TW295584B

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Info

Publication number: TW295584B
Application number: TW083103218A
Authority: TW
Inventors: Pierre Despeyroux
Original assignee: Elf Sanofi Co
Priority date: 1993-04-16
Filing date: 1994-04-12
Publication date: 1997-01-11
Also published as: NO941374D0; HU9401092D0; AU678208B2; FR2703995B1; US5534530A; FR2703995A1; RU2129550C1; HU217549B; ZA942577B; IL109275A0; CA2121425A1; CN1100724A; CN1050128C; NO941374L; IL109275A; FI941776A0; NZ260313A; NO301163B1; JPH06340663A; EP0620221A1

Description

經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係關於5 -醣胺基-1,2,4 -噻二唑，其在第3位置受芳香性基團所取代，且由羰官能基連结至包含氮原子的芳香性雜環上；這些化合物對生物的激牖囊素受體具有親和力0 激膽囊素（CCK)是一種聚肽荷爾蒙，於活賴内已發現其 4至39胺基酸的若干片段。它們具有許多的生理活性，特別是在牖系统，胃腸道或是在中榧及週邊神經系统方面，臀如 J. E. Morley於 Life Sciences 2JL 479-493 (1982) 中所描述者。已經證明了 2種形式的受體，A和B ，且包括其他的形式或者次-形式的存在。也已經知曉對這些受體具有激膽囊素活性的作用劑和拮抗劑；所可能述及的有J. Med. Chem, H 1 3-16 ( 1989)的3-胺基笨併二唑併酮衍生物或 EP-A-432,040和EP-A-518,731的2-醢胺基噻唑衍生物，其依據該取代基的本質而對A或B型受體具有較大或較小的選擇性。目前正在進行著各種CCIC拮抗劑和作用劑的人體臨床試驗，特別是在當做食慾調節劑，用於治療菏腸不通•控制疼痛|降低焦慮·精神分裂症或是用於抑制藥物-依賴性病人所遣遇的禁斷症狀等方面。本發明的化合物，由於其结構的原因，而具有激膽囊素對其A或B型受體的作用和拮抗活性，其乃對應於下式：

-4- — 11 I / I 訂— I 後 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家梂準：（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 2\ji)b〇4 五、發明説明（2 ) 其中Ar代表選自喹啉基•異喹啉基，笨并咪唑基和吲哚基之包含氮原子的芳香性雑環，後者乃視情況需要地在氮原子上受一種W基團所取代，此W係選自： (i )_C0-(Ci_C4)综基； (ii)-(CH2UCOR，其中η代表1或2 ，而R代表〇1^或 NRaRz，彼可為相同或相異•且選自Η和（h-Cd烷基； (iii )羥（G - C4)烷基； (iv ) (C2 -Ce)烷氧烷基； (v )四氫哌喃基； (vi ) - (CH2) 3-鏈其中最後的碳原子係連接至吲哚的苯瑁中，以形成一個 6-圓雜環； Z代表 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央揉準局員工消費合作社印製其中A和B ，各別獨立地，代表C, CH或N;而Xr X2， Χ3和5U *彼可為相同或相異，代表氫，氛或溴原子，或者烷基，（Ca-Ca)烷氧基或三氟甲基；或 (b)視情況需要而受（Ci-Ca)烷基或（Ci-Cs)烷氧基或齒素原子所取代的萘基· ¥發明也關於式I化合物的B槩上可接受的嫌。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準t CNS > A4洗格（210X297公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（3 ) A7 B7 是的C2 適1-合(C 較或 ’ 子中原物氫合表化代些係這個在 3 少其些 E· 者或基烷至者的基 ΧΛ氧至烷 X V)/ X 2國-C 基CX y»l 中那者，是基基別氧哚特甲吲且或的，基代些而第的和. 甲取基自受哚選未吲是或 2 上的的置代代位取取 6-表受代未 ΑΓ或是的的代通取合是瓖較的香，別芳其特在尤更胺的 I 式將係其物合化 I 式備製法方的面下由：藉唑 Μ 二可噻基

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央搮準局負工消费合作社印策與酸或是與式Ar’COOH 的Ar’代表Ar或是其官基係對一般的醢化反應類衍生物是氯酸，酸甜是常用於胜肽合成的活 ——些式Π化合物是已 EP-A-455,356 ，或是另中描述了藉由將期金靨備法。其他的式S化合以製備。它們可以，譬應而獲得·其在第3位甲硫'苯基氯與受合適取的活性衍生酸進行凝縮反應，其中能基已受保護的Ar衍生物，該官能條件敏感。這些可能述及的合適酸 K及視情況所需的酸酣混合物，或化酷類。知的；參考文獻譬如是外的DE 842,346或 DE 955,684，其碲氰酯與對應之鹵素脒反應的製物是新穎的*且依據已知的方法予如，藉由液態氨對5 -氯噻二唑的反置上被合逋地取代*且係藉由三氣代之胖的反應而獲得。該胖類是經 6 - 本纸張尺度遑用中國國家梯準（CNS )八4规格（210Χ297公董） 83. 3.10,000 訂經濟部卞央標準局負工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明“）由已知的方法製得的，係起始於式I的對應腈類：

Z-C® N I 或者是可K藉由用催化_存在下的氫予以還原成胖的對應 B類，或者是可K由NH4C1予Μ處理的亞胺基酯。對於一個受遇訓練的人員而言，所有這些反應的條件都是热悉的。當《類不是琨成的時候，可Μ輻由將拉威森氐 (La wesson、）試劑與得自羧酸的對應一级胺反應而予Κ製備。為了製備酸類A「-C00H和其衍生物，以及與胺凝縮的方法，乃可 W 參考 EP-A-432.040和 DE-3.907.390。本發明的化合物可Μ取代碘化的激脑囊素或是來自其 i\ -或Β -型受體的碘化生物片段。對於A -型受體的親和力已經在活體外之老鼠胰臟均質物中依據特別描述於Endocrinology 1 746 (1 98 1 )中的方法而進行過相對於碘化8 S CCK的研究；在璋些情況中，描述於隨後實施例内的產物係具有介於ΙΟ — 8 Μ和10—。 Μ-之間的ICB〇值。對於B -型受體的親和力已經藉由描述於J· Heurochem. 443 (1981)中的方法而進行遇研究；對天竺鼠的皮質均霣物而言，實施例的化合物具有W7 Μ等级的ICso值。最後，為了決定該化合物是否為A -型受體的作用劑或括抗劑'，技術嫻热的人員都知道他可以依據特別描述於J· 本纸張尺度逋用中國B家揉率（"CNS ) A4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'ys A7 B7 經濟部中央橾準局負工消费合作社印製五、發明説明（5 ) Β ί ο 1 . C h e m 2_5A (12) 5321-5327 (1979)中的方法而研究化合物對澱粉酵素分泌的作用；在這些情況中，作用劑會剌激澱粉酵素的分泌，而拮抗劑會減低由8 S CCK Η段所引起的分泌。於式I化合物中，較合逋的作用化合物是那些位於第2位置之Χι係OCH3且Χ2和Χ3係各別單獨地代表甲基或甲氧基者。因為它們具有從Α或Β受體上取代出激膽囊素的傾向，本發明的化合物可Μ有效地用於治療或者預防涉及澹膽囊素或其Η段的疾病。當這些化合物是CCK的拮抗劑時*它們可用於對抗潰瘍，胰臓和脾臓癌，胰臓炎，高胰島素血症·過度增生的腸道激候，或者另外地用於治療精神病，焦慮·帕金參氏 (Parkinson’s)病，用Μ減低遲發性的蓮動困難症，當做食慾調節劑，或治療疼痛，或者用於克制藥物-依賴性病人所遭遇的禁斷症吠。當這些化合物是Α -型受體的CCK作用劑時’它們是當做厭食劑，或是另外地用於治療精神病’以改菩記憶或媛解休克。本發明的另一個主鼴是包含至少一種式I化合物W做為活性成份的Β藥姐合物，或是一棰其轚蕖上可接受的鹽。在用於口服，舌下’皮下，肌肉内，靜脈内，局部，氣管内，鼻内，經皮的或經直腸應用的本發明轚藥姐合物中，上面的式I活性成分’或是其視情況需要的鹽，可以用單一‘劑鼉投槩的形式，混合著傳统的*蕖載體’而投予至 -8- 本纸張尺度適用中國國家樑準（€NS ) Α4悦格（210X297公釐） 83. 3.10,000 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Α7 Β7 經濟部中央揉準局貝工消費合作社印裝五、發明説明（6 ) 動物或人類K預防或治療上述的不適症或疾病。合適的單一劑置投藥形式包括經由口腔途徑的形式*譬如錠劑*明膠膠囊，粉劑，顆粒劑和口狼懸浮劑或溶液劑，舌下，頬下，氣管内或鼻内的投藥形式 > 皮下的，肌肉内或靜眤内的投槩形式，以及直腸内的投蕖形式。為了局部的應用· 可W乳霜，軟膏或是洗劑的形式而使用依據本發明的化合物0 當固體姐合物被製備成錠劑的形式時，主要的活性成份是與一棰»第載體•臀如：明膠•澱粉*乳糖，硬脂酸鎂 •滑石粉，阿拉伯膠或者其類，互相混合。可以使用蔗耱•灌維素衍生物或者其他的合逋物質包衣該錠劑，或是它們可Μ另外地予Μ處理· Μ使得它們具有延長的或延遲的活性，以令其持續地釋放出定量的活性成份。可Κ藉由將活性成份與稀釋劑混合，並旦將所得的混合物倒入软的或硬的明膠膠囊中而得到明膠膠囊製劑。呈糖漿或醑劑的形式，或是用於滴劑形式投藥的製劑乃可-能包含活性成份和較好是非卡洛里的甜味劑•當做抗菌劑的甲基苯甲酸和丙基苯甲酸* Μ及香味蜊與合適的賦色劑。水-可分散的粉末劑或顆粒劑可能包含活性成分•其混合著分散劑或濕化劑•或者譬如聚乙烯基吡咯啉酮之懸浮劑，Μ及亦混合著甜味劑或氣味辑正劑。為‘了經直腸投藥，可能須述諸栓劑，其係使用在直腸溫 -9 - 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） 813.10,000 ---------1^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（7 ) 度中可融化的结合劑，例如可可脂或聚乙二醇，予K製備而成。 .為了經腸外投藥，則使用包含醫藥上可配合之分散劑和 /或濕化劑，譬如丙二酵或丁二酵，的水性懸浮劑，等張之生理食鹽溶液或是無菌和可注射的溶液。該活性成份也可能視情況需要而與一種或多種載體或添加劑配方而成微膠囊的形式。除了上面的式I產物或是一種其轚藥上可接受的鹽之外 •本發明的姐合物也可能包含其他可用於治療上述之不適症或疾病的活性成份。所投予的劑最乃取決於疾病的本霣和嚴重性，取決於化合物及投槩的途徑。它們通常是介於成人每天口眼20至 100毫克，或注射3至10毫克。製備本發明化合物的實腌例則列於以下的敘述中。置施.例-1 2-[3-(2-氯併笨基）-1,2,4-噻二唑基-5-胺羰基]-卜吲 II朵乙酸及其甲基酸式I : ----------—— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央揉準局員工消费合作社印製

CI

其P是Η或ch3 ch2coop -10- 本紙張尺度適用中國國家揉準（*CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 A7 B7 五、發明説明（8 ) a ) 2_^S-tiLS_E_ 於0C範圍的溫度中*將200毫升以氱化氫氣體筢和的甲酵和56克的2-氯苯併腈添加在一起。嫌.夜地保持該混合物在5C (於冰箱内）。隨後不經由加熱而將反應介質蒸發。 Μ £〇〇毫升的無水甲醇抽取餘留物°將該溶液冷卻至〇°c 的範圍，並灌入氨氣直到獲得驗性的出為止。加熱其反應介質計3小時。在予以蒸發至乾燥之後，藉由矽膠管柱的靨析法（沖提液：二氣甲烷/甲酵8/2)纯化2-氯併笨甲眯〇熔點=236”（溴化氫）-產率：70%。卜、卜-蜇-_?-(2-袁笼某）-1.2.4-瞎二唑將原溶於160毫升二氯甲烷中的36克三氛甲硫笨基氛逐滴地加入冷卻至-10 °C，37克的2-氛併苯甲脒溴化氫鹽於 160毫升二氣甲烷的混合物中。攪拌30分鐘之後’將65奄升的水性50% NaOH溶液，仍然於-10 °C下’逐滴地添加至介質中。將該溶液回復至室溫，並予以攪拌2小時。加水至反應介質中*且於發生沈澱之後分離其相層。用水冲洗有機相層，在硫酸納上乾燥，並予以蒸發至乾煉為止。肪某-3(2-氰併笼某）-1.2.4-¾二啤經濟部中央樣準局負工消費合作社印装在高壓滅菌鍋内，將先前步驟中所得到的结晶體懸浮於 100毫升的甲酵中，且將冷卻中的大量過剌液態氨加入其中。將該混合物回復至室溫，並於濃縮至乾堞之前，進行攪拌24小時。藉由矽膠管柱的層析法（沖提液：二氯甲烧 /<酵8/2)純化其終產物。 -11- 83.3.10,000 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4洗格（210X297公釐） A7 B7 經濟部央橾準局貝工消費合作社印製五、發明説明（9 ) 烷點=1 3 6 °C 步驟b和c的全產率：61 %。 (^)2-「_?-(2-氡併笼某）-1_2.4-瞎二睐某-5-胺羰某1-1 - 11屯股乙酴审酯將3.6毫升的吡啶溶解於40毫升的二氯甲烷中，並於 -5 °C範圍的溫度内•將0.90毫升的亞硫醢基氛加人其中。在-5 ΐ：下，留置該混合物3 0分鐘，且分次地添加3克的 1 -(甲氧羰甲基）-2 -吲哚羧酸。於相同的溫度中進行播拌 30分鐘，隨後逐滴地添加2.4克的5 -胺基- 3- (2 -氯併苯基 )-1 , 2 , 4 -噻二唑。將該混合物回復至室溫*並進行攪拌 18小時。用水冲洗其反應介質|在藉由沈澱而分離其溶液相層之後•將有機相於硫酸納上進行乾燥，並予Μ蒸發至乾燦為止。藉由矽膠管柱的層析法（冲提液：二氯甲烷/ 甲酵 95/5)純化其產物，然後在異丙醚中予Κ再结晶。熔點Μ97Τ：-產率：6 9%。 e) 2 -「3- (2 -氣併笼某）-1.2.4 -晦二啤某-5-胺羝某Ί-1 -蚓H朵乙酸 -將1克的2-[3-(2 -氯併苯基）-1,2,4 -噻二唑基-5-胺羰基 ]-卜吲Π朵乙酸甲酯懸浮於20毫升的甲酵中，並在室溫下添加7毫升的水性1當量漘度NaOH溶液。將該混合物於室溫中攫拌3小時；濃縮其反應介質；加人水且藉由添加 KHSIU而調整出值至3 。將沈澱物予W分離。熔點= 255 °C-產率：92%。例2 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準fCNS > A4说格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂合 · A7 B7

五、發明説明（10 ) 2-[3-(2.4,6,-三甲氧笨基）-1,2,4-噻二唑基-5-胺羰基 ]-1 - B5I B朵乙酸及其甲基酯式I : Z = CH3O

och3

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂其P = η或CH3 ch2coop 三甲氬呆甲肱肟在151C範圍的溫度下，將藉由溶解4.3克的钠於100毫升乙酵中所得的HaOC2He溶液添加至13. 8克羥基胺氯化氫鹽於100毫升乙酵的懸浮液中。添加12克的2,4,6-三甲氧苯併腈至介質中，隨後在蒸發至乾燥之前予Μ加熱迴流 4-1小時。用水及二氯甲烷冲洗其结晶。熔點=205 ¾ ;產率 :71% 〇 . b)2. 4.6-三甲g呆田防在高颸滅菌鍋内，將3.4克的2,4,6-三甲氧苯甲胺肟溶解於120奄升的甲酵/二氛甲烷/乙酸之混合物中（2/2/1 ;(體積/體積/體積）），且於2χ 10β帕的®力及1克雷尼練 (Raney nickel)的存在下，進行氫化反應。經遇氬化反應 -13- 本纸張尺度適用中國國家揉率(-CNS ) A4規格（210X297公釐} 813.10,000 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ώ υ ϋ Ο 4 Β7 五、發明説明（11 ) 2小時之後，分離出催化_並濃縮混合物至乾烽。 c) 5 -氡-.Ί - (：> · 4 . -三甲 Μ 笼某）-1 . . 4 -瞎二啤將先前步驟中所得到的膠體溶解於2Q毫升的二氯甲烷中，冷卻至- IOC，且將2.8毫升之原溶於20毫升二氯甲烷内的三氛甲硫笨基逐滴地加入其中。在-10 °C 下攪拌反應介質30分鐘，且逐滴地添加5毫升的水性3 0% NaOH溶液，隨後在加入水之前將反應介質於室溫中播伴2小時；在藉由沈澱而分離相層之後，用水沖洗其有機相，於硫酸納上進行乾燥，並蒸發至乾燦為止。 d) 「)-防某-3-(?..4.6-三甲氬笼某）-1.2.4-睐二啤在高歷滅菌鍋内 > 將先前步驟中所得到的结晶體懸浮於 100毫升的甲醇中|且將冷卻中的大量過刺液態氨加入其中。將該混合物回復至室溫|並於濃縮至乾爍之前，進行攪拌1 8小時。將1 0 0毫升的水性2當量濃度氫氯酸溶液加入餘留物中；濾出所形成的沈澱物，且用水，然後用丙嗣予K沖洗。熔點=215ΐ：(氯化氫）；第3步驟的全產率：41%。 -e) 2 -「3- -二-甲氢笼某）-1.2.4-瞎二啤某-5-胺羰某1 - 1 -盹US 7,餘甲酯將1.5毫升的吡啶溶解於20毫升的二氯甲烷中，並於 -5t：範圍的溫度内，將0.34毫升的亞硫醯基氛加入其中。在-5¾下，留置該混合物30分鐘，且分次地添加1克的 1 -(甲氧羰甲基）-2 -吲哚羧酸。於相同的溫度中進行攪拌 30分‘鐘，随後逐滴地添加1.24克的5 -胺基- 3- (2,4,6 -三甲 -14- 本紙張尺度逍用中國國家標準（-CNS ) Α4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1)

,1T 第83103218號專利申請案中立銳明窖條TF百（8 5年11月） AT' B7 條正年 3 3 、- 'Aim補充五、發明説明（）氧苯基）-1,2,4 -噻二唑氯化氫鹽；將該混合物回復至室溫 *然後攪拌18小時。用水冲洗其反懕介質。在進行沈澱而分離其相層之後，將有機相於硫酸钠上實施乾燥，並予Μ 蒸發至乾燥為止。藉由矽膠管柱的層析法（冲提液：二氯甲烷/甲醇- 95/5)純化其终產物，並於異丙醚中予Κ结晶〇熔點=2 0 5 t：-產率：7 8 %。 f ) 田氬茏某）-1·八4 -睐二映某-5-防羰某1 - 1 -關ilS 7,毪將0.7克的2-[3-(2,4,6-三甲氧笨基）-1,2,4-噻二唑基 -5 -胺羰基]-；1 -吲D朵乙酸甲酯懋浮於1 5毫升的甲酵中，並在室溫下添加4.4毫升的水性1當量濃度NaOH溶液。將該溶液物於室溫中攪拌3小時。蒸發其反應介質。加入水且« 由添加KHS04而調整出值至3 。將沈澱物予Μ分離。熔點=2 6 0 1C -產率：6 5 %。 g賺例.Ί 2-[3-(2,6-二甲氧-4-甲笨基）-1,2,4-噻二唑基-5-胺羰基]-卜吲哚乙酸及其甲基酯 ----------装------1T------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

式I

本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）五、發明説明（13)

Ar A7 B7

其P = Η或CH3 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 a ) ?.fi-二申氬-4-甲某茏甲醚在介於0 C和5 t：的溫度下，將1 〇 4毫升原溶 1.6莫耳濃度正-丁基鋰溶液添加至200毫升中，陲後逐滴地加入25毫升的3,5 -二甲氧甲笨質於5°C 下攪拌1小時，阐後在30分鐘之内灌態C02。將該混合物導人200毫升的水性0. 5當溶液中*並用乙酸乙酯萃取其水相。濃縮餘留膠管柱（沖提液··二氯甲烷/甲醇-9 3 / 7 )進行熔點=178它；產率：72%。 b) 邝-二申氬-4-甲某笼甲肱將7克的上述酸類溶解於100毫升的二氛甲滴地添加6.7毫升的乙二醯基氯至該溶液中， 10°C的溫度。在蒸發至乾煉之前，留置混合物小時；將100毫升的液態氨倒入餘留物中，並物於201之高壓滅菌鍋内18小時。於蒸發至乾水與乙酸乙酯的混合物倒在餘留物上，並於有其終產物。藉由矽膠管柱的層析法（沖提液：甲醇-9 / 1)純化該產物。熔點=2 0 1 °C ;產率：7 3 %。 c) .fi-二甲氬-4-甲基茏併瞎於己烷中的的四氫呋喃。將反應介入超量的氣量濃度HC1 物•且K矽層析。烷中，並逐且保持於於室溫内4 留置該混合燥之後，將機相中萃取二氯甲烷/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -16- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 Β7 第83103218號專利申請案中V抝明喜铵IF頁（85年Π月）αΓ 五、發明説明（）將3克的上述胺類懸浮於60毫升的甲苯中，並在9013下加熱混合物1小時30分鐘之前，添加3.7克的拉威參氏試劑。蒸發反應介質至乾燥，且用乙酸乙酯擷取餘留物；使用水性的NaOH溶液冲洗其有機溶液，實施乾煉並予以澹縮。藉由矽膠管柱的層析法（冲提液：二氯甲烷/甲笨-1/1 )純化該餘留物。熔點=1 2 2 υ ;產率：9 2 %。 d) 2 . R-二田氩-4-甲某笼申肟將2_2克的羥基胺氛化氫鹽添加至2.6克上述之苯併腈於30毫升乙酵内的溶液中，然後添加1.34克的NaOH丸粒。將反應介筲迴流48小時，然後蒸發至乾堞。在1〇〇奄升的水性1當量濃度HC1溶液中抽取該餘留物，並用乙酸乙酯予以沖洗；藉由添加水性的1當量濃度NaOH溶液而調整該溶液至pH 5*然後在乙酸乙酯中萃取其胺肟氯化氫鹽。熔點=1401 ;產率：75%。 e)5-防某- 二甲氬-4-甲茏某瞌酵中的3.2克2,6-二甲氧-4-甲基苯甲，並添加400毫克的雷尼鎳（Raney 的氫氣壓及201C下進行氫化反應。以，並將甲酵性的濾過物蒸發至乾堞。於50毫升的二氯甲烷中，且於20它下硫笨基氛*隨後在-10C 下逐滴地添升水中的溶液。结束添加的時候*將並予Μ攪拌3小時。然後K二氛甲烷所需的產物。溶解該油液於40奄升甲本紙铁尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先5?讀背面之注意事項再填驾本頁) 裝' 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印裝將原溶於50毫升甲肟導入高壓滅菌級内 »<1);在1.4父108帕滑石粉床《除催化劑溶解餘留的黃色油液加入2.84克的三氯甲加3克的NaOH於20毫混合物回復至20*0，從反應介質中萃取出

A 4 r> - .._ iο B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（15 ) 醇和1 〇毫升二氯甲烷的混合液中，且於冷卻之後，將其導入内含200毫升液態氨的高壓滅菌鍋内，·在室溫中12小時之後，濃縮該餘留物，並於CH2C12中予Μ擷取；用水冲洗其有機相且進行湄縮，並藉由矽膠管柱的層析法（冲提液 :二氯甲烷/甲醇-96/4)纯化其終產物。熔點=117°C-全產率：58%。二申氫-4-甲笼基）-1.2.4-瞎二啤基-5-胺镅某1 -〗-11彳丨U朵乙舫甲酷在OC 下，將1毫升的吡啶導入1〇毫升的二氛甲烷中，随後導入0.25毫升的亞硫醢基氯；30分鐘之後，逐滴地將 0 . 2克的氯化1 -(甲氧羰甲基）-2 -吲B朵羧酸添加至反懕介質中，阐後逐滴地加入0.8克之原溶於10毫升二氛甲烷中的 5-胺莘-3-(2,6-二甲氧-4-甲苯基）-1,2,4-噻二唑。在導入一倍體積的水之前，留置該混合物於20^0中5小時。將其有機相從混合物中分離出來，予Μ乾燥，並蒸發其溶劑。藉由矽膠管柱的層析法（沖提液：二氯甲烷/二乙醚-9 5 / 5 )纯化所得之黃色油液。從異丙醚中予以再结晶。熔點=122υ ;產率：65%。 >?)2-[.?-(2.6-二甲氬-4-甲笼某）-1.2.4-瞎二_某-5-胺羰某1 -1 - Ifil眧乙醵將0.35克的上述甲基醚導入5奄升的甲醇中，隨後導入 1.5毫升的水性1當量濃度NaOH溶液。在攫拌6小時之後，蒸發其甲醇，將50毫升的水倒在餘留物上，並K水性的 5% (重量/體積）KHS〇4溶液酸化該介質。用二氯甲烷萃取 -18- 本紙張尺度通用中國國家標準：（CNS )八4规格（210Χ297公釐） 83. 3. 10,000 ----------r— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂線五、發明説明（〗6 ) A7 B7 其水相*旦澹縮其有機相。於是得到呈黃色结晶形式的產物。熔點=2 3 5P;產率：82%。啻施例4 N-[3-(2,6-二甲氧-4-甲苯基）-1,2,4-噻二唑基-5-基] -1 - ( 2 -四氫哌喃基）-2 -蚓哚羧醯胺

Ar

'0 I Ir_ 訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本育) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製將1.8毫升的吡啶導入20毫升的二氯甲烷中。冷卻混合物至0°C ，且加入0. 36毫升的亞硫醢基氯。30分鐘之後，分次地將1 . 2克的氛化1- (2-四氫哌喃基）-2-吲哚羧酸導入其中，阐後逐滴地加人1.2克之原溶於10毫升二氯甲烷中的5 -胺基- 3- (2,6 -二甲氧-4 -甲苯基）-1,2.4 -噻二唑。在 -20 °C中經遇3小時之後，將一倍體積的水等入反應介質中 -19- 本紙張尺度遑用中國國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7五、發明説明（17 ) ，旦Μ二氯甲烷萃取其水相。接著乾煉其機相，並予从濃縮。藉由矽膠管柱的層析法（冲提液：二氛甲烷/甲醇-9 9 / 1)純化餘留物。熔點=1 4 2 t：;產率：8 0 %。當觖例5 N-[3-(2 -氛併苯基）-1.2,4 -噻二唑基-5-基]-1-(2 -四氧哌喃基）-2-吲哚羧醯胺仏 z=Cl

-依照實施例4的方法，使用於136t：熔解的5 -胺基Ια-氯併苯基）-1,2,4-唾二唑為起始物而予 Μ 製備。熔點=1 8 2 ΐ：;產率：9 0 %。窗倫例fi N-[3-(2,6-二甲氧-4-甲苯基）-1,2,4-噻二唑基-5-基] -2 -吲哚羧釀胺 -20- 本紙張尺度適用中國國家橾準-(CNS )八4规格（210X297公釐） 83. 3. 10,000 I n^v 訂後 . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（18 A7 B7 式I : z

Ar

將0.4克的實施例4化合物溶解於25毫升的甲醇中’並添加0.8毫升的水性6當量濃度HC1溶液。保持其迴流溫度6小時，阐後蒸發其溶劑；將終產物從水性介質中萃取至二氯甲烷内。熔點= 247 °C-產率：04%。窗瓶例7 N-[3-(2-氯併苯基）-1,2,4-噻二唑基-5-基]-2-吲哚羧醯胺

式I

Q-CI

Ar

I I I— #/1 訂線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製依照實施例6的方法，使用實施例5的化合物為起始物而予Μ製備。熔點=2 9 11C -產率：8 6 %。 -[3-(2_氯併苯基）-1,2,4 -噻二唑基-5-基]-2-喹啉羧醣胺 21 - 本紙張尺度適用中國國家揉準"（CNS ) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 Α7 Β7 五、發明説明（19 )

式I

CI

Ar

藉由使用實施例1的方法，並以合通的羧酸為起始物，而製得標題化合物。熔點=114t -產率：85%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H-[3-(2-氛併苯基）-1,2,4-嚐二唑基-5-華]-5,6-二氫 -4H-吡咯啉-2-羧釀胺式I :

CI

Ar

訂經濟部中央揉準局員工消费合作社印製藉由使用實施例1的方法，並Μ合適的羧酸為起始物，而製得標題化合物。熔點=1 9 5 1C -產率：7 9 %。藉由進行依據上面實施例1至實腌例9的方法，即可製備出列於以下表I之實施例10至實施例21的式I化合物。在Μ下的表Ε中則银告5 -胺基-1,2,4 -噻二唑中間物Ρ1至 Ρ4 ，其可導出實腌例10至實施例21的化合物。 -22 本紙張尺度適用中國_家標準-(CNS ) Α4规格（210X297公釐） 83.3.10,000 kj t> '·) rt ύ_ 五、發明説明（2〇 ) A7 B7

表I

/S、/ΝΗ- Ο N 丫 II 、NII II 0 1 ——N W (I) 經濟部中央標準局負工消费合作社印製

-23- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂練！本紙張尺度逋用中國國家梯準—（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83.3. 10,000 五、發明説明（2!) A7 B7 經濟部中央橾準局貝工消費合作社印製表I (部份1)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) VK-·· 訂 -24- 本紙張尺度逍用中國國家標準_( CNS ) A4規格（210X297公釐） 83. 3.10,000 五、發明説明（22 ) A7 B7 經濟部中央揉準局負工消費合作社印製表I (部份2)

-25- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4规格（210><297公釐） 83. 3. 10,000 r‘ 訂線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（23 ) A7 B7

表I N，S 丫叫

-N (Π) 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印製實施例號碼 Z 熔點；*c P1 H3C0A OCH, 233 P2 0CH3 0CH3 195 P3 ix f3c och3 198 P4 1 153 26 本紙張尺度逋用中國國家橾準（CNS) A4规格（210X297公釐） 83. 3.10,000 訂線- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第八三一〇三二一八號專利令請案中文補充説明書(八十四年九月、下列藥理數據例示本發明化合物對激膽囊素受體之親和力·。用_以澄貫所述特殊親和力之步驟係載於衍生自Endocrinology 109， 1746 (1981)所提議之方法之説明書第4頁第J1-16行。因此，所得結果係以IC50(其係抑制NPY對其受體之結合之50%之濃度)表示。較低的 IC50値則代表較強的親和力。例示化合物所測得之IC50値業已收集於下表ΐφ : ^Pj'JIC5〇(nM) ^JIC50<1 _J^IC5〇<10 ^§IC5〇<20 ^°§IC5〇^30 結實例 1(酸形式)’ 3(g旨形式），3(酸形式），7，13與21 K酯形式），2(酸形式），4，5，6，8，9，12，14_16 18 20，21

LI/1030.D0OWA

Claims

第83103218號患利由請案中文由請專利範圍修正本（84年9月）、申請專利範圍

--------装! (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中Ar代表選自晻啉基和吲跺基之含氮原子的芳香性雜環*其後者乃視情況需要地在氮原子上受W基團所取代，此W係選自： (i ) -(CH2)„C0R，其中η代表1 *而R代表Oh， h且選自Η和（U-Cd烷基； (i i ) 四氫哌喃基； (Π i ) - ( C Η 2 ) 3 -鐽其中最後的碳原子係連接至吲哚的苯環中，以形成一個 6-圓雜環； Ζ代表 X

X4 (a)基圑 :^-濟邹中央樣準局員工消费合作社印裝其中A和B ，各別獨立地，代表C或CH;而 Χι，X2，X3和5U，彼可為相同或相異，代表氫，氯或溴原子，或者（Ci-Cs)烷基，（Ct-C3)烷氧基或三氟甲基；或 (b )萘基，本纸张尺度速用中阈國家樣羋（CNS ) Λ·4现格·（ 2丨0\ 297公* ) 4濟邓令央樣準局員工消费合作枉印裝

- ... f\〇 D8 ________ 々、申請專利範圍 Μ及其翳藥上可接受的鹽類。 2 . 根捭由請專利範圍第1項的式I化合物，其中基團X 1， X 2，X 3和X 4的至少3個，彼係為相同或相異 > 化表氫原子戎（C τ - C 2 )烷基或者（C t - C 2 )烷氧基。 3 . 根捭由請專利範圍第1項的式I化合物，其中基圑X a * X 和X 3位於芳香環的第2 -，4 -和β -位置上，且代表甲基或甲氧基。 4. 根撺由請專利範圍第1至第3項中任一項的式I化合物，其中之A r代表2 - (1¾ fl朵基，彼巧視情況需要地在氮原子 \ 上受一楗W基團所取代，此W係選自： I i ) - ( C U n C Π R，其中η代表1 ，而R代表0 R 1， R 1目_選自Η和（C 1 - C Λ )烷基； | Π ) 四氫哌喃基； m i ) - ( C Η 山-鏈苴中最後的碳原子係連接至吲fl朵的茏環中，Κ形成一個 6 -圓雜環。 5 . 根捭由請專利範圍第1項的式I化合物，其中X 1係位於 2 -位置上，代表甲氧基，而X 2和X 3彼此各別為甲基或甲氯基。 6 . —種製備根摊由請專利範圍第1至第5項中任一項之化合物的方法，其包括將式丨丨的5 -胺基唪二唑衍生物： II νη2 本氓张尺度適用中阄國家櫺羋（CNS ) Λ4現格（210Χ297公釐） --------^------ΐί------$ (請先閲请背面之注意事項再填寫本頁) 8 8 88 ABCD 2〇〇be4 七、申請專利範圍其中Z具有如申請專利範圍第1項的相同意義，與式 A r ’⑶ί] Η的活性衍生酸反應*其中的i\ r ’代表： < k • · > I A 1選自時啉基和吲[^基之含氮原子的芳香性雜環，其後者乃視情況需要地在氮原子上受W基團所取代，此W係選自：_ (i ) - i C H 2 ) n C 0 R，其中η代表1 ，而R代表0 R i ，Ri且選自Η和（G-Cd烷基； (I ί ) 四氫哌喃基； (i i i ) - ( C H 2 ) 3 - H 其中最後的碳原子係連接至吲呤的苯環中，K形成一個6 -圓雜環；或者 (B丨該氧原子的芳香性雜環的衍生物，其中對醯化反應條件敏感的官能基巳受保護，且於需要時《將該芳香環系统Ar ’的敏感官能基予Μ去除保謂= 7 . —《用Μ治療或預防涉及激膽舜素之疾病的翳藥組合物，其包含根撺申請專利範圍第1至第5項中任一項之化合物，巨併合翳藥載髑。 8 . 枏裤Φ請專利範圍第1項的式I化合物，其中A r代表選自時啉基和吲眧基之含氮原子的芳香性雜環，對該[1¾ 0¾ 某團而言，有可能在其氮原子上受C Η 2 ί: 0 R取代，其中之 R代表Π R η，R τ代表Η或ί C，- C 4 ;烷基；四氮哌喃基取代 ;或者受-< C H a ! 3 -键取代，其最後的碳係連接至吲哚的笼環中，Η形成一個fi -圓雜環；Ζ代表下式基團：本纸汍尺度適用中阈國家梂隼（CNS ) Λ4現格（210X 297公1 ) (诗先閲讀背面之ii意事項再填寫本頁) 裝巧多，部中央墚隼局*κ工消f合作杜印製 2b55d4 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 X3

X4c- H,, 類表表基鹽代代甲的別，氟受各異Ξ接此相或可彼或ΒΓ上 ’ 同’學 B相 C 醫和為，其 A 可基及其砖氧 K 或 1 C ’ 基 XI烷而3) 和 3 烷 --------裝— (讀先閲讀背面之>i意事項再填寫本頁) •—狄岬濟邹中央蜾車局員工消f合作社印裝本纸法尺度適用中阈闽家標隼（C'NS M4現格ί 2I0X 29?公釐）