JPH02292271A - ベンゾチアゼピンの誘導体、それらの製造方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並びにそれらを含有する製薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、ペンゾチアゼビンの誘導体、それらの製造
方法及び得られる中間体、それらの薬剤としての使用並
びにそれらを含有する製薬組成物に関する． ［発明の説明］ 本発明の主題は、一般式（工）： ｛式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基
、１〜３個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキ
ルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ
基、ジアルキルアミノ基又はトリフルオルメチル基を表
わし、Ｘｌ．Ｘ＊及びＸ３は同一であっても異なってい
でもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
１〜３個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキル
オキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基
、ジアルキルアミノ基、トリフルオルメチル基、トリフ
ルオルメチルチオ基又はトリフルオルメトキシ基を表わ
し、 （ここで、ｒ及びＳは同一であっても異なっていてもよ
く、Ｏ〜４の整数であり、但し、ｒとＳとの合計は１〜
４の整数であるものとし、 Ｒ，及びＲ，は同一であっても異なっていてもよく、水
素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表
わす） 又は基−（Ｃ　Ｈ　ｌ），，−　Ｃ　−ＩＩ Ｏ （ここで、ｒ１は１〜４の整数を表わす）のいずれかを
表わし、 Ｒ＋及びＲ２は ・同一であっても異なっていてもよ《、水素原子又は１
〜４個の炭素原子を有し且つ随意に６〜１２個の炭素原
子を有するアリール基（このアリール基はそれ自体 ・１〜４個の炭素原子を有するアルキル及びアルキルオ
キシ基、ヒドロキシル、シアン及びハロゲン基から選択
される１、２若しくは３個の基 又は ・随意に１〜４個の炭素原子を有するアルキル基で一置
換若しくは二置換されたアミン で置換されていてよい） で置換されたアルキル基を表わすか 或いは ・それらが結合している窒素原子と一緒になって五員、
六員又は七員の飽和複素環基 （この環は随意に窒素、酸素又は硫黄原子から選択され
る他の複素原子を含有していてよく且つ随意に置換され
ていてよい）を形成するか のいずれかである｝ の全ての可能な異性体、ラセミ体又は光学活性体の形に
ある化合物並びにそれらの無機又は有機酸付加塩にある
。

前記一般式及び以下の記載において、用語「ハロゲン原
子」とは好ましくは塩素原子を示すが、弗素、臭素又は
沃素原子を表わすこともできる．用語［１〜４個の炭素
原子を有するアルキル基」とは好ましくはメチル、エチ
ル又はイソプロビル基を示すが、ｎ−プロビル、ブチル
、イソブチル、ｓｅｅ−ブチル又はｔ−ブチル基を表わ
すこともできる． 用語「１〜４個の炭素原子を存するアルキルオキシ基」
とは好ましくはメトキシ、エトキシ又はｎ−ブロボキシ
を示すが、イソブロボキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキ
シ、ｓｅｃ−ブトキシ又はｔーブトキシ基を表わすこと
もできる． 用語「モノアルキルアミノ」とは好ましくは１〜４個の
炭素原子を有するモノアルキルアミノ基、特にメチルア
ミノ、エチルアミノ又はイソプロピルアミノ基を示し、
用語「ジアルキルアミノ」とは好ましくはアルキル基が
同一又は異なり、１〜４個の炭素原子を有するものであ
るジアルキルアミノ基、特にジメチルアミノ、エチルメ
チルアミノ、ジエチルアミノ又はジブロビルアミノ及び
ジイソプロピルアミノ基を示す．Ｒ，及びＲ２がそれら
が結合している窒素原子と共に形成することのある五員
、六員又は七員の飽和複素環基（この複素環は随意に窒
素、酸素又は硫黄原子から選択される他の複素原子を含
有する）は好ましくはビロリジニル、イミダゾリジニル
、ビラゾリジニル、ビペリジル、ビベラジニル又はモル
ホリニル基を示す。これらの基は、複素環の炭素上を又
はこの複素環が第．２の窒素原子を含有する場合にはこ
の窒素原子上を、１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基で又は６〜１２９の炭素原子を有し且つハロゲン原子
、１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキ
ルオキシ基から選択されるＩ、２若しくは３個の基で随
意に置換されたアリール若しくはアリールアルキル基で
随意に置換されていてよい。

用語「アリール基」とは好ましくはフエニル基を示し、
用語［アリールアルキル基」とは好ましくはベンジル又
はフェネチル基を表わす。アリール又はアリールアルキ
ル基の置換基の中では、ハロゲン原子、メチル、エチル
、メトキシ、エトキシ又はブロボキシ基が好ましい． 化合物の塩形成は標準的な方法に従って実施することが
できる。無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、燐
酸又は硫酸を挙げることができる。

有機酸の例としては、次の酸を挙げることができる；蟻
酸、酢酸、アクリル酸、酩酸、アジビン酸、グルタル酸
、クロトン酸、ブロビオン酸、安息香酸、マレイン酸、
フマル酸、琥珀酸、酒石酸、拘構酸、蓚酸、グリオキシ
ル酸、アスパラギン酸、ヘキサン酸、ヘブタン酸、デカ
ン酸、オレイン酸、ステアリン酸、バルミチン酸、又は
それらの誘導体（例えばイソ酪酸、４−メチルペンタン
酸、クロルプロビオン酸、フェニル酢酸、２一チオフエ
ン酢酸、３−チオフェン酢酸、（４−エチルフェニル）
酢酸、アジビン酸モノエチルエステル、３−ヒドロキシ
ブロビオン酸、３−メトキシブロビオン酸、３−メチル
チオ酩酸、４−クロル酩酸、４−フェニル酩酸、３−フ
エノキシ酩酸、４−エチル安息香酸若しくは１−プロビ
ル安息香酸》又はアルカンスルホン酸（例えばメタンス
ルホン酸若しくはエタンスルホン酸）、アリールスルホ
ン酸（例えばベンゼンスルホン酸）。

本発明の主題は特に、Ｘが水素原子である前記の一般式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸付加塩に
ある。

本発明の主題は特定的には、前記の式ＣＩ）において、 ・Ｒ１及びＲ７がそれぞれメチル、エチル又はイソプロ
ピル基である化合物、 ・Ｒ１がメチル基であり且つＲ２が随意にメチル又はメ
トキシ基で一置換又は二置換されたフェネチル基である
化合物、 ・Ｒ１が水素原子であり且つＲ２がジアルキルアミンで
置換されたメチル又はエチル基である化合物 或いは ・Ｒ１及びＲ７がそれらが結合している窒素原子と一緒
になってビロリジニル、ビペリジル、モルホリニル又は
ビベラジニル基｛これは基（ＣＨ．）．−に結合してい
ない窒素原子上を１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基で又は６〜１２個の炭素原子を有するアリール若しく
はアリールアルキル基（これはそれ自体ハロゲン原子又
は１〜４ｇの炭素原子を有するアルキル若しくはアルキ
ルオキシ基で随意に置換されていてよい）で随意に置換
されていてよいｌを形成する化合物 並びにそれらの無機又は有機酸付加塩にある。

Ｒ．及びＲ２がそれらが結合している窒素原子と一緒に
なって随意に置換されたビベラジニル基を形成する場合
、この置換基はメチル又はフエニル基が好ましく、これ
らはそれら自体メトキシ基で随意に置換されていてよい
。

同様に、本発明の主題は、前記の一般式（Ｉ）において
Ｘ，及びＸ２が同一又は異なり、塩素若しくは臭素原子
又はヒドロキシル若しくはメトキシ基であり、且つＸ，
が水素原子である化合物並びにそれらの無機又は有機酸
付加塩にもある。

より特定的には，本発明の主題は、前記の一般式（Ｉ）
においてＹが基一（Ｃ　Ｈ　．），，−　Ｃ−でありＯ 且つｒ１が数１を表わす化合物にある．同様に、本発明
の主題は特に、前記の一般式Ｒ３ である化合物並びにこれらの中でｒとＳとの合計が１又
は２であり且つＲ，及びＲ４がそれぞれ水素原子である
化合物、並びにそれらの無機又は有機酸付加塩にあり、
全く特定的には、 （±１−５　−（２−（ジメチルアミノ）エチルｌ−２
．３−ジヒドロ−３−（４−クロルフエニル）−１．５
−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）一オン、（±）−５　
−４２−（ジメチルアミノ）エチル］−２．３−ジヒド
ロ−３−（２−メトキシフエニル）−１．５−ペンゾチ
アゼビン−４　（５Ｈ）一オン、（±）−５　−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−２．３−ジヒドロ−３−
（４−メトキシフエニル）−１．５−ペンゾチアゼビン
−４　（５Ｈ）一オン並びにそれらの無機又は有機酸付
加塩にある。

本発明はまた、前記の式（１）の化合物の製造方法にも
関し、この方法は、 １）式（Ｉ）においてＹが基 （式中、Ｘ゜は前記のＸの意味を持つか又は保護された
反応性基を表わすかであり、Ｘ゛１、Ｘ′２及びＸ’ｓ
は同一であっても異なっていてもよく、前記のＸ．．Ｘ
２及びＸ３の意味を持つか又は保護された反応性基を表
わすかである） のラセミ体又は光学活性体の形の化合物を・次式（■）
： Ｒ４ るために， 次式（■）； （式中、Ｒ＋、Ｒｚ．Ｒ３、Ｒ４．ｒ及びＳは前記の意
味を持ち、 Ｂはハロゲン原子又はヒドロキシル基を表わす） の化合物で処理して次式（Ｘ）： の化合物で処理して次式（Ｖ）： （ＣＨＪ− の化合物を得るか、 又は ・式（Ｉ）においてＳが１〜４の整数ｓ１である化合物
を得るために、次式（ＩＶ）：Ｒ， Ｉ Ｈ　ａ　１−（ＣＨｚ）ｒ−Ｃ−（ＣＨｚ）ｍ＋−＋−
Ｃｏｔ　ＲｓＲ４（ＩＶ） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ．．Ｒ４及
びｒは前記の意味を持ち、ｓ１は前記の意味を持ち、 Ｒ，は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を表わす
） Ｒｆｆ−Ｃ−Ｒ４ （ＣＨＪ−＋−＋ ＣＯｔＲｓ の化合物を得て、 この化合物に加水分解反応をさせて次式（ＶＩ）： Ｒ．一Ｃ−Ｒ４ （ＣＨＪ−＋−＋ ｉ ＣＯＯＨ の化合物を得て、 この化合物に還元反応をさせて次式（ｖＩｌ）：のアミ
ンと反応させて次式（ＸＩ）： Ｒ，−Ｃ−Ｒ４ Ｉ （ＣＨ．ｌ．． ＯＨ の化合物を得て、 この化合物にハロゲン原子Ｈａｌによる置換反応をさせ
て次式（■）： Ｒ，−Ｃ−Ｒ． 盲 （ＣＨＪ＝ｉ Ｈａｌ の化合物を得て、 この化合物を次式（ＩＸ）： （ＣＨＪ−＋ の化合物を得るか のいずれかであるか、 或いは ２）式（Ｉ）においてＹが基−（Ｃ　Ｈ　．），である
化合物を得るために、 前記の式（ＩＩ）の化合物を ・次式（ＩＩＩ　’）　： −Ｃ−で （式中、Ｂ％ｒｌ、Ｒ１及びＲ２は前記の意味を持つ） の化合物で処理して次式（Ｘ■）： Ｃ：０ ０Ｒ． の化合物を得て、 この化合物に加水分解反応をさせて次式（ＸＸ）　　． の化合物を得るか、 又は ・次式（Ｘ■）： Ｈａ　１−（ＣＨｚ）ｒ＋　　Ｃ−ＯＲｓ１ｌ （Ｘ■） （式中、Ｒ，及びｒｌは前記の意味を持つ） の化合物で処理して次式（ＸＩＸ）　　：Ｃ＝０ ０Ｈ の化合物を得て、 この化合物を前記の式（ＩＸ）のアミンと反応させて前
記の式（Ｘ■）の化合物を得るかのいずれかであるが のいずれかであり、 次いで所望ならば得られたラセミ体又は光学活性体の形
の式（Ｘ）、（ＸＩ）及び（Ｘ■）の化合物に下記の反
応： ａ）保護された反応性基の保護基の加水分解又は水添分
解による分離 ｂ）光学活性体を得るための標準的方法によるラセミ化
合物の分割 Ｃ）対応する塩を得るための塩形成 の１種以上を任意の順でさせる ことを特徴とする。

Ｘ．Ｘ，％Ｘ′２又はＸ゛，が表わすことのある保護さ
れたアミノ又はモノアルキルアミノ反応性基の保護基は
、例えば次のものであることができる： ・４〜６個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくは
ｔ−ブチル又はｔ−ペンチル； ・脂肪族、芳香族若しくは複素環式アシル基又はカルバ
モイル基。例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、ベンゾイル、インブチリル、バレリル、イン
バレリル、オキサリル、スクシニル、ビバロイルのよう
な低級アルカノイル基及びクロルアセチルのような置換
アシル基を挙げることができる； ・低級アルキルオキシ又はシクロアルキルオキシカルボ
ニル基、例えばメトキシ力ルボニル、エトキシ力ルボニ
ル、プロボキシカルボニル、（１−シク口プロビルエト
キシ）カルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、プ
チルオキシ力ルボニル、ｔ−プチルオキシ力ルボニル、
ベンチルオキシ力ルボニル、ヘキシルオキシ力ルボニル
； ・低級アリールオキシ基、例えばベンジル、４−メトキ
シベンジル若しくはフエニルエチル、トリチル、３．４
−ジメトキシベンジル又はペンズヒドリル； ・ハロアルキル基、例えばトリクロルエチル；・クロル
ベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−プチルベ
ンゾイル、フェノキシアセチル、デカノイル、アクリロ
イル、トリクロルエトキシカルボニル基； ・メチル力ルバモイル、フエニルカルバモイル、ナフチ
ル力ルバモイル基並びに対応するチオヵルバモイル。

上記の例は非限定的であり、他のアミン保護基、特にペ
ブチドの化学において周知の基を用いることもできると
いうことは明らかである。

Ｘ’，Ｘ’＋、Ｘ’ｔ又はＸ　’　ｓ　ｂ’　表ｔ）　
ｔ　コ）：−　（７）　ア’，．１保護されたヒドロキ
シル基の保護基は、次のものから選択することができる
： ・アシル基、例えばホルミル、アセチル、クロルアセチ
ル、プロムアセチル、ジクロルアセチル、トリクロルア
セチル，トリフルオルアセチル、メトキシアセチル、フ
エノキシアセチル、ベンゾイル、ペンゾイルホルミル、
ｐ−ニトロベンゾイル。

また、次の基を挙げることもできる：エトキシ力ルボニ
ル、メトキシ力ルボニル、プロボキシカルボニル、（　
２．　２．　２−トリクロルエトキシ）カルボニル、ペ
ンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシ力ルボニル、（
１−シク口プロビルエトキシ）カルボニル、テトラヒド
口ビラニル．テトラヒド口チオビラニル、メトキシテト
ラヒドロビラニル、トリチル、ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、トリクロルエチル、１−メ
チルーｌ−メトキシエチル，フタロイル。

また、他のアシル基、例えばプロビオニル、ブチリル、
インブチリル、バレリル、インバレリル、オキサリル、
スクシニル及びビバロイル基を挙げることもできる。

また、次の基を挙げることもできる：フェニルアセチル
、フェニルブロビオニル、メシル、クロルベンゾイル、
ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−ｔ−プチルベンゾイル、ア
クリロイル、メチル力ルバモイル、フエニルカルバモイ
ル。

本発明の方法の好ましい具体例において、・式（ｒｎ）
の化合物においてＢはヒドロキシル基又は塩素原子であ
る。

・式（ＩＩビ）の化合物においてＢは好ましくは臭素又
は塩素原子である。

・式（ＩＴＩ）の化合物の式（ｒＩ）の化合物への付加
反応は、 ・Ｂがヒドロキシルである場合にはアゾジカルボン酸ジ
エチル、トリフエニルホスフイン、ジシクロへキシル力
ルポジイミドの存在下で且つ特にエーテル（好ましくは
エチルエーテル、又はテトラヒド口フラン若しくはジオ
キサン）中で実施することができる。この反応は周囲温
度において４〜２４時間の期間にわたって行なわれる． ・Ｂがハロゲンである場合には塩基（これは水酸化ナト
リウム又は好ましくは水素化ナトリウムであることがで
きる）の存在下でジメチルホルムアミド中で約６０℃の
温度において約４時間の期間実施することができる。

・式（　ＩＶ　）又は（Ｘ■）の化合物において、ハロ
ゲン原子は臭素原子であることができるが、また、塩素
、沃素又は弗素原子であることもできる。

・式（１■）又は（Ｘ■）の化合物の式（ｎ）の化合物
への付加反応は、無機塩基、好ましくは水素化ナトリウ
ムの存在下で実施される。

・式（Ｖ）又は（ＸＩＸ）のエステルの式（ＶＩ）又は
（　ＸＸ）の酸への加水分解は、酸性媒体、好まし《は
硫酸水溶液中で、酢酸の存在下（塩酸又は臭化水素酸水
溶液も可）で実施される。

・式（ＶＩ）の酸の式（■）のアルコールへの選択的還
元は好ましくは、ジボラン錯体又は水素化リチウムアル
ミニウム若しくは水素化ジイソブチルアルミニウムの存
在下で実施される。

・式（■）のハロゲン誘導体の製造は、ジクロルメタン
中の塩化チオニルを周囲温度において数分間作用させる
ことによって有利に実施される。

・式（ＩＸ）のアミンの式（■）又はＣＸＸ）の化合物
への付加は、有機溶媒を用いても用いな《でも，また周
囲温度においても高温においても同様に首尾よく実施さ
れる。

式（Ｘ）、（　ＸＩ　）及び（ＸＶＩ！）（７）化合物
は、Ｘ゜Ｘ’＋、Ｘ”ｔ及びＸ’３（’）種類に応シテ
式（ｒ）（Ｄ化合物を構成することもあり、構成しない
こともある。

式（Ｘ）．（ＸＩ）及び（Ｘ■）の化合物は、Ｘｘ′．
、Ｘ′２及び（又は）Ｘ゜，が保護された反応性基でな
い場合に式（Ｉ）の化合物を構成する。この反応性基は
ヒドロキシル、アミノ又はモノアルキルアミノである。

その他の場合、式（Ｘ）、（ＸＩ）及び（Ｘ■）の化合
物への加水分解剤、水添分解剤又はチオ尿素の１種以上
の作用は、Ｘ゜、Ｘ’＋、Ｘ′！又はＸ″３中の保護基
がヒドロキシル、アミノ又はモノアルキルアミノ基を保
護している場合にこの保護基を除去するという目的を有
する。

このような場合に用いられる試薬の種類は当業者によく
知られている。各種の基を除去するために用いることの
できる手段のいくつかの例（これらは非網羅的である）
を以下に記載する。

保護された官能基がアミノ又はモノアルキルアミノ、ヒ
ドロキシル基である場合，ｘ’　、ｘ’Ｘ゛２及び（又
は）Ｘ゛，の保護基の除去は酸性加水分解によって実施
することができる。

好ましく用いられる酸は、塩酸、ベンゼンスルホン酸若
しくはｐ−トルエンスルホン酸、蟻酸又はトリフルオル
酢酸より成る群から選択することができる。しかしなが
ら、他の無機又は有機酸を用いることもできる。

トリクロルエチル、ペンズヒドリル、ペンジルオキシ力
ルボニルのような基は好ましくは水添分解によって除去
される。触媒の存在下の水素又は亜鉛一酢酸系を挙げる
ことができる。

クロルアセチル基の除去は、例えば「ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａ
ｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ　Ｓｏｃｉｅｔｙ）　Ｊ第９０巻、第４５０８頁（　
１９６８年）にマサキ（ＭＡＳＡＫＩ）によって報告さ
れた条件に従って、チオ尿素によって実施することがで
きる。

また、保護基及びそれらの除去方法についての示唆は、
仏国特許２．　４　９　９．　９　９　５号にも記載さ
れている． もちろん、例えばｘ’　、ｘ’よ、Ｘ’ｔ及びＸ’ｓが
異なるタイプに属する除去可能な基である場合には、前
に列挙した数種の試薬をこの化合物に反応八 させることができる。

化合物の塩形成は、標準的方法に従って、前記したもの
から選択される無機又は有機酸の１種を用いて実施する
ことができる。

前記の式（Ｉ）の化合物並びにそれらの酸付加塩は有益
な薬理学的特性を示す。これらは特に、不整脈防止特性
、血小板の凝集防止に関連する特性及び抗セロトニン作
働特性を示す。

さらに、式（Ｉ）のある種の化合物はアンチ・カルシッ
ク（Ａｎｔｉ−ｃａｌｃｉｃ）活性を示す。

本発明の主題である化合物並びにそれらの製薬上許容で
きる有機又は無機酸付加塩の不整脈防止特性は特に心搏
障害の治療を可能にする。それらの血小板の凝集防止に
関連する特性及び抗セロトニン作働特性と組み合わされ
たアンチ・カルシック効果は、痙彎性狭心症及び不安定
性狭心症のいずれの場合においても狭心症の治療にこれ
ら化合物を活性にする。

血小板の凝集防止に関連する特性及び抗セロトニン作働
特性はまた、偏頭痛の発作の治療及び血栓症防止の予防
的目的にこれら化合物を用いることができるということ
を意味する。

本発明の主題はまた、薬剤としての前記の式（Ｉ）の化
合物並びにそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸付
加塩にある。

本発明の全く特定的な主題は、薬剤としての（±）−５
　−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２．３−ジヒ
ドロ−３−（４−クロルフェニル）−１．５−ペンゾチ
アゼビン−４　（５Ｈ）一オン、（±）−５　−［２−
（ジメチルアミノ）エチル］−２．３−ジヒドロ−３−
（２−メトキシフェニル）−１．５一ペンゾチアゼビン
−４　（５Ｈ）一オン、（±）−５　−［２−（ジメチ
ルアミノ）エチル］−２．３一ジヒドロ−３−（４−メ
トキシフエニル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４　（
５Ｈ）一オン並びにそれらの製薬上許容できる無機又は
有機酸付加塩にある． 本発明は、上記の少なくとも１種の薬剤を活性成分とし
て含有する製薬組成物にも及ぶものである。

これら製薬組成物は、頬経路で、直腸経路で、非経口で
、又は皮膚及び粘膜上への局部的適用による局所経路で
投与することができる．これら組成物は固体状又は液状
であることができ、ヒトの医薬に通常用いられる製薬上
の形、例えば単純錠剤、糖衣錠剤，ゼラチンカプセル、
顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル及びエ
ーロゾル製剤の形であることができる。これらは、標準
的方法に従って製造される。活性成分はこれら製薬組成
物に通常用いられる標準的賦形剤、例えばタルク、アラ
ビアゴム、ラクトース、澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、ココアバタ、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は
植物性の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール類、
各種の湿潤剤、分散剤又は乳化剤、及び保存剤と共に配
合することができる． 薬量は特に、投与経路、治療する病気及び患者に応じて
変化する．例えば成人に対しては、経口投与で１日につ
き活性成分２０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲、非経口投与で
１日につき５〜１００ｍｇの範囲で変化し得る。

さらに本発明は、新規の工業用製品としての前記の式（
Ｖ）、（ＶＩ）、（■）、（■）　．　（ＸＩＸ）及び
（ＸＸ）に相当する中間体化合物をも包含する。

式（１１）の化合物［その中で３−（２．４−ジクロル
フェニル）−２．３−ジヒドロ−１．５−ペンゾチアゼ
ビン−４（５）一オン及び３−（２．５−ジクロルフェ
ニル）−２．３−ジヒドロ−１．５−ペンゾチアゼビン
−４（５）一オンは周知である｛Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈ
ｅｍ．旦（３）　，　５１１　　（１９７１）｝］は次
式（Ｘ［Ｉ）　　：の化合物及び次式（罵）： の化合物から出発して製造することができる。

式（Ｘ［ｌ）の化合物はそれ自体周知であり、また例え
ば下記の文献に記載されている標準的方法に従って製造
することができる： ・ＬＩＥＢＩＧＳ　Ａｎｎ−　Ｃｈｅｆｆｌ．　１９８
７　（１１）　９２１〜９２５、・Ｖ．　Ａ．　Ｒ．　
Ｊ．　ＣｈｅＩｌ１．　１９７１．　１４　（５　）　
，　４９３　〜５０５、 ・西ドイツ国特許出願２６．３８．７６０号，・特開昭
５４−１４５６７８号。

式（窟）の化合物は周知であり、また下記の実験の項及
び米国特許第３，５７４，２１５号に記載された方法に
従って製造することができ、この方法は、ナトリウムエ
チラートの存在下でトルエン中で蓚酸ジエチルと次式（
ＸＩＶ）　　：の化合物とを反応させて次式（ＸＶ）　
　：の化合物を得て、この化合物にＫ−ＣＯｓの存在下
でホルムアルデヒドを作用させて次式（ＸＶＴ）：の化
合物を得て、この化合物にＴＨＦ−Ｈ．Ｏ媒体中で水酸
化カリウムを作用させることによって鹸化反応をさせて
式（Ｘｌ［ｌ）の化合物を得ることから成る。式（虐）
の化合物はまた、文献ＥＵＲ，　Ｊ．　Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ＩＩ１．　１９７９　１４　　（　３　）　２０７　〜
２１４及びＪ．　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｆｉｌ．　１９６９　
１２　　（３）　４７７　〜４８０にそれぞれ記載され
た２つの技術の一方に従って製造することもできる．式
（ＩＩＩ）、（■゜）及び（　ＩＶ　）のある種の化合
物は周知であり、特に下記の実施例において用いる化合
物の場合には商品として入手することもできる。記載さ
れていない式（ＩＩＩ）の化合物は当業者に周知の方法
に従って製造することができる。

式（ｒ■）の化合物の製造例は、下記の刊行物中に示さ
れている： ・Ｂｅｉｌ　３７，　３５０ｇ　（１９０４）又はＪ．
　Ｃｈｅｍ．　Ｓａｃ．１９２７．　１０１２　（ｔｈ
ｅ　Ｍｅｒｃｈ　Ｉｎｄｅｘ第１０版、ｎｏ．・Ｂｅｉ
ｌ　２０　　（２）５。

式（１■）の化合物の製造例は、下記の文献中に記載さ
れている； ｒ　Ｉ　ｏｆ　ＰＨＡＲＭＡＣＹ　ａｎｄ　ＰＨＡＲＭ
ＡＣＯＬＯＧＹＪ　　（１９５２）ＴＩ、第６１頁、 ・Ｂｅｉｌ　２，　３２５、 ・Ｂｅｉｌ　２　（３）　７３７。

このような製造例は後記の実験の部に記載する。

［実施例］ 以下の実施例は本発明を限定することな《例示するもの
である． ［ｊ　：　２．　３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−５　−（２−（１−ビロリジニル）エチル１
〜１．５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）一オン（Ｚ）
−２−ブテンニ酸塩 二旦五：　２．　３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−５　−［２−（１−ビロリジニル）エチルｌ
−１．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン下記
の製造例ｌの工程Ｄにおいて得られた化合物２．８５ｇ
及びトリフエニルホスフィン５．２５ｇを無水テトラヒ
ド口フランｌｏｏｃｒｒｒ中に含有させた溶液に１−（
２−ヒドロキシエチル）ビロリジン２．３ｇを添加し、
次いで無水テトラヒド口フラン５０ｃ％中の溶液状のア
ゾジカルボン酸ジエチル３．４８ｇを１０分かけて添加
した．この混合物を周囲温度において２２時間撹拌し、
減圧下で蒸発乾固させて未精製の所望の化合物１５ｇが
得られ、これをシリカを用いたクロマトグラフィーにか
けて、所期の化合物２．６１ｇが採集された．ＣＨ．−
Ｎ Ｏ−ＣＨｓ ＣＱ．−Ｃ！ｌ！（３８） ０−ＣＨｓの０位置の２Ｈ （ｂＣ｝Ｉｓのｍ位置の２Ｈ 他の３個の芳香族Ｈ ２．４５〜３、００　　（ｍ） ３．７７　　（ｓ） ３．４０〜４．５０　　（ｍ） ６．８２　　（ｄ） ７．２５　　（ｄ） ７．１０〜７．６０　　（ｍ） ｌ　二２．３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフエニル
）−５　−［２−（１−ビロリジニル）エチル］−１，
５ーベンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン（Ｚ）−２
−ブテンニ酸塩 工程Ａにおいて得られた化合物２．２６ｇをイソプロピ
ルアルコール１５ｃｒｒｒ中に含有させた溶液に、イソ
プロピルアルコールｌＯｃｒｒｆ中に化学量論的量のマ
レイン酸を含有させた溶液を添加した。この混合物を濃
縮して総容量１５ｃｒｒｒにし、周囲温度において８時
間、及び０℃において一晩静置し、周囲温度において分
離し、イソプロピルアルコール３ｃｒｄ及びエチルエー
テルＬＯｃｒｒｒで洗浄した．化傘物１．４１ｇが得ら
れた，融点１７０℃。これを還流下のイソプロピルアル
コール１５０ｃｒｒ＋’中に溶解させ、濃縮して２０ｃ
ｒｄにし、周囲温度において２０時間静置し、分離し２
た。所望の化合物１．２９ｇが得られた。融点１７０℃
。

分析：　Ｃｚ＠ＨｓｏＮｔＯａＳ Ｃ％ 計算値：　６２．６３ 実測値：６２．５ ＝４９８．６ Ｈ％ ６，０６ ６．３ Ｎ％ ５。６２ ５．５ Ｓ％ ６．４３ ６．２ のＨ Ｏ−ＣＨ． ＮＣＲ．−ＣＨ．−Ｎ Ｎ−ピロリジンのα位置のり ＳＣ＃Ｕｘ−Ｃｊｌ！−　（Ｃｍ｝Ｉｇ）エチレン系 ０−ＣＨｓの０位置のＨ Ｏ−Ｃ｝Ｉ．のｍ位置のＨ ３．７８ ２．７ ６．２３ ６．８５ ７．２１ （ｓ） 〜４．５ （ｓ） （ｄ） （ｄ） （ｍ） １ｉ！ＪＪＬＬ　：　２−　３−ジヒドロ−３−（４−
メトキシフェニル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４　
（５Ｈ）一オン ＩＬＡ：　４−メトキシーα−メチレンベンゼン酢酸メ
チル ナトリウムメチラート１３．８ｇ（ナトリウム５．９ｇ
から製造）及びエチルエーテル４００ｃｒｒ＋’から成
る懸濁液に、４−メトキシフェニル酢酸メチル３６ｇ，
蓚酸ジメチル３２ｇ及びエチルエーテル２５０ｃｒｔ？
の溶液を１５分かけて添加した。

この混合物を還流下で１７時間撹拌した。次いでエーテ
ル２００ｃｒｒｆを添加し、冷却しながら２Ｎ塩酸２０
０ｃｒｒｆを３０分かけて添加した。デカンテーション
した後に、エーテル相を２Ｎ塩酸５０ｃｒｄで洗浄し、
次いで飽和塩化ナトリウム溶液５０ｃｒｄで３回洗浄し
、減圧下で乾固させた．残渣を水４００ｃｒｒ？中に取
り出し、４０％ホルムアルデヒド４０ｃｒｒｒ及び炭酸
カリウム３０．４ｇを痕跡量のヒドロキノンと共に添加
した。周囲温度において３時間撹拌を実施した。酢酸エ
チルで抽出し、水で洗浄した後に、抽出液を減圧下で乾
固させた。残渣をシリカを用いたクロマトグラフィ−（
溶離剤はシクロヘキサンと酢酸エチルとの比９５：５の
混合物）にかけた。所望の化合物２６ｇが得られた。

ＮＭＲスペクトル（　ＣＤＣＩ３．　６０　ＭＨｚ）Ｏ
Ｃ８．　　　　　　　　　２２７　Ｈｚ他の芳香族　　
　　　４０８　〜４４６　ＨｚＩｆｌｕ：　４−メトキ
シーα−メチレンベンゼン酢酸 工程八において得られた化合物２６ｇをテトラヒド口フ
ラン７５０ｃｒｄ中に含有させた溶液に２５％水酸化カ
リウム溶液５００ｃｒｒｉを添加し、この混合物を周囲
温度において６６時間撹拌した．溶媒を蒸発させた後に
、水５００ｃｎｆを添加し、水相を酢酸エチルで洗浄し
、次いでｉＭ塩酸で酸性にした。分離した後番こ、所望
の化合物（融点１１８℃）２３ｇが得られ、これをその
まま次の工程で使用した。

未精製化合物２ｇを水１５０ｃｒｄから再結晶すること
によって分析用試料を得た。精裂化合物１．１ｇが採集
された。融点１１８℃。

０　　　　　　　　　　　　　　　　１６９７　　ｃｍ
−’　　（ｗａｘ．）−Ｃ＝Ｃ−　　　　　　　　　　
　　　　１６１２　　ｃｍ−’　　（Ｆ）＋　　　　　
　　　　　　　　　　　　　１５７５　　ｃｍ−’芳香
族　　　　　　　　１５１３　ｃｍ−’　（Ｆ）二丘工
：　ａ　−　［［（２−アミノフエニル）チオ〕メチル
ー−４−メトキシベンゼン酢酸 エタノール１２５ｃｒｔｒ、４−メトキシーα−メチレ
ンベンゼン酢酸８，９ｇ及び２−アミノチオフエノール
５．３５ｇから成る溶液を７時間加熱還流した。エタノ
ールを蒸発させ、残渣をイソプロピルエーテル５００ｃ
ｒｒｆから結晶化させた。所望の化合物（融点１１８℃
）１１ｇが得られ、これをそのまま次の工程で使用した
。

未精製化合物２００ｍｇをイソプロピルエーテル２０ｃ
ｒｒｆから再結晶することによって分析用試料を調製し
た。精製化合物１４０ｍｇが得られた。融点１１８℃。

ＮＭＲスペクトル（（１：ＤＣｊｊ，　６０　ＭＨｚ）
富Ｃ−ＯＣＲ＄　　　　　　　　　　　　　　　３　　
８　　約　２２５　　１１ｚ＋ＯＭｅ　　　　４　８　
４１７〜４４３　Ｈｚ可動性Ｈ　　　　　　約３　Ｈ　
　３６４　ｔｌｚ他の８　　　　　　　　１６８〜２２
７　Ｈｚｉ　：　２．３−ジヒドロ−３−（４−メトキ
シフエニル）−１．５−ペンゾチアゼピン−４　（５Ｈ
）一オン工程Ｃにおいて得られた化合物１０．３ｇをエ
タノール３００ｃｒｒｒ中に含有させた溶液に冷却しな
がらジシクロへキシルカルボジイミド７ｇを添加した。

周囲温度において１７時間攪拌を実施し，エタノールを
蒸発させ、残渣を酢酸エチル１５０ｃｒｒｆ中に取り出
した。不溶性部分を２戸別し、２戸液を減圧下で蒸発乾
固させた。残渣をイソプロピルアルコール２５ｃｒｎ’
中に取り出し、乾燥させた後に所望の化合物５．８５ｇ
が得られた．融点１４５℃。炉液をシリカを用いたクロ
マトグラフィ−（溶離削はシクロヘキサンと酢酸エチル
との比５：５の混合物）にかけた。イソプロピルアルコ
ール２０ｃｒｄから結晶化させた後に、さらに２．２ｇ
の化合物が採集された。融点１４６℃。

分析：　Ｃ　＋　ｓＨ　ｌ　６ＮＯ２Ｓ　＝２８５．　
３５２Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６７．３４　　　５．３０　　　　４．９１
　　　１１．２３実測値：　６７．１　　　　５．２　
　　　４．７　　　　１１．ＩＩＲスペクトル（ＣＨＣ
ｊｓ　．　Ｎｉｃｏｌｅｔ上）？ＯＭｅ　　　　　　　
　　　　　　２８３８ａｍ−’　　（Ｆ）ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣｊ．　．　９０　ＭＨｚ）ＳＣＨ■一Ｃ！
ｌ｛　　　　　　　　　　２０３〜２４３　Ｈｚ−ＯＣ
Ｒ，　　　　　　　　　　　　　　　２２６　　ＨｚＮ
０　　　　　　　　　　　　　　　　　　４７８　　Ｈ
ｚ芳香族のＨ　　　　　　　４０６　〜４６５　Ｈｚ［
；（±）−３−（３−ブロムー４−メトキシフエニル）
−２．３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチルアミノ）エ
チル］−１．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オ
ン塩酸塩 ＴＪＬＡ＋　３−（３−ブロムー４−メトキシフエニル
）−２．３−ジヒドロ−１．５−ペンゾチアゼピン−４
　　（５Ｈ）一オン 製造例１の工程Ｄにおいて得られた２，３−ジヒドロ−
３−（４−メトキシフェニル）−１．５−ペンゾチアゼ
ビン−４　（５Ｈ）一オン２．　２　８　ｇを酢酸１６
ｃｒｒｒ中に含有させた溶液に、酢酸中のＩＮ臭素溶液
２４ｃｒｒ？を添加した。周囲温度において２２時間撹
拌した後に、エッセンス（ｅｓｓｅｎｃｅ）　Ｇ　１　
０　０ｃｒｒｒを添加し、この溶液をデカンテーション
することによって得られたガム状沈殿を分離し、次いで
これをエタノール２０ｃｒｒｒから結晶化させた。

３０分間撹拌を実施し、次いで分離した．所望の化合物
２．　２　２　ｇが得られた。融点２００℃、次いで２
２０℃．この化合物をそのまま次の工程で使用した． 上記の化合物５４０ｍｇを塩化メチレン２０ｃｒｒｆ中
に溶解させることによって分析用試料を調製した。これ
を活性炭で処理し、枦過し、エタノール５０ｃｒｒｒを
添加し、次いで濃縮して２．５ｃｒ＋｛にした。分離し
た後に、化合物４５０ｍｇが得られた。融点２０６℃、
次いで２２０℃。この化合物を還流下のエタノール６０
ｃｒｒｒ中に再び溶解させ、濃縮して４０ｃｒｒｒにし
、周囲温度において一晩後に分離した。化合物３５０ｍ
ｇが得られた。

融点２１０℃、次いで２２０℃。

分折：　Ｃ＋Ｊ｛，４ＢｒＮＯ＊Ｓ：　３６４．．２ｇ
Ｃ％　　Ｈ％　Ｂｒ％　　Ｎ％　　Ｓ％計算値：　５２
．７５　　３．８７　　２１．９４　　　３．８５　　
　Ｌ８０実測値＋　５２．４　　　３．８　　　２２．
０　　　３．９　　　８．１１ＮＭＲスペクトル（　Ｄ
ＭＳＯ、２５０　ＭＨｚ　）ＳＣＨ．−ＧＯ　　　　　
　　　３．４６〜３．６５　　２ＨＯ−ＣＨｚの０位置
のＨ　　　７．０　（ｄ）Ｂｒの０位置のＨ　　　　　
７．　５７　（ｄ，　ｊ＝２Ｈｓ）−ＯＣＲ．　　　　
　　　　　３．　８１Ｎ−８　　　　　　　　　　９．
９７　（ｓ）他の芳香族　　　　　　７．６０　（ｄ，
ｄ）　ＩＩ｛７．４４　（ｔ）　Ｉ｝Ｉ ７．１４〜７、３２　（ｍ）　３Ｈ 二里上＝　（±）−３−（３−ブロムー４−メトキシフ
ェニル）−２．３−ジヒドロ−５　−［２−（ジメチル
アミノ）エチル］−１．５−ペンゾチアゼビン−４（５
Ｈ）一オン塩酸塩 工程Ａにおいて得られた化合物１．８２ｇをテトラヒド
口フラン１８．２ｃｒｒｆ中に含有させた溶液に、テト
ラヒド口フラン１８．２ｃｒｒｆ中の溶液状のジメチル
アミノエタノール６６９ｍｇを一度に添加し、次いでト
リフェニルホスフィン１．９７ｇを添加した．この混合
物を氷冷し、次いでテトラヒド口フラン１８．２ｃｒｒ
ｒ中にアゾジカルボン酸ジエチル１．３１ｇを含有させ
た溶液を添加し、この全体を周囲温度において１９時間
攪拌した。テトラヒド口フランを減圧下で蒸発させ、Ｉ
Ｎ塩酸５０ｃｒｒｒで３回抽出を実施し、酸性抽出液を
酢酸エチル５０ｃｒｒｒで３回洗浄し、酸性画分を水酸
化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽
出し、抽出液を水で洗浄し、減圧下で濃縮乾固させた。

残渣２ｇが得られ、これをシワ力を用いたクロマトグラ
フィ−（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９：
１の混合物）にかけた。所望の化合物１ｇが塩基の形で
得られた． １漿１立】ｌ： 上記の塩基１ｇを酢酸エチル３０ｃｒｒｆ及びアセトン
ｌｃｒｒｒ中に含有させた溶液に僅かに過剰の塩酸の酢
酸エチル溶液を添加した。所望の塩酸塩１ｇが得られた
．融点１５０’Ｃ． 得られた塩酸塩を還流下のアセトン１５０ｃｒｒｒ中に
溶解させ、次いで？戸過し、濃縮して２０ｃｒｒＩ′に
した．化合物７７０ｍｇが得られた。融点１５２℃．こ
れを再び還流下のアセトンｌＯＯｃｒｒｒ中に溶解させ
、２５℃でエーテル１００ｃｒｒ？を添加することによ
って再結晶した．所望の化合物６００ｍｇが得られた。

融点１５２℃．ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ．　．　４
００　ＭＨｚ　）Ｎ−ＣＨｓ　　　　　　　　　２．８
３　ｐｐｍ　（ｓｌ）３、８７　　（ｓ） ０−ＣＩ＋．の０位置のＨ Ｂｒのｐ位置のＨ ６．８５　　（ｄ） ７．２３　　（ｄ，ｄ） ＢｒのＯ位置のＨ ７．４７　　（ｄ） ［：　２．　３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフエニ
ル）−５　−［２−（４−モルホリニル）エチル１−１
．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン（Ｚｉ２
−ブテンニ酸塩 トリフエニルホスフィン１．９７ｇをテトラヒド口フラ
ン５０ｃ＋ｄ中に含有させた溶液に，テトラヒド口フラ
ン２Ｏｃｒｒｆ中にアゾジカルボン酸ジエチル１．３ｇ
を含有させた溶液を周囲温度において添加した。この混
合物を１０分間撹拌し、製造例ｌの工程Ｄにおいて得ら
れた化合物１．４３ｇを添加し、次いでモルホリノエタ
ノール１ｇを添加した．周囲温度において２４時間撹拌
を実施した。

テトラヒド口フランを蒸発させ、残渣を酢酸エチル７５
ｃイ中に取り出した．ＩＮ塩酸７５ｃｒｒｆで３回抽出
を実施し、次いで酢酸エチル７５ｃｒｒｒで２回洗浄し
、水酸化ナトリウム溶液を添加することによってｐＨ１
０のアルカリ性にした。酢酸エチルｌ００ｃｒｒｒで３
回抽出した後に、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発
乾固させた．化合物１．７ｇが得られ、これをシリカを
用いたクロマトグラフィ−（溶離剤はと酢酸エチルとト
リエチルアミンの比９５：５の混合物）にかけた。化合
物９５０ｍｇが得られ、これに同様にして得られた化合
物１．３４ｇを添加した．この合計２．　２　９　ｇを
シリカを用いたクロマトグラフィ−（溶離剤はシクロヘ
キサンとジオキサンとの比７０　：　３０の冫昆合物）
にかけて、所期の化合物１．６ｇが塩基の形で得られた
。

１皿滅： 上で得られた塩基１．６ｇを４０℃においてイソプロピ
ルアルコール２Ｏｃｒｒｒ中に溶解させた。この溶液に
、イソプロピルアルコール２０ｃ＋ｒｒ中にマレイン酸
０．４６０ｇを含有させた溶液を添加した。この全体を
１６時間静置した。これを分離し、イソプロピルアルコ
ール５ｃｒｒｆ及びエチルエーテル１０ｃｒｄで洗浄し
た。所望の化合物１．２ｇが得られた。融点１７６℃。

アセトニトリルから再結晶することによって、化合物７
８０ｍｇが得られた．融点１７８℃． 分析：　Ｃ．．Ｈ．．Ｎ．Ｏ，Ｓ　＝　５１４．５８Ｃ
％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６０．６８　　　５．８８　　　　５．４５
　　　　６．２３実測値．６０．４　　　　５．９　　
　　５．５　　　　６．ＩＮＭＲスペクトル＜２５０　
ＭＨｚ　％ＣＤＣＩ−　）０−Ｃｊｊｓ　　　　　　　
　　３．７ｇ　（ｓ）約１４　Ｈ　　　　　３．００〜
４．０５　（ｍ）ＮＧＯ−Ｃ！ｌ！−（ＣｅＨｓ）　　
　　　４．４９　（ｍ）０−ＣＨｓの０位置の２１｛　
　　６．８５　（ｄ．　ｊ＝８．５）０−ＣＨ．のｍ位
置の２Ｈ　　　７．２１　（ｄ．　ｊ＝８．５）芳香族
４Ｈ　　　　　　　７．３０〜７．７２　（ｍ）ＣＯ．
！｛−ＣＨ＝Ｃｊ−ＧＯ．Ｈ　　　　６．２４　（３１
［４　：　２．　３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフ
ェニル）−５　−［２−（１−ビペリジニル）エチルｌ
一１．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン（　
Ｅ　）−２−ブテンニ酸塩 製造例１の工程Ｄにおいて得られた化合物４．　２　９
　ｇから出発してトリフエニルホスフィン５．９１ｇ、
アゾジカルボン酸エチル３．９ｇ及びビペリジンエタノ
ール２．９１ｇを用いて、例３におけるように操作を実
施した．乾燥抽出物５．９１ｇが得られ、これをシリカ
を用いたクロマトグラフィ−（溶離剤は塩化メチレンと
メタノールとの比９５：５の混合物）にかけた。化合物
１．　１　５　ｇが得られ、これを酢酸エチル３ｃ％か
ら結晶化させた。所期の化合物２７０ｍｇが塩基の形で
得られた。融点１１０℃。

１形韮： 上記のようにして得られた化合物６４０ｍｇを４０℃に
おいてイソプロピルアルコール２Ｏｃｒｒｒ中に含有さ
せた溶液に、メタノールＳＣｒｒｒ中の溶液状のフマル
酸１８７ｍｇを添加した。この混合物を濃縮して３ｃｍ
にし、酢酸エチル５ｃｒｒｒを添加した。分離した後に
、所期の化合物７７０ｍｇが得られた。融点１７４℃。

還流下のメタノール５ｃｎ｛中に上記の化合物を溶解さ
せることによって２回目の精製を実施した。メチルエチ
ルケトン３０ｃｒｒｆを添加し、次いで濃縮して５ｃｒ
ｒｆにした．０℃において２０時間後に分離を実施した
。

所望の化合物６８０ｍｇが得られた。

分析：　ＣｚｔＨｘｔＮｉＯａＳ　＝　５１２．６０７
Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６３．２６　　　６．２９　　　　５．４６
　　　　６．２５実測値：６３．１　　　　６．３　　
　　５．４　　　　６．２ＣＨ２−Ｓ（Ｃ８ＨＳ） 及び　　　　　　　　　　３．０　〜３．５　（ｍ）　
８８Ｈｚ ３．７６　（ｄｄ，　ｊ＝１２．５　　及び６．５） ０−ＣＨ， ３．７７　　（ｓ） １｛２゜及びＨ６゛ Ｈ３゜及びＨ， ｝１９ ６．８４　　（ｄ，　　ｊ＝８．５） ７、２１　　（ｄ，　　ｊ＝８．５） ７．２７　　（ｄｉ） Ｈ．　　　　　　　　　　　　　　　　７．６３　　（
ｄｉ）Ｃ｝ｌ＝ｃＨ　　　　　　　　　　　　　　６．
７２　　（ｓ）可動性２ｔ｛　　　　　　　９．６７　
（ｍ）皿二：５−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−
２．３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−１
．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オンエタンニ
酸塩 製造例１の工程Ｄにおけるようにして得られた化合物２
．８６ｇ、トリフェニルホスフィン３．９４ｇ、アゾジ
カルボン酸ジエチル２．６ｇ及びジエチルアミノエタノ
ール１．７６ｇから出発して、例３におけるように操作
を実施した。得られた乾燥抽出物５ｇをシリカを用いた
クロマトグラフィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノー
ルとの比９５：５の混合物）にかけた．所望の化合物１
．９ｇが塩基の形で得られた。

１皿滅： 上記の塩基１．９ｇを加温したイソプロピルアルコール
２０ｃｒｒｆ中に含有させた溶液に、メタノールＳｃｒ
ｄ中の溶液状の蓚酸６２３ｍｇを添加した。メタノール
を蒸発させ５この混合物を３時間静置し、分離し、イソ
プロピルアルコール５ｃｎ１′及びエチルエーテル３０
ｃｒｒｆで洗浄した。未精製化合物２．１ｇが得られた
。融点１９５℃。上記のようにして得られた化合物２．
５ｇをエタノールから再結晶して、所望の化合物２，２
ｇが得られた。

融点１９５℃。

分折：　Ｃ．４Ｈ．。Ｎ．０６Ｓ Ｃ％ 計算値：　Ｇ０．７４ 実測値：　６０．６ ＮＭＲスペクトル ２−Ｎ−Ｃ｝ｌ２−Ｃ：Ｈ． −Ｎ’旦上」』 （Ｃ−Ｈｓ）−Ｓ−ＣＨｚ−Ｃ｝｛− ｏ−ｃ｝ｉ． １｛２゜及び１１ｌｌ Ｈ，“及びＨ．゜ ＝　４７４．６０８ Ｈ％ ６．３７ ６，５ Ｓ％ ６，７５ ７．０ Ｎ％ ５．９０ ５．９ ＭＨｚ　　．ＤＭＳＯ） １．１０　　（ｔ） ２．　８５　〜３．　３２　　（ｍ）　　６Ｈ３．３５
〜３．７７　　（ｍ） ３．７２　　（ｓｌ ６．８４　　（ｄ，　　ｊ＝８．５） ７．２４　　（ｄ，　　ｊ＝８．５） 丑旦：２，３−ジヒドロ−５　−［３−（ジメチルアミ
ノ）プロビル］−３−（４−メトキシフエニル１４．５
−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈｌ−オン（Ｅ）−２−ブ
テンニ酸塩 製造例ｌの工程Ｄにおけるようにして得られた化合物１
．４２ｇをジメチルホルムアミドＴｃｒｒｒ中に含有さ
せた溶液に，油中５０％分敗液状の水素化ナトリウム０
．８ｇ（放出水素容量測定１１０ｃ　ｒｄ　）を添加し
た。次いで冷却しなから３−（ジメチルアミノ）ブロバ
ン塩酸塩１．５８ｇを添加した．この全体を６０℃にお
いて４時間撹拌した。

この反応混合物を水１５０ｃｒｒｒ中に注入し、酢酸エ
チル１００ｃｒｒｒで３回抽出し、水で洗浄し、乾燥さ
せ、蒸発乾固させた。オイル分２．３ｇが得られ、これ
をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤は酢酸エ
チルとメタノールとトリエチルアミンの比６０：４０：
３の混合物）にかけた。

所望の化合物９８８ｍｇが塩基の形で得られた。

１皿滅： 上で得られた化合物８３０ｍｇをイソプロピルアルコー
ル１０ｃｒｒｆ中に溶解させ、沸騰メタノール１０ｃｒ
ｄ中にフマル酸２６０ｍｇを含有させた溶液に添加した
。この混合物を撹拌し、次いで周囲温度において３時間
静置した。分離を実施して未精製化合物８６０ｍｇが得
られた。融点１８２℃。これを還流下のエタノール３５
ｃｒｙ？から再結晶した。所望の化合物７４０ｍｇが採
集された。

融点１８４℃。

分折：　ＣｉＳＨ３０Ｎ２０６Ｓ　＝４８６．５８３Ｃ
％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６１．７１　　　６．２１　　　　５．７６
　　　　６．５９実７１ｌｊ値　：　　６１．７　　　
　　　　６．４　　　　　　　　５．７　　　　　　　
　６．４ＮＭＲスペクトル（２５０　ＭＨｚ　，　ＤＭ
ＳＯ）中心のＣＨ，　　　　　　　　　１．６６　（ｆ
ｆｌ）ＮＨ，　　　　　　　　　　　　２．２６　（ｓ
ｌ−Ｃ−０−ＣＨ３ Ｃ｝．−ＣＨ−ＣＨ． （Ｃ，ｔＨｓ） 他のＣＨｉ エチレン系 ０−ＣＨ．の０位置の芳香族 ０−ＣＨｓのｍ位置の芳香族 Ｈ７又は１４， ３．７１　　（ｓ） ４．１３　　（ｍ） ３．３　〜３．８ ６．５４　　（ｓ） ６．８１　　（ｄ，　　ｊ＝８．５　　Ｈｚ）６．８５
　　（ｄ，　　ｊ４．５　　Ｈｚ）７．３３　　（ｔ） Ｈ６又はＨａ　　　　　　　　　　　７．６７　（ｄ）
２ｔ｛　　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．５
９　　（ｍ）［　＋　２．　３−ジヒドロ−３−（４−
メトキシフエニル）−５　−［２−（４−メチル−１−
ピペラジニル）エチルｌ−１．５−ペンゾチアゼビン−
４（５Ｈ）一オンニ塩酸塩 製造例１の工程Ｄ忙おいて得られた化合物２．８６ｇか
ら出発してトリフェニルホスフィン３．９４ｇ，アゾジ
カルボン酸エチル２．６ｇ及び１−（（２−ヒドロキシ
）エチル１−４−メチルビペラジン１．　７　６　ｇを
用いて、例３におけるように操作を実施した．シリカを
用いたクロマトグラフイ−（溶離剤は塩化メチレンとメ
タノールとの比９４：６の混合物）にかけた後に、所期
の化合物１．３２ｇが塩基の形で得られた。

１皿滅： 上で得られた塩基１．３ｇをイソプロビルアルコール１
０ｃｎ？中に含有させた溶液に、酢酸エチル中に３．６
Ｎの塩酸溶液１５ｃ＋ｎを添加した．この混合物を周囲
温度において４時間静置した。分雌？た後に、所望の化
合物１．　１　０　ｇが得られた。融点２０５℃。これ
をエチルエーテルーメタノール混合物（比１：１）から
再結晶した。所望の化合物８００ｍｇが得られた。融点
２０５℃。

分折：　Ｃ．．Ｈ．，Ｃｊ．Ｎ．Ｏ■Ｓ＝　４８４．　
４９２Ｃ％　　Ｈ％　Ｃｊ％　　Ｎ％　　Ｓ％計算値：
　５７．０２　　６．４５　　１４．６３　　　ｇ．６
７　　　６．６２実測値：　５７．０　　　６．６　　
　１４．５　　　ｇ．５　　　６．６ＮＭＲスペクトル
（２５０　ＭＨｚ　．　ＤＭＳＯ）Ｎ−ＣＨ．　　　　
　　　　　２。７９　（ｓ）０−ＣＱｓ　　　　　　　
　　３．７２　（ｓ）１｛２゛及びＨ．’　　　　　　
６．８４　（ｄ）１Ｉ，゛及びＨｓ“　　　　　　７．
２４　（ｄ）可動性２｝１　　　　　　　１１．８６　
（ｅｐ）　＜他のプロトン　　　　　３．０〜３．８　
（ｍ）憇溢：　（±）−２．３−ジヒドロ−３−（４−
メ１・キシフエニル）−５　−［２　−［４−（２−メ
トキシフェニル）−１−ビベラジニル］エチル］−１．
５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）一オンエタン二酸塩 製造例１の工程Ｄにおけるようにして得られた化合物２
．８５ｇから出発してトリフエニルホスフィン３．　１
　５　ｇ、アゾジカルボン酸ジェチル２．０９ｇ及び４
−（２−メトキシフェニル）−１−ビペラジニンエタノ
ール２．　８　４　ｇを用いて、例３におけるように操
作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフィ−（溶
離剤はシクロヘキサンとジオキサンとの比７：３の混合
物）にかけた後に、所期の化合物１．２３ｇが塩基の形
で得られた。

１皿滅： 塩基の形の化合物５７０ｍｇをイソプロピルアルコール
３０ｃｒｒ＋’中に溶解させ、メタノールｌｃｒｒｆ中
の溶液状の蓚酸１４３ｍｇを添加した。この混合物を濃
縮して総量１５ｃｍ’にした。分離した後に、所期の化
合物４１９ｍｇが得られた。融点１２８℃。これをエタ
ノール５０ｃｒｒｆから再結晶し、次いで濃縮して総量
２０ｃｒｒｆにした．所期の化合物２６０ｍｇが得られ
た。融点１３０’Ｃ．匠旦：　（±）−５　−［２　−
　［［ビス（１−メチルエチル）１−アミノ］エチル］
−２．３−ジヒドロー３−（４−メトキシフェニル）−
１．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン塩酸塩
製造例ｌの工程Ｄにおいて得られた化合物２ｇから出発
してトリフェニルホスフィン２．２ｇ、ジイソブロピル
アミノエタノール１．２２ｇ及びアゾジカルボン酸ジエ
チル１．４６ｇを用いて、例３におけるように操作を実
施した．シリカを用いたクロマトグラフィ−（溶離剤は
塩化メチレンとメタノールとの比９５：５の混合物）に
かけた後に、所期の化合物１．７６ｇが塩基の形で得ら
れた。

１形裁： 塩基１．７６ｇを酢酸エチルＳｃｒｒｆ中に含有させた
溶液に、酢酸エチル中の塩酸溶液をｐＨ２が得られるま
で添加した。未精製化合物１．２８ｇが得られた。融点
１４２℃。これをエタノールーエ−？ル混合物から２回
再結晶した。所期の化合物６００ｍｇが得られた。融点
１６０℃。

分折：　Ｃ．．｝Ｉ．．ＣｆｆｉＮ．Ｏ■Ｓ　＝４４９
．０６Ｃ％　　Ｈ％　Ｃｌ％　　Ｎ％　　Ｓ％計算値：
６４．ｌ９　　７．４１　　７．８９　　　６．２４　
　　７．１４実測値：　６４．５　　　７．６　　　７
．７　　　　６．１　　　６．９３，８％溶媒和化合物
。

鯉旦：　（±）−２．３−ジヒドロ−３−（３．４−ジ
メ１一キシフェニル）−５−［２−（ジメチルアミ／　
）エチル］−１．５−ペンゾチアゼピン−４４（５Ｈ）
一オン塩酸塩 製造例２の工程Ｄにおいて得られた化合物３．　１　５
　ｇから出発してトリフエニルホスフィン３．　１　５
　ｇ％Ｎ．　Ｎ−ジメチルエタノールアミン１．２ｃｒ
ｄ及びアゾジカルボン酸ジェヂル１．９ｃｍを用いて、
例３におけるように操作を実施した。所期の化合物２．
１ｇが塩基の形で得られた。

１皿裁： 上で得られた塩基２．１ｇをイソプロピルアルコール９
ｃｒｒ？中に含有させた溶液に、ｐＨｔが得られるまで
塩酸エタノール溶液を添加した。所望の化合物１．２ｇ
が得られた。融点１４８℃。この化合物１．２ｇをイソ
プロピルアルコール８ｃｒｒ（から再結晶して、化合物
８００ｍｇが得られた。融点１５０℃。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｊ．　、２５０　ＭＨｚ　）
Ｓ−ＣＨ＊−ＣＨ　　　　　　　　３．４７　（ｍ）　
２Ｈｓ−ｃＨ＊−ｃｏ　　　　　　　　３．７４　（ｄ
ｄ）　１｝１０−Ｃｉｉ．　　　　　　　　　　３．８
５　（ｓ）及び３．８７　（ｓ）芳香族 ７．３３−７．５４−７．６８　　　４Ｈ可動性８　　
　　　　　　１２．６２ １産旦ユ：２，３−ジヒドロ−３−（３．４−ジメトキ
シフエニル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）
一オン ｆｆＪＬａ　：　３．　４−ジメトキシーα−メチレン
ベンゼン酢酸メチル シリボライト（Ｓｉｌｉｐｏｒｉｔｅ）を用いて乾燥さ
せたトルエン６０ｃＳ中のナトリウム２．　２　９　ｇ
から調製したナトリウムエチラートの０．１モル懸濁液
に蓚酸ジエチル２８．７ｇを添加した。次いで３０〜４
０℃において３．４−ジメトキシフエニル酢酸エチル２
０ｇを添加した．得られた混合物を還流下に２時間保持
し、次いで−３０℃に冷却し、４Ｎ硫酸２　４．　６　
ｃ　ｒｄを迅速に添加した。この混合物を−１０℃に戻
し、ヒドロキノン数ｍｇを添加し、次いで３６％ホルム
アルデヒド水溶液（メタノール１０％で安定化させたも
の）８ｃｒｒ？を添加し、さらに−１０℃において飽和
炭酸カリウム溶液をゆっくり添加した。この混合物を周
囲温度に戻し、２時間撹拌し、３６％ホルムアルデヒド
４ｃｒｄを添加し，周囲温度において１６時間撹拌な実
施した。水１８０ｃｒｒｆを添加し、次いでデカンテー
ションし、減圧下で濃縮乾固させた。所期の化合物２１
ｇが得られ、これをそのまま次の工程で使用した。

ｌ　：　３．４−ジメトキシーα−メチレンベンゼン酢
酸 工程Ａにおいて得られた化合物１８ｇから出発して製造
例１の工程Ｂにおけるように操作を実施した。所望の化
合物８．８ｇ（融点１２８℃）が得られ、これをそのま
ま次の工程で使用した．化合物５４０ｍｇをイソプロピ
ルエーテル１５ｃｒｒ（から再結晶した。所望の化合物
３００ｍｇが得られた。融点１３２℃． ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ！３，　２５０　ＭＨｚ　）
ＣＨｓ−０　　　　　　　　３．９０　（Ｓ）ｉｔ｛　
　　　　　　　　　６．８６　（ｄ，　ｊ＝８）ｌ１４
７。Ｏｎ　（ｄ．　ｊ＝２） ＩＨ　　　　　　　　　　７．０３　（ｄｄ，　ｊ＝８
及び２）−（：，−ＣＯＯＨ　　　　　　　５．９９　
（ｄ，　ｊ＝ｌ）ＣＨｚ　　　　　　　　　６．４９　
（ｄ，　ｊ＝１）（：，ＯＯＨ　　　　　　　　　　　
　　　　１１．５６１　：　α−［［（２−アミノフエ
ニル）チオ］メチルｌ−３．４−ジメトキシベンゼン酢
酸工程Ｂにおいて得られた化合物７．８ｇから出発して
製造例１の工程Ｃにおけるように操作を実施し、所望の
化合物９．１ｇ（融点１６２℃）が得られ、これをその
まま次の工程で使用した。

化合物１ｇをアセトニトリル１５ｃｒｒ＋’から再結晶
して、分析用試料６５０ｍｇが得られた。融点１６４℃
６ 分析：　Ｃｌ，ＨＩＩＮＯ．Ｓ＝　３３３．３３Ｃ％　
　　　　　Ｈ％　　　　　　Ｎ％　　　　　　Ｓ％計算
値：　６１．２４　　　５．７４　　　　４．２０　　
　　９．６１実測値：　６１．１　　　　５．９　　　
　４．４　　　　６．７Ｃｔｌｓ−０ ３．８１ 二昆エ：２．３−ジヒドロ−３−（３．４−ジメトキシ
フエニル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）−
オン 工程Ｃにおいて得られた化合物９．１ｇ、塩化メチレン
１８０ｃｒｒｒ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノブロビル）カルボジイミド塩酸塩６，２５ｇ及びトリ
エチルアミン９ｃｒｒｒを含有させた溶液を周囲温度に
おいて１時間３０分間撹拌した。塩化メチレンを蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル９０ｃｇで取り出した．分離した
後に所期の化合物７．８ｇが得られた。融点１７４℃。

未精製化合物２００ｍｇを酢酸エチル１０ｃｎｉから再
結晶することによって分析用試料を得た。所望の化合物
１２０ｍｇが得られた。融点１８４℃。

分析：　Ｃｌ，Ｈ，，ＮＯ３Ｓ＝　３１５．３８Ｃ％ 計算値：　６４．７３ 実測値：　６４．８ Ｈ％ ５．４３ ５．４ Ｎ％ ４．４４ ４．５ Ｓ％ １０．１６ ｌＯ．３ ２Ｈ ＩＨ Ｓ−ＣＨａ− ６．８２　　（ｍ） ６．８９　　（Ｓ） ３．４６〜３．６６ Ｎ■　　　　　　　　　　　　　７．８９１ＬＬ！：３
−（４−クロルフエニル）−２．３−ジヒド聖−　５　
−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１．５−ペンゾ
チアゼビン−４　（５Ｈ）一オン塩酸塩 製造例３の工程Ｄにおいて得られた化合物３．５ｇから
出発してＮ．Ｎ−ジメチルエタノールアミン１．８ｃｒ
ｔｒ、トリフエニルホスフィン４．　７　２　ｇ及びア
ゾジカルボン酸ジエチル２．８３ｃｒｄを用いて，例３
におけるように操作を実施した。所期の化合物３ｇが塩
基の形で得られた。融点１４８℃。

１形基： 上で得られた塩基３ｇをイソプロピルアルコール９ｃイ
中にＢＡさせ、ｐＨ１が得られるまで塩酸エタノール溶
液を添加した。分離を実施し、次いでイソプロピルアル
コールで洗浄して、所望の化合物２．７ｇが得られた。

融点２４８℃。

分析：　Ｃ，．Ｈ．．（：州２ＳＯ・ＨＣｊ＝　３９７
．３６Ｃ％　　Ｈ％　Ｃｉ％　　Ｎ％　　Ｓ％計算値：
　５７．４２　　５．５８　　１７．８４　　　７．０
５　　　８．０７実測値：　５７．４　　　５．６　　
　１？．９　　　７．０　　　？．８ＣＯＷ　　　　　
　及び　４．２７　（ｍ）　　（ＩＨＩφ 芳香族　　　　　　　　７．３０〜７．５０　　（５Ｈ
）７．５５〜７．８　　　（３Ｈ） ＩＲスペクトルＣＣＨＣＲｘ　．　Ｎｉｃｏｌｅｔ上）
ラクタムタイプのＮＨ　　　不在 ＮＨ”　　　　　　　　　　存在 Ｃ：Ｏｌ６６９ｃＩｌｌ−１ 芳香族　　　　　　　　１５９４　ｃｍ１５８１　ｃｍ
−’ １５６８　ｃｍ−’ １４９４　ｃｍ−’ １ゑ廻ユ：２．３−ジヒドロ−３−（４−クロルフエニ
ル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）一オン′
ＬｘＡ：　４−クロルーα−メチレンベンゼン酢酸メチ
ル エーテル５１０ｃｒｒｆ中にナトリウムメチラート０．
３５１モル（ナトリウム８．０６ｇから製造）を含有さ
せた懸濁液に、４−クロルフエニル酢酸メチル５１ｇ、
蓚酸ジメチル４４ｇ及びエーテル３２０ｃｒｔ？の溶液
を添加した。この全体を還流下で１７時間撹拌し、エー
テル２５０ｃｄを添加した。これを冷却し、ｐＨ１が得
られるまで２Ｎ塩酸２５０ｃｒｒｆをゆっ《り添加した
。デカンテーションし、２Ｎ塩酸５０ｃｒｒ？で洗浄し
、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発乾固
させた後に、オイル状化合物６９ｇが得られ、これを水
（痕跡量のヒドロキノンの存在下）５００ｃｒｄ中に懸
濁させた。４０％ホルムアルデヒド５０ｅｒｒ？を添加
し、この全体を周囲温度において３時間撹拌した。酢酸
エチルで抽出を実施し、抽出液を水で洗浄し、乾燥させ
、蒸発乾固させた，残渣５５ｇが得られ、これをシリカ
を用いたクロマトグラフィ−（溶離剤はシクロヘキサン
と酢酸エチルとの比９５：５の混合物）にかけた。所望
の化合物３３ｇが得られ、これをそのまま次の工程で使
用？た。

二五上：　４−クロルーα−メチレンベンゼン酢酸テト
ラヒド口フラン７００ｃｒｒＩ′及び工程Ａにおいて得
られた化合物１５ｇの溶液に０．　３　３　Ｍ水酸化カ
リウム溶液５３０ｃｒ＋｛を添加した。この全体を周囲
温度において７６時間撹拌した。テトラヒド口フランを
蒸発させ、２Ｎ塩酸で酸性にした。

分離し、水で洗浄し、乾燥させた後に、所期の化合物（
融点１１０℃）１１．７５ｇが得られ、これをそのまま
次の工程で使用した。

化合物３５０ｍｇを水５０ｃｒｒ１″から再結晶するこ
とによって分析用試料を調製した。化合物２００ｍｇが
得られた。融点１１０℃。

分析：　ＣＪｔＣｊＱ■＝　１８２．　６Ｃ％　　　　
■１％　　　Ｃ１％ 計算値：　５９．１９　　　　３．８６　　　　１９．
４１実測値：　５９．１　　　　　３．８　　　　　１
９．５二旦工：　ａ　−　［　［　（　２−アミノフエ
ニル）チ才］メチル］−４−クロルベンゼン酢酸 工程Ｂにおいて得られた酸６ｇをエタノール９０ｃｎイ
及び２−アミノチオフエノール３．　５　ｃ　ｒｔ｛中
に含有させた溶液を還流下で１７時間撹拌した。この混
合物を蒸発乾固させ、残渣を５％メタノール含有塩化メ
チレン５０ｃｒｒｌ中に取り出した。分雌した後に所望
の化合物（融点１４２℃）６ｇが得られ、これをそのま
ま次の工程で使用した。

化合物３５０ｍｇをシクロヘキサン２０ｃｎイ及びイソ
プロピルアルコール２ｃｒｒｆから再結晶することによ
って分析用試料を調製した。化合物２２Ｑｍｇが採集さ
れた。融点１４２℃。

分＋ｈ　：　Ｃ＋５ＨｚＣＩＮ（ｈＳ＝　３０７．７８
９Ｃ％　　Ｈ％　Ｃｌ％　Ｎ％　　Ｓ％ 計算値：　５８．５３　　４．５８　　１１．５２　　
４．５５　　　１０．４１実測値：　５Ｌ５　　　４．
５　　　１１．７　　４．５　　　１０．２Ｌ丘工：２
．３−ジヒドロ−３−（４−クロルフエニル）−１．５
−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン工程Ｃにおい
て得られた酸５ｇ、塩化メチレン１２５ｃｒｒｆ及び１
−エチルー’３−（３−ジメチルアミノブロビル）カル
ボジイミド塩酸塩３．　７　３　ｇの溶液を周囲温度に
おいて２時間３０分間攪拌した。この溶液を蒸発乾固さ
せ、残渣をエタノール２５ｃｒｒｒ中に取り出した。分
雛を実施し、次いでエタノールで洗浄した。所望の化合
物３ｇが得られた。融点１８０℃。２戸？夜をシリカを
用いたクロマトグラフィ−（溶離剤は酢酸エチル）にか
けることによって、さらに５００ｍｇの化合物が採集さ
れた。エタノール１０ｃｎ？から結晶化させた後に、融
点１８０℃。この化合物をそのまま次の工程で使用した
。

化合物３５０ｍｇをエタノール１０ＣＩＴＩ′から再結
晶することによって分析用試料を調製した。化合物２３
０ｍｇが採集された。融点１８０℃。

分析：　Ｃ１ｓＨ＋２ＣｊＮＳＯ　＝２８９．７７Ｃ％
　　Ｈ％　　Ｎ％　Ｃｊ％　　Ｓ％計算値二Ｇ２．１７
　　４．１７　　　４．８３　　１２．２３　　１１．
０６実測値：　６２．３　　　４．２　　　４．９　　
　１２．１　　　１０．７４涯１２：２．３−ジヒドロ
−５　−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（２
−メトキシフェニル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４
　（５Ｈ）一オン？酸塩 製造例４の工程Ｅにおいて得られた化合物２．８５ｇか
ら出発してＮ．　Ｎ−ジメチルエタノールアミン１．　
５　ｃ　ｒｄ、トリフエニルホスフィン３．９３ｇ及び
アゾジカルボン酸ジエチル２．３６ｃｒｒｒを用いて、
例３におけるように操作を実施した。シリカを用いたク
ロマトグラフイー（溶離剤は塩化メチレンとメタノール
との比９０：１０の混合物）にかけた後に、所望の化合
物１．６ｇが塩基の形で得られた。

１皿崖： 上で得られた塩基９００ｍｇをイソプロピルアルコール
５ｃｒｒ？中に溶解させた。ｐＨ１が得られるまで塩酸
エタノール溶液を添加した。分離を実施し、次いでイソ
プロピルアルコールで洗浄し、乾燥させた。所望の化合
物８００ｍｇが得られた。融点約１９５℃。この化合物
８００ｍｇをイソプロビルアルコール５ｃｒｒｆから再
結晶した後に、６３０ｍｇが採集された。融点１９５℃
．分析：Ｃ，。１１■ＮｚＯｓＳ’ＨＣｊ　＝　３９２
．　９４Ｃ％　　　　■１％　　　　Ｎ％　　　Ｃｉ％
計算値＋　６１．１３　　６．４１　　　７、１３　　
　９．０２実測値：６０．８　　　６。５　　　７．０
　　　９．３真空下で１００℃において２．６％損失Ｓ
％ ８．１６ ７．９ ０−ＣＩ＋． ３．７０ Ｓ−ＣＨ．−ＣＨ−ＧＯ （（：−Ｌ） ４．　２０　　ｆｔ，　　ｊ＝ｌＯｆ｛ｚ）Ｓ−ＣＨＩ
−ＣＨ−（：０ （Ｃ６１−１５） ３．５３　　（ｄ） ０−ＣＩ｛．の０位百のＩＨ 芳香族 ６．８０　　（ｄ）　　　　１１４ ６．９７　　（ｔ）　　　　１１１ ７．２　〜７．３５　　　３Ｈ ７．５３　　（ｍ）　　　　２１１ ７．６７　　（ｄ，ｄ）　　　ＩＨ 囚」ｌユ：２．３−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェ
ニル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オ
ン 工程Ａ：２−メトキシフエニル酢酸メチル２−メトキシ
フエニル酢酸４０ｇ、メタノール１６００イ及び硫酸水
溶液（５容量％）８ｃイの溶液を周囲温度において５２
時間撹拌し・た。次いでこれを濃縮して総量約１００ｃ
＋ｄにし、次いで水４００ｃｎ｛を添加した。塩化メチ
レンで抽出を実施し、有機相をＩＮ炭酸カリウム溶液で
洗浄し，、水で洗浄した。減圧下で蒸発乾固させた後に
化合物４１ｇが得られ、これをそのまま次の工程で使用
した。

二丘１：　２−メトキシーα−メチレンベンゼン酢酸メ
チル エーテル４００ｃｒｒｒ中にナトリウムメチラート０．
　２　８　０モル（ナトリウム６．４ｇから製造）を含
有させた懸濁液に、エーテル２５０ｃｒｒｌ’中に工程
Ａにおいて得られた化合物４０ｇ及び蓚酸ジメチル３５
ｇを含有させた溶液を添加した。この混合物を還流下で
１７時間撹拌し、冷却し、エーテル２５０ｃｒｒｆを添
加し、次いでｐＨ１が得られるまで２Ｎ塩酸２００ｃｒ
ｒｆを添加した。デカンテーションを実施し、次いで２
Ｎ塩酸で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
した。蒸発乾固させた後に、オイル分５１ｇが得られ、
これを痕跡量のヒドロキノンの存在下で水４００ｃｒｄ
中にセ、濁させ、４０％ホルムアルデヒド４０ｃｎ｛及
び炭酸カリウム３３．４ｇを添加した。周囲温度におい
て３時間撹拌を実施した。酢酸エチルで抽出した後に、
有機相を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた．残渣をシ
リカを用いたクロマトグラフィ−（溶離剤はシクロヘキ
サンと酢酸エチルとの比９５：５の混合物）にかけた。

所望の化合物２４ｇが採集され、これをそのまま次の工
程で使用した。

１：　２−メトキシーα−メチレンベンゼン酢酸 工程Ｂにおいて得られた化合物２１ｇをテトラヒド口フ
ランＩＣ中に含有させた溶液に０．　３　３　Ｍ水酸化
カリウム水溶液７６５ｃｒｒ？を添加した。周囲温度に
おいて４８時間撹拌を実施した。テトラヒド口フランを
蒸発させ、水相を冷却し、２Ｎ塩酸で酸性にした．分離
を実施し、次いで水で洗浄し、乾燥させた。化合物１６
．８ｇが得られ、これをそのまま次の工程で使用した。

化合物１，６ｇをイソプロピルエーテル３０ｃｒｒｒか
ら加熱一冷却再結晶することによって分析用試料を調製
した。化合物０．８ｇが得られた。融点１４６℃。

分析；Ｃ，。Ｈ＋ｏＯ−＝　１７８．　１８Ｃ％　　　
　Ｈ％ 計算値：　６７．４０　　　　５．６５実測値：　６７
．４　　　　　５．８ 二立上：　ａ−［［（２−アミノフエニル）チオ］メチ
ル］−２−メトキシベンゼン酢酸 エタノール２３０ｃｒｔ？、工程Ｃにおいて得られた化
合物１　６．　３　ｇ及び２−アミノチオフェノール９
．　８　ｃ　ｒｄを含有させた溶液を４時間加熱還流し
た。エタノールを蒸発させ、残渣２８ｇをシリカを用い
たクロマトグラフィー｛溶離剤はシクロヘキサンー酢酸
エチル（比６：４））にかけた。化合物１４ｇが得られ
、これをシクロヘキサン２５ｃｒｒ？及びイソプロピル
アルコールｌｃｒｒｆから結晶化させた。所望の化合物
（融点８５℃）ｆ２．５ｇが得られ、これをそのまま次
の工程で使用した。

上で得られた化合物１８０ｍｇをシクロヘキサン３ｃｒ
ｒｒ及びイソプロピルアルコール０．　１　ｃ　ｒｒ？
から再結晶することによって分析用試料を調製した。精
製化合物８０ｍｇが採集された。融点９０℃． 分折：　Ｃ＋ａＨ＋，ＮＯｓＳ＝　３０３．３７２Ｃ％
　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６３．３４　　　５．６５　　　　４．６１
　　　１０．５７実測値：　６３．５　　　　５．８　
　　　４．６　　　　１０．５ＮＭＲスペクトル（ＣＤ
Ｃｊｘ　．　６０　ＭＨｚ）Ｓ−ＣＩ＋．−ＣＩ　　　
　　　　　１６９〜２１３．　５Ｓ−ＣＩ．一Ｃ｝Ｉ　
　　　　　　　２４１〜２５６芳香族　　　　　　　　
３８８〜４４４ｌ　：　２．３−ジヒドロ−３−（２−
メトキシフェニルｌ−１．５−ペンゾチアゼビン−４（
５Ｈ）一オン工程Ｄにおいて得られた酸１１．７ｇ、ジ
シクロへキシルカルボジイミド７．９５ｇ及びエタノー
ル３５０ｃｒｒ？を周囲温度において６時間攪拌した。

蒸発乾固させた後に残渣を塩化メチレンｌ　５００ｃｒ
ｒ？中に取り出し、不溶性部分を枦別し、冫戸液を濃縮
乾固させ、残渣をエタノール１５００ｃｔｄ中に取り出
し、分離を実施した。所望の化合物（融点２１９℃）９
．６ｇが採集され、これをそのまま次の工程で使用した
。

化合物３５０ｍｇをエタノール４０ｃｒｒｆから再結晶
することによって分析用試料を調製した。所望の構造の
化合物２４０ｍｇが得られた。融点２２３℃。

分析：　Ｃ＋−Ｈ１ｓＮＯａｓ＝　２８５．３５Ｃ％　
　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６７．３４　　　５．３０　　　　４．９１
　　　１１．２３実測値：５７。２　　　　５．２　　
　　４．９　　　　１１．３ＮＭＲスペクトル（　Ｄ）
４ＳＯ、２５０　ＭＨｚ　）Ｓ−ＣＨ．−ＣＨ−ＣＯ　
　　　　　　　　　４．１３（Ｃａ｝Ｉ，） ０−ＣＩ３　　　　　　　　　　　　　　　　３．６３
芳香族　　　　　　　　６．８４〜７．６１医上ト２，
３−ジヒドロ−５　−（２−（ジメチルアミノ）エチル
］−３−（４−メトキシフエニル）−１．５−ペンゾチ
アゼビン−４（５Ｈ）一オン（Ｅ）−２−ブテンニ酸塩 製造例ｌの工程Ｄにおいて得られた化合物３ｇから出発
してトリフェニルホスフィン４．　１　１　ｇ、Ｎ．Ｎ
−ジメチルエタノールアミン１．５８ｃｍ’及びアゾジ
カルボン酸ジエチル２．４７ｇを用いて、例３における
ように操作を実施した。シリカを用いたクロマトグラフ
ィー（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９５：
５の混合物）にかけた後に、所望の化合物２．８ｇが塩
基の形で得られた。

１皿蔦： 上で得られた化合物２，８ｇを酢酸エチル３Ｏｃｒｒｒ
中に溶解させ、エタノール２Ｓｃｔｒｒ中にフマル酸０
．９１ｇを含有させた溶液を添加した。分離した後に、
所望の化合物１．８ｇが得られた。融点１６２℃。この
化合物を酢酸エチル２　２　５　ｃｍから濃縮してｌ１
０ｃｎ｛にして再結晶した。化合物１．５１ｇが採集さ
れた．融点１６２℃．分折：　ＣｚＪｘｓＮｉＯａＳ±
４７２．　５４Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６０．９９　　　５．９７　　　　５．９２
　　　　６．７８実測値：　６１．０　　　　６．０　
　　　５．９　　　　６．６？　−　Ｃ　Ｈ■一ＣＨ−
　　　　　　　　　　　　２．４３〜４．１６鯉旦：　
（±）−２．３−ジヒドロ−５　−［２−（ジメチルア
ミノ）エチル］−３−（４−メトキシフエニル）−１．
５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）−オン（Ｅ）−２−
ブテンニ酸塩 工丘五二　（±）−２．３−ジヒドロ−３−（４−メト
キシフェニル）−４−オキソー１．５−ペンゾチアゼビ
ン−５　（４Ｈ）一酢酸エチル 製造例１の工程Ｄにおけるようにして得られた化合物６
．８４ｇをジメチルホルムアミド３０ｃｒｒ？中に含有
させた溶液に、＋１５〜＋２０℃において油中５０％分
敗液状の水素化ナトリウム１．３５ｇを添加した。この
混合物を２０℃において１５分間撹拌した（放出水素容
量５４０ｃｒｒｒ）。これを＋５℃〜＋１０℃に冷却し
、ブロム酢酸エチル３．１２ｃｒｒｒを添加した．周囲
温度において１時間攪拌を実施し、この混合物を水２０
０ｃｒ＋｛中に注入し、エーテルで抽出した。抽出液を
水で洗浄し、減圧下で蒸発させた後に、オイル分９ｇが
得られ５これをシリカを用いたクロマトグラフィー（溶
離削は塩化メチレンとメタノールの比９９：１の混合物
）にかけた。所期の化合物６．８ｇが得られ、これをそ
のまま工程Ｂで使用した。

二五上：　（±）−２．３−ジヒドロ−３−（４−メト
キシフエニル）−４−オキソー１．５−ペンゾチアゼビ
ン−５　（４Ｈ）一酢酸 工程Ａにおいて得られた化合物６．８ｇを水と酢酸と硫
酸との等量の混合物１３６ｃｒｒ？中に溶解させた。こ
の全体を周囲温度において１９時間撹拌した。水４００
ｃｒｒｒをゆっくり添加し、１０分間撹拌し、分離を実
施した。所期の化合物（融点１８０℃）５．３ｇが得ら
れ、これをそのまま次の工程（工程Ｃ）で使用した。

上で得られた酸２．７ｇから出発して還流下の２０倍容
屋のエーテルから２回連続的に再結晶することによって
分析用試料を調製した。化合物１．　１　５　ｇが採集
された。融点約１９０℃。

分析：　Ｃ，　ａＨ１　，ＮＯ４Ｓ＝　３４３．　４０
Ｃ％　　　　　　Ｈ％　　　　　　Ｎ％　　　　　　Ｓ
％計算値：　６２．９６　　　４．９９　　　　４．０
８　　　　９．３３実測値：　６２．９　　　　５．０
　　　　３．９　　　　９．３Ｌユエ：２，３−ジヒド
ロ−５−（２−ヒドロキシエチルｌ−３−（４−メトキ
シフエニル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ
）一オン 工程Ｂにおいて得られた酸３４４ｇをテトラヒド口フラ
ン３４、４ｃｒｒｒ中に含有させた溶液に、テトラヒド
口フラン中に２Ｍの濃度のボランージメチルスルフィド
錯体７．　Ｓ　ｃ　ｒｄを＋１０℃において１０分かけ
て添加した。周囲温度において１８時間攪拌した後に、
さらにｌｃｒｒｆのボランージメチルスルフィド錯体溶
液を添加し、さらに周囲温度において６時間撹拌した。

メタノール５ｃｉを添加し、次いで減圧下で蒸発乾固さ
せ、水１００ｃｒｒｒを添加し、塩化メチレン４０ｃｒ
ｒｆで３回抽出を実施し、次いで３戸過し、乾燥させ、
減圧下で蒸発乾固させた。残渣３．　８　ｃ　ｒｒｆを
エーテル５ｃｒｒ？から結晶化させて、所期の化合物（
融点１３３℃）１．９ｇが得られ、これをそのまま次の
工程で使用した。

上記の化合物１５０ｍｇをエーテルから再結晶すること
によって分析用試料を調製した。所望の化合物１２５ｍ
ｇが得られた．融点１３５℃。

分析：　Ｃ．６Ｉ｛．．ＮＯ．Ｓ＝　３２９．　４０Ｃ
％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６５．６３　　　５．８１　　　　４．２５
　　　　９．７３実測値：６５．５　　　　５．８　　
　　４、ｌ９．７！丘工：２．３−ジヒドロ−５−（２
−クロルエチル）−３−（４−メトキシフエニル）−１
．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン 工程Ｃにおいて得られた化合物３２９ｍｇを塩化メチレ
ン３．３ｃｒｒｆ中に含有させた溶液に塩化チオニル０
．１４ｃ＋ｄを添加した。この混合物を周囲温度におい
て１５分間撹拌し５次いで減圧下で蒸発乾固させた。残
渣をエーテル２５ｃｒｄ中に取り出し、加熱還流し、活
性炭で処理し、清過し、濃縮して７ｃｒｒｆにした。分
離した後に、所期の化合物（融点約７０℃）３００ｍｇ
が得られ、これをそのまま工程Ｅで使用した。

上記の化合物３ｏｏｍｇを加温したメチルエチルケトン
ｌｏｃｆｆｌ中に溶解させ、濃縮して２ｃｒｒ？にし、
次いでベンタン２ｃｒｒｉ’を添加することによって分
析用試料を調製した。分離した後に、所望の化合物６５
ｍｇが得られた。融点約７０℃。

分析：Ｃ＋ａＨ＋。ＮＯＩ（ＪＳ＝　３４７．８５＋メ
チルエチルケトン１７２モル Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　Ｃｔ％ 計算値＝６２、５７　　　５．７ｇ　　　　３．６５　
　　９．２３実測値：　６２．５　　　　５．８　　　
　３．７　　　　９．３二丘上：　（±）−２．３−ジ
ヒドロ−５　−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３
−（４−メトキシフェニル）−１，５−ペンゾヂアゼビ
ン−４（５Ｈ）一オン（Ｅ）−２−ブテンニ酸塩 工程Ｄにおいて得られた化合物３４８ｍｇとエタノール
中３３％のジメチルアミン１．　７　ｃ　ｒｒｆとを含
有させた懸濁液を密閉容器中で周囲温度において３０分
間及び５０℃において１８時間攪拌した。この混合物を
減圧下で蒸発乾固させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液４０
ｃｒｒ？を添加し、塩化メチレンで抽出を実施した．抽
出液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた
。残渣２８０ｍｇをシリカを用いたクロマトグラフィ−
（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９５：５の
混合物）にかけて、所期の化合物４３ｍｇが塩基の形で
採集された。

１形基： 上で得られた塩基４３ｍｇをメタノールＢｃｒｒｒ中に
含有させた溶液にフマル酸１４ｃｒｄ及び酢酸エチル１
５ｃｒｄを添加した。得られた混合物を濃縮して４ｃｒ
ｒｒにし、分離し、酢酸エチルで洗浄し、次いでエーテ
ルで洗浄した。所望の化合物４０ｍｇが得られた。融点
１６２℃。

匠長：　（±）−２．３−ジヒドロ−５　−（２−（ジ
メチルアミノ）エチルｌ−３−（４−ヒドロキシフエニ
ル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）一オン塩
酸塩 例１３において得られた化合物２．１ｇを周囲温度にお
いて濃臭化水素酸２０ｃイで２４時間処理し、この反応
混合物を氷水１　００ｇ中に注入し、次いで重炭酸ナト
リウムを添加することによってこの混合物を中和した。

塩化メチレンで抽出し、抽出液を水２０ｃｒｎ’で２回
洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。所期の化
合物１．５４ｇが塩基の形で得られた。

１肚滅： 上で得られた化合物１．５ｇをメチルエチルゲトン１０
ｃｒｒｆ中に含有させた溶液に、ｐＨ１が得られるまで
塩酸の酢酸エチル溶液を添加した。メチルエチルケトン
を添加することによって一定容量を保ちながら酢酸エチ
ルを蒸発させた。分離を実施し、次いでメチルエチルケ
トンで洗浄し、次いでエチルエーテルで洗浄した。所望
の化合物７４０ｍｇが得られた。融点約２２０℃。

上記のようにして得られた化合物１．２２ｇをイソプロ
ピルアルコール４０ｃｒｒｒから再結晶することによっ
て分析用試料を調製した。純粋化合物９００ｍｇが採集
されれた。融点２４０℃。

分析：　Ｃ＋ｅＨ＊＊ＣｊＮｔＯａＳ　＝　３７１１．
９２４Ｃ％ 計算値：６０．２３ 実測値：６０．１ Ｈ％ ６．１２ ６．２ Ｎ％ ９．３６ ９．４ Ｃｌ　　％　　Ｓ％ ７．３９　　　　８．４６ ７．３　　　　　８．４ 芳香族　　　　　　　　７．０９〜７．６７鯉旦：　（
±１−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２．３−ジ
ヒドロ−３−（４−メトキシフエニル）−４−オキソー
１．５−ペンゾチアゼビン−５　（４Ｈ）一アセトアミ
ド塩酸塩 例ｌ４の工程Ｂにおけるようにして製造した（土）−２
．３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフエニル）−４−
オキソー１，５−ペンゾチアゼビンー５（４Ｈ）一酢酸
１．７１ｇ、塩化メチレン１７ｃｒｒｉ’、Ｎ．　Ｎ−
ジエチルエチレンジアミン１．７４ｇ及びｌーエチル−
３−（ジメチルアミノブロビル）カルボジイミド塩酸塩
３．８２ｇを１時間３０分間撹拌した．この溶液を水５
０ｃｒｒｒ中に注入し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１
０ｃｒｒｒを添加し、塩化メチレンで抽出を実施した．
抽出液を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で溶媒を除去し
た。未精製化合物３．６ｇが得られ、これをシリカを用
いたクロマトグラフィ−（溶離剤は塩化メチレンとメタ
ノールとの比８：２の混合物）にかけた。所期の化合物
１．６ｇが塩基の形で得られた。この塩基をイソプロピ
ルアルコール５ｃｒｒｆ中に溶解させ、塩酸の酢酸エチ
ル溶液を添加した。所期の塩酸塩１．５ｇが採集され，
これをイソプロピルアルコールから再結晶して、純粋化
合物５２５ｍｇが得られた。融点１６０℃。

土折：　Ｃｚ４ＨｓＩＮ＊ＯｓＳ・ＨＣＩＣ％　　Ｈ％
　　Ｃｊ％　　Ｎ％　　Ｓ％計算値：　６０．３０　　
６．７５　　　７．４２　　　１１．７９　　　６．７
１実測値：　６０．０　　　６．７　　　７．２　　　
８．８　　　６．７ＮＭＲスペクトル ？　Ｉ＋　．　−　Ｃ　Ｉ｛■ ｏ　−　ｃ　ｌ１３ １．１９　　（ｔ１ １．２８　　ｆｔ） ３．７６　　（ｓ） ０　−　Ｃ　Ｈ，の０位置の２８　　　６．８２　（ｄ
ｌＯ−ＣＨ３のｍ位置の２０　　　７．３１　（ｄ）２
０　　　　　　　　　　　　　　　　　　７．５１　　
（ｍ）１１４　　芳香族プロトン　　　？．１；８　（
ｄ）ＩＨ　　　　　　　　　　　　７．３１　（ｍ）Ｎ
−Ｈ−（：Ｈ．　　　　　　　　　８．６７　（可動性
１．）可動性プロトン　　　　　１１．０９　（ｓ，ｌ
）鮭１７＋（±１−２．３−ジヒドロ−５−［４・（ジ
メチノレアミノ）ブチル］−３−（４−メトキシフェニ
ル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４（５Ｈ）−オン（
Ｅ）−２−ブテンニ酸塩 テトラヒド口フラン３５０ｃｒｒｆ中にトリフェニルホ
スフィン１３．８ｇを含有させた溶液に、テＩ・ラヒド
ロフラン１５０ｃ＋ｎ中の溶液状のアゾジカルボン酸ジ
エチル９ｇを周囲温度においてｌ５分かけて添加した。

この混合物を１０分間撹拌し、次いで製造例１の工程Ｄ
におけるようにして得られた２．３−ジヒドロ−３−（
４−メトキシフエニル）−１．５−ペンゾチアゼビン−
４　（５Ｈ）一オン１０ｇを３分かけて添加し、１０分
間撹拌し、次いでジメチルアミノブタノール６ｇを添加
した。

周囲温度において５分間撹拌した後に、テトラヒド口フ
ランを蒸発させ、２Ｎ塩酸で抽出を実施し、抽出液を酢
酸エチルで洗浄し、水相を一緒にし、次いで水酸化ナト
リウム溶液でアルカリ性にし、塩化メチレンで抽出し、
塩化ナｌ・リウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固
させた。未精製化合物５，７ｇが得られ、これをシリカ
を用いたクロマトグラフィ−（溶離剤は塩化メチレンと
メタノールとの比９０：１０の混合物）にかけた。所期
の化合物２ｇが塩基の形で得られ、これをイソプロピル
アルコール中に取り出し、フマル酸０．６ｇを添加した
．所期の化合物１．３５ｇが得られた。イソプロピルア
ルコールから又はアセトニトリルから再結晶した後に、
融点１４４℃。

庄近：　Ｃ．．Ｈ．．０．Ｎ．Ｓ Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６２．３８　　　６．４４　　　　５．５９
　　　　６．４０実測値：　６２．４　　　　６．２　
　　　５．７　　　　６．３鯉」：（±）−２．３−ジ
ヒドロ−５　−［２　−［　［　２　−（３．４−ジメ
トキシフエニル）一エチル］メチルアミノ］エチル］−
３−（４−メトキシフェニル）−１．５−ペンゾチアゼ
ビン−４（５Ｈ）−オンエタンニ酸塩 例ｌ４の工程Ｄにおけるようにして製造した２．３−ジ
ヒドロ−５−（２−クロルエチル）−３　−（４　−メ
トキシフエニル）−１．５−ペンゾチアゼビン−４（５
Ｈ）一オン８００ｍｇ及び３．４−ジメトキシーβ−フ
ェネチルメチルアミン１．６ｇを１４０℃において５分
間撹拌した，得られた溶液を冷却し、塩化メチレン中に
取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し，乾燥
させ．減圧下で蒸発乾固させた．未精製化合物２．２５
ｇが採集され、これをシリカを用いたクロマトグラフィ
−（溶離剤は塩化メチレンとメタノールとの比９：１の
混合物）にかけて、所期の化合物９００ｍｇが塩基の形
で得られ、これをメタノールＱｃｒｒｆ中に溶解させた
。蓚酸２２３ｍｇを添加し、この混合物を加熱し、イソ
プロピルアルコール４０ｃｒｒ？を添加し，この全体を
濃縮して２０ｃｒｒｒにし、結晶化を開始させた．周囲
温度において４時間放置し、分離して、所期の化合物５
５０ｍｇが採集された。

メタノール及びイソプロピルアルコールから再結晶し、
次いでメタノール及びエーテルから再結晶した後に、融
点１８０〜１９０℃。

立逝：　Ｃｘ＋ＨｓＪ＊ＯｍＳ Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６２．４０　　　６．０８　　　　４．７０
　　　　５．３７実測値：６２．２　　　　６．１　　
　　４．６　　　　５．４鮭旦：　（±）−２．３−ジ
ヒドロ−５　−（２−（ジメチルアミノ）エチル］−３
−（３−メトキシフェニル）−１．５−ペンゾチアゼビ
ン−４（５Ｈｌ−オンエタンニ酸塩 ２．３−ジヒドロ−３−（３−メトキシフニニノレ）−
１，５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オンｌ，４
３ｇ、テトラヒド口フラン２５ｃ％、ジメチルアミノエ
タノール５３５ｍｇ及びトリフエニルホスフィン１．５
７ｇから成る懸濁液に、テトラヒド口フランＳｃｒｄ中
の溶液状のアゾジカルボン酸ジエチル１．０４ｇを周囲
温度において１０分かけて添加した．得られた混合物を
周囲温度に戻し、２４時間撹拌し、テトラヒド口フラン
を蒸発させ、２Ｎ塩酸３０ｃイを添加し、酢酸エチルで
抽出を実施した。抽出液を再び塩酸で洗浄し、水相を一
緒にし、４℃に冷却し，水酸化ナトリウム溶液でアルカ
リ性にした。酢酸エチルで抽出を実施し、抽出液を水で
洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた。未精製化
合物１．６ｇが得られ、これをシリカを用いたクロマト
グラフィ−（溶離剤はシクロヘキサンとジオキサンとの
比６０　：　４０の混合物）にかけた．所期の化合物１
．０５ｇが塩基の形で採集され（Ｒ，　＝Ｏ、１０）．
これをイソプロピルアルコール２０ｃｒｒｒ中に溶解さ
せた。メタノール中の溶液状の蓚酸３７１ｍｇを添加し
た。部分的濃縮を実施して結晶化を開始させ、分離した
後に所期の化合物１．２ｇが得られた。エタノールから
再結晶した後に、融点２０８℃。

Ｕ：Ｃ．。Ｈ．４Ｎ．Ｏ．Ｓ−Ｃ．Ｈ．０．　（　１　
５　０℃において乾燥させた化合物） Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：５９．１８　　　５．８７　　　　６．２７　
　　　７．１８実測値：　５９．３　　　　５．９　　
　　６．３　　　　７．０例ｌ９の出発時に用いた２．
３−ジヒドロ−３−（３−メトキシフェニル）−１．５
−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オンは、次のよう
にして製造した： ｘＬＡ：　３−メトキシフェニルプロパンニ酸ジメチル メタノール５０ｃｒｒｒ中のナトリウム１．４８ｇを溶
液が得られるまで撹拌した．濃縮乾固させた後に、トル
エン４０ｃｒｒｒを添加し、次いで蒸発乾固させ、エチ
ルエーテル１００ｃｒｒ？を添加した。次いでエチルエ
ーテル６５ｃｒｒｒ中に３−メトキシフェニル酢酸メチ
ル９ｇ及び蓚酸ジメチル８ｇを含有させた溶液を周囲温
度において１５分かけて添加した。得られた懸濁液を５
０℃において２１時間撹拌した。＋５℃に冷却し、エー
テル１００ｃｒｄを添加し、２Ｎ塩酸で酸性にし、水５
０ｃイを添加し、得られた溶液をエーテルで抽出した．
抽出液を２Ｎ塩酸で洗浄し、次いで飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。

所期の化合物１３ｇが採集され、これをそのまま次の工
程で使用した。

．ＩＪＪ＝３−メトキシーα−メチレンベンゼン酢酸メ
チル 工程Ａにおいて得られた化合物１１ｇを水１００ｃｒｒ
ｒ中に含有させた懸濁液に、水中に３７％のホルムアル
デヒドｌＯ．８ｃｒｆ，炭酸カリウム８．２ｇ及びヒド
ロキノン５ｍｇを添加した。周囲温度において２時間撹
拌を実施し、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
で洗浄し、乾燥させ、減圧下で蒸発乾固させた．所期の
化合物９．６ｇが得られ、これをそのまま次の工程で使
用した． ｆｆｌ：　３−メトキシーα−メチレンベンゼン酢酸 水１　２　１　ｃｒｒｒ中の粒状水酸化カリウム４．８
２ｇを、工程Ｂにおいて得られた化合物９．６０ｇをテ
トラヒド口フラン１　２　ｌ　ｃｒｄ中に含有させた溶
液と共に周囲温度において５時間撹拌した。テトラヒド
口フランを蒸発させ、酢酸エチルで抽出を実施した。抽
出液を水で洗浄し、水相を一緒にし、濃塩酸で酸性にし
た。再び酢酸エチルで抽出を実施し、抽出液を水で洗浄
し、乾燥させ、減圧下で濃縮乾固させた。所期の化合物
９．２ｇが得られ、これをそのまま次の工程で使用した
。

二丘上：ａ−［［（２−アミノフエニル）チオ］メチル
１−３−メトキシベンゼン酢酸 工程Ｃにおいて得られた化合物８．９ｇ及びエタノール
１３０ｃｒｒｆから成る溶液にアミノチオフエノール７
．　６　ｃ　ｒｄを添加した。得られた溶液を９５℃に
おいて１時間３０分間撹拌し、周囲温度に戻した。減圧
下でエタノールを除去し、イソプロピルエーテル５０ｃ
ｒｒｒを添加して、結晶化を開始させて、所期の化合物
７．２ｇを分離させ、減圧下で８０℃において乾燥させ
た。母液をシリカを用いたクロマトグラフィー（溶離剤
は酢酸エチルとシクロヘキサンとの比１：１の混合物）
にかけた後に、純粋化合物７　１　０ｍｇが採集された
（Ｒ，＝０．１６）。エーテルから結晶化させた後に、
融点１　２　８℃。

立折：　Ｃ，．Ｈ，，ＮＯ．Ｓ Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６３．３５　　　５．６５　　　　４．６２
　　　１０．５７実測値：　６３．５　　　　５．５　
　　　４．５　　　　１０．６ｌ：　２．３−ジヒドロ
−３−（３−メトキシフエニル）−１．５−ペンゾチア
ゼビン−４　（５Ｈ）一オン工程Ｄにおいて得られた化
合物３．６４ｇを塩化メチレン１１０ｃｒｒｒ中に含有
させた懸濁液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
ブロビル）カルルボジイミド塩酸塩４．６０ｇを１０℃
において２分かけて添加した。この全体を周囲温度にお
いて３０分間撹拌し、水３．　Ｏ　Ｏ　ｃ　ｒｄを添加
し、塩化メチレンで抽出を実施した。抽出液を水で洗浄
し、乾燥させ、活性炭で処理し、２戸過し、溶媒を減圧
下で除去した。未精製化合物３．　５　５　ｇが得られ
、これを酢酸エチルから結晶化させて、所期の化合物３
．　ｌ　Ｏ　ｇが得られた。エタノールから再結晶した
後に、融点１９８℃。

立逝：　Ｃ１−ＨＩｓＮＯ−Ｓ Ｃ％　　　Ｈ％　　　Ｎ％　　　Ｓ％ 計算値：　６７．３５　　　５．３０　　　　４．９１
　　　１１．２４実測値：　６７．６　　　　５．１　
　　　４．７　　　　１１．３匠且：　（±）−２．３
−ジヒドロ−５　−［２　１ジメチルアミノ）エチル］
−３　−［４−（トリフルオルメチル）フェニル］−１
．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オンエタンニ
酸塩 テトラヒド口フラン１００ｃｎ｛中にトリフエニルホス
フィン３，８ｇを含有させた溶液に、２．３−ジヒドロ
−３　−［４−（トリフルオルメチル）フエニル］−１
．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オン３．　１
　２　ｇ及び次いでジメチルアミノエタノール？．２５
ｇを一度に添加した。この混合物を５分間撹拌し、次い
でテトラヒド口フラン５０ｃｒｒｒ中にアゾジカルボン
酸ジエチル２．５２ｇを含有させた溶液を周囲温度にお
いて１０分かけて添加した。

周囲温度において２３時間撹拌した後に、テトラヒド口
フランを蒸発させて、未精製化合物１３ｇが得られ、こ
れをシリカを用いたクロマトグラフィ−（溶離剤はメタ
ノールと塩化メチレンとの比１０：９０の混合物）にか
けた。所期の化合物２．２ｇが塩基の形で採集され、こ
れをイソプロピルアルコール６０ｃｒｒｒ中に溶解させ
た。メタノール２Ｏｃｒｄ中の溶液状の蓚酸０．７ｇを
添加した。

部分的濃縮を実施して結晶化を開始させ、４時間放置し
、次いで分離し、イソプロピルアルコールで洗浄し、減
圧下で１００℃において乾燥させた。所期の化合物２．
１ｇが得られた。イソプロビルアルコールから再結晶し
た後に、融点１７９℃。

立逝：Ｃ２■Ｈ＊ＪＪｚＯｓＳ Ｃ％　　Ｈ％　　Ｆ％　　Ｎ％　　Ｓ％計算値：　５４
．５４　　４．７８　　１１．７６　　　５．７８　　
　６．６２実測値：５４．２　　　４。７　　　１１．
５　　　５．７　　　６．８出発時に用いた２．３−ジ
ヒドロ−３−［４−（トリフルオルメチル）フェニル］
−１．５−ペンゾチアゼビン−４　（５Ｈ）一オンは、
次のようにして製造した： 二五五：　ａ　−　［　［　（　２−アミノフエニル）
チオ］メチル］−４−（トリフルオルメチル）ベンゼン
酢酸Ｊ．　Ｍｅｄ．　Ｃｈｅｍ．　（１９６９）　　１
２　（３１　４７７　〜４８０に示されたようにして製
造したα−メチレン−４−（トリフルオルメチル）ベン
ゼン酢酸４３ｇをエタノール３００ｃｒｒｆ中に含有さ
せた溶液にアミノチオフェノール２０．４１ｇを一度に
添加し、、この全体を２時間加熱還流した。エタノール
を蒸発させ、残渣をエチルエーテル６００ｃｒｒ＋’中
に取り出し、部分的に濃縮し（３００Ｃｒｒｒ）．イソ
プロピルエーテル２　０　０　ｃｒｒｒを添加し、濃縮
して１００ｃｒｒ？にし、氷冷水中で３０分間冷却し、
結晶化した化合物を分離し、イソプロピルエーテルで洗
浄し、減圧下で１００℃において乾燥させた。所期の化
合物２１９ｇが回収された。融点約１３８℃。

二丘上：２．３−ジヒドロ−３　−［４−（トリフルオ
ルメヂル）フェニル］−１．５−ペンゾチアゼビン−４
（５Ｈ）一オン 工程Ａにおいて得られた化合物１．５５ｇを塩化メヂレ
ン２５ｃｒ１１′中に含有させたの懸濁液に１一エチル
−３−（３−ジメチルアミノブロビル）カルルボジイミ
ド１７４ｇを添加した。この混合物を３０分間撹拌し、
塩化メチレン５０ｃｒｒｆを添加し、次いで水で洗浄し
、塩化メチレンで抽出し、有機相を乾燥させ、減圧下で
濃縮乾固させた。所期の化合物１．２５ｇが採集され、
これをイソプロピルアルコールから再結晶した。融点１
９５℃。

亙旦］］１匪究 ウレタン１．２０ｇ／ｋｇを用いて腹腔内経路で麻酔を
かけられた体重３００〜３５０ｇの雄ラットを気管切開
して、人工呼吸（１回３ｍρの通気で毎分４０〜５０回
）にかけた。

Ｄ　Ｔｌ誘導における信号についてラットの心電図を記
録するために、皮下に針を埋め込んだ。

被検化合物を静脈経路又は経口で投与した。

静脈経路で投与した場合には５分後に、経口投与した場
合には１時間後に、ラットの頚静脈にアコニチン溶液を
毎分１０μｇで０．　２　ｍ　１２以下の債で潅注し、
初めに心室性期外収縮が発現するのに要する時間を記録
した．潅注したアコニチンの量を計算し、動物の体重の
関数として表わす。

処理後に心室性期外収縮を開始させるのに必要なアコニ
チンの薬量の対照用動物と比較した増加率を計算した。

下記の表の結果から、本発明の化合物は顕著な不整脈防
止特性を有するということがわかる。

コラーゲン（ＰＲＰ１ｍｆｆ当たり４０ｕｇ）又はＰＡ
Ｆ　ａｃｅｔｈｅｒ　　（　Ｐ　Ｒ　Ｐ　Ｉ　Ｅ当たり
に０．　０　５　μモル）によって凝集を誘発させた。

凝集剤を加える２分前にＰＲＰ中で被検分子を種々の濃
度でインキユベートした。

結果をＩＣ．．（対照用曲線に対して凝集を５０％抑止
する濃度）で表わす。

Ｇ．　Ｖ．ボーン（　Ｂｏｒｎ）及びＭ．　Ｊ．　クル
ーズ（　（：ｒｏｏｓ　）の濁度測定法（Ｊ．　Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ．　２９６３，±１７８）に従って血小板凝集
の測定を行なった。ウサギの血液を心臓穿刺によって硝
酸ナトリウム上に３．２％で取り出した。遠心分離にか
けそして血小板数を１μρ当たり３　０　０．　Ｏ　Ｏ
　Ｏに調節することによって、血小板に富んだ血漿を得
た。

モルモットにおいてセロトニンによって誘発される気管
支収縮。

Ｈ．　ＫＯＮＺＥＴＴ，　Ｒ．　Ｒｏｓｓｅｌｅｒ．　
Ａｒｃｈ．　Ｅｘ．　Ｐａｔｈｏｌ．Ｐｈａｒｍａｋｏ
ｌ．　１９４０　１９５．　７１に従って了オーバーフ
ロー（　ｏｖｅｒｆｌｏｗ）　Ｊｌ法によって、通気に
対する肺動脈抵抗を測定した。

モルモットにウレタンで麻酔をかけ、化合物を注入する
ために頚動脈にカテーテルを挿入し、人工呼吸のために
気管にカテーテルを挿入した。

静脈内経路で３〜５μｇ／ｋｇの薬量でセロトニンを注
射することによって気管支収縮を誘発させた。

気管支痙彎の誘発の１分前に拮抗剤を注入した。

下記の表の結果から、本発明の化合物は強い抗セロトニ
ン作動活性を有するということがわかる。

４）ユ五ＪシＩλ匪丞 マウスに腹腔内経路又は経口で１回投与した後の各種の
被検化合物の致死薬ＩＬＤを測定した。

８日間にわたって死亡をもたらさない最大薬量をＬＤａ
と称する。

次の結果が得られた：

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基
   、１〜３個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキ
   ルオキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ
   基、ジアルキルアミノ基又はトリフルオルメチル基を表
   わし、 Ｘ＿１、Ｘ＿２及びＸ＿３は同一であっても異なってい
   てもよく、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
   １〜３個の炭素原子を有するアルキル若しくはアルキル
   オキシ基、ニトロ基、アミノ基、モノアルキルアミノ基
   、ジアルキルアミノ基、トリフルオルメチル基、トリフ
   ルオルメチルチオ基又はトリフルオルメトキシ基を表わ
   し、 Ｙは基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｒ及びｓは同一であっても異なっていてもよ
   く、０〜４の整数であり、但し、にとｓとの合計は１〜
   ４の整数であるものとし、 Ｒ＿３及びＲ＿４は同一であっても異なっていてもよく
   、水素原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
   を表わす） 又は基▲数式、化学式、表等があります▼ （ここで、ｒ１は１〜４の整数を表わす） のいずれかを表わし、 Ｒ＿１及びＲ＿２は ・同一であっても異なっていてもよく、水素原子又は１
   〜４個の炭素原子を有し且つ随意に６〜１２個の炭素原
   子を有するアリール基 （このアリール基はそれ自体 ・１〜４個の炭素原子を有するアルキル及 びアルキルオキシ基、ヒドロキシル、シ アノ及びハロゲン基から選択される１、 ２若しくは３個の基 又は ・随意に１〜４個の炭素原子を有するアル キル基で一置換若しくは二置換されたア ミン で置換されていてよい） で置換されたアルキル基を表わすか 或いは ・それらが結合している窒素原子と一緒になって五員、
   六員又は七員の飽和複素環基 （この環は随意に窒素、酸素又は硫黄原子 から選択される他の複素原子を含有してい てよく且つ随意に置換されていてよい） を形成するか のいずれかである） の全ての可能な異性体、ラセミ体又は光学活性体の形に
   ある化合物並びにそれらの無機又は有機酸付加塩。
2. （２）Ｘが水素原子である請求項１記載の一般式（ I
   ）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸付加塩。
3. （３）・Ｒ＿１及びＲ＿２がそれぞれメチル、エチル又
   はイソプロピル基である請求項１記載の一般式（ I ）
   の化合物、 ・Ｒ＿１がメチル基であり且つＲ＿２が随意にメチル又
   はメトキシ基で一置換又は二置換されたフェネチル基で
   ある請求項１記載の一般式（ I ）の化合物、 ・Ｒ＿１が水素原子であり且つＲ＿２がジアルキルアミ
   ンで置換されたメチル又はエチル基である請求項１記載
   の一般式（ I ）の化合物 或いは ・Ｒ＿１及びＲ＿２がそれらが結合している窒素原子と
   一緒になってピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル
   又はピペラジニル基（これは基（ＣＨ＿２）＿３−に結
   合していない窒素原子上を１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル基で又は６〜１２個の炭素原子を有するアリー
   ル若しくはアリールアルキル基（これはそれ自体ハロゲ
   ン原子又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル若しく
   はアルキルオキシ基で髄に置換されていてよい）で随意
   に置換されていてよい）を形成する請求項１記載の一般
   式（ I ）の化合物 並びにそれらの無機又は有機酸付加塩。
4. （４）Ｘ＿１及びＸ＿２が同一であっても異なっていて
   もよく、塩素若しくは臭素原子又はヒドロキシル若しく
   はメトキシ基であり、且つＸ＿３が水素原子である請求
   項１〜３のいずれかに記載の一般式（ I ）の化合物並
   びにそれらの無機又は有機酸付加塩。
5. （５）Ｙが基▲数式、化学式、表等があります▼である
   請求項 １〜４のいずれかに記載の式（ I ）の化合物並びにそ
   れらの無機又は有機酸付加塩。
6. （６）ｒとｓとの合計が１又は２であり且つＲ＿３及び
   Ｒ＿４がそれぞれ水素原子である請求項５記載の一般式
   （ I ）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸付加塩
   。
7. （７）Ｙが基▲数式、化学式、表等があります▼であり
   且つｒ１が数 １を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の一般式（
   I ）の化合物並びにそれらの無機又は有機酸付加塩。
8. （８）名称が： ・（±）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
   ，３−ジヒドロ−３−（４−クロルフェニル）−１，５
   −ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ・（±）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
   ，３−ジヒドロ−３−（２−メトキシフェニル）−１，
   ５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン、 ・（±）−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２
   ，３−ジヒドロ−３−（４−メトキシフェニル）−１，
   ５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン である請求項１〜６のいずれかに記載の一般式（ I ）
   の誘導体並びにそれらの酸付加塩。
9. （９）請求項１記載の式（ I ）の化合物の製造方法で
   あって、 １）式（ I ）においてＹが基 ▲数式、化学式、表等があります▼である化合物を製造
   す るために、 次式（II）； ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ′は請求項１記載のＸの意味を持つか又は保
   護された反応性基を表わすかであり、 Ｘ′＿１、Ｘ′＿２、及びＸ′＿３は同一であっても異
   なっていてもよく、請求項１記載のＸ＿１、Ｘ＿２及び
   Ｘ＿３の意味を持つか又は保護された反応性基を表わす
   かである） のラセミ体又は光学活性体の形の化合物を ・次式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、ｒ及びｓは
   請求項１記載の意味を持ち、 Ｂはハロゲン原子又はヒドロキシル基を 表わす） の化合物で処理して次式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） の化合物を得るか、 又は ・式（ I ）においてｓが１〜４の整数ｓ１である化合
   物を得るために、次式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 Ｒ＿３、Ｒ＿４及びｒは請求項１記載の意味を持ち、 ｓ１は前記の意味を持ち、 Ｒ＿５は１〜４個の炭素原子を有するアル キル基を表わす） の化合物で処理して次式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） の化合物を得て、 この化合物に加水分解反応をさせて次式 （VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物を得て、 この化合物に還元反応をさせて次式（VII）：▲数式、
   化学式、表等があります▼（VII） の化合物を得て、 この化合物にハロゲン原子Ｈａｌによる置 換反応をさせて次式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を得て、 この化合物を次式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） のアミンと反応させて次式（Ｘ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） の化合物を得るか のいずれかであるか、 或いは ２）式（ I ）においてＹが基▲数式、化学式、表等が
   あります▼で である化合物を得るために、 前記の式（II）の化合物を ・次式（III′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III′） （式中、Ｂ、ｒ１、Ｒ＿１及びＲ＿２は前記の意味を持
   つ） の化合物で処理して次式（ＸVII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） の化合物を得るか、 又は ・次式（ＸVIII）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） （式中、Ｒ＿５及びｒ１は前記の意味を持 つ） の化合物で処理して次式（ＸIX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） の化合物を得て、 この化合物に加水分解反応をさせて次式 （ＸＸ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） の化合物を得て、 この化合物を前記の式（IX）のアミンと反 応させて前記の式（ＸVII）の化合物を得るかのいずれ
   かであるか のいずれかであり、 次いで所望ならば得られたラセミ体又は光学活性体の形
   の式（Ｘ）、（Ｘ I ）及び（ＸVII）の化合物に下記の
   反応： ａ）保護された反応性基の保護基の加水分解又は水添分
   解による分離 ｂ）光学活性体を得るための標準的方法によるラセミ化
   合物の分割 ｃ）対応する塩を得るための塩形成 の１種以上を任意の順でさせる ことを特徴とする前記製造方法。
10. （１０）請求項１〜７のいずれかに記載の式（ I ）の
    化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸付加塩から成
    る薬剤。
11. （１１）請求項８記載の化合物並びにそれらの製薬上許
    容できる酸付加塩から成る薬剤。
12. （１２）請求項１０及び１１に記載の少なくとも１種の
    薬剤を活性成分として含有する製薬組成物。
13. （１３）新規の工業用製品としての、請求項９記載の式
    （Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（ＸIX）及び（
    ＸＸ）に相当する中間体化合物。