JPS6216460A - インドールカルボキシアミドの新規な誘導体、その塩、その製造方法及び薬剤としての使用 - Google Patents
インドールカルボキシアミドの新規な誘導体、その塩、その製造方法及び薬剤としての使用Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、インドールカルボキシアミドの誘導体並びに
その塩類、その製造方法及び中間体、薬物としてのこれ
ら誘導体の使用、並びにそれを含有する医薬組成物に関
するものである。
その塩類、その製造方法及び中間体、薬物としてのこれ
ら誘導体の使用、並びにそれを含有する医薬組成物に関
するものである。
本発明の主題は、一般式(■):
[式中、R及びR1はそれぞれ独立して水素原子、1〜
5個の炭素原子を有する線状アルキル基、3〜5個の炭
素原子を有する分枝鎖アルキル基、3〜7個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原子を有す
るシクロアルキルアルキル基又は7〜12個の炭素原子
を有しできれば1.2若しくは3個の基で置換されてい
るアラルキル基を示し、前記置換基ははハロゲン、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル
、メチルチオ、アミン及びニトロ基よりなる群から選択
され、又はR及びR1は一緒になって飽和若しくは不飽
和の複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄及び窒素
原子から選択される第2の異原子を有することができ、
この窒素原子はできれば1〜5個の炭素原子を有するア
ルキル基、フェニル、置換)工二ル若しくはナフチル又
は7〜12個の炭素原子を有するアラルキル基により置
換され、R3は水素原子、1〜5個の炭素原子を有する
アルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基
、塩素、臭素若しくは沃素原子、二1へ口基若しくはア
ミノ基を示し、これらの基はできれば2〜5個の炭素原
子を有する脂肪族アシル基又は1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基により置換され、aはbと一緒になって
オキソ基を示すか又はCと一緒になって炭素−炭素結合
を示し、bは水素原子を示すか又はaと一緒になってオ
キソ基を示し、Cは水素原子を示すか又はaと一緒にな
って炭素−炭素結合を示し、Aは連鎖−(CH2)n−
(ここでnは2.3.4若しくは5の数値とすることが
できる)又は連鎖 −(CH2) m−CH−CH2− H (ここでmは1.2若しくは3の数値とすることができ
る)を示し、Bは連鎖 −GO−NH−又は−NH−CO−を示し、R2は水素
原子、1〜5個の炭素原子を有する線状アルキル基又は
3〜5個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基を示ず] に対応することを特徴とする、インドールカルボキシア
ミドの誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加
塩である。
5個の炭素原子を有する線状アルキル基、3〜5個の炭
素原子を有する分枝鎖アルキル基、3〜7個の炭素原子
を有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原子を有す
るシクロアルキルアルキル基又は7〜12個の炭素原子
を有しできれば1.2若しくは3個の基で置換されてい
るアラルキル基を示し、前記置換基ははハロゲン、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル
、メチルチオ、アミン及びニトロ基よりなる群から選択
され、又はR及びR1は一緒になって飽和若しくは不飽
和の複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄及び窒素
原子から選択される第2の異原子を有することができ、
この窒素原子はできれば1〜5個の炭素原子を有するア
ルキル基、フェニル、置換)工二ル若しくはナフチル又
は7〜12個の炭素原子を有するアラルキル基により置
換され、R3は水素原子、1〜5個の炭素原子を有する
アルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基
、塩素、臭素若しくは沃素原子、二1へ口基若しくはア
ミノ基を示し、これらの基はできれば2〜5個の炭素原
子を有する脂肪族アシル基又は1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基により置換され、aはbと一緒になって
オキソ基を示すか又はCと一緒になって炭素−炭素結合
を示し、bは水素原子を示すか又はaと一緒になってオ
キソ基を示し、Cは水素原子を示すか又はaと一緒にな
って炭素−炭素結合を示し、Aは連鎖−(CH2)n−
(ここでnは2.3.4若しくは5の数値とすることが
できる)又は連鎖 −(CH2) m−CH−CH2− H (ここでmは1.2若しくは3の数値とすることができ
る)を示し、Bは連鎖 −GO−NH−又は−NH−CO−を示し、R2は水素
原子、1〜5個の炭素原子を有する線状アルキル基又は
3〜5個の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基を示ず] に対応することを特徴とする、インドールカルボキシア
ミドの誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加
塩である。
一般式(1,)及び以下の説明において、1〜5個の炭
素原子を有する線状アルキル基という用語は好ましくは
メチル、エチル若しくはプロピル基を意味し、3〜5個
の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基という用語は好ま
しくはイソプロピル若しくはt−ブチル基を意味し、3
〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基という用語
は好ましくはシクロペンチル基を意味し、4〜7個の炭
素原子を有するシクロアルキルアルキル基という用語は
好ましくはシクロプロピルメチル基を意味し、7〜12
個の炭素原子を有するアラルキル基という用語は好まし
くはベンジル若しくはフェネチル基を意味し、これはで
きればハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ
、トリフロオロメチル、メチルチオ、アミン及びニトロ
基よりなる群から選択される1、2若しくは3個の基に
より置換され、R及びR1が窒素原子と一緒になって複
素環を形成する場合はこれはたとえばピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニ
ル、エチルピペラジニル若しくはプロピルピペラジニル
とすることができ、置換フェニルは上記ベンジル及びフ
ェネチル基と同じ置換基を有することができる。
素原子を有する線状アルキル基という用語は好ましくは
メチル、エチル若しくはプロピル基を意味し、3〜5個
の炭素原子を有する分枝鎖アルキル基という用語は好ま
しくはイソプロピル若しくはt−ブチル基を意味し、3
〜7個の炭素原子を有するシクロアルキル基という用語
は好ましくはシクロペンチル基を意味し、4〜7個の炭
素原子を有するシクロアルキルアルキル基という用語は
好ましくはシクロプロピルメチル基を意味し、7〜12
個の炭素原子を有するアラルキル基という用語は好まし
くはベンジル若しくはフェネチル基を意味し、これはで
きればハロゲン、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ
、トリフロオロメチル、メチルチオ、アミン及びニトロ
基よりなる群から選択される1、2若しくは3個の基に
より置換され、R及びR1が窒素原子と一緒になって複
素環を形成する場合はこれはたとえばピロリジノ、ピペ
リジノ、モルホリノ、ピペラジニル、メチルピペラジニ
ル、エチルピペラジニル若しくはプロピルピペラジニル
とすることができ、置換フェニルは上記ベンジル及びフ
ェネチル基と同じ置換基を有することができる。
1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ基という用語は
メトキシ、エトキシ若しくはプロポキシ基を意味する。
メトキシ、エトキシ若しくはプロポキシ基を意味する。
2〜5個の炭素原子を有する脂肪族アシルという用語は
、好ましくはアセチル若しくはプロピオニル基を意味す
る。
、好ましくはアセチル若しくはプロピオニル基を意味す
る。
鉱酸若しくは有機酸との付加塩は、たとえば次の酸によ
り生成される塩類とすることができる:塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安
息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、修酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、たと
えばメタン−若しくはエタン−スルホン酸のようなアル
カンスルホン酸、たとえばベンゼン−若しくはバラトル
エン−スルホン酸のようなアリールスルホン駿並びに7
リールカルボン酸。
り生成される塩類とすることができる:塩酸、臭化水素
酸、硝酸、硫酸、燐酸、酢酸、蟻酸、プロピオン酸、安
息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ク
エン酸、修酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、たと
えばメタン−若しくはエタン−スルホン酸のようなアル
カンスルホン酸、たとえばベンゼン−若しくはバラトル
エン−スルホン酸のようなアリールスルホン駿並びに7
リールカルボン酸。
本発明の主題である化合物としては、さらに式(I>に
おいてR2が水素原子を示す上記式(I>に対応する誘
導体、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げ
ることができる。
おいてR2が水素原子を示す上記式(I>に対応する誘
導体、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙げ
ることができる。
これらのうち特に前記式(I)においてa及びCが一緒
になって炭素−炭素結合を形成することを特徴とする上
記式(I)を有する誘導体、並びにその鉱酸若しくは有
I1Mとの付加塩を挙げることができる。
になって炭素−炭素結合を形成することを特徴とする上
記式(I)を有する誘導体、並びにその鉱酸若しくは有
I1Mとの付加塩を挙げることができる。
本発明の主題である化合物としては、ざらに式(I)に
おいてR3が水素原子を示すことを特徴とする上記式(
I>に対応する誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機酸
との付加塩を挙げることができる。
おいてR3が水素原子を示すことを特徴とする上記式(
I>に対応する誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機酸
との付加塩を挙げることができる。
本発明の主題である化合物としては、ざらに式R1
0−A−N
がオルト位置に結合されていることを特徴とする上記式
(I>に対応する誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機
酸との付加塩を挙げることができる。
(I>に対応する誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機
酸との付加塩を挙げることができる。
本発明の主題である化合物としては、さらに式(I)に
おいてBが連鎖−NH−COを示し、NHがインドール
側に存在することを特徴とする上記式(I)に対応する
誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙
げることができる。
おいてBが連鎖−NH−COを示し、NHがインドール
側に存在することを特徴とする上記式(I)に対応する
誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩を挙
げることができる。
上記好適化合物としては、特に
2− [2−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ1エ
トキシ]−N−(1H−インドール−4−イル)ベンズ
アミド、 2− [3−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]=
2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドール
−4−イル)ベンズアミド、 2− [3−[[ビス−(1−メチルエチル)アミノコ
−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドー
ル−4−イル)ベンズアミド、2− [3−[(1,1
−ジメチルエチル)アミノコプロポキシ]−N−(1H
−インドール−4−イル)ベンズアミド、並びにその鉱
酸若しくは有機酸との付加塩を挙げることができる。
トキシ]−N−(1H−インドール−4−イル)ベンズ
アミド、 2− [3−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]=
2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドール
−4−イル)ベンズアミド、 2− [3−[[ビス−(1−メチルエチル)アミノコ
−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドー
ル−4−イル)ベンズアミド、2− [3−[(1,1
−ジメチルエチル)アミノコプロポキシ]−N−(1H
−インドール−4−イル)ベンズアミド、並びにその鉱
酸若しくは有機酸との付加塩を挙げることができる。
ざらに本発明はその主題として、
ゝ2
[式中、B、R2及びR3は上記の意味を有する]の誘
導体を式(■): Hal −G ([1)[式中、l−
1alは塩素、臭素若しくは沃素原子を示し、かつGは
式=(CH2>n−Dを有する基を示し、ここでDは塩
素、臭素若しくは沃素原子、ヒドロキシ基又はこのヒド
ロキシ基のスルホネ−1〜を示し、nは上記の意味を有
し、又はGは −(C1−12> m−CH−CH2 X 1 基を示し、ここでmは上記の意味を有する]のハロゲン
化物と反応させて式(IV):[式中、8.R2及びR
3は上記の意味を有しかつG′は式−(Cf−12>
、−1−1a Iを有スル基を示し、ここでn及びHa
lは上記の味を有し又は上記式 %式% を有する基を示す] を有する誘導体を得、これを式(V):ト1−N
、 (V)
[式中、R及びR1は上記の意味を有する]のアミン反
応させて式(IA): に2 [式中、A、B、R,R1、R2及びR3は上記の意味
を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、所望に応じ側鎖の第三アミンをR若しくはR1が
水素原子を示す場合にはアルキル化剤にかけ又はハロゲ
ン化剤の作用にかけて式(Vf )^ [式中、Hallは臭素若しくは塩素元素を示しかつA
、B、 R,R1、R2及びR3は上記の意味を有する
] の生成物を得、これを加水分解にかけて式(IB)[式
中、A、B、R,R1、R2及びR3は上記の意味を有
する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする、上記式(I>により規定される誘
導体並びにその塩類の製造方法に関するものである。
導体を式(■): Hal −G ([1)[式中、l−
1alは塩素、臭素若しくは沃素原子を示し、かつGは
式=(CH2>n−Dを有する基を示し、ここでDは塩
素、臭素若しくは沃素原子、ヒドロキシ基又はこのヒド
ロキシ基のスルホネ−1〜を示し、nは上記の意味を有
し、又はGは −(C1−12> m−CH−CH2 X 1 基を示し、ここでmは上記の意味を有する]のハロゲン
化物と反応させて式(IV):[式中、8.R2及びR
3は上記の意味を有しかつG′は式−(Cf−12>
、−1−1a Iを有スル基を示し、ここでn及びHa
lは上記の味を有し又は上記式 %式% を有する基を示す] を有する誘導体を得、これを式(V):ト1−N
、 (V)
[式中、R及びR1は上記の意味を有する]のアミン反
応させて式(IA): に2 [式中、A、B、R,R1、R2及びR3は上記の意味
を有する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
るか、所望に応じ側鎖の第三アミンをR若しくはR1が
水素原子を示す場合にはアルキル化剤にかけ又はハロゲ
ン化剤の作用にかけて式(Vf )^ [式中、Hallは臭素若しくは塩素元素を示しかつA
、B、 R,R1、R2及びR3は上記の意味を有する
] の生成物を得、これを加水分解にかけて式(IB)[式
中、A、B、R,R1、R2及びR3は上記の意味を有
する] の生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生成させ
ることを特徴とする、上記式(I>により規定される誘
導体並びにその塩類の製造方法に関するものである。
Aにつき式−(Ct−12)n−を有する連鎖を得るこ
とが望ましい場合、式: %式% [式中、Dは塩素、臭素若しくは沃素原子を示しかつ)
lalは上記の意味を有する]に対応する式(III)
のハロゲン化物を使用するとすれば、D及び)(alは
2個の異なるハロゲンを示して式(IV)を有する誘導
体の2個の分子が縮合するのを回避するのが好ましい。
とが望ましい場合、式: %式% [式中、Dは塩素、臭素若しくは沃素原子を示しかつ)
lalは上記の意味を有する]に対応する式(III)
のハロゲン化物を使用するとすれば、D及び)(alは
2個の異なるハロゲンを示して式(IV)を有する誘導
体の2個の分子が縮合するのを回避するのが好ましい。
したがって、たとえばDが塩素原子を示す場合には、た
とえば臭素原子のようなより反応性の大きいハロゲン姦
1−1alにつき選択する。
とえば臭素原子のようなより反応性の大きいハロゲン姦
1−1alにつき選択する。
式:
%式%
[式中、n及びHatは上記の意味を有する]に対応す
る式(1)のヒドロキシル化されたハロゲン化物を使用
する場合には、テトラヒドロフラン中でトリフェニルホ
スフィン及びエチルアゾジカルボン酸の存在下で操作す
るのが好ましい。
る式(1)のヒドロキシル化されたハロゲン化物を使用
する場合には、テトラヒドロフラン中でトリフェニルホ
スフィン及びエチルアゾジカルボン酸の存在下で操作す
るのが好ましい。
有利には、このヒドロキシル化誘導体のスルホネートを
使用する。この場合、好ましくは式=TsO−(CH2
>、−Hal を有するそのトシレートを使用し、ここでTSはトシル
基(4−メチルベンゼンスルホネート)を示しかつn及
びl−1alは上記の意味を有する。
使用する。この場合、好ましくは式=TsO−(CH2
>、−Hal を有するそのトシレートを使用し、ここでTSはトシル
基(4−メチルベンゼンスルホネート)を示しかつn及
びl−1alは上記の意味を有する。
次いで、たとえばカリウム若しくはナトリウムの水酸化
物のようなアルカリ水酸化物の水溶液を水相としてかつ
たとえばベンゼンのような溶剤を水と不混和性の有機相
として使用し、たとえばテトラブチルアンモニウムの第
四アンモニウム塩、特に臭化物若しくは水素硫酸塩のよ
うな転移剤の存在下で相転移によって操作を行なう。
物のようなアルカリ水酸化物の水溶液を水相としてかつ
たとえばベンゼンのような溶剤を水と不混和性の有機相
として使用し、たとえばテトラブチルアンモニウムの第
四アンモニウム塩、特に臭化物若しくは水素硫酸塩のよ
うな転移剤の存在下で相転移によって操作を行なう。
式(IV)を有する化合物と式(V)を有するアミンど
の反応は、たとえばジオキサン、ベンゼン、トルエン、
ジメチルホルムアミド或いはアルコール(好ましくはエ
タノール)などの不活性有機溶剤中で、好ましくはたと
えば炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩若しくは重炭
酸塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのよう
なアルカリ水酸化物又はたとえばトリエチルアミンのよ
うな第三アミンなどの縮合剤の存在下で行なわれる。
の反応は、たとえばジオキサン、ベンゼン、トルエン、
ジメチルホルムアミド或いはアルコール(好ましくはエ
タノール)などの不活性有機溶剤中で、好ましくはたと
えば炭酸カリウムのようなアルカリ炭酸塩若しくは重炭
酸塩、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのよう
なアルカリ水酸化物又はたとえばトリエチルアミンのよ
うな第三アミンなどの縮合剤の存在下で行なわれる。
この操作も式(V)のアミンを溶剤として直接使用して
行なうことができる。
行なうことができる。
式
%式%
を有する連鎖をAにつき得ることが望ましければ、式
%式%
を有するハロゲン化物を使用し、この場合1−1alは
好ましくは塩素原子を示す。次いで、式(n)を有する
誘導体と式(1)を有するハロゲン化物との反応は、好
ましくはたとえばカリウム若しくはナトリウムの炭酸塩
、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基の存
在下で行なわれる。
好ましくは塩素原子を示す。次いで、式(n)を有する
誘導体と式(1)を有するハロゲン化物との反応は、好
ましくはたとえばカリウム若しくはナトリウムの炭酸塩
、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの塩基の存
在下で行なわれる。
G′が連鎖−(CH2) 、−CH−Cl−+2を示す
式(IV)の誘導体と式(V)のアミンとの反応は、溶
剤としてアミンを直接使用することにより或いはたとえ
ばメタノール若しくはエタノールなどの脂肪族アルコー
ルのような溶剤を使用して行なわれる。
式(IV)の誘導体と式(V)のアミンとの反応は、溶
剤としてアミンを直接使用することにより或いはたとえ
ばメタノール若しくはエタノールなどの脂肪族アルコー
ルのような溶剤を使用して行なわれる。
式(■A)を有する化合物において、側鎖の第二アミン
の可能なアルキル化は、たとえば炭酸ナトリウム若しく
はカリウムのようなアルカリ炭酸塩の存在下で有機溶剤
中にてアルキルハロゲン化物の作用によって行なわれる
。
の可能なアルキル化は、たとえば炭酸ナトリウム若しく
はカリウムのようなアルカリ炭酸塩の存在下で有機溶剤
中にてアルキルハロゲン化物の作用によって行なわれる
。
メチル化を行なうことが望ましければ、たとえばシアン
硼水素化ナトリウムのような還元剤の存在下でたとえば
メタノールなどの脂肪族アルコールのような溶剤中でホ
ルムアルデヒドを使用するのが好適である。
硼水素化ナトリウムのような還元剤の存在下でたとえば
メタノールなどの脂肪族アルコールのような溶剤中でホ
ルムアルデヒドを使用するのが好適である。
ざらに、メチルパラトルエンスルホン酸をたとえば炭酸
カリウム若しくはナトリウムのようなアルカリ炭酸塩の
存在下でたとえばキシレンのような有機溶剤中にて反応
させることもできる。
カリウム若しくはナトリウムのようなアルカリ炭酸塩の
存在下でたとえばキシレンのような有機溶剤中にて反応
させることもできる。
式(■A)を有する誘導体のハロゲン化は、たとえば臭
素化の場合には式: を有するピリジンの臭素化錯体を用いて行なうことがで
きる。有利には、N−へロスクシンイミド、好ましくは
N−ブロモ若しくはN−クロルスクシンイミドを用いて
行なわれる。操作はジオキサン中で、好ましくは酢酸中
で行なわれる。得られる式(Vl)を有する化合物は、
好ましくは塩素化生成物である。
素化の場合には式: を有するピリジンの臭素化錯体を用いて行なうことがで
きる。有利には、N−へロスクシンイミド、好ましくは
N−ブロモ若しくはN−クロルスクシンイミドを用いて
行なわれる。操作はジオキサン中で、好ましくは酢酸中
で行なわれる。得られる式(Vl)を有する化合物は、
好ましくは塩素化生成物である。
式(VI)を有する化合物の加水分解は、好ましくはた
とえば燐酸、硫酸、特に好ましくは塩酸などの鉱酸によ
り水溶液中で行なわれる。この溶液は濃厚溶液として使
用しうるが、好ましくは希釈溶液、たとえばノルマル溶
液として使用される。
とえば燐酸、硫酸、特に好ましくは塩酸などの鉱酸によ
り水溶液中で行なわれる。この溶液は濃厚溶液として使
用しうるが、好ましくは希釈溶液、たとえばノルマル溶
液として使用される。
さらに、たとえばエタノールのような脂肪族アルコール
などの溶剤を使用することもできる。
などの溶剤を使用することもできる。
式(n)の誘導体は、次のように製造することができる
: f(2 [式中、R2は上記の意味を有するコ の誘導体を得るには、メチル若しくはエチルの対応する
インドール−4−カルボキシレート又は対応するインド
ール−4−カルボン酸を式< vn >[式中、Kは水
素原子又はヒドロキシ基の保護基を示す] を有するアミンフェノールの誘導体と反応させて式(■
): [式中、K及びR2は上記の意味を有する]の誘導体を
得、そのヒドロキシ基を必要に応じ遊離させて式(II
A>を有する所望の化合物を得る。
: f(2 [式中、R2は上記の意味を有するコ の誘導体を得るには、メチル若しくはエチルの対応する
インドール−4−カルボキシレート又は対応するインド
ール−4−カルボン酸を式< vn >[式中、Kは水
素原子又はヒドロキシ基の保護基を示す] を有するアミンフェノールの誘導体と反応させて式(■
): [式中、K及びR2は上記の意味を有する]の誘導体を
得、そのヒドロキシ基を必要に応じ遊離させて式(II
A>を有する所望の化合物を得る。
ヒドロキシ基の保護基にとしては、たとえばベンジル若
しくはトシル基が挙げられるが、好ましくはトシル基で
ある。
しくはトシル基が挙げられるが、好ましくはトシル基で
ある。
メチルもしくはエチルのインドール−4−カルボキシレ
ートと式(VI)を有する誘導体との反応は、好ましく
はトリイソブチルアルミニウムの存在下で行なわれる。
ートと式(VI)を有する誘導体との反応は、好ましく
はトリイソブチルアルミニウムの存在下で行なわれる。
使用する溶剤は、好ましくはクロロホルムである。有利
には、操作は反応混合物の還流下で行なわれる。
には、操作は反応混合物の還流下で行なわれる。
インドール−4−カルボン酸と式(VI[)を有する誘
導体との反応は、たとえばカルポニルジイミタ′ゾール
、好ましくはジシクロへキシルカルボジイミドのような
脱水剤の存在下で、たとえばテトラヒドロフランのよう
な溶剤中にて行なわれる。
導体との反応は、たとえばカルポニルジイミタ′ゾール
、好ましくはジシクロへキシルカルボジイミドのような
脱水剤の存在下で、たとえばテトラヒドロフランのよう
な溶剤中にて行なわれる。
式(■)を有する誘導体におけるヒドロキシ基の保護解
除は、Kがベンジル基を示す場合には水添分解によって
、またKがトシル基を示す場合には好ましくは水酸化ナ
トリウム若しくはカリウムを用いてたとえばメタノール
、好ましくはエタノールのような低分子量のアルカノー
ルなどの溶剤中で鹸化することにより行なわれる。
除は、Kがベンジル基を示す場合には水添分解によって
、またKがトシル基を示す場合には好ましくは水酸化ナ
トリウム若しくはカリウムを用いてたとえばメタノール
、好ましくはエタノールのような低分子量のアルカノー
ルなどの溶剤中で鹸化することにより行なわれる。
式(IIB> :
に
[式中、R2は上記の意味を有する]
の誘導体を得るには、対応の4−アミンインドールをフ
ェノールのメ、チル若しくはエチルカルボキシレート 式(IIB)の求める誘導体を得る。
ェノールのメ、チル若しくはエチルカルボキシレート 式(IIB)の求める誘導体を得る。
フェノールのメチル若しくはエチルカルボキシレートを
使用する場合は、好ましくは操作をトリイソブチルアル
ミニウムの存在下にたとえばクロロホルムのような溶剤
中で行なう。操作は有利には反応混合物の還流下で行な
われる。
使用する場合は、好ましくは操作をトリイソブチルアル
ミニウムの存在下にたとえばクロロホルムのような溶剤
中で行なう。操作は有利には反応混合物の還流下で行な
われる。
フェノールのメチル若しくはエチルカルボキシレート
につき上記したと同様な条件下で、メチル若しくはエチ
ルのインドール−4−カルボキシレートから出発して行
なわれる。
ルのインドール−4−カルボキシレートから出発して行
なわれる。
ヒドロキシ安息香酸を使用する場合は、操作を化合物H
の製造につき上記したと−同じ条件下でインドール−4
−カルボン酸から出発して行なう。
の製造につき上記したと−同じ条件下でインドール−4
−カルボン酸から出発して行なう。
式(I>においてAが連鎖−(CH2 >。−を示す誘
導体を製造する上記方法の変法においては、式([)を
有する誘導体を式(IX):R1Ha I −
(CH2 > −N (IX)U
式中、Hat、n,R及びR1は上記の意味を有する] の誘導体と反応させて求める式(■A)の誘導体を得、
これを所望に応じ上記式(■B)を有する対応の化合物
に変換する。式(IX)を有する誘導体を、遊離アミン
として或いは好ましくは塩酸塩のような塩として反応さ
せる。
導体を製造する上記方法の変法においては、式([)を
有する誘導体を式(IX):R1Ha I −
(CH2 > −N (IX)U
式中、Hat、n,R及びR1は上記の意味を有する] の誘導体と反応させて求める式(■A)の誘導体を得、
これを所望に応じ上記式(■B)を有する対応の化合物
に変換する。式(IX)を有する誘導体を、遊離アミン
として或いは好ましくは塩酸塩のような塩として反応さ
せる。
式(I>においてR3が必要に応じ置換されたアミノ基
を示す誘導体を製造だめの上記方法における他の変法に
よれば、R3がニトロ基を示す誘導体を還元し、かつ必
要に応じアミン誘導体を導入しようとする置換基の反応
性誘導体と反応させる。実施する対応条件は当業者に周
知されている。
を示す誘導体を製造だめの上記方法における他の変法に
よれば、R3がニトロ基を示す誘導体を還元し、かつ必
要に応じアミン誘導体を導入しようとする置換基の反応
性誘導体と反応させる。実施する対応条件は当業者に周
知されている。
式(I>を有する誘導体は塩基性を示す。式(I>を有
する誘導体の付加塩は、有利には鉱酸若しくは有IN酸
を式(I)の前記誘導体と有利には化学量論比で反応さ
せて′IA造することができる。
する誘導体の付加塩は、有利には鉱酸若しくは有IN酸
を式(I)の前記誘導体と有利には化学量論比で反応さ
せて′IA造することができる。
これら塩類は、対応する塩基を単離することなく製造で
きる。
きる。
本発明の主題である誘導体は極めて興味ある薬理学的性
質を有する。これらは特に顕著な不整脈防止特性を有す
る。
質を有する。これらは特に顕著な不整脈防止特性を有す
る。
これらの性質は後記実験の部に示す。
これらの性質はインドールカルボキシアミドの誘導体、
並びにその塩類を薬物として使用することを合理化する
。
並びにその塩類を薬物として使用することを合理化する
。
したがって、本発明はその主題として、上記式(I)に
より規定されるインドールカルボキシアミドの誘導体、
並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩を薬物として
使用することに関する。
より規定されるインドールカルボキシアミドの誘導体、
並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩を薬物として
使用することに関する。
本発明の主題である薬物としては、好ましくは式(I>
においてR2が水素原子を示すインドールカルボキシア
ミドの新規な誘導体、並びにその医薬上許容しうる酸と
の付加塩によって構成されることを特徴とする薬物が挙
げられる。
においてR2が水素原子を示すインドールカルボキシア
ミドの新規な誘導体、並びにその医薬上許容しうる酸と
の付加塩によって構成されることを特徴とする薬物が挙
げられる。
これらのうち、特に式(1)においてa及びCが一緒に
なって炭素−炭素結合を形成するもの、並びにその医薬
上許容しうる酸との付加塩が考えられる。
なって炭素−炭素結合を形成するもの、並びにその医薬
上許容しうる酸との付加塩が考えられる。
本発明による薬物としては、さらに式(I)においてR
3が水素原子を示す新規な誘導体、並びにその医薬上許
容しうる酸との付加塩により構成されたものを挙げるこ
とができる。
3が水素原子を示す新規な誘導体、並びにその医薬上許
容しうる酸との付加塩により構成されたものを挙げるこ
とができる。
さらに、本発明による薬物としては、式(I>においで
側鎖 R1 0−A−N がオルト位置に結合されている新規な誘導体、並びにそ
の医薬上許容しうる酸との付加塩により構成されること
を特徴とするもものが挙げられる。
側鎖 R1 0−A−N がオルト位置に結合されている新規な誘導体、並びにそ
の医薬上許容しうる酸との付加塩により構成されること
を特徴とするもものが挙げられる。
ざらに、本発明による薬物としては、式(I)において
Bが連鎖−N−H−COを示し、NHがインドール側に
位置する新規な誘導体、並びにその医薬上許容しうる酸
との付加塩により構成されることを特徴とするものを挙
げることができる。
Bが連鎖−N−H−COを示し、NHがインドール側に
位置する新規な誘導体、並びにその医薬上許容しうる酸
との付加塩により構成されることを特徴とするものを挙
げることができる。
上記種々異なる好適薬物のうち、特に
2− [2−[(1,1−ジメチルエチル)アミノコエ
トキシ]−N−(1H−インドール−4−イル〉ベンズ
アミド、 2− [3=[(1,1−ジメチルエチル)アミノコ−
2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドール
−4−イル)ベンズアミド、 2− [3−[[ビス−(1−メチルエチル)アミノコ
−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドー
ル−4−イル)ベンズアミド、2− [3−[(1,1
−ジメチルエチル)アミノコプロポキシ]−N−(1H
−インドール−4−イル)ベンズアミド、 並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩により構成さ
れたものが挙げられる。 本発明による薬物は、たとえ
ば不整脈の治療にその用途を有する。
トキシ]−N−(1H−インドール−4−イル〉ベンズ
アミド、 2− [3=[(1,1−ジメチルエチル)アミノコ−
2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドール
−4−イル)ベンズアミド、 2− [3−[[ビス−(1−メチルエチル)アミノコ
−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドー
ル−4−イル)ベンズアミド、2− [3−[(1,1
−ジメチルエチル)アミノコプロポキシ]−N−(1H
−インドール−4−イル)ベンズアミド、 並びにその医薬上許容しうる酸との付加塩により構成さ
れたものが挙げられる。 本発明による薬物は、たとえ
ば不整脈の治療にその用途を有する。
使用する誘導体の種類、治療する患者及び関係する症状
によっても変化するが、通常の投与量はたとえば毎日5
0mg〜1gとすることができる。ヒトにおける経口ル
ートの場合、例5の誘導体はたとえば心室、上部心室及
び接合部不整脈の治療の場合200mg〜800mgの
1H投与量で投与することができ、すなわち体重1k(
]当り約3mg〜12mgとすることができる。
によっても変化するが、通常の投与量はたとえば毎日5
0mg〜1gとすることができる。ヒトにおける経口ル
ートの場合、例5の誘導体はたとえば心室、上部心室及
び接合部不整脈の治療の場合200mg〜800mgの
1H投与量で投与することができ、すなわち体重1k(
]当り約3mg〜12mgとすることができる。
さらに本発明はその主題として、上記誘導体の少なくと
も1種又は医薬上許容しうる酸との付加塩の1種を活性
成分として含有する医薬組成物にも関するものである。
も1種又は医薬上許容しうる酸との付加塩の1種を活性
成分として含有する医薬組成物にも関するものである。
薬物として式(I>に対応する誘導体並びにその医薬上
許容しうる酸との付加塩を、消化器又は非経口ルートを
目的とした医薬組成物中に配合することができる。
許容しうる酸との付加塩を、消化器又は非経口ルートを
目的とした医薬組成物中に配合することができる。
これら医薬組成物はたとえば固体若しくは液体とするこ
とができ、人間医薬として現在使用されている医薬形態
、たとえば普通錠若しくは糖衣錠、カプセル、顆粒、座
薬及び注射製剤として提供され、これらは常法にしたが
って製造される。活性成分には、医薬組成物中に一般に
使用される賦形薬、たとえばタルク、アラビヤゴム、乳
糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水性
若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、
分散剤若しくは乳化剤及び保存料を配合、することがで
きる。
とができ、人間医薬として現在使用されている医薬形態
、たとえば普通錠若しくは糖衣錠、カプセル、顆粒、座
薬及び注射製剤として提供され、これらは常法にしたが
って製造される。活性成分には、医薬組成物中に一般に
使用される賦形薬、たとえばタルク、アラビヤゴム、乳
糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、ココア脂、水性
若しくは非水性ベヒクル、動物性若しくは植物性の脂肪
物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、
分散剤若しくは乳化剤及び保存料を配合、することがで
きる。
さらに、本発明は式(■):
[式中、B及びR2は上記の意味を有する]に対応する
新規な化合物にも関するもので必る。
新規な化合物にも関するもので必る。
実施例に記載する化合物の他、次の化合物は本発明の範
囲内で得ることのできる新規な化合物ゞを構成する: 2−[3−[(1,1−ジメチルプロピル)アミノコ−
2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(11−1−インド
ール−4−イル)ベンズアミド、2− [3−[(1,
’I−ジメチルエチル)アミノコ−2−ヒドロキシプロ
ポキシ]−N−(1−メチル−1H−インドール−4−
イル)ベンズアミド、2− [3−(4−モルホリニル
)−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(11−1−イ
ンドール−4−イル)ベンズアミド。
囲内で得ることのできる新規な化合物ゞを構成する: 2−[3−[(1,1−ジメチルプロピル)アミノコ−
2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(11−1−インド
ール−4−イル)ベンズアミド、2− [3−[(1,
’I−ジメチルエチル)アミノコ−2−ヒドロキシプロ
ポキシ]−N−(1−メチル−1H−インドール−4−
イル)ベンズアミド、2− [3−(4−モルホリニル
)−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(11−1−イ
ンドール−4−イル)ベンズアミド。
以下、限定はしないが本発明を実施例により説明する。
工程A:N−[2−[(2−オキシラニル)メトキシ]
フェニル]−18−インドール−4−カルボキシアミド
。
フェニル]−18−インドール−4−カルボキシアミド
。
不活性雰囲気下でアセトン100m1中のN−(2−ヒ
ドロキシフェニル)−1H−インドール−4−カルボキ
シアミド3gと炭酸カリウム1.65C1との溶液を4
.7mのエピクロルヒドリンと共に24時間加熱還流さ
せた。シリカ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸
エチル−トリエチルアミン、9−1〉によって精製しか
つ乾固させた後、残留物をペンタン中でトリチル化し、
次いで濾過しかつ60℃にて減圧下に乾燥させて、2.
8gの求める化合物を得た。m、p、≧122℃。
ドロキシフェニル)−1H−インドール−4−カルボキ
シアミド3gと炭酸カリウム1.65C1との溶液を4
.7mのエピクロルヒドリンと共に24時間加熱還流さ
せた。シリカ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸
エチル−トリエチルアミン、9−1〉によって精製しか
つ乾固させた後、残留物をペンタン中でトリチル化し、
次いで濾過しかつ60℃にて減圧下に乾燥させて、2.
8gの求める化合物を得た。m、p、≧122℃。
工程B :N−[2−E3− [(1,1−ジメチル)
アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ]フエニル]−’
1H−インドールー4〜カルボキシアミド及びその中性
修酸塩。
アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ]フエニル]−’
1H−インドールー4〜カルボキシアミド及びその中性
修酸塩。
撹拌下かつ不活性雰囲気中で、エタノール40mff中
の前記工程Aから得られた(I酸物2.8gの溶液を7
.6mlのt−ブチルアミンと共に80℃まで1時間加
熱した。シリカ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:酢
酸エチル−トリエチルアミン、9−1、次いでクロロホ
ルム−メタノール、5−5)により精製した後、求める
化合物の塩基3.05(lが得られた(非晶質のベージ
ュ色に着色した粉末)。
の前記工程Aから得られた(I酸物2.8gの溶液を7
.6mlのt−ブチルアミンと共に80℃まで1時間加
熱した。シリカ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:酢
酸エチル−トリエチルアミン、9−1、次いでクロロホ
ルム−メタノール、5−5)により精製した後、求める
化合物の塩基3.05(lが得られた(非晶質のベージ
ュ色に着色した粉末)。
修酸塩の生成:
2.99の上記塩基を300dのアセトン中に溶解させ
、480mgの修酸を加えかつ全体を15分間遠流言せ
た。約2001nlまで濃縮し、冷却し、濾過しかつ8
0°Cにて減圧下に乾燥した後、2.99の求める生成
物が得られ、さらにメタノールから再結晶化させた後に
2.35[Jが得られた。
、480mgの修酸を加えかつ全体を15分間遠流言せ
た。約2001nlまで濃縮し、冷却し、濾過しかつ8
0°Cにて減圧下に乾燥した後、2.99の求める生成
物が得られ、さらにメタノールから再結晶化させた後に
2.35[Jが得られた。
m、p、さ200°C。
ミドの作成
工程A:N−[2−[(4−メチルフェニル)スルホニ
ルオキシ]フェニル]−18−インドール−4−カルボ
キシアミド。
ルオキシ]フェニル]−18−インドール−4−カルボ
キシアミド。
1.1モル/!としてのトルエン中のトリインブチルア
ルミニウムの溶液14(7をクロロホルム30Od中の
2−アミノフェノール−4−メチルベンゼンスルホネー
ト18qの溶液に加えかつ15分間撹拌した後、クロロ
ホルム120rnl中のインドルー4−カルボン酸メチ
ル12.15C1の溶液を加え、そして全体を20時間
遠流言せた。次いで、これをO〜−10℃まで冷却しか
つ500dのN塩酸水溶液を加え、15分間撹拌した。
ルミニウムの溶液14(7をクロロホルム30Od中の
2−アミノフェノール−4−メチルベンゼンスルホネー
ト18qの溶液に加えかつ15分間撹拌した後、クロロ
ホルム120rnl中のインドルー4−カルボン酸メチ
ル12.15C1の溶液を加え、そして全体を20時間
遠流言せた。次いで、これをO〜−10℃まで冷却しか
つ500dのN塩酸水溶液を加え、15分間撹拌した。
次いで、クロロホルム相をシリカ上でのクロマトグラフ
ィー(溶出剤:塩化メチレン)によって精製し、25(
Jの求める生成物を得た。m、p、= 135℃ 工程B:N−(2−ヒドロキシフェニル)−1H′−イ
ンドールー4−カルボキシアミドの作成。
ィー(溶出剤:塩化メチレン)によって精製し、25(
Jの求める生成物を得た。m、p、= 135℃ 工程B:N−(2−ヒドロキシフェニル)−1H′−イ
ンドールー4−カルボキシアミドの作成。
撹拌下かつ不活性雰囲気中で、100d当りl0CIの
割合のエタノール中における水酸化カリウムの溶液25
0m1を95℃のエタノール50ydにおける25(7
のN−[2−[(4−メチルフェニル)スルホニルオキ
シ]フェニル]−18−インドール−4−カルボキシア
ミドの懸濁物に加え、撹拌下に21時間放置した。次い
で、1℃の氷水を加え、混合物を濃塩酸水溶液によって
酸性化し、次いでさらに15分間撹拌し、濾過し、乾燥
させかつ1゜簀の塩化メチレン中で還流下にトリチル化
した。約300dまで濃縮し、濾過しかつ減圧下で80
℃にて乾燥させた後、13(]の求める生成物が得られ
た。
割合のエタノール中における水酸化カリウムの溶液25
0m1を95℃のエタノール50ydにおける25(7
のN−[2−[(4−メチルフェニル)スルホニルオキ
シ]フェニル]−18−インドール−4−カルボキシア
ミドの懸濁物に加え、撹拌下に21時間放置した。次い
で、1℃の氷水を加え、混合物を濃塩酸水溶液によって
酸性化し、次いでさらに15分間撹拌し、濾過し、乾燥
させかつ1゜簀の塩化メチレン中で還流下にトリチル化
した。約300dまで濃縮し、濾過しかつ減圧下で80
℃にて乾燥させた後、13(]の求める生成物が得られ
た。
m、p、= 208°C0
Uvスペクトル(エタノール):
max: 230nm E11= 1.012
5=25,500i nf I : 265nm
E11= 208maX: 304nm E1
1= 564 5=14,200i nf I :
318nm E11= 482工程A :N−[
2−(2−クロルエトキシ)フェニル]−1H−インド
ール−4−カルボキシアミド。
5=25,500i nf I : 265nm
E11= 208maX: 304nm E1
1= 564 5=14,200i nf I :
318nm E11= 482工程A :N−[
2−(2−クロルエトキシ)フェニル]−1H−インド
ール−4−カルボキシアミド。
撹拌下かつ不活性雰囲気中で、ベンゼン10(7!及び
アセトニトリル50威における2、59のN−(2−ヒ
ドロキフェニル)−1H−インドールー4−カルボキシ
アミドを850mgのn−テトラ−ブチルアンモニウム
水素硫酸塩、3.6iの3−クロルエチルパラトルエン
スルホネート及び507!の5N水酸化ナトリウムと共
に60℃まで加熱した。冷却しかつデカントした後、酢
酸エチルで抽出を行ない、次いで抽出物をシリカ上での
クロマトグラフィー(溶出剤ニジクロルエタン)によっ
て精製し、次いで減圧下に50℃で乾固させて1.65
(Jの求める生成物を得た。m、p、= 135℃。
アセトニトリル50威における2、59のN−(2−ヒ
ドロキフェニル)−1H−インドールー4−カルボキシ
アミドを850mgのn−テトラ−ブチルアンモニウム
水素硫酸塩、3.6iの3−クロルエチルパラトルエン
スルホネート及び507!の5N水酸化ナトリウムと共
に60℃まで加熱した。冷却しかつデカントした後、酢
酸エチルで抽出を行ない、次いで抽出物をシリカ上での
クロマトグラフィー(溶出剤ニジクロルエタン)によっ
て精製し、次いで減圧下に50℃で乾固させて1.65
(Jの求める生成物を得た。m、p、= 135℃。
■程B :N−[2−[2−[(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1H−インドール
−4−カルボキシアミド及びその塩酸塩。
ル)アミノ]エトキシ]フェニル]−1H−インドール
−4−カルボキシアミド及びその塩酸塩。
撹拌下かつ2バールの圧力にて、エタノール40d及び
t−ブチルアミン37.5ml中の2.3gの工程Aか
ら得られた生成物の溶液を120’Cまで24時間加熱
した。400mAの水及び400dの酢酸エチルで希釈
し、水酸化ナトリウムでアルカリ化しかつ炭酸カリウム
で飽和させた復、酢酸エチルで抽出を行なった。得られ
た結晶をエーテルでトリチル化して2.3gの求める生
成物を得た。
t−ブチルアミン37.5ml中の2.3gの工程Aか
ら得られた生成物の溶液を120’Cまで24時間加熱
した。400mAの水及び400dの酢酸エチルで希釈
し、水酸化ナトリウムでアルカリ化しかつ炭酸カリウム
で飽和させた復、酢酸エチルで抽出を行なった。得られ
た結晶をエーテルでトリチル化して2.3gの求める生
成物を得た。
m、p、 さ 148℃。
塩酸塩の生成
上記塩基を200m1の酢酸エチル中に溶解し、塩酸性
酢酸エチルの溶液をpl−1が酸性となるまで加え、次
いで全体を15分間加熱還流させた。約100dまで濃
縮し、冷却し、濾過し、減圧下で80℃にて乾燥しかつ
イソプロパツールから再結晶化させた後に、2.15(
Jの求める生成物を得た。
酢酸エチルの溶液をpl−1が酸性となるまで加え、次
いで全体を15分間加熱還流させた。約100dまで濃
縮し、冷却し、濾過し、減圧下で80℃にて乾燥しかつ
イソプロパツールから再結晶化させた後に、2.15(
Jの求める生成物を得た。
m、p、さ260℃。
U■スペクトル(エタノール〉:
max : 229nm E11= 724
ε=28,100maX : 302nm E
’1= 303 5=11,750工程A:N−[2−
(3−クロルプロポキシ)フェニル]−1H−インドー
ル−4−カルボキシアミド。
ε=28,100maX : 302nm E
’1= 303 5=11,750工程A:N−[2−
(3−クロルプロポキシ)フェニル]−1H−インドー
ル−4−カルボキシアミド。
撹拌下かつ不活性雰囲気中で、N−(2−ヒドロキシフ
ェニル)−18−インドール−4−カルボキシアミド2
gと、150dのテトラヒドロフランと、0.65rn
1の3−クロルプロパツールと、2.1gのトリフェニ
ルスホフインとの溶液を作成し、次いでこれに1.2r
r11のアゾジカルボン酸エチル1.2dをゆっくり加
え、そして全体を撹拌下に3時間放置した。2.1gの
トリフェニルホスフィンと0.65dの3−クロルプロ
パツールとを加え、次いで1.2mlのアゾジカルボン
酸エチルを徐々に加え、再び全体を撹拌下に16時間放
置した。その後、これを乾固させそして残留物をシリカ
上でのクロマトグラフィー(溶出剤:塩化メチレン)に
よって精製し、次いで乾固させ、イソプロピルエーテル
でトリチル化し、濾過し、減圧下で乾燥させて1.3g
の求める生成物を得た。
ェニル)−18−インドール−4−カルボキシアミド2
gと、150dのテトラヒドロフランと、0.65rn
1の3−クロルプロパツールと、2.1gのトリフェニ
ルスホフインとの溶液を作成し、次いでこれに1.2r
r11のアゾジカルボン酸エチル1.2dをゆっくり加
え、そして全体を撹拌下に3時間放置した。2.1gの
トリフェニルホスフィンと0.65dの3−クロルプロ
パツールとを加え、次いで1.2mlのアゾジカルボン
酸エチルを徐々に加え、再び全体を撹拌下に16時間放
置した。その後、これを乾固させそして残留物をシリカ
上でのクロマトグラフィー(溶出剤:塩化メチレン)に
よって精製し、次いで乾固させ、イソプロピルエーテル
でトリチル化し、濾過し、減圧下で乾燥させて1.3g
の求める生成物を得た。
m、p、さ144℃。
■程B :N−[2−[3−[(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノ]プロボキシコフェニル]−1H−インドー
ル−4−カルボキシアミド塩酸塩。
ル)アミノ]プロボキシコフェニル]−1H−インドー
ル−4−カルボキシアミド塩酸塩。
上記工程Aからの生成物3.1gを2バールの圧力下で
かつエタノール60m及びt−プチルアミン307中に
おいて撹拌しながら100°Cに加熱した。
かつエタノール60m及びt−プチルアミン307中に
おいて撹拌しながら100°Cに加熱した。
200dの水で希釈し、濃塩酸水溶液で酸性化させ、濾
過しかつ水洗し、次いで先ず最初にエーテルでトリチル
化した後、熱時にアセトンで還流下に15分間トリデル
化して、2.9gの求める生成物を得た。m、 p、=
238°C0 UVスペクトル(エタノール): maX: 227nm E11=709 ε
=28,400infl:262nm E11=1
30max: 301nm E11=327
15=13,100i n f I : 320nm
E11= 227例1につき上記したと同様な手
順で操作したが、3.5gの2− [N−(1H−イン
ドール−4−イル)アミンインド−ルから出発して3g
の求める修酸塩を得た。m、p、さ190℃。
過しかつ水洗し、次いで先ず最初にエーテルでトリチル
化した後、熱時にアセトンで還流下に15分間トリデル
化して、2.9gの求める生成物を得た。m、 p、=
238°C0 UVスペクトル(エタノール): maX: 227nm E11=709 ε
=28,400infl:262nm E11=1
30max: 301nm E11=327
15=13,100i n f I : 320nm
E11= 227例1につき上記したと同様な手
順で操作したが、3.5gの2− [N−(1H−イン
ドール−4−イル)アミンインド−ルから出発して3g
の求める修酸塩を得た。m、p、さ190℃。
i n f I : 216nm E11=
1,003maX : 296nlll E
11= 26ii ε=11,300infl:
235、274、288.309nm 0撹拌下かつ不
活性雰囲気中で、トルエン中のトリイソブチルアルミニ
ウムの1,1モル/乏溶液92dをクロロホルム250
d中の4−アミンインドール6.6gの溶液に加え、次
いで9.6蛇のサリチル酸メチルを加え、そして全体を
20時間還流させた。
1,003maX : 296nlll E
11= 26ii ε=11,300infl:
235、274、288.309nm 0撹拌下かつ不
活性雰囲気中で、トルエン中のトリイソブチルアルミニ
ウムの1,1モル/乏溶液92dをクロロホルム250
d中の4−アミンインドール6.6gの溶液に加え、次
いで9.6蛇のサリチル酸メチルを加え、そして全体を
20時間還流させた。
これを室温まで冷却した後、300dのN塩酸と300
dの塩化メチレンとを加え、次いで水洗し、乾燥剤で脱
水し、濾過し、減圧下で50’Cにて乾燥させ、エーテ
ルでトリチル化し、濾過しかつ減圧下で60℃にて乾燥
させた後、9.4gの求める生成物を得た。m、p、さ
232℃。
dの塩化メチレンとを加え、次いで水洗し、乾燥剤で脱
水し、濾過し、減圧下で50’Cにて乾燥させ、エーテ
ルでトリチル化し、濾過しかつ減圧下で60℃にて乾燥
させた後、9.4gの求める生成物を得た。m、p、さ
232℃。
UVスペクトル(エタノール):
i n f I : 216nm E’1= 1
,595i nf I : 233nm E11
= 680 ε=17,200i n f I :
262nm E11= 187i nf l
: 303nm E11= 482 ε=1
2,200i nf l : 314nm E
11= 494 ε=12,500例2につき上記
したと同様な手順で操作したが、27(]の2−[N−
(1H−インドール−4−イル)アミド]フェノールベ
ンズアミドから出発して、4.4gの求める塩酸塩を得
た。
,595i nf I : 233nm E11
= 680 ε=17,200i n f I :
262nm E11= 187i nf l
: 303nm E11= 482 ε=1
2,200i nf l : 314nm E
11= 494 ε=12,500例2につき上記
したと同様な手順で操作したが、27(]の2−[N−
(1H−インドール−4−イル)アミド]フェノールベ
ンズアミドから出発して、4.4gの求める塩酸塩を得
た。
m、 D、 ’! 248°C0
UVスペクトル(エタノール若しくはエタノール十 ト
I Cで 0.IN): i nf I : 215nm E’1= 1,
099 E=42,600maX : 293n
m E11= 285 ε=11,100例3
につき上記したと同様な手順で操作したが、5gの2−
[N−(1H−インドール−4−イル)アミド]フェノ
ールベンズアミドから出発して、3.1gの求める塩基
を得た。m、p、さ146℃。
I Cで 0.IN): i nf I : 215nm E’1= 1,
099 E=42,600maX : 293n
m E11= 285 ε=11,100例3
につき上記したと同様な手順で操作したが、5gの2−
[N−(1H−インドール−4−イル)アミド]フェノ
ールベンズアミドから出発して、3.1gの求める塩基
を得た。m、p、さ146℃。
次いで、この修酸塩3.1gを得た。
m、p、さ180℃。
修酸塩のUVスペクトル(エタノール):i n f
l : 218nm E11= 879max
: 297nm E11= 246 ε=1
1,200撹拌下かつ不活性雰囲気中で、ベンゼン50
d中のN−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インド
ール−4−カルボキシアミド3gと、アセ1〜ニトリJ
し25dと5N水酸化ナトリウム水溶液50rnlとを
0.4(lの2−t−ブチルアンモニウム水素硫酸塩及
び2.2gの2−ピペリジノ−1−クロルエタンと共に
60℃まで3時間加熱した。冷却し、デカントし、酢酸
エチルで抽出しかつシリカ上でのクロマトグラフィー(
溶出剤:酢酸エチル−トリエチルアミン、9−1)によ
り精製した後、3.6gの求める塩基を得た。
l : 218nm E11= 879max
: 297nm E11= 246 ε=1
1,200撹拌下かつ不活性雰囲気中で、ベンゼン50
d中のN−(2−ヒドロキシフェニル)−1H−インド
ール−4−カルボキシアミド3gと、アセ1〜ニトリJ
し25dと5N水酸化ナトリウム水溶液50rnlとを
0.4(lの2−t−ブチルアンモニウム水素硫酸塩及
び2.2gの2−ピペリジノ−1−クロルエタンと共に
60℃まで3時間加熱した。冷却し、デカントし、酢酸
エチルで抽出しかつシリカ上でのクロマトグラフィー(
溶出剤:酢酸エチル−トリエチルアミン、9−1)によ
り精製した後、3.6gの求める塩基を得た。
フマル酸塩の生成:
上記塩基を100dのイソプロパツール中に溶解させ、
1.15(]のフマル酸を加えそして全体を還流させた
。冷却し、濾過しかつ減圧下で乾固させた後、3.80
C1の求める生成物を2つのロットで得た。
1.15(]のフマル酸を加えそして全体を還流させた
。冷却し、濾過しかつ減圧下で乾固させた後、3.80
C1の求める生成物を2つのロットで得た。
エタノールから再結晶化させた俊のm、p、さ186℃
。
。
UVスペクトル:
i nf I : 230nm E11= 68
1in’f’l:260nm E11=141ma
x : 300nm E11= 271 E
=13,000i nf l : 320nm
E11= 224例7につき記載したと同様な手順で操
作したが、ジメチルアミノエチルクロライドの塩酸塩か
ら出発して3.6gの塩基を得た。m、 p、 = t
io°C0次いで、酒石酸塩(軟化点110℃>4.4
0を得た。
1in’f’l:260nm E11=141ma
x : 300nm E11= 271 E
=13,000i nf l : 320nm
E11= 224例7につき記載したと同様な手順で操
作したが、ジメチルアミノエチルクロライドの塩酸塩か
ら出発して3.6gの塩基を得た。m、 p、 = t
io°C0次いで、酒石酸塩(軟化点110℃>4.4
0を得た。
酒石酸塩のUVスペクトル(エタノール):max:
228nm E11=559 6=26,50
0infl:263nm E11=123maX
: 300nm E11= 261 ε=1
2,400例7につき上記したと同様な手順で操作した
が、塩化ジイソプロピルアミノエチルの塩酸塩8.5g
から出発して4gの塩基を得た。m、p、= 145℃
。
228nm E11=559 6=26,50
0infl:263nm E11=123maX
: 300nm E11= 261 ε=1
2,400例7につき上記したと同様な手順で操作した
が、塩化ジイソプロピルアミノエチルの塩酸塩8.5g
から出発して4gの塩基を得た。m、p、= 145℃
。
次いで塩酸塩2.9gを得た。…、p、= 214°C
0例7におけると同様に操作を行ない、ただし2.59
の2−[N−(1H−インドール−4−イル)アミド]
フェノールと1.84gの2−ピペリジン−1−クロル
エタン塩酸塩とから出発した。
0例7におけると同様に操作を行ない、ただし2.59
の2−[N−(1H−インドール−4−イル)アミド]
フェノールと1.84gの2−ピペリジン−1−クロル
エタン塩酸塩とから出発した。
3.0(lの求める生成物が塩基として得られた。エチ
ルエーテルから再結晶化した後のm、p、=154°C
,燐酸塩の生成: 上記塩基2.7gを50(7のエタノール中へ溶解させ
、かつエタノール中の1M燐酸溶液107を加えた。こ
れを加熱還流させ、500m1のメタノールを加え、次
いで反応媒体を熱時に濾過し、部分濃縮し、次いで冷却
した。得られた生成物を濾過し、減圧下で80°Cにて
乾燥した。エタノール−メタノール混液(1−1>から
再結晶化させた後、2.49の求める生成物を回収した
。m、p、= 238℃。
ルエーテルから再結晶化した後のm、p、=154°C
,燐酸塩の生成: 上記塩基2.7gを50(7のエタノール中へ溶解させ
、かつエタノール中の1M燐酸溶液107を加えた。こ
れを加熱還流させ、500m1のメタノールを加え、次
いで反応媒体を熱時に濾過し、部分濃縮し、次いで冷却
した。得られた生成物を濾過し、減圧下で80°Cにて
乾燥した。エタノール−メタノール混液(1−1>から
再結晶化させた後、2.49の求める生成物を回収した
。m、p、= 238℃。
注近:C22N25 N302 。
N3 PO4= 461.458
計算値: C%57.268% 6.12 N% 9.
11 P%6.71実測値: 57.1 6.2
9.0 6.6例7における同様に操作しかつ2.
5gの2−[N−(1H−インドール−4−イル)アミ
ド]フェノールと1.44(lの塩化ジメチルアミノエ
チル塩酸塩とから出発しかつ加熱を24時間維持して、
2、15(Iの求める生成物を塩基として得た。エチル
エーテルから再結晶化した後のm、p−= 138℃。
11 P%6.71実測値: 57.1 6.2
9.0 6.6例7における同様に操作しかつ2.
5gの2−[N−(1H−インドール−4−イル)アミ
ド]フェノールと1.44(lの塩化ジメチルアミノエ
チル塩酸塩とから出発しかつ加熱を24時間維持して、
2、15(Iの求める生成物を塩基として得た。エチル
エーテルから再結晶化した後のm、p−= 138℃。
燐酸塩の生成:
例10に記載したと同様に操作し、3.3gの上記で作
成した塩基から出発しかつエタノールの代りにイソプロ
パツールを使用して、3.5(7の求める生成物を得た
。
成した塩基から出発しかつエタノールの代りにイソプロ
パツールを使用して、3.5(7の求める生成物を得た
。
注近:C19N21 N302 。
N3 pQ4 : 421.37
計算値二C%54.15)1%5.7ON%9.97P
%7.35実測値: 53.8 5.8 9.8
7.3例7におけると同様に操作を行ない、3.5
gの2−[N−(1H−インドール−4−イル〉アミド
]フェノールと2゜8gの塩化ジイソプロピルアミノエ
チル塩酸塩とから出5’、’: t、て、5,7gの粗
生成物を得、これをシリカ上でのクロマトグラフィー(
溶出剤:クロロホルムーアセトンートリエチルアミン、
6−3−1)によって精製し、かつクロロホルムから再
結晶化させ、次いでイソプロパツールとメタノールとの
混液(2−1>から再結晶化させて、2.25(]の求
める生成物を回収した。
%7.35実測値: 53.8 5.8 9.8
7.3例7におけると同様に操作を行ない、3.5
gの2−[N−(1H−インドール−4−イル〉アミド
]フェノールと2゜8gの塩化ジイソプロピルアミノエ
チル塩酸塩とから出5’、’: t、て、5,7gの粗
生成物を得、これをシリカ上でのクロマトグラフィー(
溶出剤:クロロホルムーアセトンートリエチルアミン、
6−3−1)によって精製し、かつクロロホルムから再
結晶化させ、次いでイソプロパツールとメタノールとの
混液(2−1>から再結晶化させて、2.25(]の求
める生成物を回収した。
m、 p、 = 180℃。
光背: C23)−129N302 : 379.4
8計算値:0%72.79 N%7.70 N%1
1.07実測値: 72.9 7.9
10.9例4におけると同様に作成した3、1gの2
−[(オキシラニル)メトキシ]−N〜(1H−インド
ール−4−イル)ベンズアミドをエタノール607及び
n−プロピルアミン8.5d中で2時間加熱速流させた
。溶剤を50℃にて減圧下に除去し、残留物をシリカ上
でのクロマトグラフィー(溶出剤:クロロホルム−メタ
ノール、7−3)にかけて、2.8gの求める生成物を
塩基として回収した。
8計算値:0%72.79 N%7.70 N%1
1.07実測値: 72.9 7.9
10.9例4におけると同様に作成した3、1gの2
−[(オキシラニル)メトキシ]−N〜(1H−インド
ール−4−イル)ベンズアミドをエタノール607及び
n−プロピルアミン8.5d中で2時間加熱速流させた
。溶剤を50℃にて減圧下に除去し、残留物をシリカ上
でのクロマトグラフィー(溶出剤:クロロホルム−メタ
ノール、7−3)にかけて、2.8gの求める生成物を
塩基として回収した。
酸性修酸塩の生成
1.7gの上記塩基を200m1のイソプロパツール及
び100威のメタノール中で還流下に溶解させ、そして
585mqの氷酸を加えた。反応媒体を部分濃縮し、冷
却し、濾過しかつ減圧下で80℃にて乾燥させた後、1
.70の求める生成物を得た。
び100威のメタノール中で還流下に溶解させ、そして
585mqの氷酸を加えた。反応媒体を部分濃縮し、冷
却し、濾過しかつ減圧下で80℃にて乾燥させた後、1
.70の求める生成物を得た。
m、 p、 = 110℃。
a所: C21825N303 。
C2H204= 467.487
計算値二C%60.39 N%5.95 N%9.
18実測値: 60.2 6.0 9
.2修酸塩 例13におけると同様に操作し、n−プロピルアミンの
代りに8.6dのイソプロピルアミンを使用して、2.
8gの求める生成物を塩基として得た。
18実測値: 60.2 6.0 9
.2修酸塩 例13におけると同様に操作し、n−プロピルアミンの
代りに8.6dのイソプロピルアミンを使用して、2.
8gの求める生成物を塩基として得た。
中性修酸塩の生成
例13におけると同様に操作し、2.8gの上記で作成
した塩基及び960mgの氷酸から出発して、1.7g
の求める生成物を得た。m、p、= 190℃。
した塩基及び960mgの氷酸から出発して、1.7g
の求める生成物を得た。m、p、= 190℃。
ば亘:C21N25 N303 。
1/2 (C2H204) : 412.469計算
値二C%64.06 )−1%6.35 N%10
.19実測値二63.8 B、5 10
.0例13におけると同様に操作を行ない、n−プロピ
ルアミンの代りに14dのジイソプロピルアミンを使用
しかつ還流下に5時間維持して、4gの粗生成物を得、
これをシリカ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:クロ
ロホルムー酢酸エチル−トリエチルアミン、6−3−1
>にかけかつ酢酸エチルから再結晶化させて、2,4g
の求める生成物を得た。m、 p、 = 160’C0 ハ近: C24H31N303 = 409.533計
算値=C%70.39 )(%7,63 N%10
.26実測値: 70.4 7.8
10.2例16: 2− [3−(ジエチルアミノ)−
2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドール
−例13におけると同様に操作し、n−プロピルアミン
の代りに10dのジエチルアミンを使用して、3qの求
める生成物を塩基として得た。
値二C%64.06 )−1%6.35 N%10
.19実測値二63.8 B、5 10
.0例13におけると同様に操作を行ない、n−プロピ
ルアミンの代りに14dのジイソプロピルアミンを使用
しかつ還流下に5時間維持して、4gの粗生成物を得、
これをシリカ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:クロ
ロホルムー酢酸エチル−トリエチルアミン、6−3−1
>にかけかつ酢酸エチルから再結晶化させて、2,4g
の求める生成物を得た。m、 p、 = 160’C0 ハ近: C24H31N303 = 409.533計
算値=C%70.39 )(%7,63 N%10
.26実測値: 70.4 7.8
10.2例16: 2− [3−(ジエチルアミノ)−
2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドール
−例13におけると同様に操作し、n−プロピルアミン
の代りに10dのジエチルアミンを使用して、3qの求
める生成物を塩基として得た。
塩酸塩の生成
2.5gの上記塩基を65.6威の0.IN塩酸中に溶
解させ、かつこれに10dのメタノールを加えた。
解させ、かつこれに10dのメタノールを加えた。
メタノールを減圧下で除去し、かつ溶液を凍結乾燥させ
た。2.67gの求める生成物を回収した。
た。2.67gの求める生成物を回収した。
e+ff:C22H27N303 。
HCj : 417.939
計算値二C%63.23 N%6.75N%10.05
(J% 8.48実測値: 62.9 6.9
9.9 8.7息香酸塩 例4で得られた塩基2gを200@(のイソプロパツー
ル中に還流下で溶解させ、かつ640mgの安息香酸を
加えた。溶液を熱時に濾過し、部分濃縮し、冷却しかつ
濾過し、そして得られた生成物を減圧下で80°Cにて
乾燥させた。イソプロパツールから再結晶化させた俊、
2.0(lの求める生成物を回収した。m、p、−19
0°C0 乏と4テ : C22F12 7 N3 03
。
(J% 8.48実測値: 62.9 6.9
9.9 8.7息香酸塩 例4で得られた塩基2gを200@(のイソプロパツー
ル中に還流下で溶解させ、かつ640mgの安息香酸を
加えた。溶液を熱時に濾過し、部分濃縮し、冷却しかつ
濾過し、そして得られた生成物を減圧下で80°Cにて
乾燥させた。イソプロパツールから再結晶化させた俊、
2.0(lの求める生成物を回収した。m、p、−19
0°C0 乏と4テ : C22F12 7 N3 03
。
C7t−(602: 503.603計算値二C%6
9.17 H%6.61 N%8.34実測値:
69.4 6.7 8.3央 工程A: 2− [3−[(1,1−lジメチルエチル
)アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ] −N−(3
−クロル−1H−インドール−4−イル)ベンズアミド
。
9.17 H%6.61 N%8.34実測値:
69.4 6.7 8.3央 工程A: 2− [3−[(1,1−lジメチルエチル
)アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ] −N−(3
−クロル−1H−インドール−4−イル)ベンズアミド
。
室温かつ不活性雰囲気下に、例4で作成した3、3gの
塩基と40戒の酢酸と1.3gのN−クロルスクシンイ
ミドとからなる混合物を1時間撹拌した。反応媒体を水
で希釈し、アンモニアでアルカリ化させ、そして酢酸エ
チルで抽出した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をシリ
カ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル−ト
リエチルアミン、9−1)にかけて、2.5gの求める
生成物を得た。
塩基と40戒の酢酸と1.3gのN−クロルスクシンイ
ミドとからなる混合物を1時間撹拌した。反応媒体を水
で希釈し、アンモニアでアルカリ化させ、そして酢酸エ
チルで抽出した。溶剤を減圧下に除去し、残留物をシリ
カ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:酢酸エチル−ト
リエチルアミン、9−1)にかけて、2.5gの求める
生成物を得た。
工程B:2−[3−[(1,1−ジメチルエチル)アミ
ノコ−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−[2,3−ジ
ヒドロ−2−オキソ−1H−インドール−4−イル)ベ
ンズアミド及びその中性修酸塩。
ノコ−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−[2,3−ジ
ヒドロ−2−オキソ−1H−インドール−4−イル)ベ
ンズアミド及びその中性修酸塩。
上記で得られた2、5gの生成物をエタノール35d及
び1N塩酸70d中にて還流下に1時間加熱した。反応
混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムでアルカリ化し
かつ酢酸エチルで抽出した。溶剤を減圧下で除去した後
、2.5gの粗生成物を回収し、これを溶剤の混合物(
クロロホルム−酢酸エチル−トリエチルアミン、6−3
−1 >から自然に結晶化させた。1.9gの求める生
成物が塩基として得られた。m、p、= 160℃。
び1N塩酸70d中にて還流下に1時間加熱した。反応
混合物を水で希釈し、水酸化ナトリウムでアルカリ化し
かつ酢酸エチルで抽出した。溶剤を減圧下で除去した後
、2.5gの粗生成物を回収し、これを溶剤の混合物(
クロロホルム−酢酸エチル−トリエチルアミン、6−3
−1 >から自然に結晶化させた。1.9gの求める生
成物が塩基として得られた。m、p、= 160℃。
中性修酸塩の生成
上記塩W 1.9(]を300dのイソプロパツール及
び100m1のメタノール中に還流下で溶解させ、かつ
600mgの氷酸を加えた。還流を15分間維持し、そ
の後反応媒体を冷却しかつ部分濃縮し、次いで求める粗
生成物を冷却し、濾過しかつ減圧下で乾燥した。イソプ
ロパツールとメタノールとの混液(1−3>から再結晶
化させた後、1.80の求める氷酸塩を得た。m、p、
= 234°C0分近:C221−(27N304
。
び100m1のメタノール中に還流下で溶解させ、かつ
600mgの氷酸を加えた。還流を15分間維持し、そ
の後反応媒体を冷却しかつ部分濃縮し、次いで求める粗
生成物を冷却し、濾過しかつ減圧下で乾燥した。イソプ
ロパツールとメタノールとの混液(1−3>から再結晶
化させた後、1.80の求める氷酸塩を得た。m、p、
= 234°C0分近:C221−(27N304
。
1 / 2 (C2+−1204) : 442.4
95計算値:0%62.43 H%6.38 N%
9.50実測値: 62.2 6.4
9.3暮ユ崖差1 エタノール36rd及びN−メチルピペラジン6.5d
中における例4に記載したように作成した1、8gの2
−[(2−オキシラニル)メトキシ]−N−(1H−イ
ンドール−4−イル)ベンズアミドを1時間加熱還流さ
せた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカ上でのク
ロマトグラフィー(溶出剤:クロロホルム−メタノール
、9−1)にかけて、1.77gの求める生成物を塩基
として得た。
95計算値:0%62.43 H%6.38 N%
9.50実測値: 62.2 6.4
9.3暮ユ崖差1 エタノール36rd及びN−メチルピペラジン6.5d
中における例4に記載したように作成した1、8gの2
−[(2−オキシラニル)メトキシ]−N−(1H−イ
ンドール−4−イル)ベンズアミドを1時間加熱還流さ
せた。溶剤を減圧下で除去し、残留物をシリカ上でのク
ロマトグラフィー(溶出剤:クロロホルム−メタノール
、9−1)にかけて、1.77gの求める生成物を塩基
として得た。
11嵐皿皇五1虜
上記塩基1.7gを10072のイソプロパツール中に
溶解させ、524mg修酸を加氷酸そして得られた生成
物を濾別しかつ減圧下に70°Cで乾燥した。イソプロ
パツールから再結晶化させた後、0.96(Jの求める
氷酸塩を回収した。
溶解させ、524mg修酸を加氷酸そして得られた生成
物を濾別しかつ減圧下に70°Cで乾燥した。イソプロ
パツールから再結晶化させた後、0.96(Jの求める
氷酸塩を回収した。
m、 p、 = 130℃(分解)。
注近二023H28N403゜
C2H204: 498.54
計痺値:0%60.23 H%6.07 N%11
.24実測値: 60.3 6.3
11.2ズアミド エタノール36mI中における1、60の2−”[(2
−オキシラニル)メトキシ]−N−(1H−インドール
−4−イル)ベンズアミドを1.82 dの(メトキシ
フェニル)ピペラジンと共に4時間加熱還流させた。溶
剤を減圧下で除去し、残留物をシリカ上でのクロマトグ
ラフィー(溶出剤:クロロホルムー酢酸エヂルートリエ
チルアミン、6−3−1)によって精製し、1.85(
]の求める生成物を回収した。
.24実測値: 60.3 6.3
11.2ズアミド エタノール36mI中における1、60の2−”[(2
−オキシラニル)メトキシ]−N−(1H−インドール
−4−イル)ベンズアミドを1.82 dの(メトキシ
フェニル)ピペラジンと共に4時間加熱還流させた。溶
剤を減圧下で除去し、残留物をシリカ上でのクロマトグ
ラフィー(溶出剤:クロロホルムー酢酸エヂルートリエ
チルアミン、6−3−1)によって精製し、1.85(
]の求める生成物を回収した。
UVスペクトル(エタノール):
i nf I : 235im E11= 449
ε=22,400max: 287im
E11=222 +5:=11,100i n f
l : 294im E11= 215i nf
l : 310im E11= 179 6=
8,900IRスペクトル(クロロホルム): OH遊離 : 3600cm−1= C
−N H: 3481cm−1−3373cm−1、C
= () : 1661cm−1C=
C十芳香族+アミドI[: 1623cm−1−160
0cm−1: 1587cm−1−1538cm−1:
1500cm−1−1485cm−1ンズアミド エタノール4BrnIl中の4gの2− [(2−オキ
シラニル)メトキシ]−N−(1H−インドール−4−
イル)ベンズアミドを6.577のジメトキシフェニル
エチルアミンと共に1時間加熱還流させた。溶剤を減圧
下で除去し、かつ残留物をシリカ上でのクロマトグラフ
ィー(溶出剤:クロロホルム−メタノール、9−1)に
より精製して、4.60(]の求める生成物を得た。
ε=22,400max: 287im
E11=222 +5:=11,100i n f
l : 294im E11= 215i nf
l : 310im E11= 179 6=
8,900IRスペクトル(クロロホルム): OH遊離 : 3600cm−1= C
−N H: 3481cm−1−3373cm−1、C
= () : 1661cm−1C=
C十芳香族+アミドI[: 1623cm−1−160
0cm−1: 1587cm−1−1538cm−1:
1500cm−1−1485cm−1ンズアミド エタノール4BrnIl中の4gの2− [(2−オキ
シラニル)メトキシ]−N−(1H−インドール−4−
イル)ベンズアミドを6.577のジメトキシフェニル
エチルアミンと共に1時間加熱還流させた。溶剤を減圧
下で除去し、かつ残留物をシリカ上でのクロマトグラフ
ィー(溶出剤:クロロホルム−メタノール、9−1)に
より精製して、4.60(]の求める生成物を得た。
UVスペクトル(エタノール):
i n f I : 218im E11= 9
21i nf I : 230im E11=
528 ε=25,800max : 288i
m E11= 222 .5=10,900max
: 299im E11= 211 6=1
0,300i n f l : 310im
E11= 187 .5= 9,150TRスペク
トル(クロロホルム): 第二アミドN H: 3360cm−1C= O: 1
659cm−1 アミドII : 1534cm−1芳香族
: 1823cm−1−1601cm−1−:
1587cm−1 メトキシ : 2837cm−1エタノール
2OInl中の2,5gの2− [(2−オキシラニル
)メトキシ]−N−(11−1−インドール−4−イル
)ベンズアミドを、1.86mのシクロヘキシルアミン
と共に2時間加熱還流させた。溶剤を減圧下で除去し、
そして残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー(溶出
剤:クロロホルム−メタノール、9−1)にかけて1.
97gの求める生成物を得た。
21i nf I : 230im E11=
528 ε=25,800max : 288i
m E11= 222 .5=10,900max
: 299im E11= 211 6=1
0,300i n f l : 310im
E11= 187 .5= 9,150TRスペク
トル(クロロホルム): 第二アミドN H: 3360cm−1C= O: 1
659cm−1 アミドII : 1534cm−1芳香族
: 1823cm−1−1601cm−1−:
1587cm−1 メトキシ : 2837cm−1エタノール
2OInl中の2,5gの2− [(2−オキシラニル
)メトキシ]−N−(11−1−インドール−4−イル
)ベンズアミドを、1.86mのシクロヘキシルアミン
と共に2時間加熱還流させた。溶剤を減圧下で除去し、
そして残留物をシリカ上でのクロマトグラフィー(溶出
剤:クロロホルム−メタノール、9−1)にかけて1.
97gの求める生成物を得た。
UVスペクトル(エタノール〉:
i n f I : 216im E11= 8
32infl:234im E11=320i n
f I : 270im E11= 113ma
x: 296im E11=212 ε=8
650i n f I : 304im E11
= 199IRスペクトル(クロロホルム): NHインドール: 3480cm−1 アミド : 1660cm−1 アミドII : 1536cm−1芳香族
: lB24cm−1−1600cm−1−1588
cm−1: −1503cm−1−1485cm−1゜
工程A:4−[(2−オキシラニル)メトキシ]−N−
(1H−インドール−4−イル)]ベンズアミド。
32infl:234im E11=320i n
f I : 270im E11= 113ma
x: 296im E11=212 ε=8
650i n f I : 304im E11
= 199IRスペクトル(クロロホルム): NHインドール: 3480cm−1 アミド : 1660cm−1 アミドII : 1536cm−1芳香族
: lB24cm−1−1600cm−1−1588
cm−1: −1503cm−1−1485cm−1゜
工程A:4−[(2−オキシラニル)メトキシ]−N−
(1H−インドール−4−イル)]ベンズアミド。
例1におけると同様に操作を行ない5.379の4−
[N−(1H−インドール−4−イル)アミノインド−
ル及び25.87のエピクロルヒドリンから出発した。
[N−(1H−インドール−4−イル)アミノインド−
ル及び25.87のエピクロルヒドリンから出発した。
シリカ上でのクロマトグラフィー(溶出剤:クロロホル
ムー酢酸エチル−トリエチルアミン、6−3−1>及び
イソプロピルエーテル中でのトリチル化の俊、2.9g
の求める生成物を回収した。m、 p、 = 170’
C0■程B :4− [3−[(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ] −N−(
1H−インドール−4−イル)ベンズアミド及びその中
性フマル酸塩。
ムー酢酸エチル−トリエチルアミン、6−3−1>及び
イソプロピルエーテル中でのトリチル化の俊、2.9g
の求める生成物を回収した。m、 p、 = 170’
C0■程B :4− [3−[(1,1−ジメチルエチ
ル)アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ] −N−(
1H−インドール−4−イル)ベンズアミド及びその中
性フマル酸塩。
例1の工程Bにおけると同様に操作し、2.9gの工程
Aで1qられた生成物から出発して3.5gの求める生
成物を塩基として得た。
Aで1qられた生成物から出発して3.5gの求める生
成物を塩基として得た。
m、p、= 212℃。
中性フマル酸塩の生成
上記で得られた塩基2,9gを300Wdlのイソプロ
パツール中に還流下で溶解させ、かつ0.88i;lの
フマル酸及び次いで200dのメタノールを加え、そし
て加熱を還流下で30分間続けた。反応媒体を部分濃縮
し、次いで冷却し、減圧下で80’Cにて濾過して2.
3gの粗生成物を得た。エタノール−メタノール−水混
液(10−10−1)から再結晶化させた後、1.8g
の中性フマル酸塩を回収した。
パツール中に還流下で溶解させ、かつ0.88i;lの
フマル酸及び次いで200dのメタノールを加え、そし
て加熱を還流下で30分間続けた。反応媒体を部分濃縮
し、次いで冷却し、減圧下で80’Cにて濾過して2.
3gの粗生成物を得た。エタノール−メタノール−水混
液(10−10−1)から再結晶化させた後、1.8g
の中性フマル酸塩を回収した。
m、 l)、 > 270℃。
a所:C22H27N302 。
1/2 (C4H404) : 439.516計緯
値:0%65.59 )−1%6.65 N%9.
56実測値: 65.3 6.7 9
.6不活性雰囲気下で、トルエン中のトリーイソブチル
アルミニウムの溶液(1,1M> 42m1をクロロホ
ルム1007中の4−アミノインドール3gの溶液にゆ
っくり加えた。次いで、クロロホルム50d中のバラヒ
ドロキシ安息香酸メチル3,5gを加え、次いで24時
間加熱還流させた。冷却した後、200dの2N塩酸を
撹拌しながら30分間かけて加え、沈澱物を濾別し、水
洗しかつ減圧下で80℃にて乾燥させ、4.9gの求め
る生成物を得た。
値:0%65.59 )−1%6.65 N%9.
56実測値: 65.3 6.7 9
.6不活性雰囲気下で、トルエン中のトリーイソブチル
アルミニウムの溶液(1,1M> 42m1をクロロホ
ルム1007中の4−アミノインドール3gの溶液にゆ
っくり加えた。次いで、クロロホルム50d中のバラヒ
ドロキシ安息香酸メチル3,5gを加え、次いで24時
間加熱還流させた。冷却した後、200dの2N塩酸を
撹拌しながら30分間かけて加え、沈澱物を濾別し、水
洗しかつ減圧下で80℃にて乾燥させ、4.9gの求め
る生成物を得た。
UVスペクトル(エタノール):
max: 212nm E11=1455
ε=36,700m、ax: 256nm E
11=557 ε=14,000max : 2
77nm E11= 438 ε=11,000
maX : 284nm E11= 444
ε=11,200i n f I : 294nm
E11= 432■程A:4−クロル−2−((
2−オキシラニル)メトキシ)−N−(1H−インドー
ル−4−イル〉ベンズアミド。
ε=36,700m、ax: 256nm E
11=557 ε=14,000max : 2
77nm E11= 438 ε=11,000
maX : 284nm E11= 444
ε=11,200i n f I : 294nm
E11= 432■程A:4−クロル−2−((
2−オキシラニル)メトキシ)−N−(1H−インドー
ル−4−イル〉ベンズアミド。
不活性雰囲気中で、アセト2150屑!!中の5−クロ
ル−2−L −ア −−−r ; (N−(1H−インドール−4−イル)アミノインド−
ル4.5gを、2.2gの炭酸カリウム及び12.5r
dlのエピクロルヒドリンと共に加熱還流させた。生成
物が反応媒体中に析出した。溶剤を減圧下で50℃にて
除去し、残留物を水で溶解させ、濾過しかつ減圧下で8
0℃にて乾燥させ、5gの求める生成物を得た。m、
p、= 194℃。
ル−2−L −ア −−−r ; (N−(1H−インドール−4−イル)アミノインド−
ル4.5gを、2.2gの炭酸カリウム及び12.5r
dlのエピクロルヒドリンと共に加熱還流させた。生成
物が反応媒体中に析出した。溶剤を減圧下で50℃にて
除去し、残留物を水で溶解させ、濾過しかつ減圧下で8
0℃にて乾燥させ、5gの求める生成物を得た。m、
p、= 194℃。
工程B:4−クロル−2−[3−[(1,1−ジメチル
エチル〉アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−
(1H−インドール−4−イル)ベンズアミド及びその
中性修酸塩。
エチル〉アミノコ−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−
(1H−インドール−4−イル)ベンズアミド及びその
中性修酸塩。
前段の化合物3qを、100m1のエタノール及び7.
6威のt−ブチルアミン中で2時間加熱還流させ、次い
で溶剤を減圧下で50℃にて除去した。シリカ上でのク
ロマトグラフィー(溶出剤:クロロホルム−メタノール
−トリエチルアミン、8−1−1)の後、5gの求める
生成物を塩基として回収した。
6威のt−ブチルアミン中で2時間加熱還流させ、次い
で溶剤を減圧下で50℃にて除去した。シリカ上でのク
ロマトグラフィー(溶出剤:クロロホルム−メタノール
−トリエチルアミン、8−1−1)の後、5gの求める
生成物を塩基として回収した。
氷酸塩の生成
上記塩基6gを300rnlのイソプロパツール及び3
00rnlのメタノール中に還流下で溶解させ、次いで
1.5gの氷酸を加え、そして加熱を15分間維持した
。部分濃縮し、冷却し、濾過しかつ減圧下で80°Cに
て乾燥させた後、生成物が析出した。4.49の求める
生成物が得られた。
00rnlのメタノール中に還流下で溶解させ、次いで
1.5gの氷酸を加え、そして加熱を15分間維持した
。部分濃縮し、冷却し、濾過しかつ減圧下で80°Cに
て乾燥させた後、生成物が析出した。4.49の求める
生成物が得られた。
m、 p、−254°C0
注I:C22H26N5C103゜
1/2 (C2H204) : 460.941計算
値=C%59.93H%5.90 N% 9.120!
% 7.69実測値: 59.9 6.1 8.
9 7.6不活性雰囲気下で、5.28gの4−ア
ミンインドールと100m1のテトラヒドロフランと6
.9gの4−クロルサリチル酸と9.06gのジシクロ
へキシルカルボジイミドとからなる溶液を加熱還流させ
た。
値=C%59.93H%5.90 N% 9.120!
% 7.69実測値: 59.9 6.1 8.
9 7.6不活性雰囲気下で、5.28gの4−ア
ミンインドールと100m1のテトラヒドロフランと6
.9gの4−クロルサリチル酸と9.06gのジシクロ
へキシルカルボジイミドとからなる溶液を加熱還流させ
た。
生成したジシクロヘキシル尿素を濾別し、かつ溶剤を減
圧下で50°Cにて除去した。シリカ上でのクロマトグ
ラフィー(溶出剤:クロロホルムー酢酸エチル、9−1
)の後、残留物をエーテルでトリチル化し、乾燥させて
5.55(]の求める生成物を得たom、p、 = 2
45℃。
圧下で50°Cにて除去した。シリカ上でのクロマトグ
ラフィー(溶出剤:クロロホルムー酢酸エチル、9−1
)の後、残留物をエーテルでトリチル化し、乾燥させて
5.55(]の求める生成物を得たom、p、 = 2
45℃。
Rh: C15H11N2CIO2: 286.72
0計算値=C%62.848%3.87N%9.77C
j!%12.3B実測値: 62.5 4.0
9.7 12.3工程A:5−メトキシ−2−[(
2−オキシラニル)メトキシ]−N−(1H−インドー
ル−4−イル)ベンズアミド。
0計算値=C%62.848%3.87N%9.77C
j!%12.3B実測値: 62.5 4.0
9.7 12.3工程A:5−メトキシ−2−[(
2−オキシラニル)メトキシ]−N−(1H−インドー
ル−4−イル)ベンズアミド。
不活性雰囲気下に、アセトン150m1中の4−メトキ
シ−2−[N−(1H−インドール−4−イル)アミノ
インド−ル4.5gを、2.2gの炭酸カリウム及び1
2.5dのエピクロルヒドリンと共に20時間加熱還流
させた。炭酸カリウムを濾去し、溶剤を減圧下で50’
Cにて除去し、かつ残留物をシリカ上でのクロマトグラ
フィー(溶出剤:クロロホルムー酢酸エチル、9−1)
にかけた。5.旬の生成物が得られ、これを」−イルで
トリチル化し、濾過しかつ減圧下で乾燥して5gの求め
る生成物を得た。m、 p、= 122℃。
シ−2−[N−(1H−インドール−4−イル)アミノ
インド−ル4.5gを、2.2gの炭酸カリウム及び1
2.5dのエピクロルヒドリンと共に20時間加熱還流
させた。炭酸カリウムを濾去し、溶剤を減圧下で50’
Cにて除去し、かつ残留物をシリカ上でのクロマトグラ
フィー(溶出剤:クロロホルムー酢酸エチル、9−1)
にかけた。5.旬の生成物が得られ、これを」−イルで
トリチル化し、濾過しかつ減圧下で乾燥して5gの求め
る生成物を得た。m、 p、= 122℃。
工程B:2− [3−[(1,1−ジメチル)アミノコ
−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドー
ル−4−イル)−5−メトキシベンズアミド及びその中
性修酸塩。
−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドー
ル−4−イル)−5−メトキシベンズアミド及びその中
性修酸塩。
例24の工程Bにおけると同様に操作し、5gの上記工
程Aで得られた生成物を出発時点で使用して、4.99
の求める生成物を得た。
程Aで得られた生成物を出発時点で使用して、4.99
の求める生成物を得た。
中性修酸塩の生成
例24の工程Bにおけると同様に操作し、上記で得られ
た4、9gの塩基から出発して3.2gの求める生成物
を得た。m、 p、= 254°C0乏kW :
02 3 F12 9 N3 04 番1/2
(C2H20a ) : 458.525計緯値=
C%63.14 H%6.62 N%9.20実測
値: 62.9 6.7 9.0不活
性雰囲気下に、テトラヒドロフラン70d中の3.96
(lの4−アミノインドールを、5gの5−メトキシサ
リチル酸及び6.18(]のジシクロヘキシルカルボジ
イミドと共に加熱還流させた。さらに618mgのジシ
クロヘキシルカルボジイミドそして撹拌を室温にて20
時間続けた。濾過した復、溶剤を減圧下で50℃にて除
去した。残留物を300dの酢酸エチルで溶解させ、有
機相を2N塩酸、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で
順次に洗浄し、脱水しかつ溶剤を減圧下で50℃にて除
去した。
た4、9gの塩基から出発して3.2gの求める生成物
を得た。m、 p、= 254°C0乏kW :
02 3 F12 9 N3 04 番1/2
(C2H20a ) : 458.525計緯値=
C%63.14 H%6.62 N%9.20実測
値: 62.9 6.7 9.0不活
性雰囲気下に、テトラヒドロフラン70d中の3.96
(lの4−アミノインドールを、5gの5−メトキシサ
リチル酸及び6.18(]のジシクロヘキシルカルボジ
イミドと共に加熱還流させた。さらに618mgのジシ
クロヘキシルカルボジイミドそして撹拌を室温にて20
時間続けた。濾過した復、溶剤を減圧下で50℃にて除
去した。残留物を300dの酢酸エチルで溶解させ、有
機相を2N塩酸、次いで塩化ナトリウムの飽和水溶液で
順次に洗浄し、脱水しかつ溶剤を減圧下で50℃にて除
去した。
9、4gの粗生成物が得られ、これをシリカ上でのクロ
マトグラフィー(溶出剤:クロロホルムー酢酸エチル、
9−1)によって精製した。集めた生成物をイソプロピ
ルエーテルでトリチル化し、濾過し、乾燥させて4.7
gの求める生成物を得た。
マトグラフィー(溶出剤:クロロホルムー酢酸エチル、
9−1)によって精製した。集めた生成物をイソプロピ
ルエーテルでトリチル化し、濾過し、乾燥させて4.7
gの求める生成物を得た。
m.p,225℃。
例4におけると同様に作成した2.5gの2−[(2−
オキシラニル)メI−キシ]−N−(1H−インドール
−4−イル)ベンズアミドを加熱還流させて50dのエ
タノール中に1.147(Jのシクロヘキサンメチルア
ミンの存在下で溶解させ、かつ加熱を2時間15分続け
た。溶剤を減圧下で除去し、かつ残留物をシリカ上での
クロマ1〜グラフイー(溶出剤:塩化メチレン−メタノ
ール、9−1)にかけて1.97(]の求める生成物を
得た。
オキシラニル)メI−キシ]−N−(1H−インドール
−4−イル)ベンズアミドを加熱還流させて50dのエ
タノール中に1.147(Jのシクロヘキサンメチルア
ミンの存在下で溶解させ、かつ加熱を2時間15分続け
た。溶剤を減圧下で除去し、かつ残留物をシリカ上での
クロマ1〜グラフイー(溶出剤:塩化メチレン−メタノ
ール、9−1)にかけて1.97(]の求める生成物を
得た。
UVスペクトル(エタノール):
i n f I : 215nm E11= 3
85i n f I : 234nm E11=
365i n f I : 269nm E1
1= 128i n f l : 292nm
[:11= 229maX : 297nm
E11= 237 ε=to、oo。
85i n f I : 234nm E11=
365i n f I : 269nm E1
1= 128i n f l : 292nm
[:11= 229maX : 297nm
E11= 237 ε=to、oo。
i nf l : 310nm E’1= 21
1不活性雰囲気下に、例21と同様に作成した2−[3
−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ア
ミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−イ
ンドール−4−イル)ベンズアミド0.2gを、水40
%を含むホルムアルデヒドo、 imlの存在下で5r
dlのメタノール中に溶解させた。26mgのシアン硼
水素化ナトリウムと27.2mgの塩化亜鉛とからなる
メタノール5ml中の溶液を加え、かつ反応媒体を室温
にて2時間放置した。5dの0.IN水酸化ナトリウム
を加え、そして抽出を酢酸エチルで行なった。有機相を
水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去した。0123
0(Jの粗生成物を回収し、これをシリカ上でのクロマ
トグラフィー(溶出剤:/)ロロホルムー酢酸エチルー
トリエチルアミン、6−3−1>によって精製し、0.
150(]の求める生成物を得た。
1不活性雰囲気下に、例21と同様に作成した2−[3
−[[2−(3,4−ジメトキシフェニル)エチル]ア
ミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−イ
ンドール−4−イル)ベンズアミド0.2gを、水40
%を含むホルムアルデヒドo、 imlの存在下で5r
dlのメタノール中に溶解させた。26mgのシアン硼
水素化ナトリウムと27.2mgの塩化亜鉛とからなる
メタノール5ml中の溶液を加え、かつ反応媒体を室温
にて2時間放置した。5dの0.IN水酸化ナトリウム
を加え、そして抽出を酢酸エチルで行なった。有機相を
水洗し、脱水しかつ溶剤を減圧下で除去した。0123
0(Jの粗生成物を回収し、これをシリカ上でのクロマ
トグラフィー(溶出剤:/)ロロホルムー酢酸エチルー
トリエチルアミン、6−3−1>によって精製し、0.
150(]の求める生成物を得た。
UVスペクトル(エタノール):
1nfl:218nm E11=794i n f
l : 230nm E’1= 429max
: 286nm E11= 181max
: 298nm E11= 176 F、=
8,850・i n f I : 310nm
E11= 158i n f l : 318nm
E11= 147薬理学的検討 体重300〜3509の雄ラットを腹腔内ルートにより
1.20(7/kUのウレタンで麻酔し、次いで気管切
開しかつ人口呼吸(3ml/min、の40〜50回の
通気)にかけた。
l : 230nm E’1= 429max
: 286nm E11= 181max
: 298nm E11= 176 F、=
8,850・i n f I : 310nm
E11= 158i n f l : 318nm
E11= 147薬理学的検討 体重300〜3509の雄ラットを腹腔内ルートにより
1.20(7/kUのウレタンで麻酔し、次いで気管切
開しかつ人口呼吸(3ml/min、の40〜50回の
通気)にかけた。
ラットの心電図をD II iJ導倍信号記録すべく針
を皮下移植した。
を皮下移植した。
試験化合物を静脈内又は経口投与した。
化合物を静脈投与してから5分後、或いは経口投与して
から1時間後、ラットの頚静脈に毎分10μ9の速度で
アコニチンの溶液0.2rniを還流させ、心拍の乱れ
の出現時間を記録した(アコニチン10μ9は溶液の容
量0.21Blの還流に相当する)。
から1時間後、ラットの頚静脈に毎分10μ9の速度で
アコニチンの溶液0.2rniを還流させ、心拍の乱れ
の出現時間を記録した(アコニチン10μ9は溶液の容
量0.21Blの還流に相当する)。
その結果を、対照と比較した心拍乱れの出現時間の延長
割合として、かつ試験化合物の役!f5母の関数として
示す。
割合として、かつ試験化合物の役!f5母の関数として
示す。
下表に示した結果は、本発明の化合物が顕著な不整脈防
止特性を有することを示している。
止特性を有することを示している。
(2)急性毒性の検討
種々異なる試験化合物の致死IL’Doをネズミに対す
る経口投与の後に評価した。
る経口投与の後に評価した。
8日間にわたり致死を生ぜしめない最大投与口をLDo
と言う。
と言う。
次の結果が得られた:
Claims (17)
- (1)一般式( I ): ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R及びR_1はそれぞれ独立して水素原子、1
〜5個の炭素原子を有する線状アルキル基、3〜5個の
炭素原子を有する分枝鎖アルキル基、3〜7個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、4〜7個の炭素原子を有
するシクロアルキルアルキル基又は7〜12個の炭素原
子を有しできれば1、2若しくは3個の基で置換されて
いるアラルキル基を示し、前記置換基はハロゲン、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル
、メチルチオ、アミノ及びニトロよりなる群から選択さ
れ、又はR及びR_1は一緒になって飽和若しくは不飽
和の複素環を形成し、この複素環は酸素、硫黄及び窒素
原子から選択される第2の異原子を有することができ、
この窒素原子はできれば1〜5個の炭素原子を有するア
ルキル基、フェニル、置換フェニル若しくはナフチル又
は7〜12個の炭素原子を有するアラルキル基により置
換され、R_3は水素原子、1〜5個の炭素原子を有す
るアルキル基、1〜3個の炭素原子を有するアルコキシ
基、塩素、臭素若しくは沃素原子、ニトロ基若しくはア
ミノ基を示し、これらの基はできれば2〜5個の炭素原
子を有する脂肪族アシル基又は1〜5個の炭素原子を有
するアルキル基により置換され、aはbと一緒になって
オキソ基を示すか又はcと一緒になって炭素−炭素結合
を示し、bは水素原子を示すか又はaと一緒になってオ
キソ基を示し、cは水素原子を示すか又はaと一緒にな
って炭素−炭素結合を示し、Aは連鎖−(CH_2)_
n−(ここでnは2、3、4若しくは5の数値とするこ
とができる)又は連鎖 ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでmは1、2若しくは3の数値とすることができ
る)を示し、Bは連鎖 −CO−NH−又はNH−CO−を示し、 R_2は水素原子、1〜5個の炭素原子を有する線状ア
ルキル基又は3〜5個の炭素原子を有する分枝鎖アルキ
ル基を示す]に対応することを特徴とする、インドール
カルボキシアミドの誘導体、並びにその鉱酸若しくは有
機酸との付加塩。 - (2)R_2が水素原子を示すことを特徴とする式(
I )により規定される特許請求の範囲第1項記載のイン
ドールカルボキシアミドの誘導体、並びにその鉱酸若し
くは有機酸との付加塩。 - (3)aとcとが一緒になって炭素−炭素結合を形成す
ることを特徴とする特許請求の範囲第2項記載のインド
ールカルボキシアミドの誘導体、並びにその鉱酸若しく
は有機酸との付加塩。 - (4)R_3が水素原子を示すことを特徴とする特許請
求の範囲第1項乃至第3項のいずれかに記載のインドー
ルカルボキシアミドの誘導体、並びにその鉱酸若しくは
有機酸との付加塩。 - (5)側鎖 ▲数式、化学式、表等があります▼ がオルト位置に結合していることを特徴とする特許請求
の範囲第1項乃至第4項のいずれかに記載のインドール
カルボキシアミドの誘導体、並びにその鉱酸若しくは有
機酸との付加塩。 - (6)Bが連鎖−NH−COを示し、NHがインドール
に隣接することを特徴とする特許請求の範囲第1項乃至
第5項のいずれかに記載のインドールカルボキシアミド
の誘導体並びにその鉱酸若しくは有機酸との付加塩。 - (7)2−[2−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ
]エトキシ]−N−(1H−インドール−4−イル)ベ
ンズアミド、 2−[3−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]−2
−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−インドール−
4−イル)ベンズアミドのいずれかである式( I )を
有する特許請求の範囲第1項記載の誘導体、並びにその
鉱酸若しくは有機酸との付加塩。 - (8)2−[3−[[ビス−(1−メチルエチル)アミ
ノ]−2−ヒドロキシプロポキシ]−N−(1H−イン
ドール−4−イル)ベンズアミド、 2−[3−[(1,1−ジメチルエチル)アミノ]プロ
ポキシ]−N−(1H−インドール−4−イル)ベンズ
アミドのいずれかである式( I )を有する特許請求の
範囲第1項記載の誘導体、並びにその鉱酸若しくは有機
酸との付加塩。 - (9)式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、B、R_2及びR_3は上記の意味を有する] の誘導体を式(III): Hal−G(III) [式中、Halは塩素、臭素若しくは沃素原子を示し、
かつGは式−(CH_2)n−Dを有する基を示し、こ
こでDは塩素、臭素若しくは沃素原子、ヒドロキシ基又
はこのヒドロキシ基のスルホネートを示し、nは上記の
意味を有し又はGは ▲数式、化学式、表等があります▼ 基を示し、ここでmは上記の意味を有する]のハロゲン
化物と反応させて式(IV): ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) [式中、B、R_2及びR_3は上記の意味を有しかつ
G′は式−(CH2)_n−Halを有する基を示し、
ここでn及びHalは上記の意味を有し又は上記式 ▲数式、化学式、表等があります▼ を有する基を示す] を有する誘導体を得、これを式(V): ▲数式、化学式、表等があります▼(V) [式中、R及びR_1は上記の意味を有する]のアミン
反応させて式( I A): ▲数式、化学式、表等があります▼( I _A) [式中、A、B、R、R_1、R_2及びR_3は上記
の意味を有する] を有する生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生
成させるか、又は所望に応じ側鎖の第二アミンをR若し
くはR_1が水素原子を示す場合にはアルキル化剤にか
け又はハロゲン化剤の作用にかけて式(VI): ▲数式、化学式、表等があります▼〔VI〕 [式中、Hal_1は臭素若しくは塩素元素を示しかつ
A、B、R、R_1、R_2及び_R_3は上記の意味
を有する] を有する生成物を得、これを加水分解にかけて式( I
B): ▲数式、化学式、表等があります▼( I _B) [式中、A、B、R、R_1、R_2及びR_3は上記
の意味を有する] を有する生成物を得、これを単離しかつ所望に応じ塩生
成させることを特徴とする式( I )により規定された
特許請求の範囲第1項記載の誘導体並びにその塩類の製
造方法。 - (10)式(II)の誘導体と式(III)のハロゲン化物
との反応を、 Gが連鎖 ▲数式、化学式、表等があります▼ を示す場合には塩基の存在下で、 Gが連鎖−(CH_2)_n−Dを示す場合には式Ts
−O−(CH_2)_nHal(ここでTsはトシル基
を示し、Halは上記の意味を有する)を有するスルホ
ネートを用いて 行なうことを特徴とする特許請求の範囲第9項記載の方
法。 - (11)Aが連鎖−(CH_2)nを示す式( I )の
誘導体を製造するに際し、式(II)の誘導体を式(IX)
: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、Hal、n、R及びR_1は上記の意味を有す
る] の誘導体と反応させて式( I A)を有する対応の誘導
体を得、これを所望に応じて式( I B)を有する対応
の化合物に変換させることを特徴とする特許請求の範囲
第9項記載の方法。 - (12)特許請求の範囲第1項の式( I )により規定
されるインドールカルボキシアミドの誘導体並びにその
医薬上許容しうる酸との付加塩により構成されることを
特徴とする薬物。 - (13)特許請求の範囲第2項又は第3項記載のインド
ールカルボキシアミドの誘導体並びにその医薬上許容し
うる酸との付加塩により構成されることを特徴とする特
許請求の範囲第12項記載の薬物。 - (14)特許請求の範囲第4項、第5項又は第6項記載
のインドールカルボキシアミドの誘導体並びにその医薬
上許容しうる酸との付加塩により構成されることを特徴
とする特許請求の範囲第12項記載の薬物。 - (15)特許請求の範囲第7項又は第8項記載のインド
ールカルボキシアミドの誘導体並びにその医薬上許容し
うる酸との付加塩により構成されることを特徴とする特
許請求の範囲第12項記載の薬物。 - (16)特許請求の範囲第12項乃至第15項のいずれ
かに記載の薬物の少なくとも1種を活性成分として含有
することを特徴とする医薬組成物。 - (17)式(II): ▲数式、化学式、表等があります▼(II) [式中、B及びR_2は上記の意味を有する]を有する
誘導体。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR8510648A FR2584713B1 (fr) | 1985-07-11 | 1985-07-11 | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
FR85-10648 | 1985-07-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6216460A true JPS6216460A (ja) | 1987-01-24 |
JPH0680040B2 JPH0680040B2 (ja) | 1994-10-12 |
Family
ID=9321209
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61159899A Expired - Lifetime JPH0680040B2 (ja) | 1985-07-11 | 1986-07-09 | インドールカルボキシアミドの新規な誘導体、その塩、その製造方法及び薬剤としての使用 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4791109A (ja) |
EP (1) | EP0213984B1 (ja) |
JP (1) | JPH0680040B2 (ja) |
KR (1) | KR930009815B1 (ja) |
AT (1) | ATE59844T1 (ja) |
AU (1) | AU601687B2 (ja) |
DE (1) | DE3676763D1 (ja) |
DK (1) | DK167973B1 (ja) |
FI (1) | FI85015C (ja) |
FR (1) | FR2584713B1 (ja) |
HU (1) | HU196177B (ja) |
IE (1) | IE59153B1 (ja) |
ZA (1) | ZA864582B (ja) |
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JP2013525498A (ja) * | 2010-05-07 | 2013-06-20 | グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー | インドール |
JP2016047813A (ja) * | 2014-08-27 | 2016-04-07 | Jnc株式会社 | 液晶性化合物、液晶組成物およびその重合体 |
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FR2609464B1 (fr) * | 1987-01-09 | 1990-12-07 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives du n-(1h-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application a titre de medicaments, et les compositions les renfermant |
US4908367A (en) * | 1985-07-11 | 1990-03-13 | Roussel Uclaf | N-(1H-indole-4-yl)-benzamides |
DE3529994A1 (de) * | 1985-08-22 | 1987-02-26 | Hoechst Ag | Indolinonderivate, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
DE3818830A1 (de) * | 1988-06-03 | 1989-12-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
FR2646349B1 (fr) * | 1989-04-28 | 1994-04-01 | Roussel Uclaf | Derives du 4-phenylmethyl lh-indole, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
DE3934436A1 (de) * | 1989-06-01 | 1991-04-18 | Thomae Gmbh Dr K | 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
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