HU217549B - 5-(Acil-amino)-1,2,4-tiadiazol-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására - Google Patents

5-(Acil-amino)-1,2,4-tiadiazol-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU217549B
HU217549B HU9401092A HU9401092A HU217549B HU 217549 B HU217549 B HU 217549B HU 9401092 A HU9401092 A HU 9401092A HU 9401092 A HU9401092 A HU 9401092A HU 217549 B HU217549 B HU 217549B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compounds
alkyl
indolyl
Prior art date
Application number
HU9401092A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70542A (en
HU9401092D0 (en
Inventor
Alain Badorc
Robert Boisgegrain
Jean-Pierre Bras
Pierre Despeyroux
Daniel Frehel
Daniele Gully
Original Assignee
Elf Sanofi Sa.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elf Sanofi Sa. filed Critical Elf Sanofi Sa.
Publication of HU9401092D0 publication Critical patent/HU9401092D0/hu
Publication of HUT70542A publication Critical patent/HUT70542A/hu
Publication of HU217549B publication Critical patent/HU217549B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány szerinti (I) általánős képletű tiadiazőlszármazékők – aképletben Ar jelentése kinőlil-, izőkinőlil- és indőlilcsőpőrt közülválasztőtt nitrőgéntartalmú, arőmás heterőciklűsős csőpőrt, ahől azűtóbbi adőtt esetben nitrőgénatőmján egy W szűbsztitűensttartalmazhat, W jelentése i) –(CH2)nCOR, ahől R jelentése –OR1, ahőlR1 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt, és nértéke 1 vagy 2; ii) tetrahidrőpiranilcsőpőrt; iii) –(CH2)3– csőpőrt,amelynek űtőlsó szénatőmja az indőlgyűrű fenilcsőpőrtjáhőz kapcsőlódvaa N-atőmmal együtt egy 6 tagú heterőciklűsős gyűrűt alkőt; és Zjelentése a) egy (a) általánős képletű csőpőrt, ahől A és B jelentéseegymástól függetlenül szénatőm vagy metincsőpőrt; X1, X2, X3 és X4jelentése egymástól függetlenül hidrőgénatőm, klór- vagy brómatőm, 1–3szénatőmős alkilcsőpőrt, 1– 3 szénatőmős alkőxicsőpőrt vagy triflűőr-metil-csőpőrt; vagy b) naftilcsőpőrt és gyógyászatilag elfőgadhatósóik kőlecisztőkinin agőnista vagy antagőnista aktivitásűkkövetkeztében gyógyászati készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány 3-as helyzetben aromás csoporttal szubsztituált, és egy nitrogéntartalmú, aromás heterociklusos csoporthoz karbonil funkciós csoporttal kapcsolódó 5(acil-amino)-l,2,4-tiadiazolokra vonatkozik; ezek a vegyületek kolecisztokinin receptorokkal szembeni biológiai affinitással rendelkeznek.
A kolecisztokinin (továbbiakban CCK) egy polipeptid hormon, amelynek 4-39 aminosavból álló számos fragmense előfordul in vivő. Ezek sokféle fiziológiai aktivitást fejtenek ki különösen az eperendszerre, a gyomor-bél rendszerre vagy a központi és perifériás idegrendszerre [J. E. Morley, Life Sciences 30, 479-493 (1982)].
A receptorok két, A és B típusa ismert, és nem zárható ki egyéb típusok vagy altípusok létezése sem. Ismertek továbbá a kolecisztokinin hatásának agonistái és antagonistái is a fenti receptorokon; említésre méltók a 3-amino-benzodiazepinon-származékok [J. Med. Chem. 32, 13-16 (1989)] vagy a 2-(acil-amino)-tiazolszármazékok (EP-A-434,040 és EP-A-518,731), amelyek a szubsztituensektől függően az A vagy a B típusú receptorokkal szemben kisebb vagy nagyobb szelektivitást mutatnak.
A CCK különféle agonistáinak és antagonistáinak különösen étvágyat szabályozó, gyomor-bél rendszeri rendellenességek kezelésére alkalmas fájdalomcsillapító, szorongásoldó, skizofréniaellenes vagy kábítószerdependencia esetén az elvonási tüneteket enyhítő szerkénti hatását újabban klinikailag is vizsgálják.
A találmány szerinti vegyületek - amelyek szerkezetüktől függően agonista vagy antagonista aktivitást mutatnak kolecisztokininnel szemben annak A vagy B típusú receptor helyem - (I) általános képletében Ar jelentése kinolil-, izokinolil- és indolilcsoport közül választott nitrogéntartalmú, aromás heterociklusos csoport, ahol az utóbbi adott esetben nitrogénatomján egy W szubsztituenst tartalmazhat,
W jelentése
i) -(CH2)nCOR, ahol Rjelentése -ORb ahol
R] jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1 vagy 2;
ii) tetrahidropiranilcsoport;
iii) —(CH2)3— csoport, amelynek utolsó szénatomja az indolgyűrű fenilcsoportjához kapcsolódva a N-atommal együtt egy 6 tagú heterociklusos gyűrűt alkot; és
Z jelentése
a) egy (a) általános képletű csoport, ahol
A és B jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy metincsoport;
X], X2, X3 és X4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport; vagy
b) naftilcsoport
A találmány az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóira is vonatkozik.
A fenti vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben az X[— X4 szubsztituensek közül legalább három hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoportot, és különösen metil- vagy metoxicsoportot jelent az aromás gyűrű 2es, 4-es vagy 6-os helyzetében; továbbá azok, amelyekben Ar jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan indolilcsoport, még előnyösebben szubsztituált vagy szubsztituálatlan 2-indolilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
Z jelentése az 1. igénypontban megadott és Ar jelentése kinolil-, izokinolil- vagy indolilcsoport, amely utóbbi nitrogénatomján W csoporttal van szubsztituálva, ahol W jelentése
i) -(CH2)mCOR, ahol n értéke 1 vagy 2, Rjelentése ORb és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
ii) tetrahidropiranilcsoport; vagy iii) - (CH2)3- csoport, amelynek utolsó szénatomja az indolgyűrű fenilcsoportjához kapcsolódva egy 6 tagú heterociklusos gyűrűt alkot, egy (II) általános képletű 5-amino-tiadiazol-származékot - a képletben
Z jelentése a fent megadott egy Ar’COOH általános képletű sav - a képletben
Ar’ jelentése egy, az Árjelentésére fent megadott csoport reakcióképes származékával reagáltatunk, és
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W jelentése -(CH2)nCOR, ahol n értéke 1 vagy 2 és R jelentése OH, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben Ar jelentése nitrogénatomján W csoporttal szubsztituált indolilcsoport, ahol W jelentése -(CH2)nCOR, ahol a értéke 1 vagy 2, Rjelentése ORb és Rj jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, bázissal kezeljük; vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar’ jelentése szubsztituálatlan indolilcsoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben Ar jelentése nitrogénatomján W csoporttal szubsztituált indolilcsoport, ahol W jelentése tetrahidropiranilcsoport, savval kezeljük.
A savszármazékok közül megfelelnek a savkloridok, savanhidridek, és adott esetben a vegyes savanhidridek, vagy a peptidek szintézisében szokásosan alkalmazott aktív észterek.
A (II) általános képletű vegyületek egy része például az EP-A-455356, illetve a DE-842346 vagy DE-955684 számú szabadalmi leírásból ismert, amelyekben ismertetik ezek előállítását egy megfelelő Nhalogén-amidin és alkálifém-tiocianát reagáltatásával. Egyes (II) általános képletű vegyületek újak, és ismert eljárásokkal állíthatók elő. Ezeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy 3-as helyzetben megfelelően szubsztituált 5-klór-tiadiazolt - amelyet egy megfelelően szubsztituált amidin és triklór-metánszulfenil-klorid reagáltatásával állítunk elő - cseppfolyós ammóniával
HU 217 549 Β reagáltatunk. Az amidineket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő (III) általános képletű megfelelő nihilekből kiindulva, vagy az oximon keresztül, amelyet katalizátor jelenlétében hidrogénnel amidinné redukálunk, vagy imino-észteren keresztül, amelyet ammóniumkloriddal kezelünk.
A fenti eljárások a szakirodalomból jól ismertek.
A kereskedelmi forgalomban nem kapható nihileket egy megfelelő karbonsavból előállított primer amidből állíthatjuk elő Lawesson-féle reagenssel végzett reagáltatással.
Az Ar-COOH általános képletű savak és származékaik előállítását, valamint az aminnal való kondenzálást az EP-A-432040 és a DE-3907390 számú szabadalmi leírásban ismertetett módon végezhetjük.
A találmány szerinti vegyületek képesek kiszorítani a jódozott kolecisztokinint vagy annak biológiailag aktív jódozott fragmenseit annak A vagy B típusú receptorhelyeiről.
Az A típusú receptorokkal szembeni affinitást patkányból származó hasnyálmirigy-homogenizátumban vizsgáltuk in vitro, jódozott 8 S CKK-hoz viszonyítva (Endocrinology 109, 1746 (1981)]; a fenti körülmények között a találmány szerinti vegyületek IC50 értéke 10~8 mol/1 és KE10 mol/1 között volt.
A B típusú receptorokkal szembeni affinitást is vizsgáltuk [J. Neurochem. 37, 443 (1981)]; tengerimalacból származó agykéreg-homogenizátumon a találmány szerinti vegyületek IC50 értéke IO-7 mol/1 nagyságrendű volt.
Annak eldöntésére, hogy a vizsgált vegyületek az A típusú receptorok agonistái vagy antagonistái, a vegyületek amiláz szekrécióra kifejtett hatását kell meghatározni patkány hasnyálmirigyben ismert eljárással [J. Bioi. Chem. 254(12), 5321-5327 (1979)]; a fenti körülmények között az agonisták serkentik az amiláz szekrécióját, míg az antagonisták csökkentik a 8 S CCK fragmenssel indukált szekréciót. Az (I) általános képletű vegyületek közül azok, amelyekben X, jelentése metoxicsoport 2-es helyzetben, és X2 és X3 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy metoxicsoport, előnyös agonista vegyületek.
Mivel a találmány szerinti vegyületek képesek kiszorítani a kolecisztokinint A vagy B típusú receptorhelyeiről, e vegyületek előnyösen olyan betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók, amelyekben a kolecisztokinin vagy annak íragmensei szerepet játszanak.
A találmány szerinti CCK antagonista hatású vegyületek fekélyek, hasnyálmirigy- és léprákok, hasnyálmirigy-gyulladás, hiperinzulinémia, túlérzékeny bélszindróma, vagy pszichózisok, szorongás, Parkinson-kór, késleltetett diszkinézia kezelésére, étvágyszabályozóként, vagy fájdalomcsillapításra, vagy kábítószerfüggő emberek elvonási tüneteinek enyhítésére alkalmazhatók.
Ha a találmány szerinti vegyületek CCK agonista hatást fejtenek ki A típusú receptorokra, anorexia kezelésére vagy pszichózisok kezelésére, memória serkentésére vagy sokk enyhítésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények - amelyek orálisan, szublinguálisan, szubkután módon, intramuszkulárisan, intravénásán, helyileg, intratracheálisan, intranazálisan, transzdermálisan vagy rektálisan adagolható készítmények lehetnek - hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozóanyagokkal vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve, egyszeri dózisformákban, és állatnak vagy embernek a fent említett betegségek kezelésére vagy megelőzésére adagolhatok. Az egyszeri dózisformák orális adagolás céljára például tabletták, zselatinkapszulák, porok, granulátumok és orális oldatok vagy szuszpenziók, szublinguális, bukkális, intratracheális vagy intranazális adagolási formák, szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás adagolási formák és rektális adagolási formák lehetnek. Helyi adagolásra a találmány szerinti vegyületeket krémek, kenőcsök és lemosószerek formájában alkalmazhatjuk.
Ha szilárd készítményeket állítunk elő tabletta formában, a fő hatóanyagot gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal, például zselatinnal, keményítővel, laktózzal, magnézium-sztearáttal, talkummal, gumiarábikummal vagy hasonló anyaggal elegyítjük.
A tablettákat szacharózzal, cellulózszármazékkal vagy egyéb, arra alkalmas anyaggal bevonhatjuk, vagy hosszú, vagy késleltetett hatóanyag-leadású formává vagy olyan formává alakíthatjuk, amely a hatóanyag meghatározott mennyiségének folyamatos felszabadulását teszi lehetővé.
A zselatinkapszula-készítményeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot hígítószerrel keveijük, és a kapott elegyet lágy vagy kemény zselatin kapszulákba töltjük.
A szirup vagy elixír formájú, vagy cseppek formájában adagolható készítmények a hatóanyag mellett - előnyösen kalóriamentes - édesítőszert, továbbá antiszeptikus szerként például metil-parabent vagy propil-parabent, valamint ízesítőszert és megfelelő színezőanyagot tartalmazhatnak.
A vízben diszpergálható porok vagy granulátumok a hatóanyagot diszpergálószerekkel vagy nedvesítőszerekkel, vagy szuszpendálószerekkel, például poli(vinilpirrolidon)-nal elegyítve tartalmazzák, és tartalmazhatnak édesítőszereket vagy ízesítőszereket is.
Rektális adagolásra kúpokat állíthatunk elő, rektális hőmérsékleten olvadó kötőanyagokkal, például kakaóvajjal vagy polietilénglikolokkal.
Parenterális adagolásra vizes szuszpenziókat, izotóniás sóoldatokat vagy steril és injektálható oldatokat alkalmazhatunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható diszpergálószereket és/vagy nedvesítőszereket, például propilénglikolt vagy butilénglikolt tartalmaznak.
A hatóanyagot mikrokapszulává is formálhatjuk, adott esetben egy vagy több hordozóanyaggal, vagy egyéb adalékanyaggal.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sói mellett a fenti betegségek és rendellenességek kezelésére alkalmas egyéb hatóanyagokat is tartalmazhatnak.
Az adagolt dózisok nagysága a betegség természetétől és súlyosságától, az alkalmazott hatóanyagtól és
HU 217 549 Β az adagolás módjától függően változik. Felnőtt emberek kezelésére általában a napi orális dózis 20-100 mg, az injektált dózis 1 -10 mg lehet.
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni.
1. példa
2-[ {[3-(2-Klór-fenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-aminokarbonil}-indol-l-il]-ecetsav és metil-észtere [(I) általános képletű vegyületek, Z=(b) képletű csoport, Ar=(c) képletű csoport, ahol P=H vagy CHJ
a) 2-Klör-benzamidin
200 ml metanolt hidrogén-klorid-gázzal telítünk, és 56 g 2-klór-benzonitrilt adunk hozzá 0 °C körüli hőmérsékleten. Az elegyet egy éjszakán keresztül hűtőszekrényben 5 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután melegítés nélkül bepároljuk. A maradékot 200 ml vízmentes metanolban felvesszük. Az oldatot 0 °C körüli hőmérsékletre hűtjük, és pH-ját ammóniagázzal bázikusra állítjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül melegítjük, majd szárazra pároljuk. A kapott 2-klór-benzamidint szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 8:2 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel végezzük.
Olvadáspont: 236 °C (hidrogén-bromid).
Hozam: 70%.
b) 5-Klór-3-(2-klór-fenil)-l,2,4-tiadiazol g 2-klór-benzamidin-hidrogén-bromid 160 ml diklór-metánnal készült, -10 °C-ra hűtött elegyéhez cseppenként hozzáadjuk 36 g triklór-metánszulfenil-klorid 160 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük, majd -10 °C-on cseppenként hozzáadunk 65 ml 50%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és a fázisokat állás után szétválasztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk.
c) 5-Amino-3-(2-klór-fenil)-l,2,4-tiadiazol
A fenti lépésben kapott kristályos anyagot 100 ml metanolban szuszpendáljuk autoklávban, és hűtés közben nagy feleslegben cseppfolyós ammóniát adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 24 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk. A végterméket szilikagélen, oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 80:20 térfogatarányú diklór-metán-hexán eleggyel végezzük. Olvadáspont: 13 6 °C.
Összhozam a b) és c) lépésben: 61%.
d) Metil-2-[{[3-(2-klór-fenil-l,2,4-tiadiazol-5-il]amino-karbonil}-indol-l-il]-acetát
3,6 ml piridint 40 ml diklór-metánban oldunk, és -5 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,90 ml tionilkloridot. A reakcióelegyet 30 percen keresztül -5 °C-on tartjuk, majd részletekben hozzáadunk 3 g l-(metoxikarbonil-metil)-2-indolkarbonsavat. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd részletekben hozzáadunk 2,4 g 5-amino-3-(2-klórfenil)-l,2,4-tiadiazolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel mossuk, majd állás után a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (az eluálást 95:5 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel végezzük), majd diizopropil-éterből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 197 °C.
Hozam: 69%.
e) 2-[{[3-(2-Klór-fenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-aminokarbonil}-indol- 1-ilJ-ecetsav 1 g metil-2-[{[3-(2-klór-fenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]amino-karbonil}-indol-l-il]-acetátot 20 ml metanolban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keveijük, az elegyet koncentráljuk, vizet adunk hozzá, és pH-ját kálium-hidrogén-szulfáttal 3-ra állítjuk. A csapadékot izoláljuk.
Olvadáspont: 255 °C.
Hozam: 92%.
2. példa
2-[ {[3-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-l ,2,4-tiadiazol-5il]-amino-karbonil}-indol-l-il]-ecetsav és metilésztere [(I) általános képletű vegyületek, Z=(d) képletű csoport, Ar=(c) képletű csoport, ahol P=H vagy CHJ
a) 2,4,6-Trimetoxi-benzamid-oxim
13,8 g hidroxil-amin-hidrogén-klorid 100 ml etanollal készült szuszpenziójához 15 °C körüli hőmérsékleten 4,3 g nátrium 100 ml etanolban való oldásával előállított nátrium-etoxid-oldatot adunk. Az elegyhez 12 g 2,4,6-trimetoxi-benzonitrilt adunk, majd 41 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, végül szárazra pároljuk. A kapott kristályos anyagot vízzel és diklór-metánnal mossuk.
Olvadáspont: 205 °C.
Hozam: 71%.
b) 2,4,6-Trimetoxi-benzamidin
3,4 g 2,4,6-trimetoxi-benzamid-oximot 120 ml 2:2:1 térfogatarányú metanol-diklór-metán-ecetsav elegyben oldunk autoklávban, és az elegyet 1 g Raneynikkel jelenlétében 2 106 Pa nyomáson 2 órán keresztül hidrogénezzük. Ezután a katalizátort eltávolítjuk, és az elegyet szárazra pároljuk.
c) 5-Klör-3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l,2,4-tiadiazol
A fenti lépésben kapott gyantaszerű anyagot 20 ml diklór-metánban oldjuk, az oldatot -10 °C-ra hűtjük, és cseppenként hozzáadjuk 2,8 ml triklór-metánszulfenilklorid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet -10 °C-on 30 percen keresztül keverjük, cseppenként hozzáadunk 5 ml 3 0%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keveijük, majd vizet adunk hozzá, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk.
HU 217 549 Β
d) 5-Amino-3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l,2,4-tiadiazol
A fenti lépésben kapott kristályos anyagot 100 ml metanolban oldjuk autoklávban, és nagy feleslegben cseppfolyós ammóniát adunk hozzá hűtés közben. Az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 18 órán keresztül keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz 100 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, a kivált csapadékot szűrjük, és vízzel, majd acetonnal mossuk.
Olvadáspont: 215 °C (hidrogén-klorid).
Összhozam a három lépésben: 41%.
e) Metil-2-[{[3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l,2,4-tiadiazol5-il]-amino-karbonil}-indol-l-il]-acetát
1,5 ml piridint 20 ml diklór-metánban oldunk, és -5 °C körüli hőmérsékleten hozzáadunk 0,34 ml tionilkloridot. A reakcióelegyet 30 percen keresztül -5 °C-on tartjuk, majd részletekben hozzáadunk 1 g l-(metoxikarbonil-metil)-2-indolkarbonsavat. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd részletekben hozzáadunk 1,24 g 5-amino-3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l,2,4-tiadiazolt. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, és 18 órán keresztül keverjük. Az elegyet vízzel mossuk, majd állás után a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (az eluálást 95:5 térfogatarányú diklór-metánmetanol eleggyel végezzük), majd diizopropil-éterből átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 205 °C.
Hozam: 78%.
fi 2-[{[3-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]amino-karbonil}-indol-l-il]-ecetsav 0,7 g metil-2-[{[3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-amino-karbonil}-indol-l-il]-acetátot 15 ml metanolban szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 4,4 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, az elegyet bepároljuk, vizet adunk hozzá, és pH-ját kálium-hidrogén-szulfáttal 3-ra állítjuk. A kivált csapadékot izoláljuk.
Olvadáspont: 260 °C.
Hozam: 65%.
3. példa
2-[{[3-(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-l, 2,4-tiadiazol -5-il]-amino-karbonil}-indol-l-il]-ecetsav és metil-észtere [(I) általános képletű vegyületek, Z=(e) képletű csoport, Ar=(c) képletű csoport, ahol P=H vagy CHJ
a) 2,6-Dimetoxi-4-metil-benzoesav
200 ml tetrahidrofuránhoz 104 ml 1,6 mol/1 koncentrációjú hexános n-butil-lítium-oldatot adunk, majd 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 25 ml 3,5-dimetoxi-toluolt. A reakcióelegyet 5 °C-on 1,5 órán keresztül keverjük, majd 30 percen át szén-dioxid-gázt vezetünk feleslegben az elegybe. A reakcióelegyet 200 ml 0,5 n vizes sósavoldathoz adjuk, és a vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk. A maradékot koncentráljuk, és szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 93:7 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel végezzük.
Olvadáspont: 178 °C.
Hozam: 72%.
b) 2,6-Dimetoxi-4-metil-benzamid g fenti lépésben kapott savat 100 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz cseppenként 6,7 ml oxaiilkloridot adunk, miközben a hőmérsékletet 10 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán keresztül állni hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékra 100 ml cseppfolyós ammóniát öntünk, és az elegyet autoklávban 20 °C-on 18 órán keresztül állni hagyjuk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz viz-etilacetát elegyet öntünk, és a szerves fázisból extraháljuk a végterméket. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 9:1 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel végezzük.
Olvadáspont: 201 °C.
Hozam: 73 °C.
c) 2,6-Dimetoxi-4-metil-benzonitril g fenti lépésben kapott amidot 60 ml toluolban szuszpendálunk, hozzáadunk 3,7 g Lawesson-féle reagenst, és az elegyet 1,5 órán keresztül 90 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot etil-acetátban felvesszük, a szerves fázist vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 1:1 térfogatarányú diklór-metán-toluol eleggyel végezzük. Olvadáspont: 122 °C.
Hozam: 92%.
d) 2,6-Dimetoxi-4-metil-benzamid-oxim
2,6 g fenti lépésben kapott benzonitril 30 ml etanollal készült oldatához 2,2 g hidroxil-amin-hidrogénkloridot, majd 1,34 g nátrium-hidroxid pasztillát adunk. A reakcióelegyet 48 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, és etil-acetáttal mossuk, az oldat pH-ját 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal 5-re állítjuk, majd az amidoxim-hidrogén-kloridot etil-acetáttal extraháljuk. Olvadáspont: 140 °C.
Hozam: 75%.
e) 5-Amino-3-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l,2,4tiadiazol
3,2 g 2,6-dimetoxi-4-metil-benzamid-oximot 50 ml metanolban oldunk, és autoklávba helyezzük, majd hozzáadunk 400 mg Raney-nikkelt, és 1,4-103 * * 6 Pa nyomáson 12 órán keresztül hidrogénezzük. A katalizátort talkumrétegen leszűrjük, és a metanolos szűrletet szárazra pároljuk. A maradékként kapott sárga olajat 50 ml diklór-metánban oldjuk, 20 °C-on hozzáadunk 2,84 g triklór-metán-szulfenil-kloridot, majd -10 °Con cseppenként hozzáadjuk 3 g nátrium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát. A beadagolás befejeztével az elegyet 20 °C-ra hagyjuk melegedni, és 3 órán keresztül keverjük. A kívánt terméket ezután a reakcióelegyből diklór-metánnal extraháljuk. A kapott olajat 40 ml metanol és 10 ml diklór-metán elegyében oldjuk, majd
HU 217 549 Β lehűtjük, autoklávba helyezzük, és 200 ml cseppfolyós ammóniát adunk hozzá. Az elegyet 12 órán keresztül szobahőmérsékleten tartjuk, majd koncentráljuk, és a maradékot diklór-metánban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, és koncentráljuk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 96:4 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel végezzük.
Olvadáspont: 117°C.
Összhozam: 58%.
f) Metil-2-[{[3-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l,2,4tiadiazol-5-il]-amino-karbonil}-indol- 1-il]-acetát ml piridint 10 ml diklór-metánban oldunk 0 °Con, majd hozzáadunk 0,25 ml tionil-kloridot. A reakcióelegyhez 30 perc múlva részletekben hozzáadunk 0,2 g l-(metoxi-karbonil-metil)-2-indolkarbonsavat, majd cseppenként hozzáadjuk 0,8 g 5-amino-3-(2,6dimetoxi-4-metil-fenil)-l,2,4-tiadiazol 10 ml diklórmetánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán keresztül 20 °C-on tartjuk, majd azonos térfogatnyi vízzel hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott sárga olajat szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk (az eluálást 95:5 térfogatarányú diklór-metán-dietil-éter eleggyel végezzük), majd a terméket izopropanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 122 °C.
Hozam: 65%.
g) 2-[{[3-(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-l,2,4-tiadiazol5-il]-amino-karbonil}-indol-l-il]-ecetsav
0,35 g fenti észterhez 5 ml metanolt, majd 1,5 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül keverjük, a metanolt elpárologtatjuk, a maradékhoz 50 ml vizet öntünk, és az elegyet 5 vegyes%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal megsavanyítjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és a szerves fázist koncentráljuk. Cím szerinti vegyületet kapunk sárga, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 235 °C.
Hozam: 82%.
4. példa
N-[3-(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-l ,2,4-tiadiazol5-il]-l-(2-tetrahidropiranil)-2-indolkarboxamid [(I) általános képletű vegyület, Z=(e) képletű csoport, Ar=(f) képletű csoport] ml diklór-metánhoz 1,8 ml piridint adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 0,36 ml tionilkloridot. Részletekben hozzáadunk 1,2 g l-(2-tetrahidropiranil)-2-indolkarbonsav-kloridot, majd cseppenként hozzáadjuk 1,2 g 5-amino-3-(2,6-dimetoxi-4-metil-fenil)-l,2,4-tiadiazol 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet 3 órán keresztül -20 °C-on tartjuk, majd azonos térfogatnyi vízzel hígítjuk. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluálást 99:1 térfogatarányú diklór-metán-metanol eleggyel végezzük.
Olvadáspont: 142 °C.
Hozam: 80%.
5. példa
N-(3-(2-Klór-fenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-l-(2-tetrahidropiranil)-2-indolkarboxamid [(I) általános képletű vegyület, Z=(b) képletű csoport, Ar-(f) képletű csoport]
A cím szerinti vegyületet a 4. példában leírtak szerint állítjuk elő, 5-amino-3-(2-klór-fenil)-l,2,4-tiadiazolból (olvadáspontja 136 °C) kiindulva.
Olvadáspont: 182 °C.
Hozam: 90%.
6. példa
N- [3-(2,6-Dimetoxi-4-metil-fenil)-1,2,4-tiadiazol5-il]-2-indolkarboxamid [(I) általános képletű vegyület, Z=(e) képletű csoport, Ar= (g) képletű csoport]
0,4 g 4. példa szerint előállított vegyületet 25 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 0,8 ml 6 n vizes sósavoldatot. A reakcióelegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A terméket a vizes közegből diklór-metánnal extraháljuk.
Olvadáspont: 247 °C.
Hozam: 94%.
7. példa
N-[3-(2-Klór-fenil)-l ,2,4-tiadiazol-5-il]-2-indolkarboxamid [(I) általános képletű vegyület, Z=(b) képletű csoport, Ar=(g) képletű csoport]
A cím szerinti vegyületet a 6. példában leírtak szerint állítjuk elő az 5. példa szerint előállított vegyületből kiindulva.
Olvadáspont: 291 °C.
Hozam: 86%.
8. példa
N-[3-(2-Klór-fenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-2-kinolinkarboxamid [(I) általános képletű vegyület, Z=(b) képletű csoport, Ar = (h) képletű csoport]
A megfelelő karbonsavból kiindulva, az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 114 °C.
Hozam: 85%.
9. példa
N-(3-(2-Klór-fenil)-l,2,4-tiadiazol-5-il]-5,6-dihidro-4H-pirrolo[3,2,l-ij]kinolin-2-karboxamid [(I) általános képletű vegyület, Z=(b) képletű csoport, Ar = (i) képletű csoport]
A megfelelő karbonsavból kiindulva, az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.
Olvadáspont: 195 °C.
Hozam: 79%.
HU 217 549 Β
10-21. példa
Az 1-9. példákban leírtak szerint eljárva állítjuk elő az I. táblázatban összefoglalt (I— 1) általános képletű vegyületeket is. A kiindulási vegyületként használt 5-amino-l,2,4-tiadiazol köztitermékeket (P1-P4) a II. táblázatban ismertetjük.
1. táblázat (I-1) általános képletű vegyületek és fizikai állandóik .NH- C N Υ II ii II N (1-1)
Z
A pclda száma Z w Olvadáspont (°C)
10. XJ H3CCU OCH, ό 214
11. ό 226
12. CH2COOCH3 212,5
13. OCHj OCH, -ch2cooh 212
14. OCH, X OCH, H 255
15. OCH, A F,C OCH, -CH2COOCH3 262
16. OCH, X F,C OCH, H 168
HU 217 549 Β
1. táblázat (folytatás)
A pclda száma Z w Olvadáspont (°C)
17. OCH, OCH, -CH2COOCH3 178
18. OCH, ry H3co'''A''y OCH, -CHjCOOH 214
19. OCH, hc^och FjC OCH, ό 283
20. OCX -CH2COOCH3 236
21. OCX -ch2cooh 283
II. táblázat (II) általános képletű vegyületek és fizikai állandóik
HU 217 549 Β
II. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Z Olvadáspont (°C)
OCH, I ’
P3 rr 198
^OCH,
P4 ιϊ I 153
Találmány szerinti vegyületek kolecisztokinin A receptorokkal szembeni biológiai affinitása Az A típusú receptorokkal szembeni affinitást patkányból származó hasnyálmirigy-homogenizátumban vizsgáljuk in vitro, jódozott 8 S CCK-hoz viszonyítva (Endocrinology 109, 1746 (1981)].
A kapott eredményeket IC50 értékként adjuk meg, amely a vizsgált vegyületek azon koncentrációját jelenti, amely 50%-kal gátolja az NPY kötődését receptoraihoz.
Minél nagyobb az IC50 érték, annál erősebb az affinitás.
A találmány szerinti vegyületekkel kapott IC50 értékeket a 3. táblázatban foglaljuk össze.
A példa száma A kötődés gátlása ICjq (nmol/1)
1. (savforma), 3. (észterforma), 3. (savforma), 7., 13. és 21 0,1-1
1. (észterforma), 2. (Savforma), 4.,5.,6.,8.,9., 12., 14-16. 1-10
18. 10-20
20.,21. 20-30
A fenti adatok bizonyítják, hogy a találmány szerinti vegyületek a megadott biológiai aktivitással rendelkeznek.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek - a képletben Ar jelentése kinolil-, izokinolil- és indolilcsoport közül választott nitrogéntartalmú, aromás heterociklusos csoport, ahol az utóbbi adott esetben nitrogénatomján egy W szubsztituenst tartalmazhat,
    W jelentése
    i) -(CH2)nCOR, ahol
    R jelentése -ORb ahol
    R, jelentése hidrogénatom vagy
    1 -4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1 vagy 2;
    ii) tetrahidropiranilcsoport;
    iii) —(CH2)3— csoport, amelynek utolsó szénatomja az indolgyűrű fenilcsoportjához kapcsolódva a N-atommal együtt egy 6 tagú heterociklusos gyűrűt alkot; és
    Z jelentése
    a) egy (a) általános képletű csoport, ahol
    20 A és B jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy metincsoport;
    X], X2, X3 és X4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, klór- vagy brómatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénato25 mos alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport; vagy
    b) naftilcsoport és gyógyászatilag elfogadható sóik.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) 30 általános képletében az Xh X2, X3 és X4 szubsztituensek közül legalább három, egymástól függetlenül, hidrogénatomot vagy 1-2 szénatomos alkilcsoportot, vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoportot jelent.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) 35 általános képletében az Xb X2 és X3 szubsztituensek az aromás gyűrű 2-es, 4-es és 6-os helyzetében kapcsolódnak, és metil- vagy metoxicsoportot jelentenek.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében
    40 Ar jelentése 2-indolilcsoport, amely nitrogénatomján adott esetben W csoporttal van szubsztituálva, ahol
    W jelentése
    i) -(CH2)nCOR, ahol
    45 R jelentése -ORb és
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1;
    ii) tetrahidropiranilcsoport;
    50 fii) - (CH2)3- csoport, amelynek utolsó szénatomja az indolgyűrű fenilcsoportjához kapcsolódva egy 6 tagú heterociklusos gyűrűt alkot.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I)
    55 általános képletében Xj a 2-es helyzetben kapcsolódik és metoxicsoportot jelent, és X2 és X3 jelentése egymástól függetlenül metil- vagy metoxicsoport.
  6. 6. Eljárás az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jel60 lemezve, hogy
    HU 217 549 Β
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben
    Z jelentése az 1. igénypontban megadott és Ar jelentése kinolil-, izokinolil- vagy indolilcsoport, amely utóbbi nitrogénatomján W csoporttal van szubsztituálva, ahol W jelentése
    i) -(CH2)mCOR, ahol n értéke 1 vagy 2, R jelentése ORt, és R| jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    ii) tetrahidropiranilcsoport; vagy iii) —(CH2)3— csoport, amelynek utolsó szénatomja az indolgyűrű fenilcsoportjához kapcsolódva egy 6 tagú heterociklusos gyűrűt alkot, egy (II) általános képletű 5-amino-tiadiazol-származékot - a képletben
    Z jelentése a fent megadott egy Ar’COOH általános képletű sav - a képletben
    Ar’ jelentése egy, az Ar jelentésére fent megadott csoport reakcióképes származékával reagáltatunk, és
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében W jelentése -(CH2)nCOR, ahol n értéke 1 vagy 2, és R jelentése OH, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben Ar jelentése nitrogénatomján W csoporttal szubsztituált indolilcsoport, ahol W jelentése -(CH2)nCOR, ahol n értéke 1 vagy 2, R jelentése OR], és R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, bázissal kezeljük; vagy
    c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Ar’ jelentése szubsztituálatlan indolilcsoport, a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelyben Ar jelentése nitrogénatomján W csoporttal szubsztituált indolilcsoport, ahol W jelentése tetrahidropiranilcsoport, savval kezeljük.
  7. 7. Gyógyászati készítmények, amelyek az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazzák gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal kombinálva.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek (I) általános képletében
    Ar jelentése kinolil- és indolilcsoport közül választott heterociklusos csoport, ami mellett az indolgyűrű nitrogénatomján -CH2COR csoporttal - ahol R jelentése -OR] és R] jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - tetrahidropiranilcsoporttal vagy egy -(CH2)3-lánccal lehet szubsztituálva, amely szénlánc utolsó szénatomja az indolgyűrű fenilcsoportjához kapcsolódva 6 tagú gyűrűt alkot; és
    Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    A és B jelentése egymástól függetlenül szénatom vagy metincsoport;
    X|, X2, X3 és X4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, klór- vagy brómatom, vagy trifluor-metil-csoport;
    valamint gyógyászatilag elfogadható sóik.
HU9401092A 1993-04-16 1994-04-15 5-(Acil-amino)-1,2,4-tiadiazol-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására HU217549B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9304535A FR2703995B1 (fr) 1993-04-16 1993-04-16 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401092D0 HU9401092D0 (en) 1994-07-28
HUT70542A HUT70542A (en) 1995-10-30
HU217549B true HU217549B (hu) 2000-02-28

Family

ID=9446163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401092A HU217549B (hu) 1993-04-16 1994-04-15 5-(Acil-amino)-1,2,4-tiadiazol-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására

Country Status (15)

Country Link
US (1) US5534530A (hu)
EP (1) EP0620221A1 (hu)
JP (1) JP3029372B2 (hu)
CN (1) CN1050128C (hu)
AU (1) AU678208B2 (hu)
CA (1) CA2121425A1 (hu)
FI (1) FI941776A (hu)
FR (1) FR2703995B1 (hu)
HU (1) HU217549B (hu)
IL (1) IL109275A (hu)
NO (1) NO301163B1 (hu)
NZ (1) NZ260313A (hu)
RU (1) RU2129550C1 (hu)
TW (1) TW295584B (hu)
ZA (1) ZA942577B (hu)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6008230A (en) * 1995-10-16 1999-12-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline compounds as H+ -ATPases
NZ314105A (en) 1996-02-02 1997-12-19 Sumitomo Pharma Guanidine derivative substituted with a substituted indole which is peri condensed with a heterocyclic ring
AU6659298A (en) 1997-02-18 1998-09-08 Thomas Jefferson University Compositions that bind to pancreatic cancer cells and methods of using the same
FR2763337B1 (fr) * 1997-05-13 1999-08-20 Sanofi Sa Nouveaux derives du triazole, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
IL155055A0 (en) * 2000-10-26 2003-10-31 Sanofi Synthelabo Triazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
FR2815963B1 (fr) * 2000-10-26 2003-02-28 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives du triazole et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
KR20050119666A (ko) 2003-03-28 2005-12-21 얀센 파마슈티카 엔.브이. 벤조[1,2,5]티아디아졸 화합물
CN101061116A (zh) * 2004-09-24 2007-10-24 詹森药业有限公司 磺酰胺化合物
US20060177438A1 (en) * 2005-02-08 2006-08-10 New England Medical Center Methods of altering absorption of hydrophobic compounds
CN102757427A (zh) * 2012-07-09 2012-10-31 陕西科技大学 2-氨基-5-异二氢吲哚-1,3-二酮甲基1,3,4-噻二唑及其制备方法
CN103601699A (zh) * 2013-11-04 2014-02-26 南京大学 一类1,3,4-噻二唑-2-酰胺衍生物及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4874864A (en) * 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
IE68593B1 (en) * 1989-12-06 1996-06-26 Sanofi Sa Heterocyclic substituted acylaminothiazoles their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9008123D0 (en) * 1990-04-10 1990-06-06 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1100724A (zh) 1995-03-29
HUT70542A (en) 1995-10-30
HU9401092D0 (en) 1994-07-28
FR2703995A1 (fr) 1994-10-21
FR2703995B1 (fr) 1995-07-21
NO941374D0 (no) 1994-04-15
TW295584B (hu) 1997-01-11
IL109275A0 (en) 1994-07-31
NO301163B1 (no) 1997-09-22
JPH06340663A (ja) 1994-12-13
FI941776A0 (fi) 1994-04-15
NO941374L (no) 1994-10-17
NZ260313A (en) 1994-12-22
CN1050128C (zh) 2000-03-08
EP0620221A1 (fr) 1994-10-19
AU678208B2 (en) 1997-05-22
AU5945094A (en) 1994-10-27
CA2121425A1 (en) 1994-10-17
JP3029372B2 (ja) 2000-04-04
ZA942577B (en) 1995-10-16
FI941776A (fi) 1994-10-17
US5534530A (en) 1996-07-09
RU2129550C1 (ru) 1999-04-27
IL109275A (en) 1998-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2760903B2 (ja) 異項環置換アシルアミノチアゾール
RU2099331C1 (ru) N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
AU746707B2 (en) Carboxamidothiazole derivatives, preparation, pharmaceutical compositions containing them
JP3067807B2 (ja) ４−フェニルアミノチアゾール誘導体、その製造方法、および該誘導体を含有してなる医薬組成物
US6486173B2 (en) 5-HT7 receptor antagonists
US4981847A (en) Tricyclic compounds
HU217549B (hu) 5-(Acil-amino)-1,2,4-tiadiazol-származékok, hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, és eljárás ezek előállítására
JP2003507424A (ja) Ｎｐｙアンタゴニスト：スピロイソキノリノン誘導体
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
JPH0755927B2 (ja) コレシストキニン（ｃｃｋ）拮抗剤
CA2175498C (en) Phenylindole compounds
KR100248643B1 (ko) 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체
JPH0735373B2 (ja) カルボン酸アミド化合物
JPH02264750A (ja) ２―アミノペンタン二酸の新規の誘導体、それらの製造方法及び中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物
US5401737A (en) Tricyclic compounds
US5086052A (en) Substituted 1,4,5,6-tetrahydro-2H-pyridazin-3-one and -3-thione compounds having lipoxygenase inhibitory activity
US4970210A (en) Triazinone lipoxygenase compounds
JP2001525398A (ja) 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト
IE64011B1 (en) Cycloalkylthiazole derivatives
JPH0616638A (ja) ピリジン化合物およびその医薬用途
JPH02292271A (ja) ベンゾチアゼピンの誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物
WO2004094390A1 (en) 2-methyl-thieno-benzodiazepine process
KR880002272B1 (ko) 1-치환된 옥신돌-3-카복사마이드의 제조방법
JPH11180958A (ja) 新規アミン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO S.A., FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee