DE69011724T2 - Benzothiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und so erhaltene Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen. - Google Patents

Benzothiazepin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und so erhaltene Zwischenprodukte, ihre Anwendung als Arzneimittel und sie enthaltende Zusammensetzungen.

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DE69011724T2 DE69011724T DE69011724T DE69011724T2 DE 69011724 T2 DE69011724 T2 DE 69011724T2 DE 69011724 T DE69011724 T DE 69011724T DE 69011724 T DE69011724 T DE 69011724T DE 69011724 T2 DE69011724 T2 DE 69011724T2
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Die Erfindung hat die Produkte mit folgender allgemeiner Formel (I) zum Inhalt:
  • in der X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Monoalkyl- oder Dialkylaminogruppe oder einen Trifluormethylrest steht.
  • X&sub1;, X&sub2; und X&sub3;, gleich oder verschieden, für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Monoalkyl- oder Dialkylaminogruppe, einen Trifluormethyl-, Trifluormethylthio- oder Trifluormethoxyrest stehen,
  • Y entweder für die Gruppierung
  • steht, in der r und s, gleich oder verschieden, ganze Zahlen von 0 bis 4 sind, wobei die Summe von r und s eine ganze Zahl von 1 bis 4 sein muß,
  • R&sub3; und R&sub4;, gleich oder verschieden, fur ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
  • oder für die Gruppierung -(CH&sub2;)rl- - , in der rl für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
  • R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, der entweder mit einem Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, der wiederum selbst gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert ist, ausgewählt aus folgenden Resten: Alkyl-, Alkoxyreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Cyano- und Halogenrest, oder mit einem Amin, das gegebenenfalls ein- oder zweifach mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder in der R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterozyklischen Rest mit fünf, sechs oder sieben Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus dem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom und gegebenenfalls substituiert,
  • wobei besagte Verbindungen nach Formel (I) in allen möglichen isomeren Formen vorkommen können, als Racemat oder optisch aktive Substanzen, sowie die Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
  • In dem Antrag für ein europäisches Patent Nr. EP 0262373 wird beschrieben, daß Benzothiazepinderivate eine calciumantagonistische Wirkung besitzen.
  • In der allgemeinen Formel und in dem folgenden Text bezeichnet der Ausdruck Halogen vorzugsweise ein Chloratom, kann aber auch für ein Fluor-, Brom- oder Iodatom stehen. Der Ausdruck Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Methyl-, Ethyl- oder Isopropylrest, kann aber auch für einen n-Propyl-, Butyl-, iso-Butyl-, sec-Butyl oder tert-Butylrest stehen.
  • Der Ausdruck Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet vorzugsweise einen Methoxy-, Ethoxy- oder n-Propoxyrest, kann aber auch für einen iso-Propoxy-, n-Butoxy-, iso-Butoxy- , sec-Butoxy- oder tert-Butoxyrest stehen.
  • Der Ausdruck Monoalkylaminorest bezeichnet vorzugsweise einen Monoalkylaminorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und insbesondere den Methylamino-, Ethylamino- oder Isopropylaminorest, der Ausdruck Dialkylaminorest bezeichnet vorzugsweise einen Dialkylaminorest, dessen Alkylreste, gleich oder verschieden, aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehen, insbesondere den Dimethylamino-, Ethylmethylamino-, Diethylamino- oder Dipropylamino- und Diisopropylaminorest.
  • Der gesättigte heterozyklische Rest mit fünf, sechs oder sieben Gliedern, den R&sub1; und R&sub2; mit dein Stickstoffatom, an das die gebunden sind, bilden können, ein Heterozyklus, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthalten kann, ausgewählt aus dein Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom, bezeichnet vorzugsweise einen Pyrrolidinyl-, Imidazolidinyl-, Pyrazolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- oder Morpholinylrest. Diese Reste können gegebenenfalls an einem der Kohlenstoffatome des Heterozyklus oder, wenn der Heterozyklus ein zweites Stickstoffatom beinhaltet, an dem Stickstoffatom substituiert sein, und zwar mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert ist, ausgewählt aus den Halogenatomen, den Alkyl- oder Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • Der Ausdruck Arylrest bezeichnet vorzugsweise einen Phenylrest, der Ausdruck Arylalkylrest bezeichnet vorzugsweise einen Benzyl- oder Phenethylrest. Aus den Substituenten der Aryl- oder Arylalkylreste zieht man die Halogenatome, den Methyl-, Ethyl-, Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxyreste vor.
  • Die Salzbildung der Produkte kann gemäß den gewöhnlichen Methoden durchgeführt werden: als Beispiele für Mineralsäuren kann man die Salzsäure, die Bromwasserstoffsäure, die Salpetersäure, die Phosphorsäure oder die Schwefelsäure anführen.
  • Als Beispiele für organische Säuren kann man erwähnen: Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipinsäure, Glutarsäure, Crotonsäure, Propionsäure, Benzoësäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Oxalsäure, Glyoxylsäure, Asparaginsäure, Hexansäure, Heptansäure, Decansäure, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure oder ihre Derivate, z.B. Isobuttersäure, 4-Methylpentansäure, Chlorpropionsäure, Phenylessigsäure, 2-Thiophenessigsäure, 3-Thiophenessigsäure, 4-Ethylplienylessigsäure, Monoethylester der Adipinsäure, 3-Hydroxypropionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthiobuttersäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3-Phenoxybuttersäure, 4-Ethylbenzoësäure 1-Propylbenzoësäure oder auch die Alkansulfonsäuren wie die Methan- oder Ethansulfonsäure, Arensulfonsäuren wie die Benzolsulfonsäure.
  • Die Erfindung hat besonders die Produkte mit der allgemeinen Formel (I) zum Inhalt, wie sie oben deflniert ist, in der X für ein Wasserstoffatom steht sowie ihre Additionsalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
  • Die Erfindung hat insbesondere die Produkte mit der allgemeinen Formel (I) zum Inhalt, wie sie oben definiert ist, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils fur einen Methyl-, Ethyl-, Isopropylrest stehen, diejenigen, in der R&sub1; für einen Methylrest und R&sub2; für einen Phenethylrest stehen, der gegebenenfalls ein- oder zweifach mit einem Methyl- oder Methoxyrest substituiert ist, diejenigen, in denen R für ein Wasserstoffatom und R&sub2; für einen Methyl- oder Ethylrest stehen, substituiert mit einem Dialkylamin, oder in der R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder Piperazinylrest bilden, gegebenenfalls substituiert an dem Stickstoffatom, das nicht an den (CH&sub2;)S- Rest gebunden ist, und zwar mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der selbst wiederum gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sowie ihre Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
  • Wenn R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Piperazinylrest bilden, der gegebenenfalls substituiert ist, zieht man die Methyl- oder Phenylsubstituenten vor, die selbst wiederum gegebenenfalls mit einem Methoxyrest substituiert sind.
  • Die Erfindung hat auch die Produkte mit der allgemeinen Formel (I) zum Inhalt, wie sie vorher definiert ist, in der X&sub1; und X&sub2;, gleich oder verschieden, für ein Chlor- oder Bromatom stehen oder für einen Hydroxyl- oder Methoxyrest und in der X&sub3; für ein Wasserstoffatom steht, sowie ihre Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
  • Die Erfindung hat ganz besonders die Produkte mit der allgemeinen Formel (I) zum Inhalt, wie sie vorher definiert ist, in der Y für die Gruppierung
  • steht, in der rl die Zahl 1 darstellt.
  • Die Erfindung hat insbesondere auch die Produkte mit der allgemeinen Formel (I) zum Inhalt, wie sie vorher definiert ist, in der Y für die Gruppierung
  • steht, und darunter diejenigen, in denen die Summe r + s gleich 1 oder 2 ist und R&sub3; und R&sub4; jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, sowie ihre Additionssalze mit den Säuren, mineralischen oder organischen, und ganz besonders:
  • - das (±)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(4-chlorphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
  • - das (±)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(2-methyoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on,
  • - das (±)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on,
  • sowie ihre Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
  • Die Erfindung zielt auch auf ein Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Formel (I), wie sie vorher definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • 1) um Produkte mit der Formel (I) herzustellen, in der Y für die Gruppierung
  • steht, ein Produkt mit der Formel (II):
  • in racemischer oder optisch aktiver Form, in der X' die Bedeutung von X hat, wie sie vorher definiert ist, oder aber X' für einen geschutzten reaktiven Rest steht, und X'&sub1;, X'&sub2; und X'&sub3; gleich oder verschieden, die Bedeutung von X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; haben, wie sie vorher definiert ist, oder aber für einen geschützten reaktiven Rest stehen,
  • - entweder mit einem Produkt mit der Formel (III) behandelt:
  • in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, r und s die vorher angegebenen Bedeutungen haben und B für ein Halogenatom oder einen Hydroxylrest steht, wodurch man das Produkt mit der Fonnel (X) erhält:
  • - oder man behandelt es, um ein Prödukt mit der Formel (I) zu erhalten, in der s für s&sub1; steht, wobei s&sub1; eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, mit einem Produkt mit der Formel (IV):
  • in der Hal für ein Halogenatom steht, R&sub3;, R&sub4; und r die vorher angegebene Bedeutung haben,
  • s&sub1; die oben angegebenen Bedeutung hat,
  • R&sub5; für einen Alkylrest steht, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, wodurch man ein Produkt mit der Formel (Y) erhält:
  • das man einer Hydrolyse unterwirft, wodurch man die Verbindung mit der Formel (Vl) erhält:
  • die man einer Reduktion unterwirft, wodurch man ein Produkt mit der Formel (VIl) erhält:
  • das man einer Substitutionsreaktion durch ein Halogenatom Hal unterwirft, wodurch man ein Produkt mit der Formel (VIII) erhält:
  • das man mit einem Amin mit der Formel (IX) reagieren läßt:
  • wodurch man ein Produkt mit der Formel (XI) erhält:
  • 2) daß man, um Produkte mit der Formel (I) herzustellen, in der Y für eine Gruppierung -(CH&sub2;)rl- - steht, ein Produkt mit der Formel (II), wie sie oben definiert ist, entweder mit einem Produkt mit der Formel (III') behandelt:
  • in der B, rl, R&sub1; und R&sub2; die vorher angegebene Bedeutung haben, wodurch man ein Produkt mit der Formel (XVII) erhält:
  • oder man behandelt es mit einem Produkt mit der Formel (XVIII):
  • Hal - (CH&sub2;)r1 - - OR&sub5; (XVIII)
  • in der R&sub5; und rl die vorher angegebenen Werte haben, wodurch man ein Produkt mit der Formel (XIX) erhält:
  • das man einer Hydrolyse unterwirft, wodurch man die Verbindung mit der Formel (XX) erhält:
  • die man mit einem Amin mit der Formel (IX) reagieren läßt, wie es oben definiert ist, wodurch man ein Produkt der Formel (XVII) erhält, wie sie oben definiert ist, daß man dann, wenn es notwendig oder erwünscht ist, die Produkte mit der Formel (X), (XI) und (XVII), die man in racemischer oder optisch aktiver Form erhalten hat, einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterwirft:
  • a) Abtrennung der Schutzgruppe von der oder den geschützten reaktiven Gruppe(n) durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse,
  • b) Auftrennung der racemischen Produkte mittels klassischer Verfahren, um die optisch aktiven Produkte zu erhalten,
  • c) Salzbildung, um die entsprechenden Salze zu erhalten.
  • Die Schutzgruppe des geschützten reaktiven Amino- oder Monoalkylaminorests, der durch X', X'&sub1;, X'&sub2; oder X'&sub3; dargestellt werden kann, kann zum Beispiel sein:
  • - ein Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen wie vorzugsweise der tert-Butyl oder tert-Pentylrest,
  • - eine aliphatische, aromatische oder heterozyklische Acylgruppe oder eine Carbamoylgruppe. Man kann die niedrigen Alkanoylgruppen wie zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Benzoyl-, Isobutyryl-, Valerianyl-, Isovalerianyl-, Oxalyl-, Succinyl-, Pivaloylgruppe, die substituierten Acylgruppen wie Chloracetyl anführen.
  • - eine niedrige Alkoxy- oder Cycloalkoxycarbonylgruppe wie zum Beispiel die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl-, Pentoxycarbonyl-, Hexoxycarbonylgruppe,
  • - eine niedrige Arylalkylgruppe wie die Benzyl-, 4-Methoxybenzyl- oder Phenylethyl-, Trityl-, 3,4-Dimethoxybenzyl- oder Benzhydrylgruppe,
  • - eine Haloalkylgruppe wie die Trichlorethylgruppe,
  • - eine Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl, p-tert-Butylbenzoyl, Phenoxyacetyl-, Decanoyl-, Acryloyl-, Trichlorethoxycarbonylgruppe,
  • - eine Methylcarbamoyl-, Phenylcarbamoyl-, Naphthylcarbamoylgruppe sowie die entsprechenden Thiocarbamoyle.
  • Man ist nicht auf obige Liste beschränkt, es ist offensichtlich, daß andere Schutzgruppen für Amine, Gruppen, die insbesondere in der Peptidchemie bekannt sind, ebenfalls verwendet werden können.
  • Die Schutzgruppe für den geschützten Hydroxylrest, die durch X', X'&sub1; X'&sub2; oder X'&sub3; dargestellt werden kann, kann aus der nachstehenden Liste ausgewählt sein:
  • - eine Acylgruppe wie zum Beispiel die Formyl-, Acetyl-, Chloracetyl-, Bromacetyl-, Dichloracetyl-, Trichloracetyl-, Trifluoracetyl-, Methoxyacetyl -, Phenoxyacetyl-, Benzoyl-, Benzoylformyl-, p-Nitrobenzoylgruppe. Man kann auch folgende Gruppen anführen: die Ethoxycarbonyl-, Methoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, (2,2,2,-Trichlorethoxy)carbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, tert-Butoxycarboxyl-, (1-Cyclopropylethoxy)carbonyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrathiopyranyl-, Methoxytetrahydropyranyl-, Trityl-, Benzyl-, 4-Methoxybenzyl-, Benzhydryl-, Trichlorethyl-, 1-Methyl-1-methoxyethyl-, Phthaloylgruppe.
  • Man kann auch andere Acyle anführen, wie die Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valerianyl-, Isovalerianyl-, Oxalyl-, Succinyl- und Pivaloylgruppe.
  • Man kann auch folgende Gruppen anführen: die Phenylacetyl-, Pheylpropionyl-, Mesyl-, Chlorbenzoyl-, p-Nitrobenzoyl-, p-(tert-Butyl)benzoyl-, Acryloyl-, Methylcarbamoyl-, Phenylcarbamoylgruppe.
  • In einer bevorzugten Realisierung des erfindungsgemäßen Verfahrens
  • - ist B in dem Produkt mit der Formel (III) ein Hydroxylrest oder ein Chloratom,
  • - ist B in dem Produkte mit der Formel (III') vorzugsweise ein Brom- oder Chloratom,
  • - kann die Additionsreaktion der Verbindung nach Formel (III) mit der Verbindung nach Formel (II) folgendermaßen ablaufen:
  • . in dem Fall, in dem B eine Hydroxylgruppe ist in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat-, Triphenylphosphin, Dicyclohexylcarbodiimid und insbesondere in einem Ether, vorzugsweise Diethylether, oder auch Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Reaktion läuft bei Raumtemperatur in einer Zeit ab, die zwischen 4 und 24 Stunden variiert.
  • . in dem Fall, in dem B ein Halogen ist, in Gegenwart einer Base, die Natriumhydroxid oder vorzugsweise Natriumhydrid sein kann, in Dimethylformamid in einer Zeit im Bereich von 4 Stunden bei einer Temperatur im Bereich von 60ºC.
  • - kann das Halogenatom in der Verdindung mit der Formel (IV) oder (XVIII) ein Bromatom sein, aber auch ein Chlor-, Iod- oder Fluoratom.
  • - verläuft die Additionsreaktion der Verbindung nach Formel (IV) oder (XVIII) mit der Verbindung nach Formel (II) in Gegenwart einer Mineral base vorzugsweise Natriumhydrid.
  • - verläuft die Hydrolyse des Esters mit der Formel (V) oder (XIX) zur Säure mit der Formel (VI) oder (XX) im sauren Milieu, vorzugsweise wäßriger Schwefelsäure in Gegenwart von Essigsäure, aber auch von wäßriger Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure.
  • - verläuft die selektive Reduktion der Säure mit der Formel (VI) zu einem Alkohol mit der Formel (VII) vorzugsweise in Gegenwart eines Diborankomplexes oder auch von Aluminium- und Lithiumhydrid oder von Diisobutylaluminiumhydrid.
  • - verläuft die Herstellung des Halogenderivats mit der Formel (VIII) vorteilhafterweise durch Einwirkung von Thionylchlorid in Dichlormethan während einer Dauer von einigen Minuten bei Raumtemperatur.
  • - erfolgt die Zugabe des Amins mit der Formel (IX) zu den Produkten mit der Formel (VIII) oder (XX) auf unveränderte Weise mit oder ohne organisches Lösungsmittel bei Raumtemperatur oder in der Wärme.
  • Gemäß den Bedeutungen von X', X'&sub1;, X'&sub2; und X'&sub3; können die Produkte mit den Formeln (X), (XI) und (XVII) Produkte mit der Formel (I) darstellen oder nicht.
  • Die Produkte mit den Formeln (X), (XI) und (XVII) stellen Produkte nach Formel (I) dar, wenn X', X'&sub1;, X'&sub2; und/oder X'&sub3; nicht für einen geschützten reaktiven Rest stehen, wobei dieser reaktive Rest ein Hydroxyl-, Amino- oder Monoalkylaminorest ist.
  • In den anderen Fällen hat die Einwirkung eines oder mehrerer Hydrolyse-, Hydrogenolysewirkstoffe(s) oder von Thioharnstoff auf das Produkt mit der Formel (X), (XI) oder (XVII) zum Ziel, die Schutzgruppe in X', X'&sub1;, X'&sub2; oder X'&sub3; zu entfernen, wenn diese einen Hydroxyl-, Amino- oder Monoalkylaminorest schützt.
  • Die Beschaffenheit der Reagentien, die in einem solchen Fall einzusetzen sind, ist dem Fachmann wohlbekannt. Man gibt nachfolgend eine nicht erschöpfende Aufzählung der Mittel an, die verwendet werden können, um die verschiedenen Gruppen zu entfernen.
  • Die Entfernung der Schutzgruppen von X', X'&sub1; X'&sub2; und/oder X'&sub3; kann über eine Hydrolyse verlaufen, wenn die geschützte Gruppe ein Amino- oder Monoalkylaminohydroxylrest ist, wobei diese Hydrolyse eine saure ist.
  • Die Säure, die man vorzugsweise verwendet, kann aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Salzsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure besteht. Man kann jedoch andere Mineralsäuren oder organische Säuren verwenden.
  • Die Gruppierungen wie die Trichlorethyl-, Benzhydryl-, Benzyloxycarbonylgruppe werden vorzugsweise durch Hydrogenolyse entfernt. Man kann das Zink-Essigsäuresystem oder den Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators aufzählen.
  • Die Entfernung der Chloracetylgruppe kann zum Beispiel mit Thioharnstoff erfolgen, gemäß den Bedingungen, die in MASAKI, JACS, 90, 4508 (1968) beschrieben sind.
  • Angaben über Schutzgruppen und die Methoden zu ihrer Entfernung sind auch zum Beispiel in dem französischen Patent FR-A- 2.499.995 angegeben.
  • Natürlich kann man, wenn zum Beispiel X', X'&sub1;, X'&sub2; und X'&sub3; eliminierbare Gruppen sind, die zu verschiedenen Typen gehören, mehrere Agentien, die aus den vorhergehenden Aufzählungen ins Auge gefaßt wurden, auf die Produkte einwirken lassen.
  • Die Salzbildung der Produkte kann gemäß der gewöhnlichen Methoden durchgeführt werden, indem man eine der Mineralsäuren oder organischen Säuren verwendet, die man aus der oben angegebenen Liste ausgewählt hat.
  • Die Verbindungen mit der Formel (I), wie sie oben definiert sind, sowie ihre Additionssalze mit den Säuren weisen interessante pharmakologische Eigenschaften auf. Sie weisen insbesondere antiarrhythmische, und serotoninantagonistische Eigenschaften auf und hemmen die Plättchenaggregation.
  • Einige der Verbindungen mit der Formel (I) weisen außerdem eine calciumantagonistische Wirkung auf.
  • Die antiarrhythmischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch verwendbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren ermöglichen insbesondere die Behandlung von Herzrhythmusstörungen. Ihre calciumantagonistische Wirkung verbunden mit ihrer Hemmung der Plättchenaggregation und ihren serotoninantagonistischen Eigenschaften machen sie für die Behandlung von Angina pectoris wirksam, ebensogut im Fall der spastischen Angina wie in dem der instabilen Angina.
  • Diese Hemmung der Plättchenaggregation und die seretoninantagonistischen Eigenschaften führen auch dazu, daß sie Anwendung in der Behandlung von Migräneanfällen finden oder auch als antithrombotische Präventivmaßnahme.
  • Die Erfindung hat auch die Produkte mit der Formel (I), wie sie oben definiert ist, sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch akzeptablen Mineralsäuren oder organischen Säuren als Arzneimittel zum Inhalt.
  • Die vorliegende Erfindung hat ganz besonders folgende Verbindungen als Arzneimittel zum Inhalt:
  • - das (±)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(4-chlorphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on,
  • - das (±)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(2-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on,
  • - das (±)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on,
  • sowie ihre Additionsalze mit den Mineralsäuren oder pharmazeutisch verwendbaren Säuren.
  • Die Erfindung erstreckt sich auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest einen der Arzneistoffe, wie sie oben definiert sind, enthalten.
  • Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen können auf buccalem, rectalem, parenteralem oder lokalem Weg bei topischer Anwendung auf der Haut und den Schleimhäuten appliziert werden.
  • Diese Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in Form von in der Humanmedizin gewöhnlich verwendeten Arzneiformen vorliegen, zum Beispiel als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen, Pasten, Cremes, Gele und Aerosolzubereitungen; sie werden gemäß den üblichen Methoden hergestellt. Der Wirkstoff kann dort in gewöhnlich in diesen pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Hilfsstoffe eingearbeitet werden wie in Talkum, Gummi arabicum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Hilfsstoffe, Fette tierischen oder pflanzlichen Ursprungs, Paraffinderivate, Glycole, verschiedene oberflächenaktive, dispergierende oder emulgierende Substanzen, Konservierungsmittel.
  • Die Dosierung hängt besonders von der Art der Anwendung, der behandelten Krankheit und dem betreffenden Patienten ab.
  • Sie kann zum Beispiel beim Erwachsenen bei oraler Einnahme zwischen 20 und 400 mg Wirkstoff und bei parenteraler Gabe zwischen 5 und 100 mg täglich schwanken.
  • Die Erfindung beinhaltet außerdem als industrielle Produkte die Zwischenprodukte, die den Formeln (V), (VI), (VII), (VIII), (XIX), und (XX) entsprechen wie sie oben definiert sind.
  • Die Produkte mit der Formel (II), von denen das 3-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on und 3-(2,5-Dichlorphenyl) bekannt sind (J. Med. Chem., 8 (3), 511 (1971), können ausgehend von Produkten mit der Formel (XII):
  • hergestellt werden und von Produkten mit der Formel (XIII):
  • Die Produkte mit der Formel (XII) sind selbst bekannt oder können selbst nach den üblichen Methoden, zum Beispiel denjenigen in den folgenden Quellen, hergestellt werden:
  • - LIEBIGS Ann. Chem. 1987. (II), 921-5
  • - V.A.R.J. Chem. 1971, 14 (5), 493-505
  • - Antrag für ein deutsches Patent DE 26.38.760,
  • - Antrag für ein japanisches Patent 79/145.678.
  • Die Produkte mit der Formel (XIII) sind bekannt und können nach der Methode hergestellt werden, die in diesem Text unten im experimentellen Teil und in dem Patent USP 3.574.215 beschrieben ist, die darin besteht, daß man Diethyloxalat in Toluol in Gegenwart von Natriumethylat mit einem Produkt mit folgender Formel (XIV) reagieren läßt:
  • wodurch man ein Produkt mit der Formel (XV) erhält:
  • das man in Gegenwart von K&sub2;CO&sub3; mit Formaldehyd in Kontakt bringt, wodurch man das Produkt mit folgender Formel (XVI) erhält:
  • über das man, wenn man es einer Verseifungsreaktion durch Einwirkung von Kaliumhydroxid in THF-H&sub2;O-Medium unterwirft, das Produkt mit der Formel (XIII) erhalten kann. Die Produkte mit der Formel (XIII) können auch nach einer der beiden Techniken hergestellt werden, die in dem Artikel EUR. J. CHEM, 1979, 14 (3), 207-214 bzw. J. MED. CHEM., 1969, 12 (3), 477-480 beschreiben sind. Einige der Produkte mit der Formel (III), (III') u (IV) sind bekannt oder sogar im Handel erhältlich, das ist besonders bei den in den nachstehenden Beispielen verwendeten Produkten der Fall. Die Produkte mit der Formel (III), die nicht beschrieben sind, können nach den dem Fachmann bekannten Methoden hergestellt werden.
  • Beispiele zur Herstellung von Produkten mit der Formel (III) sind in den folgenden Veröffentlichungen angegeben:
  • - Beil 37, 3508 (1904) oder J. Chem. Soc. 1927, 1012, zitiert im Merck Index, 10. Ausgabe, Nr. 2825.
  • - Beil 20 (2), 5.
  • Beispiele zur Herstellung von Produkten mit der Formel (IV) sind in den folgenden Referenzartikeln angegeben:
  • - "J, of PHARMACY and PHARMACOLOGY", 1952, II, p. 61.
  • - Beil 2, 325,
  • - Beil 2 (3) 737.
  • Beispiele für eine solche Herstellung sind unten in diesem Text im experimentellen Teil angegeben.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
    • BEISPIEL 1: (Z)-2-Butendioat des 2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-5- [2-(1-pyrrolidinyl)ethyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on STUFE A: 2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-5-[2-(1-pyrrolidinyl)ethyl)- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Zu einer Lösung von 2,85 g des in Stufe D der Präparation 1 erhaltenen Produkts und 5,25 g Triphenylphosphin in 100 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gibt man 2,3 g 1-(2-Hydroxyethyl)pyrrolidin, dann innerhalb von 10 Minuten, 3,48 g Azodicarbonsäurediethylester, in 50 cm³ wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Man rührt 22 Stunden lang bei Raumtemperatur, dampft unter Unterdruck bis zur Trockne ein und erhält 15 g des gesuchten Rohprodukts, das man über Kieselgel chromatographisch auftrennt, man gewinnt 2,61 g des erwarteten Produkts.
  • NMR-Spektrum (250 MHz, CDCl&sub3;)
  • 1,78 (m), 2,66 (m)
  • 2,45 bis 3,00 (m) CH&sub2;-N
  • 3,77 (s) O-CH&sub3;
  • von 3,40 bis 4,50 (m) 3H CH&sub2;-CH
  • 6,82 (d) 2H in ortho zu O-CH&sub3;
  • 7,25 (d) 2H in meta zu O-CH&sub3;
  • 7,10 bis 7.60 (m) 3 andere aromatische H
  • 7,66 (d.1) 6H-Integrationsbasis
    • STUFE B: (Z)-2-Butendioat des 2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-5-[2-(1- pyrrolidinyl)ethyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Zu einer Lösung von 2,26 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 15 cm³ Isopropanol gibt man eine Lösung von Maleinsäure in stöchiometrischer Menge in 10 cm³ Isopropanol. Man engt bis zu einem Gesamtvolumen von 15 cm³ ein, läßt 8 Stunden lang bei Raumtemperatur, 1 Nacht lang bei 0ºC ruhen, saugt bei Raumtemperatur ab, wäscht mit 3 cm³ Isopropanol und 10 cm³ Diethylether. Man erhält 1,41 g Produkt, Schmp. 170ºC. Man löst 1.4 g von letzterem in 150 cm³ Isopropanol unter Rückfluß, engt bis auf 20 cm³ ein, läßt 20 Stunden lang bei Raumtemperatur ruhen und saugt ab. Man erhält 1,29 g des gesuchten Produkts, Schmp. = 170ºC.
  • Analyse fur C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;OS = 498,6
  • Berechnet : C% 62,63 H% 6,06 N% 5,62 S% 6,43
  • Gefunden : 62,5 6,3 5,5 6,2
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 250 MHz)
  • 2,08 H in β-Stellung zu Pyrrolidin-N
  • 3.78 (s) O-CH&sub3;
  • von 2,7 bis 4,5 (m) NCH&sub2;-CH&sub2;-N
  • CH in α-Stellung zu Pyrrolidin-N
  • SCH&sub2;-CH-(C&sub6;H&sub5;)
  • 6.23 (s) ethylenische H
  • 6,85 (d) H in ortho zu O-CH&sub3;
  • 7,21 (d) H in meta zu OCH&sub3;
  • 7,83 (t) die anderen aromatischen H
  • 7,41 (d) die anderen aromatischen H
  • 7,57 (t) die anderen aromatischen H
  • 7.68 (d) die anderen aromatischen H
    • Präparation 1: 2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on. STUFE A: 4-methoxy-α-methylenphenylessigsäuremethylester
  • Zu einer Suspension aus 13,8 g Natriummethylat (hergestellt aus 5,9 g Natrium) und 400 cm³ Diethylether gibt man innerhalb von 15 Minuten eine Lösung von 36 g 4-Methoxyphenylessigsäuremethylester, 32 g Dimethyioxalat und 250 cm³ Diethylether. Man rührt 17 Minuten lang unter Rückfluß. Man gibt 200 cm³ Ether zu, dann gibt man unter Kühlung innerhalb von 30 Minuten 200 cm³ 2N Salzsäure zu. Man dekantiert, wäscht die etherische Phase mit 50 cm³ 2N Salzsäure, dann 3 mal mit 50 cm³ einer gesättigten Natriumchloridlösung und engt unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit 400 cm³ Wasser aufgenommen und man gibt, in Gegenwart einer Spur Hydrochinon, 40 cm³ 40%igen Formaldehyd und 30,4 g Kaliumcarbonat zu. Man rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Waschen mit Wasser engt man unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man trennt den Rückstand chromatographisch über Kieselgel auf (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 95/5). Man erhält 26 g des gesuchten Produkts.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;) 60 MHz
  • 227 Hz die OCH&sub3;
  • 348 (d, J ≈ 1,5 Hz)
  • 375 (d, J ≈ 1,5Hz)
  • 408 bis 446 Hz aromatische H
    • STUFE B: 4-Methoxy-α-methylenphenylessigsäure
  • Zu einer Lösung von 26 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 750 cm³ Tetrahydrofuran gibt man 500 cm³ wäßrige 25%ige Kaliumhydroxidlösung und rührt 66 Stunden lang bei Raumtemperatur. Nach Verdampfen des Lösungsmittels gibt man 500 cm³ Wasser zu und wäscht die wäßrige Phase mit Ethylacetat, dann säuert man sie mit konzentrierter Salzsäure an. Man erhält nach Absaugen 23 g des gesuchten Produkts, Schmp. 118ºC, das in dieser Form für die folgencie Stufe verwendet wird.
  • Eine Probe für die Analytik wurde durch Umkristallation von 2 g Rohprodukt aus 150 cm³ Wasser erhalten. Man gewinnt 1,1 g gereinigtes Produkt, Schmp. = 118ºC.
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3; auf Nicolet)
  • - - 1727 cm&supmin;¹ (Sch.)
  • 1697 cm&supmin;¹ (Max.)
  • - C = C 1612 cm&supmin;¹ (F)
  • + 1575 cm&supmin;¹
  • Aromaten 1513 cm&supmin;¹ (F)
    • STUFE C: α-[[(2-Aminophenyl)thio]methyl]-4-methoxyphenylessigsäure
  • Man erhitzt 7 Stunden lang eine Lösung aus 125 cm³ Ethanol, 8,9 g 4-Methoxy-α-methylenphenylessigsäure und 5,35 cm³ 2-Aminothiophenol unter Rückfluß. Man dampft den Ethanol ab und kristallisiert den Rückstand aus 500 cm³ Diisopropylether. Man erhält 11 g des gesuchten Produkts, Schmp.= 118ºC, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.
  • Eine Probe für die Analytik wurde durch Umkristaliisation von 200 mg Rohprodukt aus 20 cm³ Diisopropylether hergestellt, man erhält 140 mg gereinigtes Produkt, Schmp. = 118ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 60 MHz) die mobilen H die anderen H
    • STUFE D: 2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Zu einer Lösung von 10,3 g des in Stufe C erhaltenen Produkts in 300 cm³ Ethanol gibt man unter Kühlung 7 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 17 Stunden lang bei Raumtemperatur, dampft den Ethanol ein und nimmt den Rückstand in 150 cm³ Ethylacetat auf. Man filtriert das Unlösliche ab und dampft das Filtrat unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 25 cm³ Isopropanol auf und erhält nach Absaugen 5,85 g des gesuchten Produkts, Schmp. 145ºC. Das Filtrat wird über Kieselgel chromatographisch aufgetrennt (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5/5). Man gewinnt so noch 2,2 g Produkt nach Kristallisation aus 20 cm³ Isopropanol, Schmp. = 146ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S = 285,352
  • Berechnet: C% 67,34 H% 5,30 N% 4,91 S% 11,23
  • Gefunden: 67,1 5,2 4,7 11,1
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3; auf Nicolet)
  • 3387 cm&supmin;¹ -NH- -
  • 1682 cm&supmin;¹ -NH- -
  • 2838 cm&supmin;¹ -OMe
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 90 MHz)
  • 203 bis 243 Hz S-CH&sub2;-CH
  • 226 Hz -OCH
  • 487 Hz NH
  • 406 bis 465 Hz die aromatischen H
    • BEISPIEL 2: Hydrochlorid des (±)-3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on STUFE A: 3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Zu einer Lösung von 2,28 g 2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on, erhalten aus Stufe D der Präparation 1, in 16 cm³ Essigsäure gibt man 24 cm³ einer 1 N Bromlösung in Essigsäure. Nach 22 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gibt man 100 cm³ Essenz G zu, trennt das erhaltene gummiartige Präzipitat durch Dekantieren der Lösung ab, kristallisiert diesen dann aus 20 cm³ Ethanol. Man rührt 30 Minuten lang und saugt ab. Man erhält 2,22 g des gesuchten Produkts, Schmp. = 200ºC, das Produkt wird in dieser Form für die folgende Stufe verwendet.
  • Man hat durch Lösen von 540 mg obigen Produkts eine Probe für die Analytik zubereitet. in 20 cm³ Methylenchlorid löst. Man behandelt sie mit Aktivkohle, filtriert, gibt 50 cm³ Ethanol zu und engt bis auf 25 cm³ ein. Nach Absaugen erhält man 450 mg Produkt, Schmp. = 206ºC, dann 220ºC. Man löst dieses Produkt wieder in 60 cm³ Ethanol unter Rückfluß, engt bis auf 40 cm³ ein und saugt nach einer Nacht bei Raumtemperatur ab. Man erhält 350 mg Produkt, Schmp. = 210ºC, dann 220ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub4;BrNO&sub2;S = 364,28
  • Berechnet: C% 52,75 H% 3,87 Br% 21,94 N% 3,85 S% 8,80
  • Gefunden: 52,4 3,8 22,0 3,9 8,8
  • NMR-Spektrum: (DMSO, 250 MHz) H in ortho zu O-CH&sub3; H in ortho zu Br die anderen aromatischen H
    • STUFE B: Hydrochlorid des (±)-3-(3-Brom-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro- 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Zu einer Lösung von 1,82 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 18,2 cm³ Tetrahydrofuran gibt man auf einmal 669 mg Dimethylaminoethanol in Lösung in 18,2 cm³ Tetrahydrofuran, dann 1.97 g Triphenylphosphin. Man friert sie ein, gibt dann eine Lösung von 1,31 g Azodicarbonsäurediethylester in 18.2 cm³ Tetrahydrofuran zu und rührt 19 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man saugt das Tetrahydrofuran unter Unterdruck ab, extrahiert 3 mal mit 50 cm³ 1N Salzsäure, wäscht die sauren Extrakte 3 mal mit 50 cm³ Ethylacetat, alkalisiert die saure Fraktion mit Natronlauge extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser und engt unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man erhält 2 g Rückstand, den man über Kieselgel chromatographisch auftrennt (Eluent: Methlenchlorid/Methanol 9/1). Man erhält 1 g des gesuchten Produkts in Form der Base.
    • Herstellung des Hydrochlorids:
  • Zu einer Lösung von 1 g obiger Base in 30 cm³ Ethylacetat und 1 cm³ Aceton gibt man eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat in leichtem Überschuß. Man erhält 1 g des gesuchten Hydrochlorids, Schmp. = 150ºC.
  • Man löst das erhaltene Hydrochlorid in 150 cm³ Aceton unter Rückfluß, filtriert, engt bis 20 cm³ ein. Man erhält 770 mg Produkt Schmp. 152ºC, das man nochmals durch Lösen in 100 cm³ Aceton unter Rückfluß umkristallisiert und gibt bei 25 ºC 100 cm³ Ether hinzu. Man erhält 600 mg des gesuchten Produkts, Schmp. = 152ºC.
  • NMR-Spekrum (CDCl&sub3;, 400 MHz) H in ortho zu OCH&sub3; H in para zu Br H in ortho zu Br
    • BEISPIEL 3: (Z)-2-Butendioat des 2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-5-[2- (4-morpholinyl)ethyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on.
  • Zu einer Lösung von 1,97 g Triphenylphosphin in 50 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 1,3 g Azodicarbonsäurediethylester in 20 cm³ Tetrahydrofuran. Man rührt 10 Minuten lang und gibt 1,43 g in Stufe D der Präparation 1 erhaltenen Produkts und dann 1 g Morpholinethanol zu. Man rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man verdampft das Tetrahydrofuran und nimmt den Rückstand wieder in 75 cm³ Ethylacetat auf, extrahiert 3 mal mit 75 cm³ 1 N Salzsäure, wäscht 2 mal mit 75 cm³ Ethylacetat und alkalisiert durch Zugabe von Natronlauge auf pH 10. Man extrahiert 3 mal mit 100 cm³ Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet, dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 1,7 g Produkt, das man über Kieseigel chromatographisch auftrennt (Eluent: Ethylacetat/Triethylamin 95/5). Man erhält 950 mg Produkt, zu denen man 1,34 g Produkt zugibt, das auf die gleiche Weise erhalten wurde. Man trennt chromatographisch 2,29 g über Kieselgel auf (Eluent: Cyclohexan/Dioxan 70/30) und erhält 1,6 g des erwarteten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung.
  • Man löst 1,6 g der oben erhaltenen Base in 20 cm³ Isopropanol bei 40ºC. Zu dieser Lösung gibt man eine Lösung von 0,460 g Maleinsäure in 20 cm³ Isopropanol. Man läßt 16 Stunden lang ruhen. Man satigt ab, wäscht mit 5 cm³ Isopropanol und 10 cm³ Diethylether. Man erhält 1,2 g des gesuchten Produkts, Schmp. = 176ºC.
  • Durch Umkristallisation aus Acetonitril erhält man 780 mg Produkt Schmp. = 178ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub7;S = 514.58
  • Berechnet: C% 60,68 H% 5,88 N% 5,45 S% 6,23
  • Gefunden: 60,4 5,9 5,5 6,1
  • NMR-Spektrum (250 MHz, CDCl&sub3;)
  • 3,78 (s) O-CH&sub3;
  • von 3,00 bis 4,05 (m) ≈ 14 H
  • 4,49 (m) NCO-CH-(C&sub6;H&sub5;)
  • 6,85 (d, J = 8,5 Hz) 2 H in ortho zu O-CH&sub3;
  • 7,21 (d, J = 8,5 Hz) 2 H in meta zu O-CH&sub3;
  • von 7,30 bis 7,72 (m) 4 aromatische H
  • 6,24 (s) CO&sub2;H-CH=CH-CO&sub2;H
    • BEISPIEL 4: (E)-2-Butendioat des 2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-5-(2- (1-piperidinyl)ethyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man arbeitet wie in Beispiel 3, ausgehend von 4,29 g des in Stufe D der Präparation 1 erhaltenen Produkts mit 5,91 g Triphenylphosphin, 3,9 g Azodicarbonsäurediethylester und 2,91 g Piperidinethanol. Man einhält 5,91 g trockenen Extrakt, den man über Kieselgel chromatographisch auftrennt (Eluent: Methylenchlorid /Methanol 95/5). Man erhält 1,15 g Produkt, das man aus 3 cm³ Ethylacetat kristallisiert. Man erhält 270 mg des erwarteten Produkts in Form der Base, Schmp. = 110ºC.
    • Salzbildung:
  • Zu einer Lösung von 640 mg Produkt, wie es oben erhalten wurde, in 20 cm³ Isopropanol gibt 40ºC gibt man 187 mg Fumarsäure, in 5 cm³ Methanol gelöst. Man engt bis auf 3 cm³ ein und gibt 5 cm³ Ethylacetat zu. Man saugt ab und erhält 770 mg des erwarteten Produkts, Schmp. = 174ºC. Man führt eine zweite Reinigung durch, indem man das obige Produkt in 5 cm³ Methanol unter Rückfluß löst. Man gibt 30 cm³ Methylethylketon zu, engt bis auf 5 cm³e in, saugt nach 20 h bei 0ºC ab. Man erhält 680 mg des gesuchten Produkts.
  • Analyse für C&sub2;&sub7;H&sub3;&sub2;N&sub3;O&sub6;S = 512,607
  • Berechnet: C% 63,26 H% 6,29 N% 5,46 S% 6,25
  • Gefunden: 63,1 6,3 5,4 6,2
  • NMR-Spektrum (250 MHz, CDCl&sub3;) 2 mobile H
    • BEISPIEL 5: Ethandioat des 5-[2-(diethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man geht wie in Beispiel 3 vor, ausgehend von 2,86 g Produkt, wie es in Stufe D der Präparation 1 erhalten wurde, 3,94 g Triphenylphosphin, 2,6 g Azodicarbonsäurediethylester und 1,76 g Diethylaminoethanol. Man trennt den erhaltenen trockenen Extrakt (5 g) chromatographisch über Kieselgel auf (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 95/5). Man erhält 1,9 g des gesuchten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • Zu einer Lösung von 1.9 g obiger Base in 20 cm³ Isopropanol in der Wärme gibt man 623 mg Oxalsäure, in 5 cm³ Methanol gelöst. Man dampft das Methanol ein, läßt 3 Stunden lang ruhen, saugt ab, wäscht mit 5 cm³ Isopropanol und 30 cm³ Diethylether. Man erhält 2,1 g Rohprodukt, Schmp. = 195ºC. Man kristallisiert 2,5 g Produkt, wie es oben erhalten wurde, aus Ethanol um und erhält 2,2 g des gesuchten Produkts, Schmp. = 195ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;S = 474,608
  • Berechnet: C% 60,74 H% 6,37 N% 5,90 5% 6,75
  • Gefunden: 60,6 6,5 5,9 7,0
  • NMR-Spektrum (250 MHz, DMSO) andere aromatische H
  • von 7,60 bis 7,70 (m) 3H andere aromatische H
    • BEISPIEL 6 : (E)-Butendioat des 2,3-Dihydro-5-[3-dimethylamino)propyl]-3- (4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4-(5H)-on
  • Zu einer Lösung von 1,42 g Produkt, wie es in Stufe D von Präparation 1 erhalten wurde, in 7 cm³ Dimethylformamid gibt man 0,8 g Natriumhydrid in Form einer 50%igen Dispersion in dem Öl (man mißt das Volumen des freigewordenen Wasserstoffs = 110 cm³). Man gibt dann unter Kühlung 1,58 g Hydrochlorid des 3-(Dimethylamino)propanchlorids zu. Man rührt 4 Stunden lang bei 60ºC. Man gießt das Reaktionsgemisch in 150 cm³ Wasser, extrahiert 3 mal mit 100 cm³ Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 2,3 g Öl, das man über Kieselgel chromatographisch auftrennt (Eluent: Ethylacetat/Methanol/Triethylamin 60/40/3). Man erhält 988 mg des gesuchten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • 830 mg des oben erhaltenen Produkts werden in 10 cm³ Isopropanol gelöst und zu einer Lösung von 260 mg Fumarsäure in 10 cm³ kochendem Methanol gegeben. Man rührt, läßt dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur ruhen. Man saugt ab und erhält 860 mg Rohprodukt, Schmp.= 182ºC, das man aus 35 cm³ Ethanol unter Rückfluß umkristallisiert. Man gewinnt 740 mg des gesuchten Produktes, Schmp.= 184ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub5;H&sub3;&sub0;N&sub2;O&sub6;S = 486,583
  • Berechnet: C% 61,71 H% 6,21 N% 5,76 S% 6,59
  • Gefunden: 61,7 6,4 5,7 6,4
  • NMR-Spektrum (250 MHz, DMSO) centrale CH&sub2; die anderen CH&sub2; die ethylenischen H aromatische H in ortho zu OCH&sub3; aromatische H in meta zu OCH&sub3;
    • BEISPIEL 7: Dihydrochlorid des 2,3-Dihydro-3-(4-methoxypbenyl)-5-[2-(4- methyl-1-piperanzinyl)ethyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man geht wie in Beispiel 3 vor ausgehend von 2,86 g des in Stufe D der Präparation 1 erhaltenen Produkts, wobei man 3,94 g Triphenylphosphin, 2,6 g Azodicarbonsäurediethylester und 1,76 g 1-[(2-Hydroxy) ethyl]-4-methylpiperazin verwendet. Nach Chromatigraphie über Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 94/6) erhält man 1,32 des erwarteten Produkts in Form dem Base.
    • Salzbildung:
  • Zu einer Lösung von 1,3 g der oben erhaltenen Base in 10 cm³ Isopropanol gibt man 15 cm³ einer Lösung von 3,6 N Chlorwasserstoff in Ethylacetat. Man läßt 4 Stunden lang bei Raumtemperatur ruhen. Nach den Absaugen erhält man 1,10 g des gesuchten Produkts Schmp. = 205ºC, das man aus einer Diethylether/Methanol-Mischung (1/1) umkristallisiert. Man erhält 800 mg des gesuchten Produkts, Schmp. = 205ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub1;Ci&sub2;N&sub3;O&sub2;S = 484,492
  • Berechnet: C% 57,02 H% 6,45 Cl% 14,63 N% 8,67 S% 6,62
  • Gefunden: 57,0 6,6 14,5 8,5 6,6
  • NMR-Spektrum (300 MHz, DMSO) 4 aromatische H 2 mobile H die anderen Protonen
    • BEISPIEL 8 : Ethandioat des (±)-2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-5-[2-[-4- (2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]ethyl]-1,5-benzothiyzepin-4(5H)on
  • Man geht wie in Beispiel 3 vor, ausgehend von 2,85 g des in Stufe D der Präparation 1 erhaltenen Produkts, wobei man 3,15 g Triphenylphosphin, 2,09 g Azodicarbonsäurediethylester und 2,84 g 4-(2-Methoxyphenyl)-1-piperazinethanol einsetzt. Man erhält nach Chromatographie über Kieselgel (Eluent: Cyclohexan/Dioxan 7/3) 1,23 g des erwarteten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • Man löst 570 mg Produkt in Form der Base in 30 cm³ Isopropanol und gibt 143 mg Oxalsäure zu, in 1 cm³ Methanol gelöst. Man engt bis auf 15 cm³ Gesamtvolumen ein. Nach Absaugen erhält man 419 mg des erwarteten Produkts (Schmp. 128ºC), die aus 50 cm³ Ethanol umkristallisiert werden. Man eilgt bis auf 20 cm³ Gesamtvolumen ein. Man erhält 260 mg des erwarteten Produkts, Schmp. = 130ºC.
    • BEISPIEL 9 : Hydrochlorid des (±)-5-[2-[[bis(1-methylethyl)]amino]ethyl]- 2,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man geht wie in Beispiel 3 vor, ausgehend von 2 g des in Stufe D der Präparation 1 erhaltenen Produkts, wobei man 2,2 g Triphenylphosphin, 1,22 g Diisopropylaminoethanol und 1,46 g Azodicarbonsäurediethylester einsetzt. Man erhält nach Chromatograhie über Kieselgel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 95/5) 1,76 g des erwarteten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • Zu einer Lösung von 1,76 g Base in 5 cm³ Ethylacetat gibt man eine Lösung von Salzsäure in Ethylacetat bis zu pH 2. Man erhält 1,28 g Rohprodukt. Schmp. = 142ºC, das man zweimal aus einer Ethanol/Ether- Mischung umkristallisiert. Man erhält 600 mg der erwarteten Produkts, Schmp. = 160ºC.
  • Analyse Für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub3;CIN&sub2;O&sub2;S = 449.06
  • Berechnet: C% 64,19 H/ 7,41 CL% 7,89 N% 6,24 S% 7,14
  • Gefunden: 64,5 7,6 7,7 6,1 6,9
  • Produkt zu 3,8% solvatisiert.
    • BEISPIEL 10: Hydrochlorid des (±)--2,3-Dihydro-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-5- [2-dimethylamino)ethyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man geht wie in Beispiel 3 vor, ausgehend von 3,15 g des in Stufe D der Präparation 2 erhaltenen Produkts, wobei man 3,15 g Triphenylphosphin, 1,2 cm³ N,N-Dimethylethanolamin und 1,9 cm³ Azodicarbonsäurediethylester einsetzt. Man erhält 2,1 g des erwarteten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • Zu einer Lösung von 2,1 g der oben erhaltenen Base in 9 cm³ Isopropanol gibt man chlorwasserstoffhaltigen Ethanol bis pH 1. Man erhält 1,2 g des gesuchten Produkts, Schmp. = 148ºC. Man kristallisiert 1.2 g aus 8 cm³ Isopropanol um und erhält 800 mg Produkt, Schmp. = 150ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;. 250 MHz) die aromatischen H andere aromatische H des trisubstituierten Phenyl mobiles H
    • Präparation 2: 2,3-Dihydro-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on STUFE A: 3,4-Dimethoxy-α-methylen-phenylessigsäureethylester
  • Zu einer Suspension von 0,1 mol Natriumethylat, hergestellt aus 2,29 g Natrium, in 60 cm³ über Siliporit getrocknetem Toluol gibt man 28,7 g Diethyloxalat. Man gibt dann bei 30ºC/40ºC 20 g 3,4-Dimethoxyphenylessigsäureethyl ester zu. Man hält 2 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt dann auf -30ºC ab und gibt schnell 24,6 cm³ 4N Schwefelsäure zu. Man läßt auf -10ºC erwärmen und gibt zu: einige mg Hydrochinon, 8 cm³ Formaldehyd als 36%ige Lösung in Wasser (stabilisiert mit 10% Methanol) sowie langsam iminer noch bei -10ºC eine gesättigte Kaliumcarbonatlösung. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 2 Stunden lang, gibt 4 cm³ 36%igen Formaldehyd zu und rührt 16 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man gibt 180 cm³ Wasser zu, dekantiert, engt unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man erhält 21 g des erwarteten Produkts, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.
    • STUFE B: 3,4-Dimethoxy-α-methylen-phenylessigsäure
  • Man arbeitet wie in Stufe B voll Beispiel 1, ausgehend von 18 g des in Stufe A erhaltenen Produkts. Man erhält 8.8 g des gesuchten Produkts Schmp. = 128ºC, das in dieser Form für die nächste Stufe verwendet wird. Man kristallisiert 540 mg Produkt aus 15 cm³ Diisopropylether um. Man erhält 300 mg des gesuchten Produkts, Schmp.= 132ºC.
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 250 MHz)
    • STUFE C: α-[(2-Aminophenylthio)methyl]-3,4-dimethoxyphenylessigsäure
  • Man geht wie in Stufe C von Beispiel 1 vor, ausgehend von 7,8 g des in Stufe B erhaltenen Produkts, und erhält 9,1 g des gesuchten Produkts. Schmp. = 162ºC, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird. Man kristallisiert 1 g Produkt aus 15 cm³ Acetonitril um und erhält 650 mg einer Probe für die Analytik, Schmp. = 164ºC
  • Analyse für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub9;NO&sub4;S = 333,33
  • Berechnet: C% 61,24 H% 5.74 N% 4,20 S% 9,61
  • Gefunden: 61,1 5,9 4,4 9,7
  • NMR-Spektrum (DMSO, 250 MHz) die aromatischen H
    • STUFE D: 2,3-Dihydro-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Eine Lösung von 9,1 g des in Stufe C erhaltenen Produkts, 180 cm³ Methylenchlorid, 6,25 g Hydrochlorid des 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid und 9 cm³ Triethylamin wird 1 Stunde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft das Methylenchlorid ein und nimmt den Rückstand in 90 cm³ Ethylacetat auf. Man saugt ab und erhält 7,8 g des erwarteten Produkts, Schmp. = 174ºC. Eine Probe für die Analytik wurde durch Umkristallisation von 200 mg Rohprodukt aus 10 cm³ Etyhlacetat erhalten. Man erhält 120 mg des gesuchten Produkts, Schmp. = 184ºC.
  • Analyse Für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub7;NO&sub3;S = 315.38
  • Berechnet: C% 64,73 H% 5,43 N% 4,44 S% 10,16
  • Gesucht: 64,8 5,4 4,5 10,3
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 250 MHz) die aromatischen H
    • BEISPIEL 11: Hydrochlorid des 3-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-1,5-benzothaizepin-4(5H)-on
  • Man geht wie in Beispiel 3 vor, ausgehend von 3,5 g des in Stufe D dei Präparation 3 erhaltenen Produkts, wobei man 1,8 cm³ N-Dimethylethanolamin, 4,72 g Triphenylphosphin und 2,83 cm³ Azodicarbonsäurediethylester einsetzt. Man erhält 3 g des erwarteten Produkts, Schmp. = 148ºC, in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • Man stellt eine Suspension aus den 3 g der oben erhaltenen Base in 30 cm³ Isopropanol her und gibt eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol zu bis pH 1. Man saugt ab, wäscht mit Isopropanol und erhält 2,7 g des gesuchten Produkts. Schmp. = 248ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;ClN&sub2;SO, HCl = 397,36
  • Berechnet C% 57,42 H% 5,58 Cl% 17,84 N% 7,05 S% 8,07
  • Gefunden: 57,4 5.6 17,9 7,0 7,8
  • NMR-Spektrum (DMSO, 250 MHz) aromatische H
  • IR-Spektrum (CHCl&sub3; auf Nicolet Abwesenheit von NH vom Lactamtyp. NH&spplus; vorhanden aromatische Schwingungen
    • Präparation 3: 2,3-Dihydro-3-(4-chlorphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on STUFE A: 4-Chlor-α-methylen-phenylessigsäuremethylester
  • Zu einer Suspension von 0,351 mol Natriummethylat (hergestellt aus 8,06 g Natrium) in 510 cm³ Ether gibt man eine Lösung von 51 g 4-Chlorphenylessigsäuremethylester, 44 g Dimethyloxalat und 320 cm³ Ether. Man rührt 17 Stunden lang unter Rückfluß, gibt 250 cm³ Ether hinzu. Man kühlt ab und gibt langsam 250 cm³ 2N Salzsäure bis pH zu. Man dekantiert, wäscht mit 50 cm³ 2N Salzsäure, dann mit gesättigter Natriumchloridlösung in Wasser, man dampft bis zur Trockne ein und erhält 69 g öliges Produkt, das man in 500 cm³ Wasser suspendiert (in Gegenwart von Spuren von Hydrochinon), gibt 50 cm³ 40 %igen Formaldehyd zu und rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 55 g Rückstand, den man über Kieselgel chromatographisch auftrennt (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 95/5). Man erhält 33 g des gesuchten Produkts, das man in dieser Form für die nächste Stufe einsetzt.
    • STUFE B: 4-Chlor-α-methylen-phenylessigsäure
  • Zu einer Lösung voll 700 cm³ Tetrahydrofuran und 15 g des in Stufe A erhaltenen Produkts gibt man 530 cm³ einer 0,33 M Kaliumhydroxidlösung. Man rührt 76 Stunden laiig bei Raumtemperatur. Man dampft das Tetrahydrofuran ab und säuert mit 2N Salzsäure an. Man saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 11,75 g des erwarteten Produkts, Schmp. 110ºC, das man in dieser Form für die folgende Stufe einsetzt.
  • Eine Probe für die Analytik wird durch Umkristallisation von 350 mg Produkt aus 50 cm³ Wasser hergestellt. Man erhält 200 mg Produkt, Schmp. = 110 ºC.
  • Analyse für C&sub9;H&sub7;ClO&sub2; =182,6
  • Berechnet : C% 59,19 H% 3.86 N% 19,41
  • Gefunden : 59,1 3,8 19,5
    • STUFE C: α-Methylen-[[(2-aminophenyl)thio[methyl]-4-chlorphenylessigsäure
  • Man rührt eine Lösung von 6 g der in Stufe B erhaltenen Säure 17 Stunden lang unter Rückfluß in 90 cm³ Ethanol mit 3,5 cm³ 2-Aminothiophenol. Man dampft zur Trockne ein und nimmt in 50 cm³ Methylenchlorid mit 5% Methanol auf. Man saugt ab und erhält 6 g des gesuchten Produkts, Schmp. = 142ºC, das in dieser Form für die folgende Stufe eingesetzt wird.
  • Man hat eine Probe für die Analytik durch Umkristallisation von 350 mg Produkt aus 20 cm³ Cyclohexan und 2 cm³ Isopropanol hergestellt, Schmp. = 142ºC. Man gewinnt 220 cm³ Produkt, Schmp. = 142ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub4;ClNO&sub2;S = 307,789
  • Berechnet: C% 58.53 H% 4.58 Cl% 11,52 N% 4,55 S% 10,41
  • Gefunden 58,5 4,5 11,7 4,5 10,2
    • STUFE D: 2,3-Dihydro-3-(4-chlorphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man rührt eine Lösung von 5 g der in Stufe C erhaltenen Säure, 125 cm³ Methylenchlorid und 3,73 g Hydrochlorid des 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid 2 Stunden 30 Minuten lang bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in 25 cm³ Ethanol auf. Man saugt ab und wäscht mit Ethanol. Man erhält 3 g des gesuchten Produkts, Schmp. 180ºC. Durch Chromatographie des Filtrats über Kieselgel (Eluent: Ethylacetat) gewinnt man einen zweiten Anteil von 500 mg, Schmp. = 180ºC, nach Kristallisation aus 10 cm Ethanol. Das Produkt wird in dieser Form für die folgende Stufe verwendet. Eine Probe für die Analytik wurde durch Umkristallisation voll 350 mg Produkt aus 10 cm³ Ethanol hergestellt. Man gewinnt 230 mg Produkt, das bei 180ºC schmilzt.
  • Analyse für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub2;ClNSO = 289,77
  • Berechnet : C% 62,17 H% 4.17 N% 4,83 Cl% 12.23 5% 11,06
  • Gefunden : 62,3 4,2 4,9 12.3 10,74
    • BEISPIEL 12: Hydrochlorid des 2,3-Dihydro-5-[2-dimethylamino)ethyl]-3-(2- methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man geht wie in Stufe 3 vor, ausgehend von 2,85 g des in Stufe E der Präparation 4 erhaltenen Produkts, wobei man 1,5 cm³ N-Dimethylethanolamin, 3,93 Triphenylphosphin und 2,36 cm³ Azodicarbonsäurediethylester einsetzt. Man erhält nach Chromatographie über Kieseigel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 90/10) 1,6 g des gesuchten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • 900 mg der oben erhaltenen Base werden in 5 cm³ Isopropanol gelöst. Man gibt chlorwasserstoffhaltigen Ethanol bis pH 1 zu. Man saugt ab, wäscht mit Isopropanol und trocknet. Man erhält 800 mg des gesuchten Produkts, Schmp. = 195ºC. Nach einer Umkristallisation dieser 800 mg aus 5 cm³ Isopropanol gewinnt man 630 mg, Schmp. = 195ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;S, HCl = 392,94
  • Berechnet: C% 61,13 H% 6,41 N% 7,13 Cl% 9,02 S% 8,16
  • Gefunden: 60,8 6,5 7,0 9,3 7,9
  • Verlust unter Vakuum bei 100ºC: 2,6 %
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 250 MHz) 1H in ortho zu OCH&sub3; die aromatischen H
    • Präparation 4: 2,3-Dihydro-3-(2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on STUFE A: 2-Methoxyphenylessigsäuremethylester
  • Man rührt eine Lösung von 40 g 2-Methoxyphenylessigsäure, 160 cm³ Methanol und 8 cm³ einer wäßrigen Schwefelsäurelösung (5%ig V/V) 52 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man engt dann bis auf ≈ 100 cm³ Gesamtvolumen, gibt dann 400 cm³ Wasser hinzu. Man extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organische Phase mit einer 1N Kaliumcarbonatlösung und mit Wasser. Man dampft bis zur Trockne unter Unterdruck ein und erhält 41 g Produkt, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.
    • STUFE B: 2-Methoxy-α-methylenphenylessigsäuremethylester
  • Zu einer Suspension von 0,280 Mol Natriummethylat (hergestellt aus 6.4 g Natrium) in 400 cm³ Ether gibt man eine Lösung von 40 g des in Stufe A erhaltenen Produkts. 35 g Dimethyloxalat in 250 cm³ Ether. Man rührt 17 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt ab, gibt 250 cm³ Ether zu, dann 200 cm³ 2N Salzsäure bis pH 1. Man dekantiert, wäscht mit 2N Salzsäure, dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösuiig. Man dampft bis zur Trockne ein und erhält 51 g Öl, das man in 400 cm³ Wasser in Gegenwart voll Spuren voll Hydrochinon suspendiert, und gibt hinzu: 40 cm³ 40%igen Formaldehyd und 33,4 g Kaliumcarbonat. Man rührt 3 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographisch aufgetrennt (Eluent: Cyclohexan/Etllylacetat 95/5), Man gewinnt 24 g des gesuchten Produkts, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.
    • STUFE C: 2-Methoxy-α-methylenphenylessigsäure
  • Zu einer Lösung von 21 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in Tetrahydrofuran gibt man 765 cm³ einer wäßrigen Kaliumhydroxidlösung (0,33 M). Man rührt 48 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man dampft das Tetrahydrofuran ab, kühlt die wäßrige Phase ab und säuert mit 2N Salzsäure an. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und trocknet. Man erhält 16,8 g Produkt, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.
  • Eine Probe für die Analytik wurde durch Umkristallisation mittels Erhitzens und Abkühlens von 1,6 g Produkt in 30 cm³ Diisopropylether hergestellt. Man erhält 0.8 g Produkt, Schmp. 146ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub0;O&sub3; = 178,18
  • Berechnet: C% 67.40 H% 5,65
  • Gefunden: 67,4 5,8
    • STUFE D: α-[[(2-Aminophenyl)thio]methyl]-2-methoxyphenylessigsäure
  • Man erhitzt eine Lösung von 230 cm³ Ethanol. 16,3 g des in Stufe C erhaltenen Produkts und 9,8 cm³ 2-Aminothiophenol 4 Stunden lang unter Rückfluß. Man verdampft den Ethanol und trennt den Rückstand (28 g) chromatographisch über Kieselgel auf (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 6/4). Man erhält 14 g Produkt, das man aus 25 cm³ Cyclohexan und 1 cm³ Isopropanol umkristallisiert. Man erhält 12,5 g des gesuchten Produkts, Schmp. = 85ºC, das man in dieser Form für die folgende Stufe verwendet.
  • Eine Probe für die Analytik wurde durch Umkristallisation von 180 mg des oben erhaltenen Produkts aus 3 cm³ Cyclohexan und 0,1 cm³ Isopropanol erhalten. Man gewinnt 80 mg gereinigtes Produkt, Schmp. = 90ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub3;S = 303, 372
  • Berechnet : C% 63.34 H% 5.65 N% 4.61 5% 10,57
  • Gefunden: 63,5 5,8 4,6 10,5
  • NMR-Spektrum (CDCl&sub3;, 60 MHz) die aromatischen H
    • STUFE E: 2,3-Dihydro-3-(2-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man rührt 11,7 g der in Stufe D erhaltenen Säure, 7,95 g Dicyclohexylcarbodiimid und 350 cm³ Ethanol 6 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein und nimmt den Ruckstand in 1500 cm³ Methylenchlorid auf, filtriert das Unlösliche ab, engt das Filtrat bis zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 1500 cm³ Ethanol auf und saugt ab. Man gewinnt 9,6 g des gesuchten Produkts, Schmp. = 219ºC, das man in dieser Form für die folgende Stufe verwendet.
  • Man hat eine Probe für die Analytik vorbereitet, indem man 350 mg Produkt in 40 cm³ Ethanol löst. Man erhält 240 mg der gesuchten Verbindung, Schmp. = 223ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S = 285,35
  • Berechnet: C% 67,34 H% 5,30 N% 4,91 S% 11,23
  • Gefunden: 67,2 5,2 4,9 11,3
  • NMR-Spktrum: (DMSO, 250 MHz) aromatische H
    • BEISPIEL 13: (E)-2-Butendioat des 2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]- 3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothaizepin-4(5H)-on
  • Man geht wie in Beispiel 3 vor, ausgehend von 3 g Produkt, wie es in Stufe D der Präparation 1 erhalten wurde, wobei man einsetzt: 4,11 g Triphenylphosphin, 1,58 cm³ N-Dimethylethanolamin und 2,47 g Azodicarbonsäurediethylester. Nach Chromatographie über Kieselgel (Eluent: Methylenchlroid/Methanol 65/5) erhält man 2,8 g des gesuchten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • Man löst 2.8 g des oben erhaltenen Produkts in 30 cm³ Ethylacetat und gibt eine Lösung von 0,91 Fumarsäure in 25 cm³ Ethanol zu. Nach Absaugen erhält man 1,8 g des gesuchten Produkts, Schmp.= 162ºC. Man kristallisiert das obige Produkt aus 225 cm³ Ethylacetat um, engt bis auf 100 cm³ ein. Man erhält 1,5 g Produkt, Schmp. = 162ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;N&sub2;O&sub6;S = 472,54
  • Berechnet : C% 60.99 H% 5,97 N% 5,92 5% 6,78
  • Gefunden: 61,0 6.0 5,9 6,6
  • NMR-Spektrum (DMSO, 250 MHz) die aromatischen H in α- und β-Stellung zu OCH&sub3; die aromatischen H
    • BEISPIEL 14: (E)-2-Butendioat des (±)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino) ethyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on STUFE A: (±)-2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,5-benzothiazepin- 5(4H)-essigsäureethylester
  • Zu einer Lösung (6,84 g) des Produkts, wie es in Stufe D der Präparation 1 erhalten wurde, in 30 cm³ Dimethylformamid gibt man bei einer Temperatur von zwischen +15 und +20ºC 1,35 g Natriumhydrid in Form einer 50%igen Dispersion in dem Öl. Man rührt 15 Minuten lang bei 20ºC (Volumen des freigewordenen Wasserstoffs 540 cm³). Man kühlt bis auf +5ºC/+10ºC ab und gibt 3,12 cm³ Bromessigsäureethylester zu. Man rührt 1 Stunde lang bei Raumtemperatur, gießt das Gemisch auf 200 cm³ Wasser, extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser und erhält nach Verdampfen unter Unterdruck 9 g Öl, das man über Kieselgel chromatographisch auftrennt (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 99/1). Man erhält 6,8 g des erwarteten Produkts, das in dieser Form für Stufe B verwendet wird.
    • STUFE B: (±)-2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,5-benzothiazepin- 5(4H)-essigsäure
  • Man löst 6,8 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 136 cm³ einer Mischung aus gleichen Teilen Wasser, Essigsäure und Schwefelsäure. Man rührt 19 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man gibt langsam 400 m³ Wasser Zu, rührt 10 Minuten lang und saugt ab. Man erhält 5,3 g des erwarteten Produkts, Schmp. = 180ºC, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird (Stufe C).
  • Eine Probe Für die Analytik wurde hergestellt durch zwei aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus 20 Vol. Ether unter Rückfluß, ausgehend von 2,7 g der oben erhaltenen Säure. Man gewinnt 1,15 g Produkt, Schmp. = 190ºC (wenig scharf).
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub7;NO&sub4;S = 343.40
  • Berechnet : C% 62,96 H% 4.99 N% 4,08 S% 9,33
  • Gefunden: 62,9 5,0 3,9 9,3
    • STUFE C: 2,3-Dihydro-5-(2-hydroxyethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)on
  • Zu einer Lösung von 3,44 g der in Stufe B erhaltenen Säure in 34,4 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei +10ºC innerhalb von 10 Minuten 7,5 cm³ 2M Boran-Dimethylsulfid-Komplex in Tetrahydrofuran. Nach 18 Stunden Rühren bei Raumtemperatur gibt man nochmals 1 cm³ Lösung des Boran-Dimethylsulfid-Komplexes zu und rührt noch 6 Stunden bei Raumtemperatur. Man gibt 5 cm³ Methanol zu, dampft unter Unterdruck bis zur Trockne ein, gibt 100 cm³ Wasser zu und extrahiert dreimal mit 40 cm³ Methylenchlorid. Man filtriert, trocknet und dampft unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man kristallisiert den Rückstand (3,8 g) aus 5 cm³ Ether und erhält 1.9 g des erwarteten Produkts. Schmp. = 133ºC, das in dieser Form für den folgenden Schritt verwendet wird.
  • Eine Probe für die Analytik wurde durch Umkristallisation von 150 mg des obigen Produkts aus Ether erhalten. Man erhält 125 mg des gesuchten Produkts, Schmp. = 135ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub9;NO&sub3;S = 329,40
  • Berechnet : C/% 65,63 H% 5,81 N% 4,25 S% 9,73
  • Gefunden : 65,5 5.8 4,1 9,7
    • STUFE D: 2,3-Dihydro-5-(2-chlorethyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Zu einer Lösung von 329 mg des in Stufe C erhaltenen Produkts in 3,3 cm³ Methylenchlorid gibt man 0,14 cm³ Thionylchlorid. Man rührt 15 Minuten lang bei Raumtemperatur, dampft dann unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand in 25 cm³ Ether auf, erhitzt unter Rückfluß, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und engt bis auf 7 cm³ ein. Man saugt ab und erhält 300 mg des erwarteten Produkts, Schmp. ≈ 70ºC, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.
  • Eine Probe für die Analytik wurde hergestellt durch Lösen von 300 mg des obigen Produktes in 10 cm³ Methylethylketon in der Wärme, Einengen auf 2 cm³, dann Zugabe von 2 cm³ Pentan. Man gewinnt nach Absaugen 65 mg des gesuchten Produkts, Schmp. ≈ 70ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub8;NO&sub2;ClS = 347,85 + 1/2 Mol Methylethylketon
  • Berechnet : C% 62,57 H% 5,78 N% 3,65 Cl% 9,23
  • Gefunden : 62,5 5,8 3,7 9.3
    • STUFE E: (E)-2-Butendioat des (±)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]- 3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Eine Suspension von 348 mg des in Stufe D erhaltenen Produkts in 1,7 cm³ 33%igem Dimethylamin in Ethanol wird 30 Minuten lang bei Raumtemperatur in einer geschlossenen Apparatur und 18 Stunden lang bei 50ºC gerührt. Man dampft unter Unterdruck bis zur Trockne ein, gibt 40 cm³ einer gesättigten Hydrogencarbonatlösung zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man trennt den Rückstand (280 mg) chromatographisch über Kieselgel auf (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 95/5) und gewinnt 43 mg des erwarteten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • Zu einer Lösung von 43 mg der oben erhaltenen Base in 3 cm³ Methanol gibt man 14 mg Fumarsäure und 15 cm³ Ethylacetat. Man engt bis auf 4 cm³ ein, saugt ab, wäscht mit Ethylacetat, dann mit Ether. Man erhält 40 mg des gesuchten Produkts, Schmp. = 162ºC.
    • BEISPIEL 15: Hydrochlorid des (±)-2,3-Dihydro-5-(2-(dimethylamino)ethyl]- 3-(4-hydroxyphenyl)-1,5-benzothiazipin-4(H)-on
  • Man behandelt 2,1 g des in Beispiel 13 erhaltenen Produkts mit 20 cm³ konzentrierter Bromwasserstoffsäure 24 Stunden lang bei Raumtemperatur, gießt das Reaktionsmedium in 100 g Wasser und friert ein, neutralisiert dann das Medium durch Zugabe von Natriumhydrogencarbonat. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht 2mal mit 20 cm³ Wasser, trocknet und dampft unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man erhält 1,54 g des erwarteten Produkts in Form der Base.
    • Salzbildung:
  • Zu einer Lösung von 1,5 g des oben erhaltenen Produkts in 10 cm³ Methylethylketon gibt man eine Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat bis pH 1. Man dampft das Ethylacetat ab, wobei man das Volumen durch Zugabe von Methylethylketon konstant hält. Man saugt ab, wäscht mit Methylethylkeotn, dann mit Diethylether. Man erhält 740 mg des gesuchten Produkts. Schmp. ≈ 220ºC.
  • Eine Probe für die Analytik wurde hergestellt, ausgehend von 1,22 g Produkt, wie es oben erhalten wurde, das man aus 40 cm³ Isopropanol umkristallisiert. Man gewinnt 900 mg Reinprodukt, Schmp. = 240ºC.
  • Analyse für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub3;ClNO&sub2;S = 378,924
  • Berechnet : C% 60,23 H% 6,12 N% 9,36 Cl% 7,39 5% 8,46
  • Gefunden: 60,1 6,2 9,4 7,3 8,4
  • NMR-Spektrum (DMSO, 250 MHz) 2 mobile H die aromatischen H
    • BEISPIEL 16: Hydrochlorid des (±)-N-(2-Diethylaminoethyl)-2,3-dihydro- 3-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,5-benzothiazepin-5(4H)-acetamid
  • Man rührt 1 1/2 Stunden lang 1,71 g (±)-2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-1,5-benzothiazepin-5(4H)-essigsäure, hergestellt wie in Stufe B des Beispiels 14, 17 cm³ Methylenchlorid, 1,74 g N,N-Diethylethylendiamin und 3,82 g Hydrochlorid des 1-Ethyl-3-(dimethylaminopropyl)carbodiimid. Man gießt die Lösung in 50 cm³ Wasser, gibt 10 cm³ einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und entfernt das Lösungsmittel unter Unterdruck. Man erhält 3,6 g Rohprodukt, das man über Kieselgel chromatographisch auftrennt (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 8/2). Man erhält 1,6 g des erwarteten Produkts in Form der Base. Man löst die Base in 5 cm³ Isopropanol, gibt einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethylacetat zu. Man erhält 1,5 g Hydrochlorid, das man aus Isopropanol umkristallisiert, und erhält 525 mg Reinprodukt, Schmp. = 160ºC.
  • Analyse für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub1;N&sub3;O&sub3;S, HCl
  • Berechnet : C% 60,30 H% 6,75 Cl% 7,42 N% 8,79 5% 6,71
  • Gefunden: 60,0 6.7 7,2 8,8 6,7
  • NMR-Spektrum: 2H in ortho zu OCH&sub3; 2H in meta zu OCH&sub3; aromatische H mobiles H
    • BEISPIEL 17: (E)-2-Butendioat des (±)-2,3-Dihydro-5-[(4-dimethylamino)butyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Zu einer Lösung voll 13,8 g Triphenylphosphin in 350 cm³ Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur innerhalb von 15 Minuten 9 g Azodicarbonsäurediethylester, in 150 cm³ Tetrahydrofuran gelöst. Man rührt 10 Minuten lang, gibt dann innerhalb von 3 Minuten 10 g 2,3-Dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on zu, wie es in Stufe D der Präparation 1 erhalten wurde, rührt 10 Minuten lang, gibt dann 6 g Dimethylaminobutanol zu. Nach 5 Stunden Rühren bei Raumtemperatur dampft man das Tetrallydrofuran ab, extrahiert mit 2N Salzsäure, wäscht mit Ethylacetat, vereinigt die wäßrigen Phasen, alkalisiert mit Natronlauge, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit eine wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet und dampft bis zur Trockne ein. Man erhält 5,7 g Rohprodukt, das man über Kieselgel chromatographisch auftrennt (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 90/10). Man erhält 2 g des erwarteten Produkts in Form der Base, die man in Isopropanol aufnimmt, und gibt 0,6 g Fumarsäure zu. Man erhält 1,35 g des erwarteten Produkts, Schmp. = 144ºC, nach Umkraistallisation aus Isopropanol oder aus Acetonitril.
  • Analyse für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub2;O&sub6;N&sub2;S
  • Berechnet : C% 62,38 H% 6.44 N% 5,59 S% 6,40
  • Gefunden : 62,4 6,2 5,7 6,3
    • BEISPIEL 18: Ethandioat des (±)-2,3-Dihydro-5-[2-[(2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-methylaminolethyl]-3-(4-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man rührt 800 mg 2,3-Dihydro-5-(2-chlorethyl)-3-(4-methoxyphenyl)- 1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hergestellt wie in Stufe D des Beispiels 14, und 1,6 g 3,4-Dimethoxy-β-phenethylmethylamin 5 Minuten lang bei 140ºC. Man kühlt die erhaltene Lösung ab, nimmt in Methylenchlorid auf, wäscht mit einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet und dampft unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man gewinnt 2,25 g Rohprodukt, das man über Kieselgel chromatographisch auftrennt (Eluent: Methylenchlorid/Methanol 9/1) und erhält 900 mg des erwarteten Produkts in Form der Base, die man in 9 cm³ Methanol löst, gibt 223 mg Oxalsäure zu, erhitzt, gibt 40 cm³ Isopropanol zu, engt bis auf 20 cm³ ein und leitet die Kristallisation ein. Man läßt 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen, saugt ab und gewinnt 550 mg des erwarteten Produkts, Schmp. = 180-190ºC nach Umkristallisation aus Methanol und Isopropanol dann aus Methanol und Ether.
  • Analyse für C&sub3;&sub1;H&sub3;&sub6;N&sub2;O&sub8;S
  • Berechnet : C% 62,40 H% 6,08 N% 4,70 S% 5,37
  • Gefunden : 62,2 6,1 4,6 5,4
    • BEISPIEL 19: Ethandioat des (±)-2,3-Dihydro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3- (3-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man gibt innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur 1,04 g Azodicarbonsäurediethylester, in 3 cm³ Tetrahydrofuran gelöst, zu einer Suspension aus 1,43 g 2,3-Dihydro-3-(3-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 25 cm³ Tetrahydrofuran, 535 mg Dimethylaminoethanol und 1,57 g Triphenylphosphin. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen, rührt 24 Stunden lang, dampft das Tetrahydrofuran ab, gibt 30 cm³ 2N Salzsäure zu, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht nochmals mit Salzsäure, vereinigt die wäßrigen Phasen, kühlt bie auf 4ºC ab, alkalisiert mit Natronlauge, extrahiert mit Etllylacetat, wäscht mit Wasser und dampft unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man erhält 1,6 g Rohprodukt, das man über Kieselgel auftrennt (Eluent: Cyclohexan/Dioxan 60/40). Man gewinnt 1,05 g des erwarteten Produkts in Form der Base (rf = 0,10), die man in 20 cm³ Isopropanol löst. Man gibt 371 mg Oxalsäure, in Methanol gelöst, zu. Man engt teilweise ein, leitet die Kristallisation ein und erhält nach Absaugen 1,2 g des erwarteten Produkts, Schmp. = 208ºC, nach Umkristallisation aus Ethanol.
  • Analyse für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub4;N&sub2;O&sub2;S. C&sub2;H&sub2;O&sub4; (bei 150ºC getrocknetes Produkt)
  • Berechnet: C% 59,18 H% 5,87 N% 6,27 S% 7,18
  • Gefunden: 59,3 5,6 6,3 7,0
  • Das 2,3-Dihydro-3-(3-methoxyphenyl)-1,5-bezothiazepin-4(5H)-on, das am Anfang von Beispiel 19 verwendet wird, wurde wie folgt hergestellt:
    • STUFE A: Dimethyl(3-methoxyphenyl)propandioat
  • Man rührt 1,48 g Natrium in 50 cm³ Methanol bis man eine Lösung erhält. Man engt bis zur Trockne ein und gibt 40 cm³ Toluol zu, dampft bis zur Trockne ein und gibt 100 cm³ Diethylether zu. Man gibt dann innerhalb von 15 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 9 g 3-Methoxyphenylacetat und 8 g Dimethyloxalat in 65 cm³ Diethylether zu. Man rührt die erhaltene Suspension 21 Stunden lang bei 50ºC. Man kühlt auf +5ºC ab, gibt 100 cm³ Ether zu, säuert mit 2N Salzsäure an, gibt 50 cm³ Wasser zu und extrahiert die erhaltene Lösung mit Ether. Man wäscht mit 2N Salzsäure, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet und engt unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man gewinnt 13 g des erwarteten Produkts, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.
    • STUFE B: 3-Methoxy-α-methylenphenylessigsäuremethylester
  • Zu 11 g des in Stufe A erhaltenen Produkts in 100 cm³ Wasser suspendiert gibt man 10,8 cm³ 37%igen Formaldehyd in Wasser, 8,2 g Kaliumcarbonat und 5 mg Hydrochinon. Man rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man erhält 9,6 g des erwarteten Produkts, das in dieser Form für die folgende Stufe verwendet wird.
    • STUFE C: 3-Methoxy-α-methylenphenylessigsäure
  • Man rührt 4,82 g Kaliumhydroxidplätzchen in 121 cm³ Wasser mit 9,60 g des in Stufe B erhaltenen Produkts in 121 cm³ Tetrahydrofuran 5 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man dampft das Tetrahydrofuran ab, extrahiert mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, vereinigt die wäßrigen Phasen, die man mit konzentrierter Salzsäure ansäuert. Man extrahiert nochmals mit Ethylacetat, wäscht mit Wasser, trocknet und engt unter Unterdruck bis zur Trockne ein. Man erhält 9,2 g des erwarteten Produkts, das man in dieser Form für die folgende Stufe verwendet.
    • STUFE D: α-[[(2-Aminophenyl)thio]methyl]-3-methoxyphenylessigsäure
  • Man gibt 7,6 cm³ Aminothiophenol in eine Lösung von 8,9 g des in Stufe C erhaltenen Produkts und 130 cm³ Ethanol. Man rührt die erhaltene Lösung 1 1/2 Stunden bei 95ºC, läßt bis auf Raumtemperatur abkühlen, entfernt den Ethanol unter Unterdruck, gibt 50 cm³ Diisopropylether zu, leitet die Kristallisation ein, saugt ab und trocknet bei 80ºC unter Unterdruck 7,2 g des erwarteten Produkts. Nach Chromatographie der Mutterlaugen über Kieselgel (Eluent: Ethylacetat/Cyclohexan 1/1) gewinnt man 710 mg Reinprodukt (rf = 0,16) nach Kristallisation aus Ether, Schmp. = 128ºC.
  • Analyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;NO&sub3;S
  • Berechnet : C% 63.35 H% 5,65 N% 4,65 S% 10,57
  • Gefunden : 63,5 5,5 4,5 10,6
    • STUFE E: 2,3-Dihydro-3-(3-methoxyphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Zu 3,64 g des in Stufe D erhaltenen Produkts, in 110 cm³ Methylenchlorid suspendiert gibt man bei 10ºC innerhalb von 2 Minuten 4,60 g Hydrochlorid des 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid. Man rührt 30 Minuten lang bei Raumtemperatur, gibt 100 cm³ Wasser zu, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, behandelt mit Aktivkohle, filtriert und entfernt die Lösungsmittel unter Unterdruck. Man erhält 3,55 g Rohprodukt, das man aus Ethylacetat kristallisiert, und erhält 3,10 g des erwarteten Produkts, Schmp. = 198ºC, nach Kristallisiation aus Ethanol.
  • Analyse: C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub5;NO&sub2;S
  • Berechnet: C% 67,35 H% 5,30 N% 4,91 5% 11,24
  • Gefunden: 67,6 5,1 4,7 11,3
    • BEISPIEL 20: Ethandiaot des (±)-2,3-Dihydro-5-(2-(dimethyiamino)ethyl)3- (4-(trifluormethyl)phenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Zu einer Lösung von 3,8 g Triphenylphosphin in 100 cm³ Tetrahydrofuran gibt man auf einmal 3,12 g des 2,3-Dihydro-3-(4-(trifluormethyl)phenyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, dann 1,25 g Dimethylaminoethanol. Man rührt 5 Minuten lang, gibt dann innerhalb von 10 Minuten bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,52 g Azodicarbonsäurediethylester in 50 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man rührt 23 Stunden lang bei Raumtemperatur, dampft das Tetrahydrofuran ab, erhält 13 g Rohprodukt, das man über Kieselgel chromatographisch auftrennt (Eluent: Methanol/Methylenchlorid 10/90). Man gewinnt 2,2 g des erwarteten Produkts in Form der Base, die man in 60 cm³ Isopropanol löst, gibt 0,7 cm³ Oxalsäure, in 20 cm³ Methanol gelöst, zu. Man konzentriert teilweise, leitet die Kristallisation ein, läß 4 Stunden lang ruhen, saugt ab, spült mit Isopropanol und trocknet unter Unterdruck bei 100ºC. Man erhält 2,1 g des erwarteten Produkts. Schmp. = 179ºC, nach Uinkristalisation aus Isopropanol.
  • Analyse: C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub3;F&sub3;N&sub2;O&sub5;S
  • Berechnet : C% 54,54 H% 4,78 F% 11,76 N% 5,78 5% 6,62
  • Gefunden : 54.2 4,7 11,5 5,7 6,8
  • Das 2,3-Dihydro-3-[4-trifluormethyl)phenyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on das am Anfang verwendet wird, ist wie folgt hergestellt worden:
    • STUFE A: α-[[(2-Aminophenyl)thio)methyl]-4-(trifluormethyl)phenylessigsäure
  • Zu einer Lösung aus 43 g α-Methylen-4-(trifluormethyl)phenylessigsäure, die wie in J. Med. Chem. (1969) 12 (3), 477-80 angegeben hergestellt wurde, in 300 cm³ Ethanol gibt man auf einmal 20,41 g Aminothiophenol, erhitzt 2 Stunden lang unter Rückfluß. Man dampft den Ethanol ab, nimmt in 600 cm³ Diethylether auf, engt teilweise (300 cm³) ein, gibt 200 cm³ Diisopropylether zu, engt auf 100 cm³ ein, kühlt 30 Minuten lang mit Eiswasser, saugt das kristallisierte Produkt ab, wäscht es mit Diisopropylether und trocknet es unter Unterdruck bei 100ºC. Man gewinnt 21,9 g des erwarteten Produkts, Schmp. ≈ 138ºC.
    • STUFE B: 2,3-Dihydro-3-[4-trifluormethyl)phenyl]-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on
  • Man gibt 1,74 g 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid zu 1,55 g des in Sture A erhaltenen Produkts, suspendiert in 25 cm³ Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten lang, gibt 50 cm³ Methylenchlorid zu, wäscht mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase und engt bis zur Trockne unter Unterdruck ein. Man gewinnt 1,25 g des erwarteten Produkts, das man aus Isopropanol umkristallisiert, Schmp. = 195ºC.
    • PHARMAKOLOGISCHE STUDIE 1) Antiarrhythmische Wirkung bei der Ratte
  • Man tracheotomisiert männliche Ratten mit einem Gewicht von 300-350 g, die intraperitoneal mit 1,20 g/kg Urethan narkotisiert worden sind, und beatmet sie künstlich (40-50 Einatmungen von 3 ml/Minute).
  • Man implantiert subkutan Nadeln, um das Elektrokardiogram der Ratten über das Signal in der DII-Ableitung aufzunehmen.
  • Man verabieicht die zu prüfenden Produkte intravenös oder oral.
  • Nach 5 Minuten im Falle der intravenösen Applikation und nach einer Stunde im Fall der oralen Applikation perfundiert man die Jugularvene der Ratten mit 10 ug/min in 0,2 ml Aconitinlösung und notiert die Zeit bis zum Auftreten der ersten ventrikulären Extrasystolen. Die Menge all perfundiertem Aconitin wird berechnet, dann als Funktion des Körpergewichts des Tieres ausgedrückt.
  • Der Prozentsatz an Erhöhung der Aconitindosis, die zum Auslösen der ventrikulären Extrasystolen nach Behandlung notwendig ist, wird im Verhältnis zu den Kontrolltieren berechnet.
  • Die Ergebnisse, die in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt sind, zeigen, daß die Produkte des vorliegenden Antrags bemerkenswerte antiarrhythmische Eigenschaften aufweisen. Produkt aus Beispiel Art der Anwendung Dosis mg/kg Prozentsatz der Erhöhung der Aconitindosis zum Auslösen von Extrasystolen oral
    • 2) Prüfung auf Hemmung der Plättchenaggregation, Plättchenaggregation in vitro, mit plättchenreichem Plasma (PRP)
  • Die Messung der Plättchenaggregation wird nach der turbidimetrischen Methode von Born G.V. und Croos M.J. 1963, J. Physiol., 168, 178 durchgeführt. Das Hasenblut wird über 3,2%igem Natriumcitrat durch Cardialpunktion entnommen. Das plättchenreiche Plasma wird durch Zentrifugation und Einstellung der Zahl der Plättchen auf 300 000/ul erhalten.
  • Die Aggregation wird durch Kollagen (40 ug/ml PRP) oder den PAF (Plättchenaktivierenden Faktor: ein Etherlipid) (0,05 umol/l PRP) induziert.
  • Die zu testenden Moleküle werden in verschiedenen Konzentrationen in dem PRP 2 Minuten lang vor Zugabe des Aggregationsmittels inkubiert.
  • Die Ergebnisse werden als KI&sub5;&sub0; (Konzentration zur 50%igen Hemmung der Aggregation bezogen auf die Kontrollkurven) ausgedrückt. KI&sub5;&sub0; in 10&supmin;&sup5; Mol/l Produkt aus Beispiel Induktion durch KOLLAGEN Induktion durch den PAF
    • 3) Prüfung auf serotoninantagonistische Wirkung
  • Die Bronchokonstriktion wurde bei in Meerschweinchen durch Serotonin ausgelöst.
  • Der Lungenwiderstand beim Einatmen wird mit der Technik des "Overflow" nach KONZETT H., Rossler R., Arch. Ex. Pathol. Pharmakol, 1940, 195, 71 gemessen.
  • Die Meerschweinchen werden mit Urethan narkotisiert, die jugularvene wird katherisiert, um die Produkte zu injizieren, die Trachea, um künstlich zu beatmen.
  • Die Bronchokonstriktion wird durch eine Dosis von 3 bis 5 ug/kg Serotonin ausgelöst, die auf intravenösem Weg verabreicht wird.
  • Die Antagonisten werden eine Minute vor Induktion des Bronchospasmus injiziert.
  • Nach den Ergebnissen, die in der nachstehenden Tabelle dargestellt sind, stellt man fest, daß die Produkte des vorliegenden Antrags eine starke serotoninantagonistische Wirkung aufweisen. Produkt aus Beispiel Dosis Prozentsatz an Hemmung der Bronchokonstriktion
    • 4) Untersuchung der akuten Toxizität
  • Man hat die letalen Dosen DL der verschiedenen Verbindungen nach einer einzigen intraperitonealen oder oralen Applikation bei der Maus festgestellt.
  • Man nennt DL&sub0; die maximale Dosis, die keinerlei Mortalität innerhalb von 8 Tagen hervorruft.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten: DL&sub0; in mg/kg Produkt nach Beispiel

Claims (13)

1.- Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I):
in der X für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Monoalkyl- odei- Dialkylaminogruppe oder einen Trifluormethylrest steht,
X&sub1;, X&sub2; und X&sub3;, gleich oder verschieden, für ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Amino-, Monoalkyl- oder Dialkylaminogruppe, einen Trifluormethyl-, Trifluormethylthio- oder Trifluormethoxyrest stehen,
Y entweder für die Gruppierung
steht, in der r und s, gleich oder verschieden, ganze Zahlen von 0 bis 4 sind, wobei die Summe von r und s eine ganze Zahl von 1 bis 4 sein muß, R&sub3; und R&sub4;, gleich oder verschieden, für ein Wasserstoffatom oder für einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen,
oder für die Gruppierung -(CH&sub2;)rl- - , in der rl für eine ganze Zahl von 1 bis 4 steht,
R&sub1; und R&sub2;, gleich oder verschieden, für ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, der entweder mit einem Arylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen substituiert ist, der wiederum selbst gegebenenfalls mit 1, 2 oder 3 Resten substituiert ist, ausgewählt aus folgenden Resten: Alkyl-, Alkoxyresten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-, Cyano- und Halogenrest, oder mit einem Amin, das gegebenenfalls ein- oder zwei Fach mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder R&sub1; und R&sub2; zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten heterozyklischen Rest mit fünf, sechs oder sieben Gliedern bilden, der gegebenenfalls ein anderes Heteroatom enthält, ausgewählt aus dem Stickstoff- Sauerstoff- oder Schwefelatom und gegebenenfalls substituiert,
wobei besagte Verbindungen nach Formel (I) in allen möglichen isomeren Formen vorkommen können, als Racemat oder optisch aktive Substanzen, sowie die Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
2.- Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert sind, in der X für ein Wasserstoffatom steht, sowie ihre Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
3.- Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I), wie sie in den Ansprüchen 1 und 2 definiert sind, in der R&sub1; und R&sub2; jeweils für einen Methyl-, Ethyl-, Isopropylrest stehen, diejenigen, in denen R&sub1; für einen Methylrest und R&sub2; für einen Phenethylrest stellen, der gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert ist mit einem Methyl- oder Methoxyrest, diejenigen, in denen R&sub1; für ein Wasserstoffatom steht und R&sub2; für einen Methyl- oder Ethylrest, substituiert mit einem Dialkylamin steht, oder R&sub1; und R&sub2; mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- Morpholinyl- oder Piperazinylrest bilden, gegebenenfalls substituiert am Stickstoffatom, das nicht an den (CH&sub2;)S- Rest gebunden ist, und zwar mit einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder mit einem Aryl- oder Arylalkylrest mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, der selbst wiederum gegebenenfalls mit einem Halogenatom oder einem Alkyl- oder Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, sowie ihre Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
4.- Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I), wie sie in den Ansprüchen 1, 2 und 3 definiert sind, in der X&sub1; und X&sub2;, gleich oder verschieden, für ein Chlor- oder Bromatom stehen oder für einen Hydroxyl- oder Methoxyrest und X&sub3; für ein Wasserstoffatom steht, sowie ihre Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
5.- Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I), wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert sind, in der Y für die Gruppierung
steht, sowie ihre Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
6.- Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 5, in der die Summe r + s gleich 1 oder 2 ist und R&sub3; und R&sub4; jeweils für ein Wasserstoffatom stehen, sowie ihre Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
7.- Die Produkte mit der allgemeinen Formel (I), wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 definiert ist, in der Y für die Gruppierung -(CH&sub2;)rl- - steht, in der rl für die Zahl 1 steht, sowie ihre Additionssalze mit den Mineralsäuren oder organischen Säuren.
8.- Die Derivate mit der allgemeinen Formel (I) wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 definiert ist, mit folgenden Namen:
- das (±)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(4-chlorphenyl)-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on,
- das (±)-5-(2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(2-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on,
- das (±)-5-[2-(Dimethylamino)ethyl]-2,3-dihydro-3-(4-methoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-on,
sowie ihre Additionssalze mit den Säuren.
9.- Verfahren zur Hersteliung der Produkte nach Formel (I), wie sie in Anspruch 1 definiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man
1) um Produkte mit der Formel (I) herzustellen, in der Y für die Gruppierung
steht, ein Produkt mit der Formel (II):
in racemischer oder optisch aktiver Form, in der X' die Bedeutung von X hat, wie sie vorher definiert ist, oder aber X' für einen geschützten reaktiven Rest stellt, und X'&sub1;, X'&sub2; und X'&sub3;, gleich oder verschieden, die Bedeutung von X&sub1;, X&sub2; und X&sub3; haben, wie sie in Anspruch 1 definiert ist oder aber für einen geschützten Rest stehen,
- entweder mit einem Produkt mit der Formel (III) behandelt:
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, R&sub4;, r und s die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und B für ein Halogenatom oder einen Hydroxylrest steht, wodurch man das Produkt mit der Formel (X) erhält:
- oder man behandelt es, um ein Produkt mit der Formel (I) zu erhalten, in der s für s&sub1; steht, wobei s&sub1; eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, mit einem Produkt mit der Formel (IV):
in der Hal für ein Halogenatom steht, R&sub3;, R&sub4; und r die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
s&sub1; die oben angegebene Bedeutung hat,
R&sub5; für einen Alkylrest steht, der 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält,
wodurch man ein Produkt mit der Formel (V) erhält:
das man einer Hydrolyse unterwirft, wodurch man die Verbindung mit der Formel (VI) erhält:
die man ei ner Reduktion unterwirft, wodurch man ein Produkt mit der Formel (VII) erhält:
das man einer Substitutionsreaktion durch ein Halogenatom Hal unterwirft, wodurch man ein Produkt mit der Formel (VIII) erhält:
das man mit einem Amin mit der Formel (IX) reagieren läßt:
wodurch man ein Produkt mit der Formel (XI) erhält:
2) daß man, um Produkte mit der Formel (I) herzustellen, in der Y für eine Gruppierung -(CH&sub2;)rl- - steht, ein Produkt mit der Formel (II), wie sie oben definiert ist, entweder mit einem Produkt mit der Formel (III') behandelt:
in der B, rl, R&sub1; und R&sub2; die vorher angegebene Bedeutung haben, wodurch man ein Produkt mit der Formel (XVII) erhält:
oder man behandelt es mit einem Produkt mit der Formel (XVIII):
Hal - (CH&sub2;)rl - - OR&sub5; (XVIII)
in der R&sub5; und rl die vorher angegebenen Werte haben, wodurch man ein Produkt mit der Formel (XIX) erhält:
das man einer Hydrolyse unterwirft, wodurch man die Verbindung mit der Formel (XX) erhält:
die man mit einem Amin mit der Formel (IX) reagieren läßt, wie es oben definiert ist, wodurch man ein Produkt der Formel (XVII) erhält, wie sie oben definiert ist, daß man dann, wenn es notwendig oder erwünscht ist, die Produkte mit der Formel (X), (XI) und (XVII), die man in racemischer oder optisch aktiver Form erhalten hat, einer oder mehrerer der folgenden Reaktionen in beliebiger Reihenfolge unterwirft:
a) Abtrennung der Schutzgruppe von der oder den geschützten reaktiven Gruppe(n) durch Hydrolyse oder Hydrogenolyse,
b) Auftrennung der racemischen Produkte mittels klassischer Verfahren, um die optisch aktiven Produkte zu erhalten,
c) Salzbildung, um die entsprechenden Salze zu erhalten.
10.- Die Produkte mit der Formel (I), wie sie in irgendeinem der Ansprüche 1 bis 7 definiert sind, sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren, als Arzneimittel.
11.- Die Produkte nach Anspruch 8, sowie ihre Additionssalze mit den pharmazeutisch verwendbaren Säuren, als Arzneimittel.
12.- Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eines der Arzneimittel enthalten, wie sie in den Ansprüchen 10 und 11 definiert sind.
13.- Die Zwischenprodukte, die den Formeln (V), (VI), (VII), (VIII), (XIX) und (XX) entsprechen, wie sie in Anspruch 9 definiert sind, als neuartige industrielle Produkte.
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