JPH0676396B2 - 新規なトリメタジジン化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物 - Google Patents
新規なトリメタジジン化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物Info
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- JPH0676396B2 JPH0676396B2 JP4293636A JP29363692A JPH0676396B2 JP H0676396 B2 JPH0676396 B2 JP H0676396B2 JP 4293636 A JP4293636 A JP 4293636A JP 29363692 A JP29363692 A JP 29363692A JP H0676396 B2 JPH0676396 B2 JP H0676396B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なトリメタジジン
化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物
に関する。
化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物
に関する。
【０００２】更に具体的には、本発明は、一般式
【化２】 〔式中、Ｒ１およびＲ４は、同一であるかまたは異なる
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、Ｒ２およびＲ３は、同一であるかまたは
異なるものであり、それぞれ１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルキルまたはアルコキシ基を表
わし、Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ７は、水素原子であるか、または式Ｒ′７−ＣＯ−
（式中、Ｒ′７は１〜５個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により１〜５個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす）のアシル基であり、Ｒ８は、１〜５個の炭素原子
を有する直鎖または分枝したアルキル基を表わし、Ｘ
は、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、 Ｘが酸素原子または硫黄原子を表わすときには、Ｒ１お
よびＲ５は（既に上に挙げた意味のほかに）一緒になっ
てＣＨ２基を表わし、Ａは、所望によりヒドロキシ基に
よって置換されている２〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝した炭化水素鎖を表わす〕を有するトリメタ
ジジン化合物に関する。
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、Ｒ２およびＲ３は、同一であるかまたは
異なるものであり、それぞれ１〜６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルキルまたはアルコキシ基を表
わし、Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、
Ｒ７は、水素原子であるか、または式Ｒ′７−ＣＯ−
（式中、Ｒ′７は１〜５個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により１〜５個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす）のアシル基であり、Ｒ８は、１〜５個の炭素原子
を有する直鎖または分枝したアルキル基を表わし、Ｘ
は、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、 Ｘが酸素原子または硫黄原子を表わすときには、Ｒ１お
よびＲ５は（既に上に挙げた意味のほかに）一緒になっ
てＣＨ２基を表わし、Ａは、所望によりヒドロキシ基に
よって置換されている２〜６個の炭素原子を有する直鎖
または分枝した炭化水素鎖を表わす〕を有するトリメタ
ジジン化合物に関する。
【０００３】Ａがキラル炭素原子を含むときには、対応
する化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形
態で存在することができ、これらも本発明の一部を形成
している。
する化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形
態で存在することができ、これらも本発明の一部を形成
している。
【０００４】
【従来の技術】本発明に最も近い従来の技術は、欧州特
許出願第０２０２５８０号明細書であって、就中３，４
−ジヒドロベンゾピラン化合物であってその内の本発明
に最も近い化合物が、式
許出願第０２０２５８０号明細書であって、就中３，４
−ジヒドロベンゾピラン化合物であってその内の本発明
に最も近い化合物が、式
【化３】 （式中、Ｒ′１およびＲ′４は、水素または低級アルキ
ルであり、Ｒ′２は、水素、低級アルコキシまたは低級
アルケニルオキシであるが、ヒドロキシとはならず、
Ｒ′３は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、ｎは、０、１または２であり、Ｘ２は、就中ＣＨ
２であることができ、Ｒ′５は、とりわけ低級アルコキ
シ基で多置換したベンジル基であることができる）を有
し、これらの化合物が消化性潰瘍を抑制し、鎮咳および
／または去痰活性を有するものであるもの、および１９
８７年８月２７日付のＰＣＴ特許出願第ＷＯ８７／０５
０２０号明細書であって、式
ルであり、Ｒ′２は、水素、低級アルコキシまたは低級
アルケニルオキシであるが、ヒドロキシとはならず、
Ｒ′３は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、ｎは、０、１または２であり、Ｘ２は、就中ＣＨ
２であることができ、Ｒ′５は、とりわけ低級アルコキ
シ基で多置換したベンジル基であることができる）を有
し、これらの化合物が消化性潰瘍を抑制し、鎮咳および
／または去痰活性を有するものであるもの、および１９
８７年８月２７日付のＰＣＴ特許出願第ＷＯ８７／０５
０２０号明細書であって、式
【化４】 〔式中、ｍは１、２または３であり、Ｒは、就中
【化５】 （但し、Ｒ′は、就中所望により置換されたアラールキ
ル基である）を表わす〕を有する３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン化合物であって、医薬品として用いる
ことが可能であるものに関するものによって例示されて
いる。
ル基である）を表わす〕を有する３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ベンゾピラン化合物であって、医薬品として用いる
ことが可能であるものに関するものによって例示されて
いる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】構造を修飾することに
より、本発明の式（Ｉ）を有する化合物を生じ、これら
の化合物は特に重要な抗低酸素および抗虚血活性を有す
る。
より、本発明の式（Ｉ）を有する化合物を生じ、これら
の化合物は特に重要な抗低酸素および抗虚血活性を有す
る。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
の化合物の製造法であって、一般式
の化合物の製造法であって、一般式
【化６】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７お
よびＡは、前記に定義した通りの意味を有し、Ｚは、ハ
ロゲン原子、例えば塩素または臭素原子、またはトシル
オキシ基を表わす）を有する化合物を、 一般式
よびＡは、前記に定義した通りの意味を有し、Ｚは、ハ
ロゲン原子、例えば塩素または臭素原子、またはトシル
オキシ基を表わす）を有する化合物を、 一般式
【化７】 （式中、Ｒ８は、前記に定義した通りの意味を有し、Ｒ
７がアシル基を表わすときには、反応の生成物を所望に
より加水分解して、対応するヒドロキシル化した化合物
を生成させることができる）を有する化合物と反応させ
ることを特徴とする方法にも関する。
７がアシル基を表わすときには、反応の生成物を所望に
より加水分解して、対応するヒドロキシル化した化合物
を生成させることができる）を有する化合物と反応させ
ることを特徴とする方法にも関する。
【０００７】幾つかの場合には、化合物（ＩＩ）と（Ｉ
ＩＩ）との反応は、反応の経渦中に形成される酸の受容
体として作用する化合物（ＩＩＩ）の過剰量を用いて、
無溶媒で、８０〜１８０℃の温度で行うことができる。
ＩＩ）との反応は、反応の経渦中に形成される酸の受容
体として作用する化合物（ＩＩＩ）の過剰量を用いて、
無溶媒で、８０〜１８０℃の温度で行うことができる。
【０００８】ほとんどの場合に、前記の反応は、例えば
トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素および
シアン化メチル、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
アセタミドのような極性の非プロトン性溶媒から選択さ
れる溶媒中で、８０〜１３０℃の温度で操作し、炭酸ナ
トリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、または化
合物（ＩＩＩ）の過剰量のような反応の経渦中に形成さ
れる酸ＺＨの受容体の存在下にて行う。
トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素および
シアン化メチル、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
アセタミドのような極性の非プロトン性溶媒から選択さ
れる溶媒中で、８０〜１３０℃の温度で操作し、炭酸ナ
トリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、または化
合物（ＩＩＩ）の過剰量のような反応の経渦中に形成さ
れる酸ＺＨの受容体の存在下にて行う。
【０００９】Ｒ７がアシル基であるときには、反応の生
成物を、Ｒの性状によっては低分子量アルコール中で、
塩基性媒質または希釈した酸性媒質中で、数時間加熱す
ることによって加水分解を行う。
成物を、Ｒの性状によっては低分子量アルコール中で、
塩基性媒質または希釈した酸性媒質中で、数時間加熱す
ることによって加水分解を行う。
【００１０】このようにして得られる生成物を、極性溶
媒中でそれらの塩の結晶化により、または更に一般的に
はシリカ担体（３５〜７０μ）上でフラッシュクロマト
グラフィを行い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３Ｃ
ＯＯＣ２Ｈ５／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５／ア
セトン、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５のような
適当な系で溶出することによって精製する。
媒中でそれらの塩の結晶化により、または更に一般的に
はシリカ担体（３５〜７０μ）上でフラッシュクロマト
グラフィを行い、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３Ｃ
ＯＯＣ２Ｈ５／ＣＨ３ＯＨ、ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５／ア
セトン、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＣＯＯＣ２Ｈ５のような
適当な系で溶出することによって精製する。
【００１１】一般式（Ｉ）の化合物は、酸で付加塩に転
換することができ、この塩はそれ自体本発明の一部を形
成する。このような塩を形成させるための酸としては、
例えば鉱酸系では、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およ
びリン酸を、有機酸系では、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸およびイセチオン酸を挙げることができ
る。
換することができ、この塩はそれ自体本発明の一部を形
成する。このような塩を形成させるための酸としては、
例えば鉱酸系では、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およ
びリン酸を、有機酸系では、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸およびイセチオン酸を挙げることができ
る。
【００１２】本発明の化合物は、重要な薬理および治療
特性を有する。特に、これらの化合物については、下記
の特性が挙げられた。
特性を有する。特に、これらの化合物については、下記
の特性が挙げられた。
【００１３】イン・ビトロ 一方では、低酸素症での再酸素化のプロトコールの際の
ラットの単離した心臓の機能不全を防止する抗低酸素活
性、および血管拡張作用； もう一方では、心臓細胞の酸化性壊死を予防し、ヒトＬ
ＤＬ（コレステロールの輸送を確保する低密度リポタン
パク質）の銅によって誘発される酸化的変性を予防する
能力；
ラットの単離した心臓の機能不全を防止する抗低酸素活
性、および血管拡張作用； もう一方では、心臓細胞の酸化性壊死を予防し、ヒトＬ
ＤＬ（コレステロールの輸送を確保する低密度リポタン
パク質）の銅によって誘発される酸化的変性を予防する
能力；
【００１４】イン・ビボ ブタの冠状動脈口狭窄によって誘導される心筋虚血実験
の際の抗虚血活性。
の際の抗虚血活性。
【００１５】前記の特性により、本発明の化合物は、虚
血性疾患、特に循環器系の分野における、狭心症、心筋
梗塞、および虚血性心臓病（不整脈、心不全）および抹
消血管疾患の後遺症の予防およひ治療において医薬品と
して用いることができる。
血性疾患、特に循環器系の分野における、狭心症、心筋
梗塞、および虚血性心臓病（不整脈、心不全）および抹
消血管疾患の後遺症の予防およひ治療において医薬品と
して用いることができる。
【００１６】本発明の化合物は、大脳の分野において具
体的には大脳血管障害および慢性の脳循環系疾患に関連
した不全症の徴候の治療に、眼科の分野において、具体
的には血管性の網膜疾患および虚血性の感覚神経疾患の
治療に用いることもできる。
体的には大脳血管障害および慢性の脳循環系疾患に関連
した不全症の徴候の治療に、眼科の分野において、具体
的には血管性の網膜疾患および虚血性の感覚神経疾患の
治療に用いることもできる。
【００１７】本発明の化合物は、酸化防止特性を有する
ため、脂質の過酸化が発病および／または悪化の役割を
果たしている病状、例えば、前記の虚血性心臓障害の外
に、アテローム硬化性の血管の病変、具体的にはジスリ
ピダミア（ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａｓ）（ＬＤＬの
酸化的変性であって、実際にはアテローム硬化性の血管
の病変の形成および拡がりにおける重要な機構を構成す
るものと思われる）に関連する疾患、移植臓器のような
臓器の再潅流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、中枢または
抹消神経系の虚血性、外傷性または退行性疾患、急性ま
たは慢性の炎症性疾患および自己免疫疾患、の予防また
は治療にも重要である。
ため、脂質の過酸化が発病および／または悪化の役割を
果たしている病状、例えば、前記の虚血性心臓障害の外
に、アテローム硬化性の血管の病変、具体的にはジスリ
ピダミア（ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａｓ）（ＬＤＬの
酸化的変性であって、実際にはアテローム硬化性の血管
の病変の形成および拡がりにおける重要な機構を構成す
るものと思われる）に関連する疾患、移植臓器のような
臓器の再潅流（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）、中枢または
抹消神経系の虚血性、外傷性または退行性疾患、急性ま
たは慢性の炎症性疾患および自己免疫疾患、の予防また
は治療にも重要である。
【００１８】本発明は、活性成分としての一般式（Ｉ）
の化合物またはその製薬上許容可能な塩を１種類以上の
好適な製薬賦形剤と混合しまたは組み合わせて成る製薬
組成物にも関する。
の化合物またはその製薬上許容可能な塩を１種類以上の
好適な製薬賦形剤と混合しまたは組み合わせて成る製薬
組成物にも関する。
【００１９】このようにして得られた製薬組成物は、通
常は投与形態で提供される。それらは、例えば、錠剤、
糖衣錠、カプセル、座薬、または注射用または飲用溶液
の形態にすることができ、経口、直腸または非経口で投
与することができる。
常は投与形態で提供される。それらは、例えば、錠剤、
糖衣錠、カプセル、座薬、または注射用または飲用溶液
の形態にすることができ、経口、直腸または非経口で投
与することができる。
【００２０】投与量は、具体的には患者の年齢および体
重、投与経路、疾患および関連の治療の性状によって変
えることができ、１日当たり２〜３回で活性成分１〜２
００ｍｇの範囲である。
重、投与経路、疾患および関連の治療の性状によって変
えることができ、１日当たり２〜３回で活性成分１〜２
００ｍｇの範囲である。
【００２１】下記の例により、本発明を説明する。
【００２２】融点は、毛細管（ｃａｐ）またはコフラー
ホットプレート（Ｋ）を用いて測定した。
ホットプレート（Ｋ）を用いて測定した。
【００２３】例１ ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−〔３
−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェノキ
シ）プロピル〕ピペラジン
−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチルフェノキ
シ）プロピル〕ピペラジン
【化８】 融点（Ｋ）が５１℃の３−（４−アセトキシ−２，３，
５−トリメチルフェノキシ）−１−ブロモプロパン８．
４ｇと１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン１７．６ｇをアセトニトリル２００ｍｌに溶解し
たものを、ヨウ化カリウム０．２ｇの存在下にて、還流
温度で１５時間加熱する。反応が完了したならば、溶媒
を減圧で留去し、得られた油状残渣をシリカ６００ｇ上
でＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９６：４）を溶離剤とし
て用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製す
る。４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−
〔３−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェ
ノキシ）プロピル〕ピペラジン、融点（Ｋ）９５℃、１
１ｇが得られる。この化合物を、１規定水酸化ナトリウ
ム溶液２３．１ｍｌを含むメタノール２００ｍｌの溶液
中で還流温度で１時間加熱することによって加水分解す
る。溶媒を留去した後、残渣をエーテル２００ｍｌに吸
収させ、溶液を水で数回洗浄する。蒸発させたところ、
油状生成物９．６ｇが得られ、これをエタノール中でジ
フマレートに転換する。最終的に、４−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ
−２，３，５−トリメチルフェノキシ）プロピル〕ピペ
ラジンジフマレート１２．５ｇが、２００℃（Ｋ）で融
解する結晶の形態で得られる。
５−トリメチルフェノキシ）−１−ブロモプロパン８．
４ｇと１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペ
ラジン１７．６ｇをアセトニトリル２００ｍｌに溶解し
たものを、ヨウ化カリウム０．２ｇの存在下にて、還流
温度で１５時間加熱する。反応が完了したならば、溶媒
を減圧で留去し、得られた油状残渣をシリカ６００ｇ上
でＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（９６：４）を溶離剤とし
て用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製す
る。４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−
〔３−（４−アセトキシ−２，３，５−トリメチルフェ
ノキシ）プロピル〕ピペラジン、融点（Ｋ）９５℃、１
１ｇが得られる。この化合物を、１規定水酸化ナトリウ
ム溶液２３．１ｍｌを含むメタノール２００ｍｌの溶液
中で還流温度で１時間加熱することによって加水分解す
る。溶媒を留去した後、残渣をエーテル２００ｍｌに吸
収させ、溶液を水で数回洗浄する。蒸発させたところ、
油状生成物９．６ｇが得られ、これをエタノール中でジ
フマレートに転換する。最終的に、４−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ
−２，３，５−トリメチルフェノキシ）プロピル〕ピペ
ラジンジフマレート１２．５ｇが、２００℃（Ｋ）で融
解する結晶の形態で得られる。
【００２４】例２ ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１−〔３
−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル
チオ）−３，３−ジメチルプロピル〕ピペラジン
−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル
チオ）−３，３−ジメチルプロピル〕ピペラジン
【化９】 ９４℃（Ｋ）で融解する３−（４−ヒドロキシ−３，５
−ジ−ｔ−ブチルフェニルチオ）−３，３−ジメチル−
１−トシルオキシプロパン９ｇと、１−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）ピペラジン１０．０７ｇとをア
セトニトリル２００ｍｌに溶解したものを、ヨウ化カリ
ウム０．２ｇの存在下にて還流温度で１５時間加熱す
る。 反応が完了したならば、溶媒を減圧で留去し、油状残渣
をＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌに吸収させ、水で洗浄し、蒸
発させる。油状生成物が得られ、これをシリカ３００ｇ
上で溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（９０：１
０）を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製
する。最終的に、生成物３ｇが得られ、これをエタノー
ル中でジフマレートに転換する。最終的に、４−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−１−〔３−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニルチオ）−
３，３−ジメチルプロピル〕ピペラジンジフマレート３
ｇが、２０４℃（Ｋ）で融解する結晶の形態で得られ
る。
−ジ−ｔ−ブチルフェニルチオ）−３，３−ジメチル−
１−トシルオキシプロパン９ｇと、１−（２，３，４−
トリメトキシベンジル）ピペラジン１０．０７ｇとをア
セトニトリル２００ｍｌに溶解したものを、ヨウ化カリ
ウム０．２ｇの存在下にて還流温度で１５時間加熱す
る。 反応が完了したならば、溶媒を減圧で留去し、油状残渣
をＣＨ２Ｃｌ２１５０ｍｌに吸収させ、水で洗浄し、蒸
発させる。油状生成物が得られ、これをシリカ３００ｇ
上で溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／アセトン（９０：１
０）を用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製
する。最終的に、生成物３ｇが得られ、これをエタノー
ル中でジフマレートに転換する。最終的に、４−（２，
３，４−トリメトキシベンジル）−１−〔３−（４−ヒ
ドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニルチオ）−
３，３−ジメチルプロピル〕ピペラジンジフマレート３
ｇが、２０４℃（Ｋ）で融解する結晶の形態で得られ
る。
【００２５】例３〜２２ 下記の化合物を、前記の例のいずれか一方に記載の手順
によって調製した。 ３） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノキシ）プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸塩の
融点（ｃａｐ）：２５０〜２５４℃。 ４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニル）プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸塩の融
点（ｃａｐ）：２２５〜２２８℃。 ５） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、対
応する二塩酸塩の融点（Ｋ）：２０８℃。 ６） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、
対応するジフマレートの融点（Ｋ）：１７８℃。 ７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニルチオ）プロピル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点（Ｋ）：１９２℃。 ８） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノキシ）ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレー
トの融点（Ｋ）：２１０℃。 ９） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニルチオ）ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点（Ｋ）：１９０℃。 １０） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔５−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェノキシ）ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点（Ｋ）：１７６℃。 １１） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、
対応するジフマレートの融点（Ｋ）：１９２℃。 １２） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル
フェニルチオ）−２，２−ジメチルプロピル〕ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点（Ｋ）：１８０℃。 １３） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点（Ｋ）：１５８℃。 １４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェニルチオ）プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸
塩・０．７水和物の融点（Ｋ）：２００℃。 １５） ４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェノキシ）プロピル〕ピペラジン。 １６） ４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェノキシ）プロピル〕ピペラジン。 １７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロピ
ル〕ピペラジン、その二塩酸塩は非晶質生成物である。 １８） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル）メチ
ル〕ピペラジン。 １９） ４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベ
ンジル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−
トリチメルフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン。 ２０） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−アセトキシ−２，３，５−トリチメル
フェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン。 ２１） （Ｒ−）−４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−
トリチメルフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点（Ｋ）＝１６４℃および〔α〕２１ Ｄ＝−１
９．９°（ｃ＝１％、Ｃ２Ｈ５ＯＨ）。 ２２） （Ｓ＋）−４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−
トリメチルフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点（Ｋ）＝１６５℃および〔α〕２１ Ｄ＝＋２
１．１°（ｃ＝１％、Ｃ２Ｈ５ＯＨ）。
によって調製した。 ３） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノキシ）プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸塩の
融点（ｃａｐ）：２５０〜２５４℃。 ４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニル）プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸塩の融
点（ｃａｐ）：２２５〜２２８℃。 ５） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、対
応する二塩酸塩の融点（Ｋ）：２０８℃。 ６） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、
対応するジフマレートの融点（Ｋ）：１７８℃。 ７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニルチオ）プロピル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点（Ｋ）：１９２℃。 ８） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェノキシ）ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレー
トの融点（Ｋ）：２１０℃。 ９） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−１
−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチルフ
ェニルチオ）ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点（Ｋ）：１９０℃。 １０） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔５−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェノキシ）ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点（Ｋ）：１７６℃。 １１） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェノキシ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、
対応するジフマレートの融点（Ｋ）：１９２℃。 １２） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−ｔ−ブチル
フェニルチオ）−２，２−ジメチルプロピル〕ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点（Ｋ）：１８０℃。 １３） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点（Ｋ）：１５８℃。 １４） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェニルチオ）プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸
塩・０．７水和物の融点（Ｋ）：２００℃。 １５） ４−（３，４，５−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェノキシ）プロピル〕ピペラジン。 １６） ４−（２，４，６−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリメチル
フェノキシ）プロピル〕ピペラジン。 １７） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−イル）プロピ
ル〕ピペラジン、その二塩酸塩は非晶質生成物である。 １８） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔（５−ヒドロキシ−２，４，６，７−テトラメチ
ル−２，３−ジヒドロベンゾチエン−２−イル）メチ
ル〕ピペラジン。 １９） ４−（２−ヒドロキシ−３，４−ジメトキシベ
ンジル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−
トリチメルフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン。 ２０） ４−（２，３，４−トリメトキシベンジル）−
１−〔３−（４−アセトキシ−２，３，５−トリチメル
フェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン。 ２１） （Ｒ−）−４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−
トリチメルフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点（Ｋ）＝１６４℃および〔α〕２１ Ｄ＝−１
９．９°（ｃ＝１％、Ｃ２Ｈ５ＯＨ）。 ２２） （Ｓ＋）−４−（２，３，４−トリメトキシベ
ンジル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−
トリメチルフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点（Ｋ）＝１６５℃および〔α〕２１ Ｄ＝＋２
１．１°（ｃ＝１％、Ｃ２Ｈ５ＯＨ）。
【００２６】式（Ｉ）の化合物を合成するのに用いられ
るハロゲン化またはトシルオキシ出発物質の幾つかは、
欧州特許出願第０４３３１６７Ａ１号明細書、１０およ
び１１頁に記載されている。他のものを以下に示す。
るハロゲン化またはトシルオキシ出発物質の幾つかは、
欧州特許出願第０４３３１６７Ａ１号明細書、１０およ
び１１頁に記載されている。他のものを以下に示す。
【００２７】
【化１０】
【００２８】前記の化合物の総ては、類似の化合物の調
製について欧州特許出願第０４３３１６７Ａ１号明細書
の１０および１１頁に記載の方法にしたがって調製し
た。
製について欧州特許出願第０４３３１６７Ａ１号明細書
の１０および１１頁に記載の方法にしたがって調製し
た。
【００２９】例２３ 薬理学的検討 本発明の化合物の心保護効果を、一方ではイン・ビトロ
での、低酸素症再酸化サイクルに付したラットの単離し
た心臓並びに酸化性壊死に付したラット心臓細胞につい
て、他方ではイン・ビボでの、冠状動脈口狭窄によって
誘発されるブタの心筋虚血症の発現の際に証明した。 更に、化合物の下記の特性を、イン・ビトロで証明し
た：ラットの単離した血管に対する血管弛緩作用およひ
硫酸銅によって誘発される酸化的変化に付したヒトＬＤ
Ｌに対する化合物のＬＤＬ保護作用。
での、低酸素症再酸化サイクルに付したラットの単離し
た心臓並びに酸化性壊死に付したラット心臓細胞につい
て、他方ではイン・ビボでの、冠状動脈口狭窄によって
誘発されるブタの心筋虚血症の発現の際に証明した。 更に、化合物の下記の特性を、イン・ビトロで証明し
た：ラットの単離した血管に対する血管弛緩作用およひ
硫酸銅によって誘発される酸化的変化に付したヒトＬＤ
Ｌに対する化合物のＬＤＬ保護作用。
【００３０】 Ａ イン・ビトロでの検討 １．物質および方法 ａ） ラットの単離心臓についての低酸素−再酸素化 ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ）で腹
腔内経路によって麻酔した雄性ウィスターラット（３２
５〜３７５ｇ：チャールス・リバー種）の心臓を、ヘパ
リンを静脈内に注射（１ｍｌ／ｋｇ）した後、摘出し、
ランゲンドルフ法によって７６ｍｍＨｇの一定圧で速や
かに潅流し、５Ｈｚで電気的に刺激を加える。等容収縮
を、左心室に導入された圧センサー（Ｐ２３−ゴールド
（Ｇｏｕｌｄ））に接続されて、約１０ｍｍＨｇの弛緩
期圧を得るように膨脹する小型のポリエチレンバルーン
によって記録する。用いた生理溶液は、３７℃に保持さ
れ、下記の組成（ｍＭ）を有する：ＮａＣｌ，１１８；
ＫＣｌ，４．７；ＫＨ２ＰＯ４，１．２；ＭｇＣｌ２，
１．２；ＣａＣｌ２，１．３；ＮａＨＣＯ３，２５；グ
ルコース，８，ｐＨ７．４／９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２。 １５〜３０分間の安定化の期間の後、心臓を６０分間低
酸素状態に付し（９５％Ｎ２および５％ＣＯ２；Ｐ０２
＜４０ｍｍＨｇで実施）、次に再酸素化を３０分間行っ
た。化合物は、低酸素状態の１５分前および期間中にイ
ンキュベーション媒質に加える。
腔内経路によって麻酔した雄性ウィスターラット（３２
５〜３７５ｇ：チャールス・リバー種）の心臓を、ヘパ
リンを静脈内に注射（１ｍｌ／ｋｇ）した後、摘出し、
ランゲンドルフ法によって７６ｍｍＨｇの一定圧で速や
かに潅流し、５Ｈｚで電気的に刺激を加える。等容収縮
を、左心室に導入された圧センサー（Ｐ２３−ゴールド
（Ｇｏｕｌｄ））に接続されて、約１０ｍｍＨｇの弛緩
期圧を得るように膨脹する小型のポリエチレンバルーン
によって記録する。用いた生理溶液は、３７℃に保持さ
れ、下記の組成（ｍＭ）を有する：ＮａＣｌ，１１８；
ＫＣｌ，４．７；ＫＨ２ＰＯ４，１．２；ＭｇＣｌ２，
１．２；ＣａＣｌ２，１．３；ＮａＨＣＯ３，２５；グ
ルコース，８，ｐＨ７．４／９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２。 １５〜３０分間の安定化の期間の後、心臓を６０分間低
酸素状態に付し（９５％Ｎ２および５％ＣＯ２；Ｐ０２
＜４０ｍｍＨｇで実施）、次に再酸素化を３０分間行っ
た。化合物は、低酸素状態の１５分前および期間中にイ
ンキュベーション媒質に加える。
【００３１】 ｂ） 心臓細胞の酸化的壊死 新生ラットの心臓細胞を、培養を始めてから５日目およ
び６日目の間に用いる。酸化的壊死は、フリーラジカル
生成酵素系であるヒポキサンチン（ＨＸ、１ｍＭ）およ
びキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ、１０ｍＵ／ｍｌ）に
よって誘導される。壊死は、ＸＯ／ＨＸを添加してから
４時間後に、上澄液に放出される細胞質ゾル性のα−ヒ
ドロキシルブチレートデヒドロゲナーゼ（α−ＨＢＤ
Ｈ）の活性を分光光度法により測定することによって評
価する。細胞を、媒質を取り替えて実験を開始する１６
時間および１時間前に試験化合物で処理する。実験の開
始時に、処理を最後にもう１回行う。
び６日目の間に用いる。酸化的壊死は、フリーラジカル
生成酵素系であるヒポキサンチン（ＨＸ、１ｍＭ）およ
びキサンチンオキシダーゼ（ＸＯ、１０ｍＵ／ｍｌ）に
よって誘導される。壊死は、ＸＯ／ＨＸを添加してから
４時間後に、上澄液に放出される細胞質ゾル性のα−ヒ
ドロキシルブチレートデヒドロゲナーゼ（α−ＨＢＤ
Ｈ）の活性を分光光度法により測定することによって評
価する。細胞を、媒質を取り替えて実験を開始する１６
時間および１時間前に試験化合物で処理する。実験の開
始時に、処理を最後にもう１回行う。
【００３２】 ｃ） 単離した血管についての研究 ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ）の腹
腔内注射により麻酔したウィスターラット（３２５〜３
７５ｇ）の胸大動脈を取り出して、長さが３ｍｍのリン
グ切断し、木片を用いて柔らかに擦ることによって内皮
を取り出す。それぞれのリングを、スターサム（Ｓｔａ
ｔｈａｍ）の圧センサー（ＵＣ２−ゴールド（Ｇｏｕｌ
ｄ））に接続する。最初に加えられる圧は、２．５ｇで
ある。用いた生理溶液は３７℃に保持し、下記の組成
（ｍＭ）を有する：ＮａＣｌ，１１２；ＫＣｌ，５；Ｋ
Ｈ２ＰＯ４，１；ＭｇＳＯ４，１．２；ＣａＣｌ２，
２．５；ＮａＨＣＯ３，２５；グルコース，１１．５；
ＥＤＴＡ，０．０２６。９０分間の安定化期間の後、大
動脈リングを高カリウム媒質（８０ｍＭＫＣｌおよび３
７ｍＭＮａＣｌ）に付す。濃度が安定したら、１５分毎
に累積的濃度の化合物を媒質に加える。得られる弛緩値
からＩＣ５０を計算することができる。
腔内注射により麻酔したウィスターラット（３２５〜３
７５ｇ）の胸大動脈を取り出して、長さが３ｍｍのリン
グ切断し、木片を用いて柔らかに擦ることによって内皮
を取り出す。それぞれのリングを、スターサム（Ｓｔａ
ｔｈａｍ）の圧センサー（ＵＣ２−ゴールド（Ｇｏｕｌ
ｄ））に接続する。最初に加えられる圧は、２．５ｇで
ある。用いた生理溶液は３７℃に保持し、下記の組成
（ｍＭ）を有する：ＮａＣｌ，１１２；ＫＣｌ，５；Ｋ
Ｈ２ＰＯ４，１；ＭｇＳＯ４，１．２；ＣａＣｌ２，
２．５；ＮａＨＣＯ３，２５；グルコース，１１．５；
ＥＤＴＡ，０．０２６。９０分間の安定化期間の後、大
動脈リングを高カリウム媒質（８０ｍＭＫＣｌおよび３
７ｍＭＮａＣｌ）に付す。濃度が安定したら、１５分毎
に累積的濃度の化合物を媒質に加える。得られる弛緩値
からＩＣ５０を計算することができる。
【００３３】 ｄ） 硫酸銅によるＬＤＬの変化 ヒトＬＤＬを、硫酸銅（５×１０−６Ｍ）の存在下に
て、試験化合物（１０−７Ｍ〜１０−４Ｍ）の不在また
は存在下にて、２４時間インキュベーションする。イン
キュベーションの後、ＬＤＬの過酸化を寒天ゲル上での
電気泳動および脂質過酸化の生成物の一つであるマロン
酸ジアルデヒド（ＭＤＡ）の形成によって評価する（パ
ルササラシー、エス（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ，
Ｓ．）、ヤング、エス・ジー（Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．
Ｇ．）、ウィッツタム、ジェイ・エル（Ｗｉｔｚｔｕ
ｍ，Ｊ．Ｌ．）、ピットマン、アール・シー（Ｐｉｔｔ
ｍａｎ，Ｒ．Ｃ．）およびスタインベルグ、ディー（Ｓ
ｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．，７７，６４１−６４４，１９８６）。試験化合物
の活性は、試験化合物が不在のコントロール実験と比較
してＭＤＡの生産が５０％だけ減少する濃度（Ｉ
Ｃ５０）を計算することによって評価する。
て、試験化合物（１０−７Ｍ〜１０−４Ｍ）の不在また
は存在下にて、２４時間インキュベーションする。イン
キュベーションの後、ＬＤＬの過酸化を寒天ゲル上での
電気泳動および脂質過酸化の生成物の一つであるマロン
酸ジアルデヒド（ＭＤＡ）の形成によって評価する（パ
ルササラシー、エス（Ｐａｒｔｈａｓａｒａｔｈｙ，
Ｓ．）、ヤング、エス・ジー（Ｙｏｕｎｇ，Ｓ．
Ｇ．）、ウィッツタム、ジェイ・エル（Ｗｉｔｚｔｕ
ｍ，Ｊ．Ｌ．）、ピットマン、アール・シー（Ｐｉｔｔ
ｍａｎ，Ｒ．Ｃ．）およびスタインベルグ、ディー（Ｓ
ｔｅｉｎｂｅｒｇ，Ｄ．）、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓ
ｔ．，７７，６４１−６４４，１９８６）。試験化合物
の活性は、試験化合物が不在のコントロール実験と比較
してＭＤＡの生産が５０％だけ減少する濃度（Ｉ
Ｃ５０）を計算することによって評価する。
【００３４】 ａ） 低酸素−再酸素化に付したラットの単離した心臓
に対する効果 特に、例１（３×１０−７Ｍ）、１０（１０−７Ｍ）お
よび１３（７×１０−７Ｍ）の化合物は、発現的拘縮
を、特に低酸素の６０分間の終了時には３５〜５８％ま
で、また３０分間の再酸素化の終了時には７０％以上ま
で減少させる（表１）。これらの化合物は、再酸素化期
間中に心臓の機能を一層良好に回復し、コントロール実
験の４０％と比較して７０％を上回るまで回復すること
ができる（表２）。
に対する効果 特に、例１（３×１０−７Ｍ）、１０（１０−７Ｍ）お
よび１３（７×１０−７Ｍ）の化合物は、発現的拘縮
を、特に低酸素の６０分間の終了時には３５〜５８％ま
で、また３０分間の再酸素化の終了時には７０％以上ま
で減少させる（表１）。これらの化合物は、再酸素化期
間中に心臓の機能を一層良好に回復し、コントロール実
験の４０％と比較して７０％を上回るまで回復すること
ができる（表２）。
【００３５】 ｂ） 心臓細胞の酸化的壊死に対する効果 表３には、ヒポキサンチン／キサンチン−オキシダーゼ
系単独または本発明の化合物の増加濃度の存在下で誘導
される心臓細胞の壊死指数が示されている。壊死に対し
ては濃度に依存した保護が見られる。特に、例１、３、
９および１０の化合物は、１０−７Ｍ以上の濃度では保
護作用があることを示している。ほとんどの化合物は、
１０−５Ｍの濃度では、壊死を７０％以上減少させる。
系単独または本発明の化合物の増加濃度の存在下で誘導
される心臓細胞の壊死指数が示されている。壊死に対し
ては濃度に依存した保護が見られる。特に、例１、３、
９および１０の化合物は、１０−７Ｍ以上の濃度では保
護作用があることを示している。ほとんどの化合物は、
１０−５Ｍの濃度では、壊死を７０％以上減少させる。
【００３６】 ｃ） 単離した血管に対する効果 表４に挙げた化合物は、カリウムの脱分極によって誘導
される収縮に対して血管弛緩作用を有し、それらのＩＣ
５０は２〜５×１０−６Ｍである。
される収縮に対して血管弛緩作用を有し、それらのＩＣ
５０は２〜５×１０−６Ｍである。
【００３７】 ｄ） ＬＤＬの変化に対する効果 表５にはＩＣ５０値が挙げられており、硫酸銅によるヒ
トＬＤＬの脂質的過酸化を抑制する能力を示し、それら
は３×１０−８Ｍ〜３×１０−６Ｍの間にある。
トＬＤＬの脂質的過酸化を抑制する能力を示し、それら
は３×１０−８Ｍ〜３×１０−６Ｍの間にある。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【００３８】 Ｂ イン・ビボでの検討 １． 物質および方法 雌雄両性の３か月齢の、体重が２１〜２６ｋｇの「大型
白（Ｌａｒｇｅ Ｗｈｉｔｅ）」ブタで、検討を行う。 動物をミダゾラム（１ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を用いて鎮
静化させた後、チオペンタールナトリウム（８ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内）を用いて麻酔をする。麻酔は、６〜８ｍｇ
／ｋｇ／時の潅流によって維持する。それらに、直ちに
挿管して、空気＋Ｏ２の混合物を通じる。胸骨を縦に切
断し、第四および第五肋骨の間を切開することによっ
て、「Ｔ」開胸を行う。胸膜を切断し、４点で胸郭筋に
固定することによって作成した心膜離被架に、心臓を懸
垂する。電磁波流リングを左冠状動脈の前部心室間枝の
周りに置き、小型の空気バルーンをこのリングの直ぐ下
流に置く。この組立て体は、流れを制御することによっ
て冠状動脈口狭窄を行うためのものである。
白（Ｌａｒｇｅ Ｗｈｉｔｅ）」ブタで、検討を行う。 動物をミダゾラム（１ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）を用いて鎮
静化させた後、チオペンタールナトリウム（８ｍｇ／ｋ
ｇ、静脈内）を用いて麻酔をする。麻酔は、６〜８ｍｇ
／ｋｇ／時の潅流によって維持する。それらに、直ちに
挿管して、空気＋Ｏ２の混合物を通じる。胸骨を縦に切
断し、第四および第五肋骨の間を切開することによっ
て、「Ｔ」開胸を行う。胸膜を切断し、４点で胸郭筋に
固定することによって作成した心膜離被架に、心臓を懸
垂する。電磁波流リングを左冠状動脈の前部心室間枝の
周りに置き、小型の空気バルーンをこのリングの直ぐ下
流に置く。この組立て体は、流れを制御することによっ
て冠状動脈口狭窄を行うためのものである。
【００３９】トライトン（Ｔｒｉｔｏｎ）製ソノマイク
ロメーターに接続した圧電気結晶を、心臓軸に垂直な周
囲面により左心室壁の下部の心内膜に移植する。これら
の結晶は、局所心筋収縮性および狭窄した冠状動脈によ
って供給される部分における心内膜ＥＣＧを記録するた
めのものである。心筋層に固定した電極によって、これ
らの部分における心外膜ＥＣＧも記録される。
ロメーターに接続した圧電気結晶を、心臓軸に垂直な周
囲面により左心室壁の下部の心内膜に移植する。これら
の結晶は、局所心筋収縮性および狭窄した冠状動脈によ
って供給される部分における心内膜ＥＣＧを記録するた
めのものである。心筋層に固定した電極によって、これ
らの部分における心外膜ＥＣＧも記録される。
【００４０】 ２． 実験計画 小型バルーンを膨脹させて血流を５０〜６０％に減少さ
せることにより、心筋虚血を行う。再現性があり且つ可
逆的な効果を有する２つの同じ３分間の狭窄を行い、５
５分の回復期によって分離する。治療薬を狭窄の１０分
前に静脈経路での５分潅流によって投与する。 第一の狭窄の前の溶媒の潅流 第二の狭窄の前の化合物または溶媒の潅流。
せることにより、心筋虚血を行う。再現性があり且つ可
逆的な効果を有する２つの同じ３分間の狭窄を行い、５
５分の回復期によって分離する。治療薬を狭窄の１０分
前に静脈経路での５分潅流によって投与する。 第一の狭窄の前の溶媒の潅流 第二の狭窄の前の化合物または溶媒の潅流。
【００４１】 ３． 測定パラメーター 局部的な心筋の収縮性を、圧電気結晶の間に含まれるセ
グメントの長さの収縮期における短縮の部分によって決
定される。虚血帯の運動機能低下は、コントロール期間
において測定した収縮性に対する変化率として表わす。 虚血帯における心外膜および心内膜ＥＣＧの変化は、ミ
リボルト（ｍＶ）で測定したセグメントＳＴの過上昇に
ある。
グメントの長さの収縮期における短縮の部分によって決
定される。虚血帯の運動機能低下は、コントロール期間
において測定した収縮性に対する変化率として表わす。 虚血帯における心外膜および心内膜ＥＣＧの変化は、ミ
リボルト（ｍＶ）で測定したセグメントＳＴの過上昇に
ある。
【００４２】 ４． 結果 コントロール群では、誘発された２つの冠状動脈口狭窄
の効果の間には、心電図では差は認められないが、第二
の冠状動脈口狭窄の際には局所的収縮性における悪化が
観察される。対照的に、特に例１０の化合物を第二の冠
状動脈口狭窄の前に１ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈経路で
服用すると、心外膜および心内膜の心電図のセグメント
ＳＴの過上昇は第一の冠状動脈口狭窄と比較して４５％
減少し、第一の冠状動脈口狭窄の効果と比較して虚血帯
における局所的収縮性が５０％改善される（表６および
７を参照）。
の効果の間には、心電図では差は認められないが、第二
の冠状動脈口狭窄の際には局所的収縮性における悪化が
観察される。対照的に、特に例１０の化合物を第二の冠
状動脈口狭窄の前に１ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈経路で
服用すると、心外膜および心内膜の心電図のセグメント
ＳＴの過上昇は第一の冠状動脈口狭窄と比較して４５％
減少し、第一の冠状動脈口狭窄の効果と比較して虚血帯
における局所的収縮性が５０％改善される（表６および
７を参照）。
【表６】
【表７】
【００４３】 Ｃ 結論 記録されたこれらの効果は、本発明の化合物が、イン・
ビトロでは低酸素性または酸化的ストレスに関しておよ
びイン・ビボでは虚血性の場合に関して保護効果を有
し、且つ血管の抗痙攣作用およびアテローム発生に関係
したＬＤＬの酸化的変化に関して保護効果を有すること
を示している。
ビトロでは低酸素性または酸化的ストレスに関しておよ
びイン・ビボでは虚血性の場合に関して保護効果を有
し、且つ血管の抗痙攣作用およびアテローム発生に関係
したＬＤＬの酸化的変化に関して保護効果を有すること
を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン − ピエール ビドゥアル フランス国チリ マザラン，レジダンス クルワ ブランシュ ５ (72)発明者 ジャン − ピエール イリウ フランス国プト，ブルヴァル エール，ワ ラス 41 (72)発明者 アルベル ルナエル フランス国トリエル スュル セーヌ，ア レー デ マルチネ 20
Claims (6)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ１およびＲ４は、同一であるかまたは異なる
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、 Ｒ２およびＲ３は、同一であるかまたは異なるものであ
り、それぞれ１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分
枝したアルキルまたはアルコキシ基を表わし、 Ｒ５およびＲ６は、同一であるかまたは異なるものであ
り、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、 Ｒ７は、水素原子であるか、または式Ｒ′７−ＣＯ−
（式中、Ｒ′７は１〜５個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により１〜５個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす）のアシル基であり、Ｒ８は、１〜５個の炭素原子
を有する直鎖または分枝したアルキル基を表わし、Ｘ
は、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、Ｘが酸
素原子または硫黄原子を表わすときには、Ｒ１およびＲ
５は（既に上に挙げた意味のほかに）一緒になってＣＨ
２基を表わし、Ａは、所望によりヒドロキシ基によって
置換されている２〜６個の炭素原子を有する直鎖または
分枝した炭化水素鎖を表わす〕を有するトリメタジジン
化合物およびＡがキラル炭素原子を含むときには、対応
する鏡像異性体およびジアステレオ異性体。 - 【請求項２】適当な酸を有する請求項１に記載の化合物
の製薬上許容可能な塩。 - 【請求項３】４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリ
メチルフェノキシ）プロピル〕ピペラジンおよびそのジ
フマレート。 - 【請求項４】４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−１−〔５−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリ
メチルフェノキシ）ペンチル〕ピペラジンおよびそのジ
フマレート。 - 【請求項５】４−（２，３，４−トリメトキシベンジ
ル）−１−〔３−（４−ヒドロキシ−２，３，５−トリ
メチルフェニルチオ）−２−ヒドロキシプロピル〕ピペ
ラジンおよびそのジフマレート。 - 【請求項６】活性成分としての請求項１〜５のいずれか
１項に記載の化合物を１種類以上の適当な製薬賦形剤と
共に含んで成る製薬組成物であって、特に虚血性病状お
よび抹消血管の病状の治療に好適な形態で提供される、
製薬組成物。
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| FR9111469 | 1991-09-18 | ||
| FR9111469A FR2681324B1 (fr) | 1991-09-18 | 1991-09-18 | Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
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|---|---|
| JPH05194451A JPH05194451A (ja) | 1993-08-03 |
| JPH0676396B2 true JPH0676396B2 (ja) | 1994-09-28 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4293636A Expired - Fee Related JPH0676396B2 (ja) | 1991-09-18 | 1992-09-18 | 新規なトリメタジジン化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物 |
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| EP (1) | EP0533579B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0676396B2 (ja) |
| AT (1) | ATE145899T1 (ja) |
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| CA (1) | CA2078520C (ja) |
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| DK (1) | DK0533579T3 (ja) |
| ES (1) | ES2097299T3 (ja) |
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| EP0791589B1 (en) * | 1994-04-11 | 2002-03-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHYDROBENZOTHIOPHENES WHICH INHIBIT LDL OXIDATION |
| IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
| WO1997007109A1 (en) * | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone compound, its production and use |
| FR2757164B1 (fr) * | 1996-12-16 | 1999-01-22 | Adir | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| JPH10265386A (ja) * | 1997-03-21 | 1998-10-06 | Toshio Sato | 抗酸化作用を有する抗アレルギー剤 |
| EP1829535A3 (en) * | 1999-10-27 | 2007-10-24 | Tanox, Inc. | Tissue factor antagonists and methods of use thereof |
| US6608066B1 (en) * | 1999-10-27 | 2003-08-19 | Sunol Molecular Corporation | Tissue factor antagonists and methods of use thereof |
| FR2802424B1 (fr) * | 1999-12-17 | 2002-02-15 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
| FR2805463B1 (fr) * | 2000-02-25 | 2003-01-24 | Adir | UTILISATION DE LA TRIMETAZIDINE POUR L'OBTENTION DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINEES A INHIBER L'ACYL-CoA ACETYLTRANSFERASE |
| FR2827284B1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-10-31 | Servier Lab | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2003037323A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | MEDIGENE AG Gesellschaft für Molekularbiologische Kardiologie und Onkologie | Inhibitors of the fatty acid oxidation for prophylaxis and treatment of diseases related to mitochondrial dysfunction |
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- 1997-01-21 GR GR970400086T patent/GR3022322T3/el unknown
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