可依前述圖4製造。此時製程3之還 原反瞜宜以金屬或金屬鹽與酸之組合或以鐵或氯化亞錫 來還原。 R3a為可有取代之苄氣羰基之化合物（II a)可以R2ag 可有取代之苄氣羰基之化合物（ID )為原料而依前述製法 (a)製造。R2a為可有取代之苄氣羰基之化合物（ΠΙ )可依 如待開昭51-80858號公報（美國專利第4, G39, 672號） 之方法或仿其方法製造。 製法U) R2為H之化合物（I )也可水解如下式（II b)化合物來 製造 I'm ^^^1 l^n - 1- I · I I - 1---1 H (請先閲讀背面之注意事項.^填寫本頁) '訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 [式中R3b為胺基保護基（如低烷醯基，三氟乙醯基， 低烷氧羰基或可有取代之苄氧羰基），R1 , η及波線 同前〕。 本水解可依常法施行，例如在適當溶劑中，於酸性或 鹼性條件下與水接觸。溶劑可為如甲醇，乙醇，異丙醇 等醇，二枵烷，水或其混液。酸可為例如鹽酸，氫溴酸 -2 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 941¾五、發明説明（22 ) Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，硫酸等礦酸，如甲酸，乙酸，丙酸，箄酸等有機酸， 矽膠。若用R3b為乙醯基之化合物（II b)時，可用矽膠使 乙醯基脱離，即可轉換為R2為Η之化合物（I)。鹼可 為例如NaOH，ΚΟΗ等氫氣化齢金屬，如磺酸鈉，S與酸鉀 等鹼金屬磺酸鹽。反應溫度一般為約20〜約10Q°C。 本發明之中間體化合物（II b )可以R 2a為低烷醯基，三 氟乙醯基，低烷氣羰基或可有取代之苄氣羰基之化合物 (ffl)為原料，依前逑製法U)製造。該Rza為如低烷醯基 ,三氟乙醯基，低烷氧羰基或可有取代之苄氣羰基之化 合物（ΙΠ )可依例如恃開昭51-8G858號公報（美國專利第 4 ,039,672號）之法或仿其方法製造。 依製法（a), (b), (c)及（d),原料化合物（IV)， （V) ,(II a)及（II b)之立體組態保持於生成化合物（I)。故 具有所望立體組態之化合物（I )宜從具有對應立體組態 之原料製造。但也可用消旋原料製成消旋化合物（I)後 ，依常法光學分割來製造。 由上述各製法生成之化合物可依層析，再結晶，再沉 澱等常法來單離，精製。 化合物（I), Ua)及（lib)可由原料之選擇，反應及 處理條件等而以自由鹼或酸加成鹽之形獲得。酸加成鹽 可依常法，例如以鹼金颶磺酸鹽，氫氣化鹼金屬等鹼處 理來轉變成自由鹼。而自由鹼可依常法與各種酸處理來 作成酸加成鹽。 茲就本發明之代表性化合物及市售消化管機能改善藥 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閲' 讀 背 Λ 之 注 意 事 裝 訂 9 > A7 B7 五、發明説明（23) 滅吐蚕鹽酸鹽1水合物（化合物A)試驗，列示結果來 說明本發明化合物之藥理作用之待徵。 先就藥理試驗所用之本發明化合物之構造及化合物编 號列示如下。 甯施例1夕化会物Mh合物1 1 N-(卜乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氧基-1-甲 基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺

當油；例2夕化合物Mh合物2 ) (R)-N- (1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氧基 1-甲基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺

N

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 管瓶例4>化合物Mh合物4) 1-乙基-N-(卜乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氣 基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺 2 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明t24 )

A7 B7

ch2ch3 宵賺例5夕化合物（化合物FS ) (R) -卜乙基-N- ( 1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6-甲氣基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺

啻倫例6夕化合物（化合物R) N 基- 1Η-六 氫吖庚因 -3 -基） g醯 胺 Tf^r ^CONH—^ 〇 'V 、och3 1 Η ch2ch (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝.

、1T 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 啻旃例7夕化合物Mh会物7a) (R) _N_ (1_乙基_1H-六氫[I丫庚因-3-基）-6-甲氧基-1H-苯 駢三唑-5-羧醯胺 -26 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 89. 6. 12 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（25 )

N

(R)-N- (1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氧基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺· 3/2富馬酸鹽（化合物7b) 啻敝例9夕仆合物（介合物 N- (1-乙基八氫吖辛因-3-基）-6-甲氧基-1H -苯 駢三唑-5-羧醯胺

N

啻施例1 0夕化合物（化合物1 0 ) N- (1-乙基-1U-八氫吖士因-3-基）-6 -甲氧基-1H -苯 駢三唑-5-羧醯胺

N

官賺例11夕仆合物（仆合物11) N-(l -環丙基甲基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氣基 -1 H-苯駢三唑-5-羧醯胺 -27- 本紙張尺度適用中國國家標车（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------^------1T--^------Λ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本K ) 89. 6. ί2 Ηί·. _五、發明説明（26)

啻施例1 2 ^化合物（化合物1 2 ) (R)-N- (1-環丙基甲基-1H -六氫吖庚因-3-基） 氣基-1H -苯駢三唑-5-羧醯胺 甲

R 基 甲 基 两 環 基- 3- 因 庚 吖 甲 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 基 甲 I 1Χ - 基 氣

唑 三 駢 苯

Y a 物 合 化 /V 物 合 化 之 4 1 例 施 官 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 基 基 氧 甲 1 6 4 \ϋ/ 基 I 3 因胺 辛醯 氫-5 八唑 基三 乙駢 1-苯 甲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（27 )

管_例15夕化会物（化合物1 Ν- (1-乙基-1H-八氫吖壬因-3-基）-6 -甲氣基-1-甲 基-i Η -苯駢三唑-5 -菝醯胺

啻_例3夕化合物（仆合物·？） (S)-N- (1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氧基-卜甲基-1H-苯駢三唑-5-羧醛胺 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝_ *11 經濟部中央標準局員工消費合作社印装

背施例8h之化合物Uh合物8b) (S)-N-(卜乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氧基-1H -苯駢三唑-5-羧醯胺· 3/2富馬酸鹽 -Z 9 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) 規格（2!〇Χ297公釐）

rM r- 419478 a? B7五、發明説明（28 ) 經濟部中央標率局員工消費合作社印製

化合物A 4-胺基-5-氯-H-〔2-二乙胺基）乙基〕-2-甲氧苄醯 胺鹽酸鹽1水合物〔一般名滅吐卺；參照例如Merck Index,第 11版，6063 (1989)〕CH2CH3 ' CIv^^^CONHCHjCHsN^II I CH2CH3 h2n人^〇ch3 阳.h2〇 試驗例1 :對阿卜嗎啡誘發嘔吐之抑制作用 用毎組3〜4隻小獵犬（體重8〜15公斤），仿Chen及 Ensor之方法[J. Pharmacol . Exp. T h e r . , 9 8 , 2 4 5 - 2 5 0 (1950)〕檢討對阿卜嗎啡誘發暱吐之抑制作用。將溶解 或懸浮於0.53S黃耆膠溶液之所定量試驗化合物經口投予 , 0 S 之 k Μ / 紐 Ξ 照 3 • 對 (0與 啡組 嗎藥 卜投 。 阿較 1 酸比表 鹽。如 射數果 注次結 下吐 ， 皮 _ 率 部之制 背時抑 在小出 .1 算· 後後而 時其數 小數次 2 計 吐 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） --------VI ^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 P’ w m a? B7 五、發明説明（29 ) 表1 :對阿卜嗎啡誘發喔吐之抑制作用 試驗 化合物 投與量 (ing/kg) 抑制率 (% ) 試驗 化合物 投與量 (mg/kg) 抑制率 (% ) 1 1 . 0 77 9 1 . 0 100 2 1 . 0 100 10 1 . 0 100 0.1 80 11 1 · 0 92 4 1,0 89 12 1 _ 0 92 5 1.0 100 13 1 . 0 73 6 1.0 100 14 1.0 100 0 . 3 7 1 15 1 . 0 7 1 7 a 1 . 0 100 3 1.0 36 0 _ 1 73 8b 1』 19 7b 1*0 100 0,1 69 化合物 1』 86 A 0 . 5 56 (請先閱讀背面之注意事項界填寫本頁) .裝 訂 -.線. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 由表1顯示，供試之本發明幾乎所有化合物對阿卜嗎 啡誘發喔吐呈現與滅吐卺鹽酸鹽1水合物（化合物A) 同等或其以上之鎮吐作用。 -3 1 - 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS >A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 試驗例2 胃排出能力亢進作用 本試驗乃彷Scarignato等之方法〔Arch. Int. Pharmacodyn·， 246, 286-294 (1980)〕施行。令 Wistar 条雄鼠（體重130〜150克）斷食IS小時後，口服含0.055： 酚紅之1.5¾甲基纖維素溶液1.5B1。投予15分後，摘出 胃而測定胃内殘存之酚紅量。試驗化合物乃溶解或懸浮 於0.5S；黃耆膠溶液，而在酚紅投予之6G分前口服。依胃 内酚紅殘存量算出胃排出率，與對照組之胃排出率比較 而求出亢進率 所用動物數在試驗之本發明化合物用4 隻，在供比較之滅吐卺鹽酸鹽1水合物（化合物Α)用 5隻，結果如表2。 I 55^ 訂 腺 ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央榡準局員工消費合作杜印繁 -32- 本纸張X度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 4^4lS A7 B7五、發明説明（u) 表2 :胃排出能力亢進作用 試驗化合物 投與量 （mg/kg) 亢進率（％ ) 2 3 4 1 4 3 3 1 5 3 3 5 6 3 2 8 7 b 3 3 4 1 0 3 4 6 11 3 34 14 3 3 2 化合物A 10 3 1 5 2 6 2 2 1 訂 ，線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁― 經濟部中央標率局員工消費合作社印聚 如表2顯示，所試驗之本發明化合物均呈示與滅吐卺 鹽酸鹽1水合物（化合物A)同等或其以上之S排出能 力亢進作用。 試驗例3 :對膽囊收縮素（cholecystokinin)或嗎啡誘 發胃排出遲延之作用 本試驗乃仿Scarignato等之方法〔Arch. Int. Phariaacodyn., 246, 286-294 (1980)〕施行。令 Wistar -3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐} A7 B7 五、發明説明（32 ) 系雄鼠（體重130〜150克）斷食18小時後，口服含0.05¾ 酚红之1.55；甲基纖維素溶液1.5ml。投予15分後，摘出 胄而測定胃内殘存之酚红量。試驗化合物10, 30或100 mg/kg各溶解或懸浮於0.5%黃耆朦溶液，而在酚红投予 之60分前口服。膽曩收縮素3#g/kg或媽啡3 ntg/kg乃在 酚紅投予之5分前皮下投予，以誘發胃排出之遲延。使 用動物數為5〜1Q隻，結果如表3。 表3 :對膾囊收縮素或嗎啡誘發胃排出遲延之作用 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 試驗化合物 投與量 (fflg/kg) 膽囊收縮素 嗎啉 2 3 0 + 10 0 + + 7 b 10 + + 3 0 + + 10 0 + + + + 化合物A 10 土 土 3 0 土 土 10 0 士 士 + :輕度〜中程度改善 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〖0乂297公嫠） 1 1—1. I 1 .―- 訂 線 -一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) π Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 33 ) 1 1 + + 顯著改善 1 士 無改善 1 I 對 臛 囊 收 縮 素 誘 發 之 胃 排 出 遲 延 * 本 發 明 之 試 驗 化 合 請 1 - . 物 2 { 實 施 例 2 之 化 合 物 ) 以 30及 1 0 0 m g / k g之 投 予 量 顯 先 閲 1 1 t 著 地 改 善 〇 對 瞻 囊 收 縮 素 或 嗎 啡 誘 發 之 胃 排 出 遲 延 1 本 背 1 I 發 明 之 試 龄 化 合 物 7 b ( 實 龄 例 7 b之 化 合 物 ) 以 1 0 7 30及 之 注 1 i 意 I 1 0 0 tn g /k g之 投 予 量 均 顯 箸 地 改 善 » 且 對 膽 m 收 縮 素 或 嗎 事 項 1 I 啡 誘 發 之 田 排 出 遲 延 也 呈 示 顯 箸 之 消 化 管 Μί 慨 能 亢 進 作 用 填 1 » 反 觀 滅 吐 靈 鹽 酸 鹽 1 水 合 物 ( 化 合 物 A ) 則 投 予 10 9 寫 本 頁 ά 1 30及 10 0 n g / k g無 呈 現 改 善 作 用 〇 1 ! 試 驗 4 覺 醒 狗 消 化 管 蓮 動 促 進 作 用 1 1 用 每 组 4 隻 雌 雄 小 獵 犬 ( 體 重 10 1 2公 斤 ) I 靜 脈 内 1 1 投 予 戊 基 巴 比 妥 納 (3 0 m g b . w t .) 來 麻 醉 而 Arr m 菌 剖 腹 〇 訂 1 依 11 oh等 之 方 法 C Ga s t Γ 0 i η t e Γ 0 1 . J ap a η * 12 9 2 7 5- 1 I 283 (1 9 7 7 ) ] 9 將 張 力 傳 動 器 在 從 幽 門 部 3 03 近 位 之 胃 1 1 前 庭 部 i 十 二 指 腸 > 空 腸 上 部 9 空 腸 中 部 * 回 腸 末 之 近 t 1 位 結 腸 之 漿 膜 肌 層 以 能 測 定 輪 走 肌 之 收 縮 之 方 向 縫 著 〇 A 1 為 田 m 内 投 予 ) 將 矽 酮 管 (F Γ . S i z e 6 . 5) 插 入 胃 體 部 而 固 I 定 於 近 傍 之 漿 膜 〇 傳 動 器 之 導 線 及 胃 内 管 均 經 腹 腔 從 兩 1 I 肩 骨 間 之 皮 慮 切 開 部 拉 出 1 其 外 UL· Μ m 在 切 開 部 之 皮 虜 近 1 Ί 1 傍 〇 手 術 後 穿 箸 夾 克 型 護 套 > 以 保 護 導 線 及 管 0 狗 在 1 個 別 實 驗 用 籠 飼 養 » 上 午 10點 給 餌 水 則 白 由 給 與 0 I 試 驗 化 合 物 3 或 10 m g / k g 懸 浮 在 0 . 5¾ 黃 耆 膠 液 i 經 矽 1 1 酮 管 投 入 胃 内 9 1 1 -3 5 - 1 1 ! 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（34 ) 本發明之試驗化合物2 (實施例2之化合物）及試驗 化合物7 b (實施例7 b之化合物）分別以3及1 0 m g / k g投 予量呈現具諸覚醒狗之空腹期之與傳播強收縮運動類似 之作用，得知具有顯著之消化管機能亢進作用。反觀化 合物A則全無傳播性強收縮蓮動。 試驗例5 :探索行動抑制作用 用各組5隻之Std-ddY条雄小白鼠（體重20〜25克） ，口服溶解或懸浮於G . 5 3!黃耆P溶液之試驗化合物，2 小時後，各鼠値別放入Animex運動量測定裝置（Farad 公司製造）上之測定籠（2 3 X 3 5 X 3 G c m ),測定探索行 動量3分，求出試驗化合物投予組之探索行動量（次數 /3分）之平均值，與對照組比較而算出抑制率，依 Probit法求出抑制50¾之用量（ID so ),結果如表4。 I 訂 ^線 > (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） l v ' A7 B7五、發明説明（35 ) 表4 :探索行動抑制作用 試驗化合物 I D so ( 1 g / k g ) 1 > 10 0 2 > 10 0 4 > 1 0 0 6 > 10 0 7 a > 10 0 7 b > 1 0 0 化合物A 2 2.4 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 如表4顯示，本發明化合物均遠比滅吐蚕鹽酸鹽1水 合物（化合物A)呈示徹弱探索行動抑制作用。此結果 表示這些本發明化合物之中樞抑制作用遠比化合物A為 弱。 試驗例6 :急性毒性 用毎組5隻之Std-ddY条雄小白鼠（體重25〜30克） ，口服溶解或懸浮於〇 . 5 3：黃耆膠溶液之試驗化合物後， 觀察其後7曰間死亡之有無，求出50%致死量（LDot), 結果如表5 ^ -3 7 - I ^訂 ^線 * .1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸乐尺度適用中國國家楼準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） \9ΑΊ δ Α7 Β7 五、發明説明（36) 表 5 急性毒性 試驗化合物 I D so (1 g / k g ) 2 688 7 b 94 5 化合物A 280 經濟部中央梯準局員工消費合作社印裝 如上試驗結果顯示，本發明之化合物（工）及其藥理容 許酸加成鹽不但兼具優異之鎮吐作用及消化管機能Λ進 作用，且中樞抑制作用徹弱而毒性低，故可當作消化機 能改善藥，用以防治隨伴於各種疾病及治療等之種種消 化器機能異常，例如急慢性胃炎，逆流性食道炎，胃及 十二指腸潰瘍，胃神經症，胃下垂，手術後之麻痺性腸 隔，老人性腸隔，胃切除後症候群，鞏皮症，糖尿病， 食道-膽道条疾病，小兒周期性嘔吐症，上氣道感染症 等時之食欲不振，噁心，喔吐，腹部膨脹戲，上腹部不 適，腹痛，胸口熱，暖氣等，又可防治過敏性腸症候群 ，便祕，嬰幼兒下痢症。尚可防治投予各種抗癌劑或左 旋多巴製劑時或放射線照射時之噁心或嘔吐。 本發明之化合物（I)中，實施例2之化合物（化合物 2 ),實施例7 a之化合物（化合物？ a )及實施例7 b之化 合物（化合物7b)尤具優異之消化管機能改善作用。 -38- 裝 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項-S填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標率局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( 37 ) 1 1 投 予 途 徑 可 為 經 4 非 經 α 或 直 腸 内 之 投 予 0 投 予 量 1 雖 隨 化 合 物 之 種 類 投 予 方 法 ) 病 人 之 症 狀 及 年 齡 等 而 1 | 異 _. 般 為 每 Β 0 . 0 1 1 0 m g /k g , 宜G .1 〜 3 m g/kg 〇 '| 讀 I 本 發 明 之 化 合 物 (I ) 或 其 藥 理 容 許 酸 加 成 鹽 供 上 述 醫 先 鬩 1 讀 1 藥 用 途 時 - 般 以 温 合 製 劑 用 載 體 之 製 m 投 予 〇 製 劑 用 背 面 1 I 載 體 可 為 製 劑 上 常 用 y 且 不 與 本 發 明 化 合 物 反 應 之 物 質 之 注 1 I 意 I 1 例 如 乳 糖 9 肌 醇 Μ 萄 糖 甘 露 醇 1 聚 葡 糖 花 楸 醇 章 項 1 I 再 » 環 糊 精 » 澱 粉 > 部 分 a 化 m 粉 * 白 糖 1 偏 矽 酸 鋁 酸 m 填 1 分 成 矽 酸 鋁 9 結 晶 纖 维 素 9 羧 甲 基 纖 維 素 m ί 羥 丙 基 寫 本 頁 i m 粉 * 羧 甲 基 m 維 素 鈣 > 離 子 交 換 樹 脂 1 甲 基 m 維 素 9 I ί 明 膠 » 阿 拉 伯 膠 7 皮 鏈 m 粉 9 羥 丙 基 缜 維 素 » 低 取 代 度 1 1 羥 丙 基 纖 維 素 9 羥 丙 基 甲 基 纖 維 素 f 取 乙 烯 吡 咯 啶 酮 * 1 I 聚 乙 烯 醇 9 m 酸 1 m 酸 m * 較 質 矽 酐 9 硬 脂 酸 m J 滑 石 訂 1 > 黃 耆 膠 t 膨 土 矽 酸 m 鋁 1 羧 乙 烯 基 聚 合 物 y 氣 化 鈦 1 I » 花 楸 酷 脂 防 酸 酯 9 十 二 基 硫 酸 m 甘 油 * 脂 肪 酸 甘 油 1 1 酯 r 精 製 羊 毛 脂 9 甘 油 明 m J 聚 花 揪 酸 酯 > 聚 乙 二 醇 1 植 物 油 » 蠟 水 9 丙 二 醇 9 乙 醇 9 食 鹽 3 N a OH > 鹽 酸 7 it i 檸 樣 酸 i 苄 醇 9 麩 胺 酸 * 甘 胺 酸 J 對 羥 苯 甲 酸 甲 酯 對 I 羥 苯 甲 酸 丙 m 等 〇 1 I 型 可 為 錠 膠 囊 9 顆 粒 散 劑 糖 漿 1 懸 浮 液 T 注 .丨 射 劑 阽 劑 ♦ 坐 劑 等 0 這 製 劑 可 依 常 法 調 Μ 〇 若 為 液 1 體 製 劑 時 > 可 為 用 時 溶 m 或 懸 浮 於 水 或 其 他 適 田 媒 液 〇 I 另 錠 及 顆 粒 可 依 常 法 被 覆 0 1 1 式 (I ) 中 ϋ 2為Η 之本發明化合物因水溶性良好， 故 1 1 -3 9- 1 1 1 1 本纸張又度適用中國國家橾準（CNS) Α4規格（2!0Χ297公釐） Α7 Β7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（38 ) 尤適為液體製劑。 這些製劑可含本發明化合物（I )或其藥理容許酸加成 鹽（Kim以上，宜〇.1〜70¾，又可治療有價值之其他成 分。 實施本發明之最佳形態 玆舉參考例及實施例説明本發明，但不限於此。化合 物之鑑定乃依元素分析，質譜，UV, Ιϋ, N MR等實施。 在下列參考例及實施例為記載之簡化有時用如下簡稱。 〔再結晶溶劑〕 A :乙醇 E :乙醚 〔取代基〕 M e :甲基 Et :乙基 △:環丙基 Ph :苯基 [NHR] J :鍵結定數 s : 一重線 d :二重線 d d :二重之二重線 t :三重線 q :四重線 η :多重線 -4 0 - (請先閲讀背面之注意事項‘再填寫本頁} 本紙張凡度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 五、發明説明 ( 39 ) 1 1 b r - S : 寬 一 重 線 1 實 施 例 1 C 依 製 法 (b )之反應〕 1 1 N- ( 1 - 乙 基 -1 B - y、Μι 吖 庚因-3 •基） -6 -甲氣基-1 -甲 1 請 1 | 基 -1 H- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醯胺（化合物] ) 之製 造： 先 閱 [ 讀 I 將 後 述 參 考 例 4 所得 5 - 胺基-Ν -(1 -乙 基-1 Η -六氫吖 背 1 | 庚 因 -3 -基） - 2 - 甲 氧基 -4 -甲胺基苄醯胺 約3 . 〇克溶 在水 之 注 1 | 意 I 4 0 11 而 加 乙 酸 5 m 1， 冷卻至5°C， 加亞 硝酸鈉〇 .8克水溶 举 項 1 I 再 液 10 ml 在 同 溫 ft 拌1 小 時後， 以Na 0 Η水鹼化。次 以氯 填 1 仿 萃 取 而 水 洗 以 無水 硫 酸鎂乾 燥， 減壓蒸除溶劑 ，所 寫 本 頁 裝 1 得 油 狀 殘 渣 在 矽 m 柱層 析 (氯仿 :甲 醇= :9 : 1) C 所得 1 I 固 體 從 甲 苯 _正己院再結晶，得目的物2. 3克。 融點 10 3 1 | 〜 10 4°C [ ί 實 施 例 2 ( 依 製 法 (b)之度應〕 訂 I (R )- N - ( 1 - 乙 基 -1 Η - ._丄. 氫吖庚 因-3 -基 )-6 -甲氣 基- 1 | 1 - 甲 基 -1 H- 苯 駢 三 唑-5 -羧醛胺 (化合物 2 ) 之製造： 1 1 將 含 参 考 例 5 所 得U )- 5-胺基 -N - (1- 乙基 ，1 Η -六氮 1 ,1 吖 庚 因 -3 _基） - 2 - 甲氧 基 -4 -甲胺基苄醯 胺之 乙酸水溶 ίΙ .線 液 冷 卻 至 5°C , 滴加亞硝酸鈉6.6克之 5 〇 m 1水溶液。 在同 1 溫 1 小 時 室 溫 2 小時 之 攪拌後 ，以 N a 0 Η水鹼化。 次以 1 I 乙 酸 乙 酯 m 取 而 水 洗， 以 無水硫 酸鎂 乾燥，減壓蒸 除溶 •f 劑 Ϊ 所 得 油 狀 物 在 矽Ρ 柱 層析（ 氨仿 :甲醇= = 9:1 )0 1 所 得 固 體 從 甲 苯 -正己院再結晶， 得目的 物2 6 .7克。 I 融 點 11 8 ^ -1 2 0 V 〇 1 1 [a ] D 27 - 7 0 .6 〇 (c = 1 .0 ,乙醇 ) 1 | -41- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印聚 五、發明説明 ( 40 ) 1 1 實 施 例 3 [ 依 製 法 (b)之反應〕 1 (S )- N - ( 1 - 乙 基 - 氫吖 庚因- 3 - 基 ) -6 -甲氧基- 1 | 1 甲 基 -1 H- 苯 駢 唑-5 -羧醯胺（ 化 合 物 3 ) 之 製 造 請 1 I 將 後 述 參 考 例 6 所得 (S )-5- 胺基- N - ( 1 - 乙 基 -1 H- r - 先 閱 1 讀 1 氫 吖 庚 因 -3 -基） - 2 -甲 氣 基-4 -甲 胺 基 苄 醛 胺 之 水 溶 液 背 I 面 I 1 仿 實 施 例 2 反 應 及處 理 ,而 將生成物從甲苯- 正 己 烷 之 注 1 1 意 I 再 結 晶 » 得 巨 的 物 ，融 點 1 1 3 〜1 2 0°C 事 項 1 . 簧 施 例 4 C 依 製 法 (b)之反應〕 填 1 寫 裝 1 1 - 乙 基 -N - (1-乙基- 1 Η -六氫吖 庚 因 '3 -基） - 6 - 甲 氧 本 頁 基 -1 苯 駢 —7 唑 -5 -羧醯胺（化合 物 4 ) 之 製 造 ； I I 將 後 述 參 考 例 7 所得 5 - 胺基 -N- ( 1 - 乙 基 -1 Η - 氫 吖 1 | 庚 因 -3 -基） - 4 - 乙 胺基 -2 -甲氣基 苄 醯 胺 之 水 溶 液 9 仿 1 1 實 施 例 1 反 應 及 處 理， 而 將生 成物從甲苯- 正 己 烷 再 結 訂 1 晶 得 百 的 物 〇 \ 1 融 點 84 8 5°C 1 1 實 施 例 5 [ 依 m 法 (b)之反應〕 1 1 (R )- 1 - 乙 基 -H (1 -乙基-1 Η -六 氳 吖 庚 因 -3 -基） - 6 - 、—線 甲 氧 基 -1 H- 苯 駢 三 唑_5 -羧醯胺（ 化 合 物 5 ) 之 製 造 ； 1 將 後 述 參 考 例 8 所得 (R )-5- 胺基- N - ( 1 - 乙 基 -1 1 I 氫 吖 庚 因 -3 -基） - 4 -乙 胺 基_ 2 -甲 氧 基 苄 醯 胺 之 水 溶 液 .丨 7 仿 實 施 例 1 反 應 及處 理 ，得 目的物， &狀物。 I 質 譜 (1 / z ) 3 4 6 (Μ Η + ) | 實 施 例 6 〔 依 製 法 U)之反瞧〕 1 1 N - ( 1 - 乙 基 -1 Η- 六氫 吖 庚因 -3 ' 基 ) -6 -甲氣基- 1 Η ，苯 1 I -42- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 87, A7 B7 五、發明説明（41 ) 駢三唑-5-羧醯胺（化合物6)之製造： 將6 -甲氣基-1H -苯駢三唑-5-羧酸0.85克溶在二甲基 甲醯胺10ml,加N，Ν’ -碩化二眯唑0.78克，在室溫ϋ拌 6小時後，加3 -胺基-卜乙基-1Η -六氫Β 丫庚因0.75克， 在室溫攪拌14小時。反應终了後，減壓蒸除溶劑，在矽 膠柱層析（氣仿：甲醇=10: 1),從乙醇-乙_再結晶 ,得 目的 1 · 3 克。 融點 15 6 〜1 5 8 °C 1 H- NHR (CDC1 3 ,s ppm) :1.09 (3H , ,t, J = 7 Hz )， 1.5- 2.1 { 6 H , m ) ,2 . 5 -3 . 1 (6H , m ), 3.83 ( 3H，s )， 4.4 (1H , in) , 6 . 4 { 1 H , b r-s ) , 7 • 07 (1 H，s)，8.05 (1H , d, J = 8Hz }, 8,7 8 ( 1 H， s }. 實施例7 c依製法（a)反應〕及〔製法（d)反應〕 U)-N- (1-乙基-1H -六氫ϋ 丫庚因-3-基）-6 -甲氧基-1Η-苯駢三唑-5-羧醛胺（化合物7a)之製造： (a)製法（a)之反應 將6 -甲氣基-1H -苯駢三唑-5-羧酸10克溶在二甲基甲 Μ胺15Gnil,加N, Ν' -羰基二咪唑9.0克，在室溫既拌6 小時後，加（R ) - 3 -胺基-卜乙基-1 Η -六氫吖庚因8 · 8克， 在室溫攪拌14小時。反鼴终了後，減壓蒸除溶劑，在矽 膠柱層析（氡仿：甲醇= 10: 1),從乙醚-正己烷再結 晶得目的物12克（化合物7a),融點127-12810。 將上述目的物再度從乙酸乙酯-正己烷再結晶，得 目的物。融點142〜144C U ] D 25 - 7 1 · 9 ° ( c = 1 · 0，甲醇） 該化合物在下列條件下之高速液體層析（HPLC)呈存留 時間3 7 . 2分，光學純度9 9 3：以上。 -4 3 - 本紙张尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4规格（2丨〇〆297公釐） ml ^^^^1 —^n IP— T^IJ el 1— ttn at I- um I 1 淨-5 T * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 ^ 年玛 9 五、發明説明（42) 〔Η P L C條件〕 Η P L C柱：住化分析中心製造S U Μ I C Η I R A L 0 A - 4 3 0 0 ; 訂 I . {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 . 6 Μ x 2 5 0 關 移動相：正己烷：二氯甲烷：乙醇：三氟乙酸（400 :100: 100: 0.6) 流 速：1 . Q π 1 /分 溫 度：251 檢 出：2 3 0 nm 從立體組態為R之原料不隨伴消旋化而由高速液體層 析得光學純度為9SX以上之上逑目的物，同樣在後述實 施例8從立體組態為S之原料不隨伴消旋化而同樣得光 學純度99%以上之立體組態為S之化合物，故本目的物 之立體組態為R。

(M將上述（a)之生成物以富馬酸處理作成富馬酸鹽，而 從異丙醇-甲醇再结晶，得目的物之3/2富馬酸鹽（化合 物7 b )。融點 1 3 1〜1 3 3 °C (b')將上述（a)之生成物以富馬酸處理作成富馬酸鹽， 而從異丙醇再結晶，得目的物之3/2富馬酸鹽。

融點 1 6 2〜1 6 3 °C 經濟部中央標準局貝工消贤合作社印製 (b”>將上逑（a)之生成物以富馬酸處理作成富馬酸鹽， 而從乙醇-異丙醇再結晶，得目的物之3/2富馬酸鹽·

1 / 4水合物。融點 1 6 6〜1 6 8 °C (c)用式（III)中R2為乙醯基（胺基保護基）之化合物之 反應〔依製法（a)之反應〕 -4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（43) 於1-乙醯基-6-甲氧基-1H -苯駢三唑-5-羧酸31. 5克加 三乙胺2Q. 3克及乙酸乙酯400ml,在-7〜-10 °C滴加氮碩 酸乙酯1 7 . 5克。在-5〜-7 °C攪拌2小時後，滴加（R ) - 3 -胺基-卜乙基-1H -六氫吖庚因22.8克之乙酸乙酯80ml溶 液，攪拌1小時後，在室溫攪拌1 6小時。次以‘水及飽和 食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，加氯 仿-甲醇（8: 1)混液lOGOnil,加矽瘳180克，在室溫攪拌 1 6小時後，濾除矽膠，以氮仿-甲醇（5 : 1 )混液1 0 0 0 m 1 來洗淨，減壓蒸除溶劑，得目的物之粗生成物32克。 將此粗生成物24克用2. 5〜3倍量22. 5克富馬酸，從甲 醇-異丙醇再結晶，得目的物之3/2富馬酸鹽25克。 融點 1 3 1〜1 3 3 °C (d)製法（d)之反應 於後述實施例17所得（R)-l -乙醯基-N- ( 1-乙基-1H-六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氣基-1H -苯駢三唑-5-羧醯按 1.85克，加氯仿-甲醇（8:1)之混液55ml。加矽膠18.5 克而在室溫攬拌16小時後，濾除矽嚷，以含1%氨水之氨 仿-甲醇（9:1)洗淨，減壓蒸除溶劑，得目的物之粗生成 物1 . 78克。 實施例8 [依製法（a)之反應〕 (S)-N- (i -乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氧基-1H -苯駢三唑-5-羧醯胺（化合物8)之製造： (a)仿宵施例7 ,惟U)~3 -胺基-卜乙基-U-六氫吖庚因 代之以（S)-3 -胺基-1-乙基-1H -六氫吖庚因反應處理， 1 扣來 ，訂 各 (請先閱讀背面之注意事項.再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS > A4規格（2!OX2S7公釐）

Α7 Β7 五、發明説明（44 ) 得目的物。 (b)上述生成物以富馬酸處理作成富馬酸鹽，從異丙醇 再結晶，得目的物之3 / 2富馬酸鹽。融點1 5 6〜1 5 8 °C 標題物在如同實施例7之條件下HPLC呈留存時間44.0 分，光學純度為99%以上。 (b1)仿上將生成物以富馬酸處理作成富馬酸鹽，從乙醇 -異丙醇再結晶，得目的物之2富馬酸鹽· 1/2水合物。 融點 1 4 8〜1 5 1 °C 實施例9 - 1 2〔依製法（a )之反應〕 仿實施例6，惟3 -胺基-1 -乙基-1 Η -六氫吖庚因代之 以對應之3 -胺基-1-取代-1Η -六氫吖庚因反應處理，得 表6之化合物。

----------1------ΐτ------.線 (請先閱讀背面之注意事項名填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 立體 組態 R1 fl Q 融點（°c) 再結晶 溶媒 9 RS Bt 2 l/4Hz〇 169-171 E 10 RS Et 3 200-202 Λ-B 11 RS ch2-<] 1 非晶質 12 R Cil2-<] J 非晶質 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） δτΓϊΤϋ™ f.. ψ η η Α7 Β7

五、發明説明（45 ) 實施例13〔依裂法（b)之反應〕 (R)-N- (1-環丙基甲基-1H -六氫B 丫庚因-3-基）-6 -甲 氣基-1-甲基-1H -苯駢三唑-5-羧ϋ胺（化合物13)之製 造： 用對應原料，仿實施例19,參考例1及4反應及處理 ，所得U)-5 -胺基-Ν- (1-環丙基甲基-1Η -六氫吖庚因-3 -基）-2 -甲氧基-4-甲胺基苄願胺之水溶液，仿實施例 1反應及處理，而將生成物從甲苯再結晶，得目的物。 融點 1 2 7〜1 2 8 °C 實施例14〔依製法U)之反應〕 (1-乙基-1H -七氫吖辛因-3-基）-6 -甲氣基-1-甲 基-1H -苯駢三唑-5-羧醯胺（化合物14)之製造： 仿實施例6,惟6 -甲氣基-1H -苯駢三唑-5-羧酸及3-胺基-1-乙基-1H -六氫吖庚因代之以6 -甲氧基-1-甲基-1H -苯駢三唑-5-羧酸及3 -胺基-1-乙基-1H -七氫吖辛因 反應處理，將生成物從乙醇-乙醚再結晶，得目的物。 融點 1 1 6〜1 1 8 °C 法 Η 製- 依基 t 乙 5 一 11 IX 例ί 施Ν-實 應 反 之 基 I 3 - 因 壬 HT 氫 甲 I 1 - 基 氣 甲 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 - 惟 唑 ， 三 6 駢例 苯施 Η-實 -1仿 基 物 合 化 胺 0 羧 基 氧 甲 唑 三 駢 苯 及 : 酸 造羧 製 5 之- 基唑 乙三 1-駢 -苯 ΐττ: 理 處 基'應 胺1Η反 因 壬 吖 7氫 基八 氧Η- 甲 - 6-基 以乙 之1-- 代 因 庚 吖 氫 六 基 甲 晶 結 再 -1酷 基乙 胺酸 3 乙 及從 酸物 羧成 5-生 -將 物 的 巨 得 本紙伖尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 λ i ^ a r i ，· · V · V ; 修 .ih- m, 4 * i 4- Ή Α7 ,..:-- 承. ::1·: Β7 五、發明説明 ( 46 ) -- 融 點 1 5 5 15 6 °C 在 下 面 實 施 例 16 〜24例示可用以製造本 發明 化 合物之 中 間 體 之 製 法 0 實 施 例 1 6 C 依 製 法 ⑴之 反 應〕 1 - 苄 基 -N - (1 -乙基-1 Η- 六氫 吖庚因 -3 - 基） -6 -甲氧 基 -1 H- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醯 胺 〔式 (ΙΪ a )中 R3 a為苄基之化 合 物 3 之 製 造 將 後 述 參 考 例 9 所得5 _胺基- 4-苄胺 基- N- t 1 - 乙基- 1 Η -六氫ί丫庚因- 3 - 基）- 2 - 甲氧 基苄醯 胺約1 . 5克 溶在鹽 酸 水 溶 液 6ml, 加5 N鹽酸 30 IB 1及 水 70ml ,在冰冷下加亞 硝 酸 鈉 0 . 2 9 克 之 水 溶液1 m 1 ,在 同條件 3 〇分及在室溫1小 時 之 攪 拌 後 ， 以 4 8% N aO Η水鹺化。次以氮 仿萃 取 ，以飽 和 食 鹽 水 洗 淨 ♦ 以 無水硫酸鎂乾燥，減壓 蒸除 溶 劑。所 得 油 狀 物 在 矽 m 柱 層析 (氯仿： 甲醇= =20 ：1) 0 所得 固 體 從 乙 醚 再 結 晶 ，得目的物1 ‘ 1克。 融點 13 6 〜13 7。。 實 施 例 17 [ 依 製 法 (a )之 反 應〕 (R)-l-乙匿基-Ν- (1 -乙基 -1 Η-六 氫吖庚 因— 3 基 ) _ 6 -甲 氧 基 -1 H- 苯 駢 三 唑 -5-羧 酷 胺〔 式（II b )中 R3bS乙酷基 之 化 合 物 3 之 製 造 ； 於 1 乙 醯 基 -6 -甲氣基 -1 Η-苯 駢三唑 -5 - 羧酸 3 1 .5克加 三 乙 胺 20.3克及 乙 酸 乙酯4 0 C ml, 在-7〜 -1 0 。。滴 加 氯碩酸 乙 SI 1 7 * 5 克 0 在 -5 --7°C攪拌2 小時後， 滴加 (R )-3-胺 基 -1 -乙基- 1 Η -六氫吖庚 因 2 2 . 8克之乙 酸乙酯8 〇 m 1溶液 ) 在 同 溫 m 拌 1 小 時後， 在室读 s m拌1 6小 時。 次 以水及 4 8 - f. 装 訂 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐） 419418 Λ7 B7 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 五、發明説明 ( 47 ) 1 1 飽 和 食 鹽 水 洗 淨， 以無水硫 酸 鈉乾燥後， 減壓蒸除溶 劑 1 Ϊ 得 巨 的 物 之 固體 。融點1 3 4 〜1 3 5 °C (乙酸乙酯再結 晶 i ) 〇 广、 請 1 1 1 H- NM R (C DC 1 3， δ Ρ Ρ ΠΙ ): 1 .0 4 ( 3Η t, J = 7 .0 Η z ) 9 先 閲 1 1 Γ 1 . 5 - Ϊ · 1 (6 Η， 1 ), 2.45-2. 9 5 (6Η , ΙΒ ), 3 .00 (3Η , S ) 背 [ I 1 4 . 09 ( 3Η 1 S )， 4.35 { 1 Η 1 b r - s } 7 . 7 6 (1H ,s ), 冬 1 I I 8 . 60 ( 1 Η d， J = 9 .0 Hz ) , 8 .9 5 ( 1 Η S S ) 事 1 I 再 1 I 實 施 例 18 C 依 画1 之反應〕 ▲ 1 裝 (R )- 3- 胺 基 -乙基-1H -六氣Ι〇Γ庚 因 之 製 造： 頁 1 (1) 製 程 1 將 (R )- α -胺基- B -己肉 醛 胺 鹽 酸鹽 1 7 3克 及 1 [ 三 乙 胺 2 6 6克懸浮於氯彷170 0 οι 1 ,在 冰 冷 JS 拌下 加氛三 ! I 苯 甲 烷 2 9 3克， 在同條件下1 小時及 室 溫 2 小時 之攪拌 1 1 後 9 水 洗 而 以 無水 硫酸鎂乾 燥 ，減壓蒸除溶劑。 於油 狀 訂 1 殘 渣 加 熱 攪 拌 下加 正己烷： 乙 酸乙酯=2 ： 1之混液60 0 1 I ml 〇 濾 集 結 晶 而以 正己院： 乙 酸乙酯（ 10 ； 1 )混 液1 0 0 0 1 1 11 洗 淨 後 4 乾 燥而 得⑴-α -三苯甲 胺 基 -e -己 内醯胺 1 i 29 〇克〇 融點 189°C .線 I ⑵ 製 程 1' ： 將 上述 生成物30 〇克及碘 乙 院 19 3克溶在四 氫 1 呋 喃 15 0 0 ml 9 在室 溫攪拌下 徐 徐添加6 0 % N aH 4 2克， 在 1 同 條 件 下 攪 拌 1 . 5小時後，容器以冰 水 冷 卻 而徐 徐加水 I 1 至 不 溶 物 溶 解 。減 壓濃縮而 加 乙酸乙酯1 00 0 ai 1 , 水洗 而 1 以 無 水 硫 酸 m 乾燥 後，減壓 蒸 除溶劑。 於相 &狀殘渣加 己 I 烷 乙 酸 乙 酯 {50: 1 )混液3 5 〇 κι 1 〇 濾 集 結 晶 而乾 燥，得 1 1 CR )- 1 - 乙 基 -3 -三苯甲胺基- 1 Η -六氫 吖 庚 因 -2 , 2 8 7 克。 1 1 -4 9 - ! 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ΛΑ f:- i A7 」B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（48

融點 1 2 7 °C (3)裂程3':於氮化雙（2 -甲氧乙氧基）鋁納之70¾甲苯 溶液6 1 5克加甲苯1 4 Q 0 m 1，而將上述生成物2 8 0克在冰冷 下攪伴添加。在同筷件下攪伴1 . 5小時後，在冰冷下加 1 5 % N a Ο Η水1 0 0 0 m 1。分取有機層，水層以甲苯1 5 G 0 n I萃 取。合併有機層而水洗後，以無水硫酸镁乾燥，減壓蒸 除溶劑。所得油以乙醇结晶，濾集結晶而乾燥，得（R )-1-乙基-3-三苯甲胺基-1H -六氫卩丫庚因247克。

融點 8 3〜8 4 °C ⑷製程4 :將上述生成物177克溶在四氫呋喃50ral,加 103；鹽酸70Qml。在室溫攪拌2小時後，以乙醚洗淨。水 層中加過量磺酸鉀，以氯仿萃取而以無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，得目的物之油狀物65克。 1 H-NMR ( C D C 1 a , δ ppm ) : 1.04 (3 H, t , J = 7 . 5 Η z), 1.3-1.9 ( 8 Η , in) , 2.42 { 1 Η , d d , J = 1 3 . 5 Hz , 6 . 9 Hz ), 2.5-2.6 (4 H , m) , 2.70 C1H, d d, J = 1 3 . 5 , J = 3 . 5 H z), 2.98 {1H , m }. 實施例1 9 (依圖1之反應） (R)-3 -胺基-1-環丙基甲基-1H -六氫吖庚因之製造： ⑴裂程2 : (R)-a-三苯甲胺基-s-己内醯胺37克溶在 甲苯370ml,在室溫滴加氫化二異丁基鋁1K甲苯溶液 1000ml,攪拌16小時。反應终了後，滴加水，使多餘之 氫化二異丁基鋁分解。濾除所析出鹽，濾液以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得（R ) - 3 - -5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29·?公釐） ^^^1 ^^^^1 ^^^^1 fmfl —HI— I nn m J I . 令 T° - , (請先閱讀背面之注意事項再.填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( 49 ) 1 1 二 苯 甲 胺 基 -1 H- —JL·^ 氣 吖 庚 因 34克 ，油狀物。 1 (2) 製 程 3 : 將 上 述 生 成 物 10 克溶 在丁酮 1 0 D m 1 , 加碩酸 1 1 鉀 10 .5克 及 環 丙 基 甲 基 溴 5 . 1克， 加 熱 回流5小時。 反 請 ·· J I 應 終 了 後 r 濾 除 不 溶 物 j 減 壓濃 縮， 在矽膠柱 層 析 (氣 先 閱 I 讀 1 仿 甲 醇 = 10 : 1) * 得（R) -1 -環丙 基 甲基-3- 三 苯 甲胺 背 Sr 1 I 基 -1 H- _1,. 氮 吖 庚 因 1 0 克 I 油 狀物 〇 之 注 1 I 意 I (3) 製 程 4 將 上 述 生 成 物 9 . 〇克溶在 四 氫呋喃1 Oral, 加 事 項 1 I 再 1 1 0 35鹽酸1 0 0 ml， 在 室 溫 攪 拌 5小 時後， 以乙醚 洗 淨 。水 填 1 層 以 酸 鉀 飽 和 後 t 以 氯 仿 萃取 而以無水硫酸 鎂 乾 燥， 寫 本 頁 1 減 壓 蒸 除 溶 _ > 得 百 的 物 4 . 〇克， 油 狀 犓。 1 1 實 施 例 2 0 ( 依 圖 1 之 反 應 ) ί I 3- 胺 基 -1 -乙基- 1 Η -六氫吖庚因之 製 造 1 1 ⑴ 製 程 1 : 將 a _胺基- ε -己内醒胺 12 5克及三 乙 胺 1 18 訂 | 克 懸 浮 於 氯 仿 6 0 0 ra 1 , 在冰冷攪拌下 加 氣三苯甲烷2 88克 ! | 0 在 同 條 件 下 1 小 時 及 室 溫 2小 時之攪拌後， 濾 集 析出 1 1 物 1 以 丙 酮 充 分 洗 淨 後 9 乾 燥而 得α - 三苯甲胺基- £ - 1 | 己 内 m 胺 3 3 0克。 融點2 4 0 2 4 1。。 線 J (2) 製 程 2 1 將 上 述 生 成 物 10 〇克及碘 乙 烷6 5克溶在二甲 1 基 甲 B 胺 50 0 in 1 , 在室溫攪拌下徐徐 加 6 0 X N aH 1 2克。 1 在 同 條 件 下 m 拌 4 小 時 後 ， 注入 水中β 次以乙 醚 萃 取而 I | 水 洗 後 以 無 水 硫 酸 m 乾 燥 ，減 壓濃縮，濾集 結 晶 而乾 1 燥 » 得 1 ~ 乙 基 -3 -三苯甲胺基- -六 氫 吖庚因- 2 - 酮 88克 I 〇 融 點 12 0 ^ -1 2 1 °c 1 1 (3) 製 程 3 ' 於 氫 化 雙 ( 2 - 甲 氣乙 氧基） 鋁納之 7 0¾甲苯 1 1 -5 卜 1 1 1 [ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X Ϊ97公釐） 經濟部中央標準局員工消f合作社印敦 實施例2 1 (依函1之反應） (S)-3 -胺基-1-乙基-1H -六氫吖庚因之製造： 將實施例2 0⑴中ar -胺基-s -己内醯胺代之以（S ) - α -胺基-己内醯胺，仿實施例2D反應及處理，得目的物 ，油狀物。 實施例2 2 (依圖1之反應） 3 -胺基環丙基甲基-1Η -六氫吖庚因之製造： 將實施例18⑴中（R)-a -三苯甲胺基-e -己内醯胺代 之以a -三苯甲胺基-e -己内醯胺，仿實施例18反應處 理，得目的物，油狀物。 -5 2 - ^ Λ7 B7 五、發明説明（5〇 ) 溶液1 8 0克中加甲苯8 Ο Ο B1 1 ,在冰冷揹拌下加上述生成物 83克，在同條件1小時及室溫2小時之攪拌後，在冰冷 下加水及48¾ NaOH水。分取有機層而水洗，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。所得油以乙醇結晶化後，濾集 結晶而乾燥，得卜乙基‘3 -三苯甲胺基-1H -六氫吖庚因 65 克。融點 85-86 °C。 ⑷製程4 :將上述生成物1 3 4克溶在四氫呋喃3 0 is 1 ,加 103S鹽酸50Qnil,在室溫攪拌2小時後，以乙醚洗淨。於 水層加過多之磺酸鉀，以氯仿萃取而以無水硫酸鎂乾燥 ，減壓蒸除溶劑，得目的物4 8克，油狀物。 1 H-NHR (C D C 1 3 , ό P P m ) : 1 . .04 { 3 H ,t , J = 7 . 5Hz), 1.3-1,9 (8H, m), 2 . 4 2 (1H , dd , J = 13.5Hz, 6.9Hz), 2,5-2.6 (4H , si), 2 · 7 0 (1H , d d , J = 13.5, J = 3 . 5Hz), 2.98 (1H , m ). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） . 訂 J: n 1 ~ 線 , * (請先閱讀背面之注意事货再填寫本頁) 6· 89.

A

五、發明説明（5i ) 實施例23 (依圖2之反應） (請先閲讀背面之注意事項ΐ填寫本頁) 3 -胺基-1-乙基八氫吖辛因之製造 ⑴製程1 :將2 -吖環辛酮27克及碘乙烷50克溶在四氫呋 喃250ml，在冰冷攪拌下徐徐加6G3i HaH 1G克。在室溫 搅拌4小時後，注入冰水中，以乙ffi萃取，以無水硫酸 鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氯仿：甲醇= 100: 1),得1-乙基八氫吖辛因-2-酮36克，油狀 物。 1 H-NMR f CDC1 3 ， ippns): 1.15 ( 3 Η , t , J = 7 Η z ), 1.4-1.7 {6H, m) , 1.82 (2 H, m) , 2.48 { 2 fl , i), 3.38 (2 H, q，J = 7Hz )，3.47 (2H，ra ). ⑵製程2 :將上述生成物25克溶在氯仿2DQnil,在冰冷 Μ拌下徐徐加五氣化磷34克，在同條件下攪拌30分後， 在冰冷攪拌下加碘（3.4克，次在同條件下徐徐加溴25克 ,加熱回流2小時後，減壓蒸除溶劑，溶在乙酸乙酯， 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印聚 依序以水及硫代硫酸鈉水洗淨，以無水硫酸镁乾燥，減 壓蒸除溶劑，在矽顧柱層析（正己烷：乙酸乙酯= 4:1 ),從正己烷再結晶，得3 -溴-1-乙基八氫吖辛因. 2-_或3 -氮-1-乙基- lH-t氫吖辛因-2-酮之温合物10克。 (3)製程3 :將上逑混合物10克，簦氮化鈉12克及碘化鈉 2.0克溶在二甲基甲醯胺l〇〇ml,在8(TC攪拌一夜後，倒 入冰水中，次以乙_萃取而以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，在矽膠柱層析（正己烷：乙酸乙酯= 4:1), 得3 -叠氤基-1-乙基-1H-七氫吖辛因-2-酮4.8克，油狀 -53 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（2!ΟΧ 297公嫠> 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 〆 Λ7 Β7五、發明説明（52) 物。 1 H-NMR ( C D C 1 a , δ ppm) : 1.1.8 ( 3 Η , t , J = 7Hz), 1.5-1.8 ( 6 H , m ) , 2.2 ( 2 H , m ) , 3.08 ( 1 H , in), 3.28 { 1 H , in) , 3.5 3 9 1 H , m ) , 3.76 ( 1 H , m) , 4.0 ( 1 H , d d , J = 1 0 . 5 H z , J = 5 . 6 H z ). ⑷製程4 ··於氫化雙（2 -甲氧乙氧基）鋁鈉之70%甲苯 溶液3 6 . 4克加甲苯1 Q G nt 1，在冰冷攢拌下徐徐加上述生 成物4. 8克，在室溫攪拌2小時後，在冰冷下徐徐加水 及48¾ NaOH水。次以乙醚萃取而以無水硫酸鎂乾燥，減 壓蒸除溶劑，得目的物3 . 8克，油狀物。 實施例24 (依圖3之反應） 3 -胺基-1-乙基-1H-八氫吖壬因之製造： ⑴將2 -吖環壬酮17克及碘乙烷29克溶在1,2-二甲氣乙烷 200ml,室溫攪拌下徐徐加60¾ NaH 6.0克，在同條件攪 拌4小時後，加水而以氣仿萃取，水洗而以無水硫酸鎂 乾燥，減壓蒸除溶劑，得1-乙基-1U-八氫吖壬因-2- _ 2 G克，油狀物。 (2)製程1 :將上述生成物20克溶在四氫呋喃2G(]ml，在 冰冷下滴加2 Μ二異丙胺鋰之四氫呋喃7 8 m 1溶液。攪拌1 小時後，注入乾冰中，以水稀釋，以乙酸乙酯洗淨。水 層以濃鹽酸酸化後，以氣仿萃取，以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除瑢劑，得3 -羧基- l-乙基-1 H -八氫吖士因-2 - _ 1 4克。 融點log〜litre (乙醚〜正己烷再結晶） __^訂 線 . _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國圉家標準（CNS ) A4規格（210X：Z97公釐） · —— .g?. 4. u

_、、 爷玛B A7 B7 4 ...A 入〆 >.*-

fA ........ ..... -―I t^Y ^ *. _'々 _ 五、發明説明（53) (3) 製程2 :將上述生成物12克溶在丙酮lGGml,加水12ml n^i r^i^— ^^^^1 4— ml ^^^^1 ^in« TJ -¾ ,-° - ' . <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及三乙胺7.Qmlt次在冰冷下滴加氯碩酸乙酯8.Q克之丙 酮溶液3 Q m 1 , Μ拌3 D分後，滴加*氮化鈉6 . 1克之水溶 液約3 ϋ m U攪拌1 . 5小時後，注入冰水中。次以乙醚萃 取而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸镁乾燥，減壓蒸除 溶劑，加甲苯2 Q Q m 1 ,在7 (TC攪拌加熱至停止發泡時， 昇至lfllTC,搜拌2小時。反應终了後，減壓蒸除溶剤 ，冰冷Μ拌下加20%鹽酸1 2 0 m l。回流1 . 5小時後，以乙酸 乙酯洗淨β水層以多餘之碳酸鉀鹼化後，以氣仿萃取而 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑 ，得3-胺基-1-乙基-1Η-八氫吖士因- 2- 018.5克，油狀 物。 (4) 製程3:將上逑生成物8.5克溶在氯仿1〇[]1111，加三乙 胺7. Qml,在冰冷下徐徐加氣三苯甲烷14克。在室溫攪 拌3小時後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：正己烷=1 :10),得3 -三苯甲胺基-1-乙基-1H-八氳吖壬因-2-酮 1 4克，固體。 融點160〜162 °C (正己烷〜乙酸乙酯再結晶） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 (5) 製程4 ··於氫化雙（2 -甲氣乙氣基）鋁鈉之70%甲苯 溶液3 Q克加甲苯1 0 Q ra I ,而將上述生成物1 4克在冰冷fg 拌下徐徐添加後，在室溫攪拌一夜。冷卻後，滴加2 N NaOH*,再加48¾ NaOH水。次以乙酸乙酯萃取而水洗， 以鲍和食鹽水洗淨，以無水硫酸镁乾燥，減壓蒸除溶劑 -5 5 - 本紙张尺度適用中國国家標準（CNS > Λ4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 五、發明説明 ( 54 ) 1 1 ， 在 矽 瞟 柱 層 析 (乙酸 乙酯 正己烷== 1 : 1 〇), 得3- 1 —' 苯 甲 胺 基 - 1 -乙基-1 Η -八氫卩丫壬 因13克。 1 I (6) 製 程 5 ： 將 上 述生成 物13克 溶在四氫 呋喃 3ml, 加10% V 請 -* | 鹽 酸 4 5 ra I , 在 室 溫攪拌 5小 時 後， 以乙 醚洗 淨， 以 過剩 先 閱 1 t 讀 1 之 磺 酸 鉀 化 j 以氛仿 萃取 而 以無水硫 酸鎂 乾燥 ϊ 減壓 背 1 1 之 1 蒸 除 溶 劑 1 得 巨 的物5 . 〇克， 油狀 物。 注 | 意 I 參 考 例 1 ( 依 圖 4之工 程1 反 應） 事 1 再 ；1 1 4 - 氯 -N - (1 -乙基-1 Η -六氫吖庚 因-3 - 基） -2 -甲氣基- 填 1 本 裝 5 - 硝 基 苄 酷 胺 之 製造： 頁 1 於 4 - 氣 -2 -甲氧基-5- 硝基 苯 甲酸1 4 . 7克， 氣仿 3 0 0 in 1 1 1 及 二 甲 基 甲 胺 1 κ 1之懸浮液加亞 磺醯氯22 . 7克， 加熱 1 1 回 流 1 小 時 〇 反 應终了 後， 減 壓蒸除溶 劑， 溶在 二 氯甲 t 1 訂 I 烷 2 0 0 m 1 0 次在冰冷下加三乙胺1 2 .9克及3-胺基- 1 - 乙基 -1 Η - -.1 .. 氫 吖 庚 因 9 · 0 克。 在室溫攪 拌1 5小時後，以水及 1 I 飽 和 食 鹽 水 洗 淨 ,以無 水硫 酸 鎂乾燥， 減壓 蒸除 溶 劑， 1 1 在 矽 瘳 柱 層 析 ( 氛仿： 甲醇 = 9 : 1), 得目 的物 9 . 8克 1 固 形 物 0 線 I 參 考 例 2 ( 依 圖 4之工 程1 反 應） 1 (R )- 4 - 氣 -Η - (1 -乙基-1 if --ί— fes? ~ Si 吖庚因-3- 基） -2 -甲 \ I 氣 基 -5 -硝基苄醯胺之製造 1 1 (R )- 3- 胺 基 -1 _乙基- 1 Η -六氫吖 庚因， 仿參考例1 反 1 應 及 處 理 1 得 巨 的物， 固形 物 ό 1 參 考 例 3 ( 依 圖 4之工 程1 反 應） 1 1 (S )- 4 - 氯 -Ν - (1 -乙基-1 Η _| * J 乂氫 吖庚因-3 - 基） -2 -甲 1 1 -5 6 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（55 ) 氧基-5-硝基苄醯胺之製造： (S)-3 -胺基-1-乙基-1H -六氫吖庚因，仿參考例1反 應及處理，得目的物，固形物》 參考例4 (依圖4之工程2及工程3之反應） 5 -胺基-N- (1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-2 -甲氣 基-4-甲胺基节醯胺之製造： ⑴工程2 :於4 -氯- N-(l -乙基-1H -六氫吖庚因-3 -基） -2 -甲氧基-5-硝基苄醯胺4.9克之乙醇100ml溶液，加30 %甲胺乙醇溶液5 0 m 1。加熱回流1 . 5小時後，減壓蒸除溶 劑而加水。濾集結晶而水洗後，乾燥而得N-(l -乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-2 -甲氣基-4-甲胺基-5-硝基苄 醯胺3 . 6克。 ⑵製程3 :將上述生成物3.3克溶在20¾含水甲醇200ml ，加Pd-C而在常壓常溫觸媒還原。吸收理論量之氫 後，濾除Pd-C,減壓蒸除甲醇，得目的物（水溶液）。 參考例5 (依圖4之工程2及工程3之反應） (R)-5 -胺基-N- ( 1-乙基-1H -六氣Ϊ丫庚因-3-基）-2-甲氧基-4-甲胺基苄醯睽之製造： (0工程2 : (R)-4 -氯- N-(l -乙基-1H -六氫吖庚因-3-基 )-2 -甲氧基-5-硝基苄醯胺56.8克之乙醇600)11溶液， 加4 0 5；甲胺水溶液3 0 0 m 1，加熱回流2小時後，減壓蒸除 溶劑。濾集結晶而水洗後，乾燥而得（R ) - N -(卜乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-2 -甲氣基-4-甲胺基-5-硝基节 醯胺3 2克。 -5 7- ---；-------枯衣------订------# (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 A7 B7五、發明説明（％ ) (2)製程3:於上逑生成物33.2克加甲醇20〇1111,水40〇!!11 ，乙酸8 0 m 1及1 0% P d - C 2 . 0克，在常壓室溫觸媒還原。 吸收理論量之氫後，濾除Pd-C,減壓蒸除甲醇，得含目 的物之乙酸水溶液〇 參考例6〜8 (依圖4之工程2及工程3之反應） 4 -取代胺基-5-胺基-N-(卜乙基-1H -六氫吖庚因- 3-基）-2-甲氧基-苄醛胺或其光學異構物之製造： 用具有與目的物同樣立體組態之4 -氣-N- (1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-2 -甲氣基-5-硝基苄醯胺及對應之 胺類，仿參考例反應及處理，得表7化合物之水溶液。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΗΎ 〇ch3 ch2c 參考例 立體組態 R 2 6 S H e 7 R S Et 8 R E t 參考例9 (依圖4之工程2及工程3之反應） 5 -胺基-4-苄胺基-N-(卜乙基-1H -六氫吖庚因-3-基 -58- 本纸張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標李局員工消費合作社印袋 B7五、發明説明（57 ) )-2-甲氧基苄醯胺之製造： 0)工程2 :於4 -氯- N-(l -乙基-1H -六氫吖庚因-3 -基） -2 -甲氣基-5-硝基苄醯按2.Q克之乙醇5Gml溶液，加苄 胺6.G克，加熱回流22小時後，減壓蒸除溶劑而加水。 次以氨彷萃取，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥 ,減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（氛仿：甲醇=12: 1 ),得4 -苄胺基- N-(l -乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）- 2 -甲氧基-5-硝基苄醯胺2.4克，固形物。 (2)工程3 :於上逑生成物1.6克加濃鹽酸6ml及乙醇3ml ,次加氣化亞錫2水合物2.6克之乙醇3101溶掖，在8〇°〇 攪拌1小時。反應終了後，減壓蒸除乙醇，得含目的物 之鹽酸水溶液。 參考例i 0 6-甲氣基-卜甲基-1H -苯駢三唑-5-羧酸（式（III )中， s2a為甲基化合物）之製造： ⑴仿參考例1 ,惟3 -胺基-卜乙基-1H -六氫吖庚因代之 以丙胺反應及處理，得4 -氯-2-甲氣基-5-硝基-N- (ί-丙基）苄醯胺之固體。 (2)仿參考例4⑴，惟4 -氯-Ν - ( 1 -乙基-1 H -六氫吖庚因- 3 -基）-2 -甲氧基-5-硝基苄酵胺代之以上述生成物反應 及處理，得5 -胺基-2-甲氣基-4-甲胺基-Ν-(卜丙基） 苄醯胺之固體。 ⑶仿寅施例1 ,惟5 -胺基-Ν - ( 1 -乙基-1 Η -六氫ΓΓ庚因-3 -基）-2 -甲氣基-4-甲胺基苄醯胺代之以上述生成物反 -5 9 - 丨丨：-------裝------訂------線 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!〇XW7公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 .一、A _ 、丄'试' - kl B7五、發明説明（58)應及處理，得6 -甲氣基-1-甲基）-N-(l -丙基）-1H -苯 駢三唑-5-羧醯胺之固體。⑷混合上述生成物6.9克及濃鹽酸100®1,加熱回流5.5 小時。冷卻後，減壓濃縮，濾集結晶而水洗後，乾燥而 得目的物3 . 2克。 製劑例1 錠劑之製造（每1000M) (R)-N- ( 1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6 -甲氧基-I-甲基-1H-苯駢三唑醇胺 (化合物2 ) ............................... 5克 乳糖 ..................................... 8 0克 玉米澱粉 ................................. 3 0克 結晶纖維素 ...............................2 5克 羥丙基纖維素................................. 3克 輕質矽酐 .................................0 · 7克 硬脂酸鎂 .................................1 . 3克 將以上成分依常法混合造粒後，打錠為每錠145mg, 製成1 0 Q 〇錠Q 製劑例2膠囊劑之製造（每1QOO膠囊） (R)-N- ( 1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6-甲氣基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺· 3/2富馬酸鹽（化合物7b) .................... 10克乳糖 .....................................1 6 0克 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 '-° 旅 五、發明説明（59 ) A7 B7 玉米澱粉 .................................2 2克 羥丙基纖維素 .............................3. 5克 輕質矽酐 .......... 1 . 8克 硬脂酸鎂 .................................2 . 7克 依當法將以上成分混合造粒而充填於1Q0Q瞟 製劑例3 散劑之製造 (R)-N- (1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基） -S-甲氣基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺 3 / 2富馬酸鹽（化合物7 b ) ................... 1 0克 乳糖 .....................................9 6 0克 羥丙基纖維素 .............................25克 輕質矽酐 ................................. 5克 依常法將以上成分混合後，製成散劑 製劑例4 注射劑之製造（每10DG支安瓿） (R)-N-(卜乙基-1H -六氫吖庚因-3-基） -6-甲氧基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 、va 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 / 2富馬酸鹽（化合物7 b ) .................... i 0克 花楸醇 ...................................1 〇 〇克 注射用水.................................適量 金量 2 Q 0 0 m 1 將（R)-N- ( 1-乙基-1H -六氳吖庚因-3-基> -6 -甲氧基 -6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2!〇X 297公釐） 419478 A7 B7 五、發明説明（6〇) -1H -苯駢三唑-5 -羧醯胺_ 3/2富馬酸鹽及花楸醇溶在注 射用水之一部分後，加剩下之注射用水來全童諝製，而 濾經膜濾器（0.22//1Π),濾液以2ml充填在安瓿而在 1 2 1 °C滅菌2 0分。 産業上之利用可能性 如上所述，呈式（I)之本發明化合物及其藥理容許酸 加成鹽兼具優異之鎮吐作用及消化管機能亢進作用，且 中樞抑制作用徹弱，可當作消化管機能改善藥而用以防 治隨伴各種疾病及治療等種種消化器機能異常。呈式 (II )之本發明中間體可當作R2為Η之化合物（I )之合 成中間體，另呈式（IVa)之本發明中間體可當作立體組 態為R之化合物（I )之合成中間體。 1 — ：-------1------,玎------Φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莧) 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (2)

1. ο λ 一 C8 D8 、申請專利範圍 第84112307號「6-甲氣基_1Η_苯駢三唑-5_羧醛胺衍生物* 其製法及Β藥組成物」專利案 (89年6月12日修正） Α申請專利範圍： 1.—種如下式（I )6-甲氧基-1H-苯Bf三睡-5_駿酵按衍 生物或其藥理容許酸加成Η或此等之水合物 (I ) (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) -(CH2)n

   η 中 式 為為 甲或乃活利 2-)®.專R2 1 { 光請 ， 為線或申基 R R e 波 -如乙 2 基 甲 基 丙 瓌 或 基 乙 t Η 之 , 接 基 相]°1 乙 其 BS 第 或 舆體圍 基3,示性範 觴 旋 消 為 菝 Ann 組 膜 立 之 式 該 物 合 化 之 項 中 為 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印¾ 為 基 甲 或 钹 flu 組 體 立 中 其 物 合 化 之 項 2 或 li 第 圍 範 利 専 請 申 如 3 為如為如 45. 0 ΦΒΤ 组 體 立 中 其 V 物 合 化 之 項 2 或 1 第 圍 範 利 專 請 0 R 申 係 物 合 化 之 項 1± 第 圍 範 利 專 請 Ψ 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） 六、申請專利範圍(R)-M-(卜乙基-1H-六氫《Υ庚因-3-m ) -6-甲氣基-1H-苯駢三唑-5-羧醛胺或其藥理容許酸加成鹽或此等 自0 係 物 合 化 之 項 1X 第 圍 範 ο ί 物專 合請 水申 之如 基 I 3 墨 因 Tth'· DY0 六 基 氣 甲 f水 Η 1 之 -等 此 或 鹽 成 加 酸 許 容 理 藥 其 或 胺 1Η醛 S錢 基 -J 5 乙 -- 1 妈 ( 三 ^ 0 物 合 基 乙 基 - 3 I 因 庚 VI 氫 六 基 氣 甲 因 庚 5 . r I 及DY 唑 ，氫 三物六-5 餅合 H» 苯 水 ~ 三 H-之基駢 -1等乙苯 基此1-H-甲或ί-1 1-鹽H-S 成 酸 許 容 理 藥 其 或 胺0 羧 基 氧 甲 甲 或 鹽 成 加 酸 許 6 „ r _ 容 } 理 基藥 3-其 -或 胺 0 羧 組苯 藥Η-醫 Τ 之基 用氧 作甲 進6-/L丨 Τ1 能 ί 機式 管 下 化如 消為 及分 用成 α 作效 物吐有 合鎮含 水有内 之具 ， 等種物 此 一 成 或 鹽 成 ο ΰ 酸 許 容 *ττ 二 理 藥 其 或 物 生 衍 胺 酵 羧 I 5 I 唑 三 駢 (诗先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印装 中 式 合 水 之 等

   基 甲 基 丙 環 或 基 乙 為 1 R 本紙張尺皮適用中國國家揉準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 77、申請專利範圍 R2為Η,甲基或乙基， η為1，2或3, A8 B8 C8 D8 藤 旋 消 為 態 組 醱 立 之 C 之 接 相]° 其 R 與髅 示 性 乃活 卜光 線或 波· 管 y\. 化(R 消為 及分 用成 作效 吐 有 鎮含 有内 具 - 之物 項成 7 組 第藥 圍醫 範之 利用 專作 _ 進 申亢 如能 * 8 機 Κ - 基 乙 1-唑 5 基 基 氣 甲 三0 ^ ^ 物 -¾合 1H水 .之 等 此 或 鹽 成 加 酸 -3許 因容 庚理 吖藥 氳其 六或 H-胺 7 醛 羧 機N- n 4J1·*冑)-M 化 u-¥ 消為-1 及分基 用成氧 作效甲 吐有6- 0(4111-- 有内— 具 ， 之物-3 項成因 7 組庚 第第吖 圍轚氳 範之六 利用H-專作-1 請進基 申亢乙 如能1- 9 基 之 等 此 或 » 成 加 酸 許 容 理 藥 其 或 胺 0 羧 - 5 J 唑 三 駢 苯 物 合 水 羧 I 5 I 唑 三 駢法 苯方 I之 T鹽 基成 氣加 甲酸 8 許 >容 I (S 式藥 下其 如或 備換 製生 種衍 1 胺 . 發 <請先閩讀背面之注項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 R 式為為為 中

   基 甲 基 丙 環 或 基 乙 Η 基 乙 或 基3’ 甲或 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 波 線 -) 乃示與 其相接之（?之立 體組祗為消旋膊 9 或 光 學 活性髖 R]， 此 製 法 乃 令如下 式 )化合物或其反應性衍生物 々N、 ^COOM N々 ij (NI) 、N〆 r|>2fl 、och3 ( 式 中 R 2 a為Η , 甲基 ,乙基或 胺基保議基） 舆 如 下 式 (W )化 合物反鼴 (CH2)n

   (IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裝 〔式中Rl為乙基或環丙基甲基，n為1_ 2或3,波線 (〜）乃示與其相接之C之立髏組態為RS或R] 此時若用R21為胺基保護基之化合物（B)時，將該生 成物予以水解或氫解來使R2*變成H,必要時再變換成 其藥理容許酸加成鹽。 11 ,—種製備如下式（I ) 6 -甲氣基-1 Η -苯駢三唑-5 -羧 醛胺衍生物或其藥理容許酸加成玀之方法 -(CH2)n

   (I ) 4- 本紙蒗尺皮逍用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公釐） “W A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〔式中 R 1為乙基或璨丙基甲基， R3為H,甲基或乙基/ η為1, 2或3， 波線（〜）乃示與其相接之C之立體組態為消旋髑RS .或光學活性讎R]， 此裂法乃令如下式（V )化合饬予以重氮化 [式中R1為乙基或琛丙基甲基，Ra為11,甲基或乙 基，η為1, 2或3,波線（〜）乃示與其相接之C之立 體組萠為RS或R]必要時费換為其藥理容許酸加成 鹽0 12, —種製備如下式（la) 6-甲氣基-1Η-苯駢三唑-5-羧 醛胺衍生物或其蘭理容許酸加成獼之方法 n ^^^1 1 I .^^1· IV I ^^^1 -I ^^^1 m (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

   〔式中R1為乙基或琛丙基甲基，η為1, 2或3,波線 (〜）乃示與其相接之C之立體組憨為RS或R] -5- H2iV S-s-CONH^ ^(CH^n X X (V) R2 ^och3 本紙珉尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ规格（210X29?公釐） 申請專利範圍 此製法乃將如下式（Π )化合物予以水解或氬解

   -(CH2)n

   (II) 〔式中R1為乙基或琛丙基甲基，R3為胺基保護基， η為1 , 2或3,波線（〜）乃示與其相接之C之立體組 態為RS或R]必要時受換為其藥理容許酸加成鹽。 13. —種如下式U)6-甲氣基-1Η-苯駢三唑-5-羧醛胺 衍生物或其酸加成鹽 (CH2)n

   (II) 〔式中R1為乙基或環丙基甲基，R3為胺基保護基. η為1, 2或3,波線（〜）乃示與其相接之C之立體组 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣隼局負工消費合作社印裝 。馥 鹽成 成加 加酸 酸其 許或 容物 理生 藥衍 其烷 為琛 換BY 變基 畤肢 要3- 必} W /V R]式 SQT S如 R 種 為一 態 ·

   本紙張尺度適用中國®家樣準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 〔式中R1為乙基或琿丙基甲基， η為1，2或3 , 波線（〜）乃示舆其相接之C之立體組態為RS或 之 項 4 1 第 圍式 範下 利係 專-鹽 諳鹽成 申成加 如加酸 . 酸其 IV

   N丨R 其 或 物 生 衍 烷 環 DY 基 胺 或 物 生 衍 烷 環 BY 基 胺 (式中R1為乙基或環丙基甲基，η為1, 2或3)。 16.如申請專利範圍第14項之3-胺基吖環烷衍生物或其 酸加成,偽下式（IV b) (R)-3-胺基-1Η-六氳DY庚因 衍生物或其酸加成理 t J . Γ— n I 「 m n -IT (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁〕 經濟部中央標率局貝工消費合作社印策

   (IVb) (式中R1為乙基或環丙基甲基） —7 - 本紙張尺度適用中國國家栳準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

   Η耷 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明 ( 8 ) 1 1 苄 基， 可 被 取 代 之 节氣 羰基 > 尤 宜苄基 及 乙 m 基 〇 1 1 呈前 式 (I ) 之 本 發明 化合 物 宜 如下列 化 合 物 及 其 藥 理 1 I 容 許酸 加 成 鹽 1 請 1 | Ν-( 1 - 乙 基 -1 Η- 六氫 吖庚 因 -3 -基）- 6- 甲 氣 基 -1 Η- 苯 先 閱 I I 讀 1 駢 三唑 -5 -羧醛胺 背 面 ! 1 ⑴- Μ - ( 1 - 乙 基 -1 Η - r - J=^ Μ 吖 庚 因-3 -基） - 6 ^ 甲 氣 基 _ 之 注 1 | 意 [ 1Η -苯駢三唑- 5- 羧 醯胺 事 項 1 | Ν-( 1 - 乙 基 -1 Η- 六氫 吖庚 因 -3 -基）~ 6 - 甲 氧 基 -1 -甲 1 寫 士 裝 ί 基 -1 Η- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醯胺 尽 頁 ⑴-Ν- ( 1 - 乙 基 -1Η- 六氫 吖 庚 因-3-基） - 6 - 甲 氣 基 S_^ 1 1 1 - 甲基 - 1 Η- 苯 駢 三 唑-5 -羧醛胺 1 I (R)- 1 - 乙 基 -Ν - (1-乙基- 1 Η -六氫吖庚因- 3 - 基 ) -6 - I [ 甲 氧基 -1 苯 駢 三 唑-5 -羧醯胺 訂 I Ν- { 1 - 乙 基 八 氫吖辛因 -3 -基）-6 - 甲 氧 基- 1 Η - 苯 1 1 駢 三唑 -5 -羧醛胺 I [ Ν-( 1 - 乙 基 八 氫 吖辛因 3 -基）-6- 甲 氧 基 - 1 - 甲 1 ! 基 -1 Η- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醯胺 1 Λ Ν -( 1 - 乙 基 -1 卜 八氫 吖壬 因 -3 -基）- 6- 甲 氧 基 -1 Η- 苯 1 [ 駢 三唑 -5 -羧醯胺 1 ! (R)- Ν - ( 1 - 環 丙 基甲 基-1 Η- •- 氫吖庚 因 -3 -基） - 6 - 甲 I 1 氣 基-1 Η- 苯 駢 三 唑 -5-羧醯胺 1 1 (R)- ν - ( 1 - 環 丙 基甲 基-1 Η- - 氫吖庚 因 -3 -基） - 6 - 甲 1 氣 基-1 -甲基- 1 Η -苯駢三唑- 5- 羧 醛胺。 1 1 更佳 之 化 物 為 w. V-Ji. 即式 (I ) 中 R 1 為乙基ίίί ϊ R 2 為 Η 或 甲 1 | -1 0- 1 1 [ 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ΑΑ规格（210Χ297公釐} 五、發明説明t24 )

   A7 B7

   ch2ch3 宵賺例5夕化合物（化合物FS ) (R) -卜乙基-N- ( 1-乙基-1H -六氫吖庚因-3-基）-6-甲氣基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺

   啻倫例6夕化合物（化合物R) N 基- 1Η-六 氫吖庚因 -3 -基） g醯 胺 Tf^r ^CONH—^ 〇 'V 、och3 1 Η ch2ch (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -裝. 、1T 經濟部中央標準局員工消f合作杜印製 啻旃例7夕化合物Mh会物7a) (R) _N_ (1_乙基_1H-六氫[I丫庚因-3-基）-6-甲氧基-1H-苯 駢三唑-5-羧醯胺 -26 本紙張尺度適用中®國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 87, A7 B7 五、發明説明（41 ) 駢三唑-5-羧醯胺（化合物6)之製造： 將6 -甲氣基-1H -苯駢三唑-5-羧酸0.85克溶在二甲基 甲醯胺10ml,加N，Ν’ -碩化二眯唑0.78克，在室溫ϋ拌 6小時後，加3 -胺基-卜乙基-1Η -六氫Β 丫庚因0.75克， 在室溫攪拌14小時。反應终了後，減壓蒸除溶劑，在矽 膠柱層析（氣仿：甲醇=10: 1),從乙醇-乙_再結晶 ,得 目的 1 · 3 克。 融點 15 6 〜1 5 8 °C 1 H- NHR (CDC1 3 ,s ppm) :1.09 (3H , ,t, J = 7 Hz )， 1.5- 2.1 { 6 H , m ) ,2 . 5 -3 . 1 (6H , m ), 3.83 ( 3H，s )， 4.4 (1H , in) , 6 . 4 { 1 H , b r-s ) , 7 • 07 (1 H，s)，8.05 (1H , d, J = 8Hz }, 8,7 8 ( 1 H， s }. 實施例7 c依製法（a)反應〕及〔製法（d)反應〕 U)-N- (1-乙基-1H -六氫ϋ 丫庚因-3-基）-6 -甲氧基-1Η-苯駢三唑-5-羧醛胺（化合物7a)之製造： (a)製法（a)之反應 將6 -甲氣基-1H -苯駢三唑-5-羧酸10克溶在二甲基甲 Μ胺15Gnil,加N, Ν' -羰基二咪唑9.0克，在室溫既拌6 小時後，加（R ) - 3 -胺基-卜乙基-1 Η -六氫吖庚因8 · 8克， 在室溫攪拌14小時。反鼴终了後，減壓蒸除溶劑，在矽 膠柱層析（氡仿：甲醇= 10: 1),從乙醚-正己烷再結 晶得目的物12克（化合物7a),融點127-12810。 將上述目的物再度從乙酸乙酯-正己烷再結晶，得 目的物。融點142〜144C U ] D 25 - 7 1 · 9 ° ( c = 1 · 0，甲醇） 該化合物在下列條件下之高速液體層析（HPLC)呈存留 時間3 7 . 2分，光學純度9 9 3：以上。 -4 3 - 本紙张尺度適用中國國家標华（CNS ) Λ4规格（2丨〇〆297公釐） ml ^^^^1 —^n IP— T^IJ el 1— ttn at I- um I 1 淨-5 T * (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7 ^ 年玛 9 五、發明説明（42) 〔Η P L C條件〕 Η P L C柱：住化分析中心製造S U Μ I C Η I R A L 0 A - 4 3 0 0 ; 訂 I . {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 . 6 Μ x 2 5 0 關 移動相：正己烷：二氯甲烷：乙醇：三氟乙酸（400 :100: 100: 0.6) 流 速：1 . Q π 1 /分 溫 度：251 檢 出：2 3 0 nm 從立體組態為R之原料不隨伴消旋化而由高速液體層 析得光學純度為9SX以上之上逑目的物，同樣在後述實 施例8從立體組態為S之原料不隨伴消旋化而同樣得光 學純度99%以上之立體組態為S之化合物，故本目的物 之立體組態為R。 (M將上述（a)之生成物以富馬酸處理作成富馬酸鹽，而 從異丙醇-甲醇再结晶，得目的物之3/2富馬酸鹽（化合 物7 b )。融點 1 3 1〜1 3 3 °C (b')將上述（a)之生成物以富馬酸處理作成富馬酸鹽， 而從異丙醇再結晶，得目的物之3/2富馬酸鹽。 融點 1 6 2〜1 6 3 °C 經濟部中央標準局貝工消贤合作社印製 (b”>將上逑（a)之生成物以富馬酸處理作成富馬酸鹽， 而從乙醇-異丙醇再結晶，得目的物之3/2富馬酸鹽· 1 / 4水合物。融點 1 6 6〜1 6 8 °C (c)用式（III)中R2為乙醯基（胺基保護基）之化合物之 反應〔依製法（a)之反應〕 -4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） δτΓϊΤϋ™ f.. ψ η η Α7 Β7 五、發明説明（45 ) 實施例13〔依裂法（b)之反應〕 (R)-N- (1-環丙基甲基-1H -六氫B 丫庚因-3-基）-6 -甲 氣基-1-甲基-1H -苯駢三唑-5-羧ϋ胺（化合物13)之製 造： 用對應原料，仿實施例19,參考例1及4反應及處理 ，所得U)-5 -胺基-Ν- (1-環丙基甲基-1Η -六氫吖庚因-3 -基）-2 -甲氧基-4-甲胺基苄願胺之水溶液，仿實施例 1反應及處理，而將生成物從甲苯再結晶，得目的物。 融點 1 2 7〜1 2 8 °C 實施例14〔依製法U)之反應〕 (1-乙基-1H -七氫吖辛因-3-基）-6 -甲氣基-1-甲 基-1H -苯駢三唑-5-羧醯胺（化合物14)之製造： 仿實施例6,惟6 -甲氣基-1H -苯駢三唑-5-羧酸及3-胺基-1-乙基-1H -六氫吖庚因代之以6 -甲氧基-1-甲基-1H -苯駢三唑-5-羧酸及3 -胺基-1-乙基-1H -七氫吖辛因 反應處理，將生成物從乙醇-乙醚再結晶，得目的物。 融點 1 1 6〜1 1 8 °C 法 Η 製- 依基 t 乙 5 一 11 IX 例ί 施Ν-實 應 反 之 基 I 3 - 因 壬 HT 氫 甲 I 1 - 基 氣 甲 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 - 惟 唑 ， 三 6 駢例 苯施 Η-實 -1仿 基 物 合 化 胺 0 羧 基 氧 甲 唑 三 駢 苯 及 : 酸 造羧 製 5 之- 基唑 乙三 1-駢 -苯 ΐττ: 理 處 基'應 胺1Η反 因 壬 吖 7氫 基八 氧Η- 甲 - 6-基 以乙 之1-- 代 因 庚 吖 氫 六 基 甲 晶 結 再 -1酷 基乙 胺酸 3 乙 及從 酸物 羧成 5-生 -將 物 的 巨 得 本紙伖尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 λ i ^ a r i ，· · V · V ; 修 .ih- m, 4 * i 4- Ή Α7 ,..:-- 承. ::1·: Β7 五、發明説明 ( 46 ) -- 融 點 1 5 5 15 6 °C 在 下 面 實 施 例 16 〜24例示可用以製造本 發明 化 合物之 中 間 體 之 製 法 0 實 施 例 1 6 C 依 製 法 ⑴之 反 應〕 1 - 苄 基 -N - (1 -乙基-1 Η- 六氫 吖庚因 -3 - 基） -6 -甲氧 基 -1 H- 苯 駢 三 唑 -5 -羧醯 胺 〔式 (ΙΪ a )中 R3 a為苄基之化 合 物 3 之 製 造 將 後 述 參 考 例 9 所得5 _胺基- 4-苄胺 基- N- t 1 - 乙基- 1 Η -六氫ί丫庚因- 3 - 基）- 2 - 甲氧 基苄醯 胺約1 . 5克 溶在鹽 酸 水 溶 液 6ml, 加5 N鹽酸 30 IB 1及 水 70ml ,在冰冷下加亞 硝 酸 鈉 0 . 2 9 克 之 水 溶液1 m 1 ,在 同條件 3 〇分及在室溫1小 時 之 攪 拌 後 ， 以 4 8% N aO Η水鹺化。次以氮 仿萃 取 ，以飽 和 食 鹽 水 洗 淨 ♦ 以 無水硫酸鎂乾燥，減壓 蒸除 溶 劑。所 得 油 狀 物 在 矽 m 柱 層析 (氯仿： 甲醇= =20 ：1) 0 所得 固 體 從 乙 醚 再 結 晶 ，得目的物1 ‘ 1克。 融點 13 6 〜13 7。。 實 施 例 17 [ 依 製 法 (a )之 反 應〕 (R)-l-乙匿基-Ν- (1 -乙基 -1 Η-六 氫吖庚 因— 3 基 ) _ 6 -甲 氧 基 -1 H- 苯 駢 三 唑 -5-羧 酷 胺〔 式（II b )中 R3bS乙酷基 之 化 合 物 3 之 製 造 ； 於 1 乙 醯 基 -6 -甲氣基 -1 Η-苯 駢三唑 -5 - 羧酸 3 1 .5克加 三 乙 胺 20.3克及 乙 酸 乙酯4 0 C ml, 在-7〜 -1 0 。。滴 加 氯碩酸 乙 SI 1 7 * 5 克 0 在 -5 --7°C攪拌2 小時後， 滴加 (R )-3-胺 基 -1 -乙基- 1 Η -六氫吖庚 因 2 2 . 8克之乙 酸乙酯8 〇 m 1溶液 ) 在 同 溫 m 拌 1 小 時後， 在室读 s m拌1 6小 時。 次 以水及 4 8 - f. 装 訂 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'乂 297公釐） ΛΑ f:- i A7 」B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 五、發明説明（48 融點 1 2 7 °C (3)裂程3':於氮化雙（2 -甲氧乙氧基）鋁納之70¾甲苯 溶液6 1 5克加甲苯1 4 Q 0 m 1，而將上述生成物2 8 0克在冰冷 下攪伴添加。在同筷件下攪伴1 . 5小時後，在冰冷下加 1 5 % N a Ο Η水1 0 0 0 m 1。分取有機層，水層以甲苯1 5 G 0 n I萃 取。合併有機層而水洗後，以無水硫酸镁乾燥，減壓蒸 除溶劑。所得油以乙醇结晶，濾集結晶而乾燥，得（R )-1-乙基-3-三苯甲胺基-1H -六氫卩丫庚因247克。 融點 8 3〜8 4 °C ⑷製程4 :將上述生成物177克溶在四氫呋喃50ral,加 103；鹽酸70Qml。在室溫攪拌2小時後，以乙醚洗淨。水 層中加過量磺酸鉀，以氯仿萃取而以無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，得目的物之油狀物65克。 1 H-NMR ( C D C 1 a , δ ppm ) : 1.04 (3 H, t , J = 7 . 5 Η z), 1.3-1.9 ( 8 Η , in) , 2.42 { 1 Η , d d , J = 1 3 . 5 Hz , 6 . 9 Hz ), 2.5-2.6 (4 H , m) , 2.70 C1H, d d, J = 1 3 . 5 , J = 3 . 5 H z), 2.98 {1H , m }. 實施例1 9 (依圖1之反應） (R)-3 -胺基-1-環丙基甲基-1H -六氫吖庚因之製造： ⑴裂程2 : (R)-a-三苯甲胺基-s-己内醯胺37克溶在 甲苯370ml,在室溫滴加氫化二異丁基鋁1K甲苯溶液 1000ml,攪拌16小時。反應终了後，滴加水，使多餘之 氫化二異丁基鋁分解。濾除所析出鹽，濾液以飽和食鹽 水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得（R ) - 3 - -5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X29·?公釐） ^^^1 ^^^^1 ^^^^1 fmfl —HI— I nn m J I . 令 T° - , (請先閱讀背面之注意事項再.填寫本頁) · —— .g?. 4. u _、、 爷玛B A7 B7 4 ...A 入〆 >.*- fA ........ ..... -―I t^Y ^ *. _'々 _ 五、發明説明（53) (3) 製程2 :將上述生成物12克溶在丙酮lGGml,加水12ml n^i r^i^— ^^^^1 4— ml ^^^^1 ^in« TJ -¾ ,-° - ' . <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 及三乙胺7.Qmlt次在冰冷下滴加氯碩酸乙酯8.Q克之丙 酮溶液3 Q m 1 , Μ拌3 D分後，滴加*氮化鈉6 . 1克之水溶 液約3 ϋ m U攪拌1 . 5小時後，注入冰水中。次以乙醚萃 取而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸镁乾燥，減壓蒸除 溶劑，加甲苯2 Q Q m 1 ,在7 (TC攪拌加熱至停止發泡時， 昇至lfllTC,搜拌2小時。反應终了後，減壓蒸除溶剤 ，冰冷Μ拌下加20%鹽酸1 2 0 m l。回流1 . 5小時後，以乙酸 乙酯洗淨β水層以多餘之碳酸鉀鹼化後，以氣仿萃取而 以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑 ，得3-胺基-1-乙基-1Η-八氫吖士因- 2- 018.5克，油狀 物。 (4) 製程3:將上逑生成物8.5克溶在氯仿1〇[]1111，加三乙 胺7. Qml,在冰冷下徐徐加氣三苯甲烷14克。在室溫攪 拌3小時後，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯：正己烷=1 :10),得3 -三苯甲胺基-1-乙基-1H-八氳吖壬因-2-酮 1 4克，固體。 融點160〜162 °C (正己烷〜乙酸乙酯再結晶） 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 (5) 製程4 ··於氫化雙（2 -甲氣乙氣基）鋁鈉之70%甲苯 溶液3 Q克加甲苯1 0 Q ra I ,而將上述生成物1 4克在冰冷fg 拌下徐徐添加後，在室溫攪拌一夜。冷卻後，滴加2 N NaOH*,再加48¾ NaOH水。次以乙酸乙酯萃取而水洗， 以鲍和食鹽水洗淨，以無水硫酸镁乾燥，減壓蒸除溶劑 -5 5 - 本紙张尺度適用中國国家標準（CNS > Λ4規格（210X 297公釐） I 419478 四、中文發明摘要（發明之名稱：6 -甲氧基-1H-苯駢三唑-5-羧醯胺 衍生物，其製法及翳藥組成物 如下式（I )6 -甲氣基-U丨-苯駢三唑-5 -羧醛胺衍生物

   〔式中 R1為乙基或環丙基甲基， R2為H,甲基或乙基， η為1 , 2或3 , 波線（〜）乃示與其相接之C之立體組態為消旋體（RS), 或光學活性體（R或S)〕 或其藥理容許酸加成鹽或此等之水合物，其製法，及含 化合物U)或其藥理容許酸加成鹽之醫藥組成物，及新 穎中間體。 本發明化合物兼具優異之鎮吐作用及消化管機能亢進 作用，旦中樞抑制作用弱，可當作消化管機能改善藥而 用以防治随伴各種疾病及治療等之種種消化器機能異常。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 art· i— 1 ^^^^1 PHI l n ζ 1 υϋ^ rl^^i - ^—n ^^1· ri. -- i-— f- ^^—4 K i 务，，· ' - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 本紙張足度適用中國國家標準（CNS ) A4见格（210X297公釐）
2. 6-METHOXY-IH-BENZOTRiAZOL-5-CARBOXAMIDE DERIVATIVES , PREPARATION' AND PHARMACEUTICAL· COMPOSITION 6^methoxy-lH-benzotriazol-5-carboxamide derivatives of the formula I：

   經濟部中央梯準局員工消费合作杜印製 [wherein R1: ethyl or cyclopropylmthyl, R2: H，methyl or ethyl , N: 1, 2， or 3 :bond with the carbon atom of which t he stero.conf igurat ion is racemic ( R S ) , o r optical active (R or S)] or t pharmaceutical acceptable acid additional salt or Che hydrate thereof, the pharmaceutical composition, the process for preparation and new intermediates therof are disclosed. The compounds of the present invent ion have excel lent both the antiemetic effect and the hyperfunctional effect of alimental canal, while the central inhibiting effect are weak, hence they are useful as the a 1 iment a 1 canal function improving medicine for treating and preventing various digest ive organ functional dixorders accompanied with various diseases and treatment etc. -2a - ---.-----.1 ------IT-----^(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各櫊) 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4说格（210X297公釐） ο λ 一 C8 D8 、申請專利範圍 第84112307號「6-甲氣基_1Η_苯駢三唑-5_羧醛胺衍生物* 其製法及Β藥組成物」專利案 (89年6月12日修正） Α申請專利範圍： 1.—種如下式（I )6-甲氧基-1H-苯Bf三睡-5_駿酵按衍 生物或其藥理容許酸加成Η或此等之水合物 (I ) (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) -(CH2)n

   η 中 式 為為 甲或乃活利 2-)®.專R2 1 { 光請 ， 為線或申基 R R e 波 -如乙 2 基 甲 基 丙 瓌 或 基 乙 t Η 之 , 接 基 相]°1 乙 其 BS 第 或 舆體圍 基3,示性範 觴 旋 消 為 菝 Ann 組 膜 立 之 式 該 物 合 化 之 項 中 為 經濟部中央標牟局貝工消費合作社印¾ 為 基 甲 或 钹 flu 組 體 立 中 其 物 合 化 之 項 2 或 li 第 圍 範 利 専 請 申 如 3 為如為如 45. 0 ΦΒΤ 组 體 立 中 其 V 物 合 化 之 項 2 或 1 第 圍 範 利 專 請 0 R 申 係 物 合 化 之 項 1± 第 圍 範 利 專 請 Ψ 本紙張尺度適用中圃國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐）