JPH05194451A - 新規なトリメタジジン化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物 - Google Patents
新規なトリメタジジン化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物Info
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- JPH05194451A JPH05194451A JP4293636A JP29363692A JPH05194451A JP H05194451 A JPH05194451 A JP H05194451A JP 4293636 A JP4293636 A JP 4293636A JP 29363692 A JP29363692 A JP 29363692A JP H05194451 A JPH05194451 A JP H05194451A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式
【化1】
〔式中、R1およびR4は水素原子、メチル基またはメ
トキシ基を表わし、 R2およびR3はアルキルまたは
アルコキシ基を表わし、 R5およびR6は水素原子ま
たはメチル基を表わし、 R7は、水素原子または式
R′7−CO−のアシル基であり、 R8はアルキル基
を表わし、 Xは、単結合、酸素原子または硫黄原子を
表わし、 Xが酸素原子または硫黄原子を表わすときに
は、R1およびR5は一緒になってCH2基を表わし、
Aは炭化水素鎖を表わす〕を有するトリメタジジン化
合物およびAがキラル炭素原子を含むときには、対応す
る鏡像異性体およびジアステレオ異性体。 【効果】 これらの化合物および生理学的に許容可能な
それらの塩は、特に重要な抗低酸素および抗虚血活性を
有する。
トキシ基を表わし、 R2およびR3はアルキルまたは
アルコキシ基を表わし、 R5およびR6は水素原子ま
たはメチル基を表わし、 R7は、水素原子または式
R′7−CO−のアシル基であり、 R8はアルキル基
を表わし、 Xは、単結合、酸素原子または硫黄原子を
表わし、 Xが酸素原子または硫黄原子を表わすときに
は、R1およびR5は一緒になってCH2基を表わし、
Aは炭化水素鎖を表わす〕を有するトリメタジジン化
合物およびAがキラル炭素原子を含むときには、対応す
る鏡像異性体およびジアステレオ異性体。 【効果】 これらの化合物および生理学的に許容可能な
それらの塩は、特に重要な抗低酸素および抗虚血活性を
有する。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なトリメタジジン
化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物
に関する。
化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物
に関する。
【0002】更に具体的には、本発明は、一般式
【化2】 [式中、R1およびR4は、同一であるかまたは異なる
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、R2およびR3は、同一であるかまたは
異なるものであり、それぞれ1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルキルまたはアルコキシ基を表
わし、R5およびR6は、同一であるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、
R7は、水素原子であるか、または式R′7−CO−
(式中、R′7は1〜5個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により1〜5個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす)のアシル基であり、R8は、1〜5個の炭素原子
を有する直鎖または分枝したアルキル基を表わし、 X
は、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、Xが酸
素原子または硫黄原子を表わすときには、R1およびR
5は(既に上に挙げた意味のほかに)一緒になってCH
2基を表わし、Aは、所望によりヒドロキシ基によって
置換されている2〜6個の炭素原子を有する直鎖または
分枝した炭化水素鎖を表わす]を有するトリメタジジン
化合物に関する。
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、R2およびR3は、同一であるかまたは
異なるものであり、それぞれ1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルキルまたはアルコキシ基を表
わし、R5およびR6は、同一であるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、
R7は、水素原子であるか、または式R′7−CO−
(式中、R′7は1〜5個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により1〜5個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす)のアシル基であり、R8は、1〜5個の炭素原子
を有する直鎖または分枝したアルキル基を表わし、 X
は、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、Xが酸
素原子または硫黄原子を表わすときには、R1およびR
5は(既に上に挙げた意味のほかに)一緒になってCH
2基を表わし、Aは、所望によりヒドロキシ基によって
置換されている2〜6個の炭素原子を有する直鎖または
分枝した炭化水素鎖を表わす]を有するトリメタジジン
化合物に関する。
【0003】Aがキラル炭素原子を含むときには、対応
する化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形
態で存在することができ、これらも本発明の一部を形成
している。
する化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形
態で存在することができ、これらも本発明の一部を形成
している。
【0004】
【従来の技術】本発明に最も近い従来の技術は、欧州特
許出願第0202580号明細書であって、就中3,4
−ジヒドロベンゾピラン化合物であってその内の本発明
に最も近い化合物が、式
許出願第0202580号明細書であって、就中3,4
−ジヒドロベンゾピラン化合物であってその内の本発明
に最も近い化合物が、式
【化3】 (式中、R′1およびR′4は、水素または低級アルキ
ルであり、R′2は、水素、低級アルコキシまたは低級
アルケニルオキシであるが、ヒドロキシとはならず、
R′3は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、nは、0、1または2であり、X2は、就中CH
2であることができ、R′5は、とりわけ低級アルコキ
シ基で多置換したベンジル基であることができる)を有
し、これらの化合物が消化性潰瘍を抑制し、鎮咳および
/または去痰活性を有するものであるもの、および19
87年8月27日付のPCT特許出願第WO87/05
020号明細書であって、式
ルであり、R′2は、水素、低級アルコキシまたは低級
アルケニルオキシであるが、ヒドロキシとはならず、
R′3は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、nは、0、1または2であり、X2は、就中CH
2であることができ、R′5は、とりわけ低級アルコキ
シ基で多置換したベンジル基であることができる)を有
し、これらの化合物が消化性潰瘍を抑制し、鎮咳および
/または去痰活性を有するものであるもの、および19
87年8月27日付のPCT特許出願第WO87/05
020号明細書であって、式
【化4】 [式中、mは、1、2または3であり、Rは、就中
【化5】 (但し、R′は、就中所望により置換されたアラールキ
ル基である)を表わす]を有する3,4−ジヒドロ−2
H−ベンゾピラン化合物であって、医薬品として用いる
ことが可能であるものに関するものによって例示されて
いる。
ル基である)を表わす]を有する3,4−ジヒドロ−2
H−ベンゾピラン化合物であって、医薬品として用いる
ことが可能であるものに関するものによって例示されて
いる。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】構造を修飾することに
より、本発明の式(I)を有する化合物を生じ、これら
の化合物は特に重要な抗低酸素および抗虚血活性を有す
る。
より、本発明の式(I)を有する化合物を生じ、これら
の化合物は特に重要な抗低酸素および抗虚血活性を有す
る。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I)
の化合物の製造法であって、一般式
の化合物の製造法であって、一般式
【化6】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7お
よびAは、前記に定義した通りの意味を有し、Zは、ハ
ロゲン原子、例えば塩素または臭素原子、またはトシル
オキシ基を表わす)を有する化合物を、一般式
よびAは、前記に定義した通りの意味を有し、Zは、ハ
ロゲン原子、例えば塩素または臭素原子、またはトシル
オキシ基を表わす)を有する化合物を、一般式
【化7】 (式中、R8は、前記に定義した通りの意味を有し、R
7がアシル基を表わすときには、反応の生成物を所望に
より加水分解して、対応するヒドロキシル化した化合物
を生成させることができる)を有する化合物と反応させ
ることを特徴とする方法にも関する。
7がアシル基を表わすときには、反応の生成物を所望に
より加水分解して、対応するヒドロキシル化した化合物
を生成させることができる)を有する化合物と反応させ
ることを特徴とする方法にも関する。
【0007】幾つかの場合には、化合物(II)と(I
II)との反応は、反応の経渦中に形成される酸の受容
体として作用する化合物(III)の過剰量を用いて、
無溶媒で、80〜180℃の温度で行うことができる。
II)との反応は、反応の経渦中に形成される酸の受容
体として作用する化合物(III)の過剰量を用いて、
無溶媒で、80〜180℃の温度で行うことができる。
【0008】ほとんどの場合に、前記の反応は、例えば
トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素および
シアン化メチル、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
アセタミドのような極性の非プロトン性溶媒から選択さ
れる溶媒中で、80〜130℃の温度で操作し、炭酸ナ
トリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、または化
合物(III)の過剰量のような反応の経渦中に形成さ
れる酸ZHの受容体の存在下にて行う。
トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素および
シアン化メチル、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
アセタミドのような極性の非プロトン性溶媒から選択さ
れる溶媒中で、80〜130℃の温度で操作し、炭酸ナ
トリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、または化
合物(III)の過剰量のような反応の経渦中に形成さ
れる酸ZHの受容体の存在下にて行う。
【0009】R7がアシル基であるときには、反応の生
成物を、Rの性状によっては低分子量アルコール中で、
塩基性媒質または希釈した酸性媒質中で、数時間加熱す
ることによって加水分解を行う。
成物を、Rの性状によっては低分子量アルコール中で、
塩基性媒質または希釈した酸性媒質中で、数時間加熱す
ることによって加水分解を行う。
【0010】このようにして得られる生成物を、極性溶
媒中でそれらの塩の結晶化により、または更に一般的に
はシリカ担体(35〜70μ)上でフラッシュクロマト
グラフィを行い、CH2Cl2/CH3OH、CH3C
OOC2H5/CH3OH、CH3COOC2H5/ア
セトン、CH2C12/CH3COOC2H5のような
適当な系で溶出することによって精製する。
媒中でそれらの塩の結晶化により、または更に一般的に
はシリカ担体(35〜70μ)上でフラッシュクロマト
グラフィを行い、CH2Cl2/CH3OH、CH3C
OOC2H5/CH3OH、CH3COOC2H5/ア
セトン、CH2C12/CH3COOC2H5のような
適当な系で溶出することによって精製する。
【0011】一般式(I)の化合物は、酸で付加塩に転
換することができ、この塩はそれ自体本発明の一部を形
成する。このような塩を形成させるための酸としては、
例えば鉱酸系では、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およ
びリン酸を、有機酸系では、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸およびイセチオン酸を挙げることができ
る。
換することができ、この塩はそれ自体本発明の一部を形
成する。このような塩を形成させるための酸としては、
例えば鉱酸系では、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およ
びリン酸を、有機酸系では、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸およびイセチオン酸を挙げることができ
る。
【0012】本発明の化合物は、重要な薬理および治療
特性を有する。特に、これらの化合物については、下記
の特性が挙げられた。
特性を有する。特に、これらの化合物については、下記
の特性が挙げられた。
【0013】イン・ビトロ 一方では、低酸素症での再酸素化のプロトコールの際の
ラットの単離した心臓の機能不全を防止する抗低酸素活
性、および血管拡張作用;もう一方では、心臓細胞の酸
化性壊死を予防し、ヒトLDL(コレステロールの輸送
を確保する低密度リポタンパク質)の銅によって誘発さ
れる酸化的変性を予防する能力;
ラットの単離した心臓の機能不全を防止する抗低酸素活
性、および血管拡張作用;もう一方では、心臓細胞の酸
化性壊死を予防し、ヒトLDL(コレステロールの輸送
を確保する低密度リポタンパク質)の銅によって誘発さ
れる酸化的変性を予防する能力;
【0014】イン・ビボ ブタの冠状動脈口狭窄によって誘導される心筋虚血実験
の際の抗虚血活性。
の際の抗虚血活性。
【0015】前記の特性により、本発明の化合物は、虚
血性疾患、特に循環器系の分野における、狭心症、心筋
梗塞、および虚血性心臓病(不整脈、心不全)および抹
消血管疾患の後遺症の予防および治療において医薬品と
して用いることができる。
血性疾患、特に循環器系の分野における、狭心症、心筋
梗塞、および虚血性心臓病(不整脈、心不全)および抹
消血管疾患の後遺症の予防および治療において医薬品と
して用いることができる。
【0016】本発明の化合物は、大脳の分野において具
体的には大脳血管障害および慢性の脳循環系疾患に関連
した不全症の徴候の治療に、眼科の分野において、具体
的には血管性の網膜疾患および虚血性の感覚神経疾患の
治療に用いることもできる。
体的には大脳血管障害および慢性の脳循環系疾患に関連
した不全症の徴候の治療に、眼科の分野において、具体
的には血管性の網膜疾患および虚血性の感覚神経疾患の
治療に用いることもできる。
【0017】本発明の化合物は、酸化防止特性を有する
ため、脂質の過酸化が発病および/または悪化の役割を
果たしている病状、例えば、前記の虚血性心臓障害の外
に、アテローム硬化性の血管の病変、具体的にはジスリ
ピダミア(dyslipidaemias)(LDLの
酸化的変性であって、実際にはアテローム硬化性の血管
の病変の形成および拡がりにおける重要な機構を構成す
るものと思われる)に関連する疾患、移植臓器のような
臓器の再潅流(reperfusion)、中枢または
抹消神経系の虚血性、外傷性または退行性疾患、急性ま
たは慢性の炎症性疾患および自己免疫疾患、の予防また
は治療にも重要である。
ため、脂質の過酸化が発病および/または悪化の役割を
果たしている病状、例えば、前記の虚血性心臓障害の外
に、アテローム硬化性の血管の病変、具体的にはジスリ
ピダミア(dyslipidaemias)(LDLの
酸化的変性であって、実際にはアテローム硬化性の血管
の病変の形成および拡がりにおける重要な機構を構成す
るものと思われる)に関連する疾患、移植臓器のような
臓器の再潅流(reperfusion)、中枢または
抹消神経系の虚血性、外傷性または退行性疾患、急性ま
たは慢性の炎症性疾患および自己免疫疾患、の予防また
は治療にも重要である。
【0018】本発明は、活性成分としての一般式(I)
の化合物またはその製薬上許容可能な塩を1種類以上の
好適な製薬賦形剤と混合しまたは組み合わせて成る製薬
組成物にも関する。
の化合物またはその製薬上許容可能な塩を1種類以上の
好適な製薬賦形剤と混合しまたは組み合わせて成る製薬
組成物にも関する。
【0019】このようにして得られた製薬組成物は、通
常は投与形態で提供される。それらは、例えば、錠剤、
糖衣錠、カプセル、座薬、または注射用または飲用溶液
の形態にすることができ、経口、直腸または非経口で投
与することができる。
常は投与形態で提供される。それらは、例えば、錠剤、
糖衣錠、カプセル、座薬、または注射用または飲用溶液
の形態にすることができ、経口、直腸または非経口で投
与することができる。
【0020】投与量は、具体的には患者の年齢および体
重、投与経路、疾患および関連の治療の性状によって変
えることができ、1日当たり2〜3回で活性成分1〜2
00mgの範囲である。
重、投与経路、疾患および関連の治療の性状によって変
えることができ、1日当たり2〜3回で活性成分1〜2
00mgの範囲である。
【0021】下記の例により、本発明を説明する。
【0022】融点は、毛細管(cap)またはコフラー
ホットプレート(K)を用いて測定した。
ホットプレート(K)を用いて測定した。
【0023】例1 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−[3
−(4−ヒドロキシ −2,3,5−トリメチルフェノ
キシ)プロピル]ピペラジン
−(4−ヒドロキシ −2,3,5−トリメチルフェノ
キシ)プロピル]ピペラジン
【化8】 融点(K)が51℃の3−(4−アセトキシ−2,3,
5−トリメチルフェノキシ)−1−ブロモプロパン8.
4gと1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)ピペ
ラジン17.6gをアセトニトリル200mlに溶解し
たものを、ヨウ化カリウム0.2gの存在下にて、還流
温度で15時間加熱する。反応が完了したならば、溶媒
を減圧で留去し、得られた油状残渣をシリカ600g上
でCH2Cl2/CH3OH(96:4)を溶離剤とし
て用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製す
る。4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−
[3−(4−アセトキシ−2,3,5−)トリメチルフ
ェノキシ)プロピル]ピペラジン、融点(K)95℃、
11gが得られる。この化合物を、1規定水酸化ナトリ
ウム溶液23.1mlを含むメタノール200mlの溶
液中で還流温度で1時間加熱することによって加水分解
する。溶媒を留去した後、残渣をエーテル200mlに
吸収させ、溶液を水で数回洗浄する。蒸発させたとこ
ろ、油状生成物9.6gが得られ、これをエタノール中
でジフマレートに転換する。最終的に、4−(2,3,
4−トリメトキシベンジル)−1−[3−(4−ヒドロ
キシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)プロピル]
ピペラジン ジフマレート12.5gが、200℃
(K)で融解する結晶の形態で得られる。
5−トリメチルフェノキシ)−1−ブロモプロパン8.
4gと1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)ピペ
ラジン17.6gをアセトニトリル200mlに溶解し
たものを、ヨウ化カリウム0.2gの存在下にて、還流
温度で15時間加熱する。反応が完了したならば、溶媒
を減圧で留去し、得られた油状残渣をシリカ600g上
でCH2Cl2/CH3OH(96:4)を溶離剤とし
て用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製す
る。4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−
[3−(4−アセトキシ−2,3,5−)トリメチルフ
ェノキシ)プロピル]ピペラジン、融点(K)95℃、
11gが得られる。この化合物を、1規定水酸化ナトリ
ウム溶液23.1mlを含むメタノール200mlの溶
液中で還流温度で1時間加熱することによって加水分解
する。溶媒を留去した後、残渣をエーテル200mlに
吸収させ、溶液を水で数回洗浄する。蒸発させたとこ
ろ、油状生成物9.6gが得られ、これをエタノール中
でジフマレートに転換する。最終的に、4−(2,3,
4−トリメトキシベンジル)−1−[3−(4−ヒドロ
キシ−2,3,5−トリメチルフェノキシ)プロピル]
ピペラジン ジフマレート12.5gが、200℃
(K)で融解する結晶の形態で得られる。
【0024】例2 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−[3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル
チオ)−3,3−ジメチルプロピル]ピペラジン
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル
チオ)−3,3−ジメチルプロピル]ピペラジン
【化9】 94℃(K)で融解する3−(4−ヒドロキシ−3,5
−ジ−t−ブチルフェニルチオ)−3,3−ジメチル−
1−トシルオキシプロパン9gと、1−(2,3,4−
トリメトキシベンジル)ピペラジン10.07gとをア
セトニトリル200mlに溶解したものを、ヨウ化カリ
ウム0.2gの存在下にて還流温度で15時間加熱す
る。反応が完了したならば、溶媒を減圧で留去し、油状
残渣をCH2Cl2150mlに吸収させ、水で洗浄
し、蒸発させる。油状生成物が得られ、これをシリカ3
00g上で溶離剤としてCH2Cl2/アセトン(9
0:10)を用いてフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製する。最終的に、生成物3gが得られ、これをエ
タノール中でジフマレートに転換する。最終的に、4−
(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−[3−
(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニルチ
オ)−3,3−ジメチルプロピル]ピペラジンジフマレ
ート3gが、204℃(K)で融解する結晶の形態で得
られる。
−ジ−t−ブチルフェニルチオ)−3,3−ジメチル−
1−トシルオキシプロパン9gと、1−(2,3,4−
トリメトキシベンジル)ピペラジン10.07gとをア
セトニトリル200mlに溶解したものを、ヨウ化カリ
ウム0.2gの存在下にて還流温度で15時間加熱す
る。反応が完了したならば、溶媒を減圧で留去し、油状
残渣をCH2Cl2150mlに吸収させ、水で洗浄
し、蒸発させる。油状生成物が得られ、これをシリカ3
00g上で溶離剤としてCH2Cl2/アセトン(9
0:10)を用いてフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製する。最終的に、生成物3gが得られ、これをエ
タノール中でジフマレートに転換する。最終的に、4−
(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−[3−
(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニルチ
オ)−3,3−ジメチルプロピル]ピペラジンジフマレ
ート3gが、204℃(K)で融解する結晶の形態で得
られる。
【0025】例3〜22 下記の化合物を、前記の例のいずれか一方に記載の手順
によって調製した。 3) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)プロピル]ピペラジン、対応する二塩酸塩の
融点(cap):250〜254℃。 4) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニル)プロピル]ピペラジン、対応する二塩酸塩の融
点(cap):225〜228℃。 5) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジン、対
応する二塩酸塩の融点(K):208℃。 6) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジン、
対応するジフマレートの融点(K):178℃。 7) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)プロピル]ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):192℃。 8) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)ペンチル]ピペラジン、対応するジフマレー
トの融点(K):210℃。 9) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)ペンチル]ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):190℃。 10) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)ペンチル]ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):176℃。 11) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジン、
対応するジフマレートの融点(K):192℃。 12) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチル
フェニルチオ)−2,2−ジメチルプロピル]ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点(K):180℃。 13) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点(K):158℃。 14) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)プロピル]ピペラジン、対応する二塩酸
塩・0.7水和物の融点(K):200℃。 15) 4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4,ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)プロピル]ピペラジン。 16) 4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)プロピル]ピペラジン。 17) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)プロピ
ル]ピペラジン、その二塩酸塩は非晶質生成物である。 18) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾチエン−2−イル)メチ
ル]ピペラジン。 19) 4−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベ
ンジル)−1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリメチルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]
ピペラジン。 20) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジ
ン。 21) (R−)−4−(2,3,4−トリメトキシベ
ンジル)−1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリメチルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点(K)=164℃および[α]21 D=−1
9.9°(c=1%、C2H5OH)。 22) (S+)−4−(2,3,4−トリメトキシベ
ンジル)−1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリメチルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点(K)=165℃および[α]21 D=+2
1.1°(c=1%、C2H5OH)。
によって調製した。 3) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)プロピル]ピペラジン、対応する二塩酸塩の
融点(cap):250〜254℃。 4) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニル)プロピル]ピペラジン、対応する二塩酸塩の融
点(cap):225〜228℃。 5) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジン、対
応する二塩酸塩の融点(K):208℃。 6) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジン、
対応するジフマレートの融点(K):178℃。 7) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)プロピル]ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):192℃。 8) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)ペンチル]ピペラジン、対応するジフマレー
トの融点(K):210℃。 9) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−[5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)ペンチル]ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):190℃。 10) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)ペンチル]ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):176℃。 11) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジン、
対応するジフマレートの融点(K):192℃。 12) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチル
フェニルチオ)−2,2−ジメチルプロピル]ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点(K):180℃。 13) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点(K):158℃。 14) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)プロピル]ピペラジン、対応する二塩酸
塩・0.7水和物の融点(K):200℃。 15) 4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4,ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)プロピル]ピペラジン。 16) 4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)プロピル]ピペラジン。 17) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)プロピ
ル]ピペラジン、その二塩酸塩は非晶質生成物である。 18) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾチエン−2−イル)メチ
ル]ピペラジン。 19) 4−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベ
ンジル)−1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリメチルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]
ピペラジン。 20) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−[3−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペラジ
ン。 21) (R−)−4−(2,3,4−トリメトキシベ
ンジル)−1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリメチルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点(K)=164℃および[α]21 D=−1
9.9°(c=1%、C2H5OH)。 22) (S+)−4−(2,3,4−トリメトキシベ
ンジル)−1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリメチルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点(K)=165℃および[α]21 D=+2
1.1°(c=1%、C2H5OH)。
【0026】式(I)の化合物を合成するのに用いられ
るハロゲン化またはトシルオキシ出発物質の幾つかは、
欧州特許出願第0433167A1号明細書、10およ
び11頁に記載されている。他のものを以下に示す。
るハロゲン化またはトシルオキシ出発物質の幾つかは、
欧州特許出願第0433167A1号明細書、10およ
び11頁に記載されている。他のものを以下に示す。
【0027】
【化10】
【0028】前記の化合物の総ては、類似の化合物の調
製について欧州特許出願第0433167A1号明細書
の10および11頁に記載の方法にしたがって調製し
た。
製について欧州特許出願第0433167A1号明細書
の10および11頁に記載の方法にしたがって調製し
た。
【0029】例23 薬理学的検討 本発明の化合物の心保護効果を、一方ではイン・ビトロ
での、低酸素症再酸化サイクルに付したラットの単離し
た心臓並びに酸化性壊死に付したラット心臓細胞につい
て、他方ではイン・ビボでの、冠状動脈口狭窄によって
誘発されるブタの心筋虚血症の発現の際に証明した。更
に、化合物の下記の特性を、イン・ビトロで証明した:
ラットの単離した血管に対する血管弛緩作用および硫酸
銅によって誘発される酸化的変化に付したヒトLDLに
対する化合物のLDL保護作用。
での、低酸素症再酸化サイクルに付したラットの単離し
た心臓並びに酸化性壊死に付したラット心臓細胞につい
て、他方ではイン・ビボでの、冠状動脈口狭窄によって
誘発されるブタの心筋虚血症の発現の際に証明した。更
に、化合物の下記の特性を、イン・ビトロで証明した:
ラットの単離した血管に対する血管弛緩作用および硫酸
銅によって誘発される酸化的変化に付したヒトLDLに
対する化合物のLDL保護作用。
【0030】A イン・ビトロでの検討 1.物質および方法 a) ラットの単離心臓についての低酸素−再酸素化 ペントバルビタールナトリウム(30mg/kg)で腹
腔内経路によって麻酔した雄性ウィスターラット(32
5〜375g:チャールス・リバー種)の心臓を、ヘパ
リンを静脈内に注射(1ml/kg)した後、摘出し、
ランゲンドルフ法によって76mmHgの一定圧で速や
かに潅流し、5Hzで電気的に刺激を加える。等容収縮
を、左心室に導入された圧センサー(P23−ゴールド
(Gould))に接続されて、約10mmHgの弛緩
期圧を得るように膨脹する小型のポリエチレンバルーン
によって記録する。用いた生理溶液は、37℃に保持さ
れ、下記の組成(mM)を有する:NaCl,118;
KCl,4.7;KH2PO4,1.2;MgCl2,
1.2;CaCl2,1.3;NaHCO3,25;グ
ルコース,8,pH7.4/95%O2+5%CO2。
15〜30分間の安定化の期間の後、心臓を60分間低
酸素状態に付し(95%N2および5%CO2;P02
<40mmHgで実施)、次に再酸素化を30分間行っ
た。化合物は、低酸素状態の15分前および期間中にイ
ンキュベーション媒質に加える。
腔内経路によって麻酔した雄性ウィスターラット(32
5〜375g:チャールス・リバー種)の心臓を、ヘパ
リンを静脈内に注射(1ml/kg)した後、摘出し、
ランゲンドルフ法によって76mmHgの一定圧で速や
かに潅流し、5Hzで電気的に刺激を加える。等容収縮
を、左心室に導入された圧センサー(P23−ゴールド
(Gould))に接続されて、約10mmHgの弛緩
期圧を得るように膨脹する小型のポリエチレンバルーン
によって記録する。用いた生理溶液は、37℃に保持さ
れ、下記の組成(mM)を有する:NaCl,118;
KCl,4.7;KH2PO4,1.2;MgCl2,
1.2;CaCl2,1.3;NaHCO3,25;グ
ルコース,8,pH7.4/95%O2+5%CO2。
15〜30分間の安定化の期間の後、心臓を60分間低
酸素状態に付し(95%N2および5%CO2;P02
<40mmHgで実施)、次に再酸素化を30分間行っ
た。化合物は、低酸素状態の15分前および期間中にイ
ンキュベーション媒質に加える。
【0031】b) 心臓細胞の酸化的壊死 新生ラットの心臓細胞を、培養を始めてから5日目およ
び6日目の間に用いる。酸化的壊死は、フリーラジカル
生成酵素系であるヒポキサンチン(HX、1mM)およ
びキサンチンオキシダーゼ(XO、10mU/ml)に
よって誘導される。壊死は、XO/HXを添加してから
4時間後に、上澄液に放出される細胞質ゾル性のα−ヒ
ドロキシルブチレートデヒドロゲナーゼ(α−HBD
H)の活性を分光光度法により測定することによって評
価する。細胞を、媒質を取り替えて実験を開始する16
時間および1時間前に試験化合物で処理する。実験の開
始時に、処理を最後にもう1回行う。
び6日目の間に用いる。酸化的壊死は、フリーラジカル
生成酵素系であるヒポキサンチン(HX、1mM)およ
びキサンチンオキシダーゼ(XO、10mU/ml)に
よって誘導される。壊死は、XO/HXを添加してから
4時間後に、上澄液に放出される細胞質ゾル性のα−ヒ
ドロキシルブチレートデヒドロゲナーゼ(α−HBD
H)の活性を分光光度法により測定することによって評
価する。細胞を、媒質を取り替えて実験を開始する16
時間および1時間前に試験化合物で処理する。実験の開
始時に、処理を最後にもう1回行う。
【0032】c) 単離した血管についての研究 ペントバビタールナトリウム(30mg/kg)の腹腔
内注射により麻酔したウィスターラット(325〜37
5g)の胸大動脈を取り出して、長さが3mmのリング
切断し、木片を用いて柔らかに擦ることによって内皮を
取り出す。それぞれのリングを、スターサム(Stat
ham)の圧センサー(UC2−ゴールド(Goul
d))に接続する。最初に加えられる圧は、2.5gで
ある。用いた生理溶液は37℃に保持し、下記の組成
(mM)を有する:NaCl,112;KCl,5;K
H2PO4,1;MgSO4,1.2;CaCl2,
2.5;NaHCO3,25;グルコース,11.5;
EDTA,0.026。90分間の安定化期間の後、大
動脈リングを 高カリウム媒質(80mMKClおよび
37mMNaCl)に付す。濃度が安定したら、15分
毎に累積的濃度の化合物を媒質に加える。得られる弛緩
値からIC50を計算することができる。
内注射により麻酔したウィスターラット(325〜37
5g)の胸大動脈を取り出して、長さが3mmのリング
切断し、木片を用いて柔らかに擦ることによって内皮を
取り出す。それぞれのリングを、スターサム(Stat
ham)の圧センサー(UC2−ゴールド(Goul
d))に接続する。最初に加えられる圧は、2.5gで
ある。用いた生理溶液は37℃に保持し、下記の組成
(mM)を有する:NaCl,112;KCl,5;K
H2PO4,1;MgSO4,1.2;CaCl2,
2.5;NaHCO3,25;グルコース,11.5;
EDTA,0.026。90分間の安定化期間の後、大
動脈リングを 高カリウム媒質(80mMKClおよび
37mMNaCl)に付す。濃度が安定したら、15分
毎に累積的濃度の化合物を媒質に加える。得られる弛緩
値からIC50を計算することができる。
【0033】d) 硫酸銅によるLDLの変化 ヒトLDLを、硫酸銅(5×10−6M)の存在下に
て、試験化合物(10−7M〜10−4M)の不在また
は存在下にて、24時間インキュベーションする。イン
キュベーションの後、LDLの過酸化を寒天ゲル上での
電気泳動および脂質過酸化の生成物の一つであるマロン
酸ジアルデヒド(MDA)の形成によって評価する(パ
ルササラシー、エス(Parthasarathy,
S.)、ヤング、エス・ジー(Young,S.
G.)、ウィッツタム、ジェイ・エル(Witztu
m,J.L.)、ピットマン、アール・シー(Pitt
man,R.C,)およびスタインベルグ、ディー(S
teinberg,D.)、J.Clin.Inves
t.,77,641−644,1986)。試験化合物
の活性は、試験化合物が不在のコントロール実験と比較
してMDAの生産が50%だけ減少する濃度(I
C50)を計算することによって評価する。
て、試験化合物(10−7M〜10−4M)の不在また
は存在下にて、24時間インキュベーションする。イン
キュベーションの後、LDLの過酸化を寒天ゲル上での
電気泳動および脂質過酸化の生成物の一つであるマロン
酸ジアルデヒド(MDA)の形成によって評価する(パ
ルササラシー、エス(Parthasarathy,
S.)、ヤング、エス・ジー(Young,S.
G.)、ウィッツタム、ジェイ・エル(Witztu
m,J.L.)、ピットマン、アール・シー(Pitt
man,R.C,)およびスタインベルグ、ディー(S
teinberg,D.)、J.Clin.Inves
t.,77,641−644,1986)。試験化合物
の活性は、試験化合物が不在のコントロール実験と比較
してMDAの生産が50%だけ減少する濃度(I
C50)を計算することによって評価する。
【0034】a) 低酸素−再酸素化に付したラットの
単離した心臓に対する効果 特に、例1(3×10−7M)、10(10−7M)お
よび13(7×10−7M)の化合物は、発現的拘縮
を、特に低酸素の60分間の終了時には35〜58%ま
で、また30分間の再酸素化の終了時には70%以上ま
で減少させる(表1)。これらの化合物は、再酸素化期
間中に心臓の機能を一層良好に回復し、コントロール実
験の40%と比較して70%を上回るまで回復すること
ができる(表2)。
単離した心臓に対する効果 特に、例1(3×10−7M)、10(10−7M)お
よび13(7×10−7M)の化合物は、発現的拘縮
を、特に低酸素の60分間の終了時には35〜58%ま
で、また30分間の再酸素化の終了時には70%以上ま
で減少させる(表1)。これらの化合物は、再酸素化期
間中に心臓の機能を一層良好に回復し、コントロール実
験の40%と比較して70%を上回るまで回復すること
ができる(表2)。
【0035】b) 心臓細胞の酸化的壊死に対する効果 表3には、ヒポキサンチン/キサンチン−オキシダーゼ
系単独または本発明の化合物の増加濃度の存在下で誘導
される心臓細胞の壊死指数が示されている。壊死に対し
ては濃度に依存した保護が見られる。特に、例1、3、
9および10の化合物は、10−7M以上の濃度では保
護作用があることを示している。ほとんどの化合物は、
10−5Mの濃度では、壊死を70%以上減少させる。
系単独または本発明の化合物の増加濃度の存在下で誘導
される心臓細胞の壊死指数が示されている。壊死に対し
ては濃度に依存した保護が見られる。特に、例1、3、
9および10の化合物は、10−7M以上の濃度では保
護作用があることを示している。ほとんどの化合物は、
10−5Mの濃度では、壊死を70%以上減少させる。
【0036】c) 単離した血管に対する効果 表4に挙げた化合物は、カリウムの脱分極によって誘導
される収縮に対して血管弛緩作用を有し、それらのIC
50は2〜5×10−6Mである。
される収縮に対して血管弛緩作用を有し、それらのIC
50は2〜5×10−6Mである。
【0037】d) LDLの変化に対する効果 表5にはIC50値が挙げられており、硫酸銅によるヒ
トLDLの脂質的過酸化を抑制する能力を示し、それら
は3×10−8M〜3×10−6Mの間にある。
トLDLの脂質的過酸化を抑制する能力を示し、それら
は3×10−8M〜3×10−6Mの間にある。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【0038】B イン・ビボでの検討 1. 物質および方法 雌雄両性の3か月齢の、体重が21〜26kgの「大型
白(Large White)」ブタで、検討を行う。
動物をミダゾラム(1mg/kg、筋肉内)を用いて鎮
静化させた後、チオペンタールナトリウム(8mg/k
g、静脈内)を用いて麻酔をする。麻酔は、6〜8mg
/kg/時の潅流によって維持する。それらに、直ちに
挿管して、空気+O2の混合物を通じる。胸骨を縦に切
断し、第四および第五肋骨の間を切開することによっ
て、「T」開胸を行う。胸膜を切断し、4点で胸郭筋に
固定することによって作成した心膜離被架に、心臓を懸
垂する。電磁波流リングを左冠状動脈の前部心室間枝の
周りに置き、小型の空気バルーンをこのリングの直ぐ下
流に置く。この組立て体は、流れを制御することによっ
て冠状動脈口狭窄を行うためのものである。
白(Large White)」ブタで、検討を行う。
動物をミダゾラム(1mg/kg、筋肉内)を用いて鎮
静化させた後、チオペンタールナトリウム(8mg/k
g、静脈内)を用いて麻酔をする。麻酔は、6〜8mg
/kg/時の潅流によって維持する。それらに、直ちに
挿管して、空気+O2の混合物を通じる。胸骨を縦に切
断し、第四および第五肋骨の間を切開することによっ
て、「T」開胸を行う。胸膜を切断し、4点で胸郭筋に
固定することによって作成した心膜離被架に、心臓を懸
垂する。電磁波流リングを左冠状動脈の前部心室間枝の
周りに置き、小型の空気バルーンをこのリングの直ぐ下
流に置く。この組立て体は、流れを制御することによっ
て冠状動脈口狭窄を行うためのものである。
【0039】トライトン(Triton)製ソノマイク
ロメーターに接続した圧電気結晶を、心臓軸に垂直な周
囲面により左心室壁の下部の心内膜に移植する。これら
の結晶は、局所心筋収縮性およひ狭窄した冠状動脈によ
って供給される部分における心内膜ECGを記録するた
めのものである。心筋層に固定した電極によって、これ
らの部分における心外膜ECGも記録される。
ロメーターに接続した圧電気結晶を、心臓軸に垂直な周
囲面により左心室壁の下部の心内膜に移植する。これら
の結晶は、局所心筋収縮性およひ狭窄した冠状動脈によ
って供給される部分における心内膜ECGを記録するた
めのものである。心筋層に固定した電極によって、これ
らの部分における心外膜ECGも記録される。
【0040】2. 実験計画 小型バルーンを膨脹させて血流を50〜60%に減少さ
せることにより、心筋虚血を行う。再現性があり且つ可
逆的な効果を有する2つの同じ3分間の狭窄を行い、5
5分の回復期によって分離する。治療薬を狭窄の10分
前に静脈経路での5分潅流によって投与する。 第一の狭窄の前の溶媒の潅流 第二の狭窄の前の化合物または溶媒の潅流。
せることにより、心筋虚血を行う。再現性があり且つ可
逆的な効果を有する2つの同じ3分間の狭窄を行い、5
5分の回復期によって分離する。治療薬を狭窄の10分
前に静脈経路での5分潅流によって投与する。 第一の狭窄の前の溶媒の潅流 第二の狭窄の前の化合物または溶媒の潅流。
【0041】3. 測定パラメーター 局部的な心筋の収縮性を、圧電気結晶の間に含まれるセ
グメントの長さの収縮期における短縮の部分によって決
定される。虚血帯の運動機能低下は、コントロール期間
において測定した収縮性に対する変化率として表わす。
虚血帯における心外膜および心内膜ECGの変化は、ミ
リボルト(mV)で測定したセグメントSTの過上昇に
ある。
グメントの長さの収縮期における短縮の部分によって決
定される。虚血帯の運動機能低下は、コントロール期間
において測定した収縮性に対する変化率として表わす。
虚血帯における心外膜および心内膜ECGの変化は、ミ
リボルト(mV)で測定したセグメントSTの過上昇に
ある。
【0042】4. 結果 コントロール群では、誘発された2つの冠状動脈口狭窄
の効果の間には、心電図では差は認められないが、第二
の冠状動脈口狭窄の際には局所的収縮性における悪化が
観察される。対照的に、特に例10の化合物を第二の冠
状動脈口狭窄の前に1mg/kgの投与量で静脈経路で
服用すると、心外膜および心内膜の心電図のセグメント
STの過上昇は第一の冠状動脈口狭窄と比較して45%
減少し、第一の冠状動脈口狭窄の効果と比較して虚血帯
における局所的収縮性が50%改善される(表6および
7を参照)。
の効果の間には、心電図では差は認められないが、第二
の冠状動脈口狭窄の際には局所的収縮性における悪化が
観察される。対照的に、特に例10の化合物を第二の冠
状動脈口狭窄の前に1mg/kgの投与量で静脈経路で
服用すると、心外膜および心内膜の心電図のセグメント
STの過上昇は第一の冠状動脈口狭窄と比較して45%
減少し、第一の冠状動脈口狭窄の効果と比較して虚血帯
における局所的収縮性が50%改善される(表6および
7を参照)。
【表6】
【表7】
【0043】C 結論 記録されたこれらの結果は、本発明の化合物が、イン・
ビトロでは低酸素性または酸化的ストレスに関しておよ
びイン・ビボでは虚血性の場合に関して保護効果を有
し、且つ血管の抗痙攣作用およびアテローム発生に関係
したLDLの酸化的変化に関して保護効果を有すること
を示している。
ビトロでは低酸素性または酸化的ストレスに関しておよ
びイン・ビボでは虚血性の場合に関して保護効果を有
し、且つ血管の抗痙攣作用およびアテローム発生に関係
したLDLの酸化的変化に関して保護効果を有すること
を示している。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成4年11月16日
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【書類名】 明細書
【発明の名称】 新規なトリメタジジン化合物、それら
の製造法およびそれらを含む製薬組成物
の製造法およびそれらを含む製薬組成物
【特許請求の範囲】
【化1】 〔式中、R1およびR4は、同一であるかまたは異なる
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、 R2およびR3は、同一であるかまたは異なるものであ
り、それぞれ1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分
枝したアルキルまたはアルコキシ基を表わし、 R5およびR6は、同一であるかまたは異なるものであ
り、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、 R7は、水素原子であるか、または式R′7−CO−
(式中、R′7は1〜5個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により1〜5個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす)のアシル基であり、 R8は、1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝し
たアルキル基を表わし、 Xは、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、 Xが酸素原子または硫黄原子を表わすときには、R1お
よびR5は(既に上に挙げた意味のほかに)一緒になっ
てCH2基を表わし、 Aは、所望によりヒドロキシ基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝した炭化水
素鎖を表わす〕を有するトリメタジジン化合物およびA
がキラル炭素原子を含むときには、対応する鏡像異性体
およびジアステレオ異性体。
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、 R2およびR3は、同一であるかまたは異なるものであ
り、それぞれ1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分
枝したアルキルまたはアルコキシ基を表わし、 R5およびR6は、同一であるかまたは異なるものであ
り、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、 R7は、水素原子であるか、または式R′7−CO−
(式中、R′7は1〜5個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により1〜5個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす)のアシル基であり、 R8は、1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝し
たアルキル基を表わし、 Xは、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、 Xが酸素原子または硫黄原子を表わすときには、R1お
よびR5は(既に上に挙げた意味のほかに)一緒になっ
てCH2基を表わし、 Aは、所望によりヒドロキシ基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝した炭化水
素鎖を表わす〕を有するトリメタジジン化合物およびA
がキラル炭素原子を含むときには、対応する鏡像異性体
およびジアステレオ異性体。
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なトリメタジジン
化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物
に関する。
化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物
に関する。
【0002】更に具体的には、本発明は、一般式
【化2】 〔式中、R1およびR4は、同一であるかまたは異なる
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、R2およびR3は、同一であるかまたは
異なるものであり、それぞれ1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルキルまたはアルコキシ基を表
わし、R5およびR6は、同一であるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、
R7は、水素原子であるか、または式R′7−CO−
(式中、R′7は1〜5個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により1〜5個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす)のアシル基であり、R8は、1〜5個の炭素原子
を有する直鎖または分枝したアルキル基を表わし、X
は、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、Xが酸
素原子または硫黄原子を表わすときには、R1およびR
5は(既に上に挙げた意味のほかに)一緒になってCH
2基を表わし、Aは、所望によりヒドロキシ基によって
置換されている2〜6個の炭素原子を有する直鎖または
分枝した炭化水素鎖を表わす〕を有するトリメタジジン
化合物に関する。
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、R2およびR3は、同一であるかまたは
異なるものであり、それぞれ1〜6個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルキルまたはアルコキシ基を表
わし、R5およびR6は、同一であるかまたは異なるも
のであり、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、
R7は、水素原子であるか、または式R′7−CO−
(式中、R′7は1〜5個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により1〜5個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす)のアシル基であり、R8は、1〜5個の炭素原子
を有する直鎖または分枝したアルキル基を表わし、X
は、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、Xが酸
素原子または硫黄原子を表わすときには、R1およびR
5は(既に上に挙げた意味のほかに)一緒になってCH
2基を表わし、Aは、所望によりヒドロキシ基によって
置換されている2〜6個の炭素原子を有する直鎖または
分枝した炭化水素鎖を表わす〕を有するトリメタジジン
化合物に関する。
【0003】Aがキラル炭素原子を含むときには、対応
する化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形
態で存在することができ、これらも本発明の一部を形成
している。
する化合物は鏡像異性体およびジアステレオ異性体の形
態で存在することができ、これらも本発明の一部を形成
している。
【0004】
【従来の技術】本発明に最も近い従来の技術は、欧州特
許出願第0202580号明細書であって、就中3,4
−ジヒドロベンゾピラン化合物であってその内の本発明
に最も近い化合物が、式
許出願第0202580号明細書であって、就中3,4
−ジヒドロベンゾピラン化合物であってその内の本発明
に最も近い化合物が、式
【化3】 (式中、R′1およびR′4は、水素または低級アルキ
ルであり、R′2は、水素、低級アルコキシまたは低級
アルケニルオキシであるが、ヒドロキシとはならず、
R′3は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、nは、0、1または2であり、X2は、就中CH
2であることができ、R′5は、とりわけ低級アルコキ
シ基で多置換したベンジル基であることができる)を有
し、これらの化合物が消化性潰瘍を抑制し、鎮咳および
/または去痰活性を有するものであるもの、および19
87年8月27日付のPCT特許出願第WO87/05
020号明細書であって、式
ルであり、R′2は、水素、低級アルコキシまたは低級
アルケニルオキシであるが、ヒドロキシとはならず、
R′3は、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシで
あり、nは、0、1または2であり、X2は、就中CH
2であることができ、R′5は、とりわけ低級アルコキ
シ基で多置換したベンジル基であることができる)を有
し、これらの化合物が消化性潰瘍を抑制し、鎮咳および
/または去痰活性を有するものであるもの、および19
87年8月27日付のPCT特許出願第WO87/05
020号明細書であって、式
【化4】 〔式中、mは1、2または3であり、Rは、就中
【化5】 (但し、R′は、就中所望により置換されたアラールキ
ル基である)を表わす〕を有する3,4−ジヒドロ−2
H−ベンゾピラン化合物であって、医薬品として用いる
ことが可能であるものに関するものによって例示されて
いる。
ル基である)を表わす〕を有する3,4−ジヒドロ−2
H−ベンゾピラン化合物であって、医薬品として用いる
ことが可能であるものに関するものによって例示されて
いる。
【0005】
【発明が解決しようとする課題】構造を修飾することに
より、本発明の式(I)を有する化合物を生じ、これら
の化合物は特に重要な抗低酸素および抗虚血活性を有す
る。
より、本発明の式(I)を有する化合物を生じ、これら
の化合物は特に重要な抗低酸素および抗虚血活性を有す
る。
【0006】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I)
の化合物の製造法であって、一般式
の化合物の製造法であって、一般式
【化6】 (式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7お
よびAは、前記に定義した通りの意味を有し、Zは、ハ
ロゲン原子、例えば塩素または臭素原子、またはトシル
オキシ基を表わす)を有する化合物を、一般式
よびAは、前記に定義した通りの意味を有し、Zは、ハ
ロゲン原子、例えば塩素または臭素原子、またはトシル
オキシ基を表わす)を有する化合物を、一般式
【化7】 (式中、R8は、前記に定義した通りの意味を有し、R
7がアシル基を表わすときには、反応の生成物を所望に
より加水分解して、対応するヒドロキシル化した化合物
を生成させることができる)を有する化合物と反応させ
ることを特徴とする方法にも関する。
7がアシル基を表わすときには、反応の生成物を所望に
より加水分解して、対応するヒドロキシル化した化合物
を生成させることができる)を有する化合物と反応させ
ることを特徴とする方法にも関する。
【0007】幾つかの場合には、化合物(II)と(I
II)との反応は、反応の経渦中に形成される酸の受容
体として作用する化合物(III)の過剰量を用いて、
無溶媒で、80〜180℃の温度で行うことができる。
II)との反応は、反応の経渦中に形成される酸の受容
体として作用する化合物(III)の過剰量を用いて、
無溶媒で、80〜180℃の温度で行うことができる。
【0008】ほとんどの場合に、前記の反応は、例えば
トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素および
シアン化メチル、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
アセタミドのような極性の非プロトン性溶媒から選択さ
れる溶媒中で、80〜130℃の温度で操作し、炭酸ナ
トリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、または化
合物(III)の過剰量のような反応の経渦中に形成さ
れる酸ZHの受容体の存在下にて行う。
トルエンおよびキシレンのような芳香族炭化水素および
シアン化メチル、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
アセタミドのような極性の非プロトン性溶媒から選択さ
れる溶媒中で、80〜130℃の温度で操作し、炭酸ナ
トリウムまたはカリウム、トリエチルアミン、または化
合物(III)の過剰量のような反応の経渦中に形成さ
れる酸ZHの受容体の存在下にて行う。
【0009】R7がアシル基であるときには、反応の生
成物を、Rの性状によっては低分子量アルコール中で、
塩基性媒質または希釈した酸性媒質中で、数時間加熱す
ることによって加水分解を行う。
成物を、Rの性状によっては低分子量アルコール中で、
塩基性媒質または希釈した酸性媒質中で、数時間加熱す
ることによって加水分解を行う。
【0010】このようにして得られる生成物を、極性溶
媒中でそれらの塩の結晶化により、または更に一般的に
はシリカ担体(35〜70μ)上でフラッシュクロマト
グラフィを行い、CH2Cl2/CH3OH、CH3C
OOC2H5/CH3OH、CH3COOC2H5/ア
セトン、CH2Cl2/CH3COOC2H5のような
適当な系で溶出することによって精製する。
媒中でそれらの塩の結晶化により、または更に一般的に
はシリカ担体(35〜70μ)上でフラッシュクロマト
グラフィを行い、CH2Cl2/CH3OH、CH3C
OOC2H5/CH3OH、CH3COOC2H5/ア
セトン、CH2Cl2/CH3COOC2H5のような
適当な系で溶出することによって精製する。
【0011】一般式(I)の化合物は、酸で付加塩に転
換することができ、この塩はそれ自体本発明の一部を形
成する。このような塩を形成させるための酸としては、
例えば鉱酸系では、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およ
びリン酸を、有機酸系では、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸およびイセチオン酸を挙げることができ
る。
換することができ、この塩はそれ自体本発明の一部を形
成する。このような塩を形成させるための酸としては、
例えば鉱酸系では、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およ
びリン酸を、有機酸系では、酢酸、プロピオン酸、マレ
イン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、安息香酸、メタ
ンスルホン酸およびイセチオン酸を挙げることができ
る。
【0012】本発明の化合物は、重要な薬理および治療
特性を有する。特に、これらの化合物については、下記
の特性が挙げられた。
特性を有する。特に、これらの化合物については、下記
の特性が挙げられた。
【0013】イン・ビトロ 一方では、低酸素症での再酸素化のプロトコールの際の
ラットの単離した心臓の機能不全を防止する抗低酸素活
性、および血管拡張作用;もう一方では、心臓細胞の酸
化性壊死を予防し、ヒトLDL(コレステロールの輸送
を確保する低密度リポタンパク質)の銅によって誘発さ
れる酸化的変性を予防する能力;
ラットの単離した心臓の機能不全を防止する抗低酸素活
性、および血管拡張作用;もう一方では、心臓細胞の酸
化性壊死を予防し、ヒトLDL(コレステロールの輸送
を確保する低密度リポタンパク質)の銅によって誘発さ
れる酸化的変性を予防する能力;
【0014】イン・ビボ ブタの冠状動脈口狭窄によって誘導される心筋虚血実験
の際の抗虚血活性。
の際の抗虚血活性。
【0015】前記の特性により、本発明の化合物は、虚
血性疾患、特に循環器系の分野における、狭心症、心筋
梗塞、および虚血性心臓病(不整脈、心不全)および抹
消血管疾患の後遺症の予防およひ治療において医薬品と
して用いることができる。
血性疾患、特に循環器系の分野における、狭心症、心筋
梗塞、および虚血性心臓病(不整脈、心不全)および抹
消血管疾患の後遺症の予防およひ治療において医薬品と
して用いることができる。
【0016】本発明の化合物は、大脳の分野において具
体的には大脳血管障害および慢性の脳循環系疾患に関連
した不全症の徴候の治療に、眼科の分野において、具体
的には血管性の網膜疾患および虚血性の感覚神経疾患の
治療に用いることもできる。
体的には大脳血管障害および慢性の脳循環系疾患に関連
した不全症の徴候の治療に、眼科の分野において、具体
的には血管性の網膜疾患および虚血性の感覚神経疾患の
治療に用いることもできる。
【0017】本発明の化合物は、酸化防止特性を有する
ため、脂質の過酸化が発病および/または悪化の役割を
果たしている病状、例えば、前記の虚血性心臓障害の外
に、アテローム硬化性の血管の病変、具体的にはジスリ
ピダミア(dyslipidaemias)(LDLの
酸化的変性であって、実際にはアテローム硬化性の血管
の病変の形成および拡がりにおける重要な機構を構成す
るものと思われる)に関連する疾患、移植臓器のような
臓器の再潅流(reperfusion)、中枢または
抹消神経系の虚血性、外傷性または退行性疾患、急性ま
たは慢性の炎症性疾患および自己免疫疾患、の予防また
は治療にも重要である。
ため、脂質の過酸化が発病および/または悪化の役割を
果たしている病状、例えば、前記の虚血性心臓障害の外
に、アテローム硬化性の血管の病変、具体的にはジスリ
ピダミア(dyslipidaemias)(LDLの
酸化的変性であって、実際にはアテローム硬化性の血管
の病変の形成および拡がりにおける重要な機構を構成す
るものと思われる)に関連する疾患、移植臓器のような
臓器の再潅流(reperfusion)、中枢または
抹消神経系の虚血性、外傷性または退行性疾患、急性ま
たは慢性の炎症性疾患および自己免疫疾患、の予防また
は治療にも重要である。
【0018】本発明は、活性成分としての一般式(I)
の化合物またはその製薬上許容可能な塩を1種類以上の
好適な製薬賦形剤と混合しまたは組み合わせて成る製薬
組成物にも関する。
の化合物またはその製薬上許容可能な塩を1種類以上の
好適な製薬賦形剤と混合しまたは組み合わせて成る製薬
組成物にも関する。
【0019】このようにして得られた製薬組成物は、通
常は投与形態で提供される。それらは、例えば、錠剤、
糖衣錠、カプセル、座薬、または注射用または飲用溶液
の形態にすることができ、経口、直腸または非経口で投
与することができる。
常は投与形態で提供される。それらは、例えば、錠剤、
糖衣錠、カプセル、座薬、または注射用または飲用溶液
の形態にすることができ、経口、直腸または非経口で投
与することができる。
【0020】投与量は、具体的には患者の年齢および体
重、投与経路、疾患および関連の治療の性状によって変
えることができ、1日当たり2〜3回で活性成分1〜2
00mgの範囲である。
重、投与経路、疾患および関連の治療の性状によって変
えることができ、1日当たり2〜3回で活性成分1〜2
00mgの範囲である。
【0021】下記の例により、本発明を説明する。
【0022】融点は、毛細管(cap)またはコフラー
ホットプレート(K)を用いて測定した。
ホットプレート(K)を用いて測定した。
【0023】例1 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−〔3
−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキ
シ)プロピル〕ピペラジン
−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチルフェノキ
シ)プロピル〕ピペラジン
【化8】 融点(K)が51℃の3−(4−アセトキシ−2,3,
5−トリメチルフェノキシ)−1−ブロモプロパン8.
4gと1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)ピペ
ラジン17.6gをアセトニトリル200mlに溶解し
たものを、ヨウ化カリウム0.2gの存在下にて、還流
温度で15時間加熱する。反応が完了したならば、溶媒
を減圧で留去し、得られた油状残渣をシリカ600g上
でCH2Cl2/CH3OH(96:4)を溶離剤とし
て用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製す
る。4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−
〔3−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェ
ノキシ)プロピル〕ピペラジン、融点(K)95℃、1
1gが得られる。この化合物を、1規定水酸化ナトリウ
ム溶液23.1mlを含むメタノール200mlの溶液
中で還流温度で1時間加熱することによって加水分解す
る。溶媒を留去した後、残渣をエーテル200mlに吸
収させ、溶液を水で数回洗浄する。蒸発させたところ、
油状生成物9.6gが得られ、これをエタノール中でジ
フマレートに転換する。最終的に、4−(2,3,4−
トリメトキシベンジル)−1−〔3−(4−ヒドロキシ
−2,3,5−トリメチルフェノキシ)プロピル〕ピペ
ラジンジフマレート12.5gが、200℃(K)で融
解する結晶の形態で得られる。
5−トリメチルフェノキシ)−1−ブロモプロパン8.
4gと1−(2,3,4−トリメトキシベンジル)ピペ
ラジン17.6gをアセトニトリル200mlに溶解し
たものを、ヨウ化カリウム0.2gの存在下にて、還流
温度で15時間加熱する。反応が完了したならば、溶媒
を減圧で留去し、得られた油状残渣をシリカ600g上
でCH2Cl2/CH3OH(96:4)を溶離剤とし
て用いてフラッシュクロマトグラフィによって精製す
る。4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−
〔3−(4−アセトキシ−2,3,5−トリメチルフェ
ノキシ)プロピル〕ピペラジン、融点(K)95℃、1
1gが得られる。この化合物を、1規定水酸化ナトリウ
ム溶液23.1mlを含むメタノール200mlの溶液
中で還流温度で1時間加熱することによって加水分解す
る。溶媒を留去した後、残渣をエーテル200mlに吸
収させ、溶液を水で数回洗浄する。蒸発させたところ、
油状生成物9.6gが得られ、これをエタノール中でジ
フマレートに転換する。最終的に、4−(2,3,4−
トリメトキシベンジル)−1−〔3−(4−ヒドロキシ
−2,3,5−トリメチルフェノキシ)プロピル〕ピペ
ラジンジフマレート12.5gが、200℃(K)で融
解する結晶の形態で得られる。
【0024】例2 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−〔3
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル
チオ)−3,3−ジメチルプロピル〕ピペラジン
−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニル
チオ)−3,3−ジメチルプロピル〕ピペラジン
【化9】 94℃(K)で融解する3−(4−ヒドロキシ−3,5
−ジ−t−ブチルフェニルチオ)−3,3−ジメチル−
1−トシルオキシプロパン9gと、1−(2,3,4−
トリメトキシベンジル)ピペラジン10.07gとをア
セトニトリル200mlに溶解したものを、ヨウ化カリ
ウム0.2gの存在下にて還流温度で15時間加熱す
る。反応が完了したならば、溶媒を減圧で留去し、油状
残渣をCH2Cl2150mlに吸収させ、水で洗浄
し、蒸発させる。油状生成物が得られ、これをシリカ3
00g上で溶離剤としてCH2Cl2/アセトン(9
0:10)を用いてフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製する。最終的に、生成物3gが得られ、これをエ
タノール中でジフマレートに転換する。最終的に、4−
(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−〔3−
(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニルチ
オ)−3,3−ジメチルプロピル〕ピペラジンジフマレ
ート3gが、204℃(K)で融解する結晶の形態で得
られる。
−ジ−t−ブチルフェニルチオ)−3,3−ジメチル−
1−トシルオキシプロパン9gと、1−(2,3,4−
トリメトキシベンジル)ピペラジン10.07gとをア
セトニトリル200mlに溶解したものを、ヨウ化カリ
ウム0.2gの存在下にて還流温度で15時間加熱す
る。反応が完了したならば、溶媒を減圧で留去し、油状
残渣をCH2Cl2150mlに吸収させ、水で洗浄
し、蒸発させる。油状生成物が得られ、これをシリカ3
00g上で溶離剤としてCH2Cl2/アセトン(9
0:10)を用いてフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製する。最終的に、生成物3gが得られ、これをエ
タノール中でジフマレートに転換する。最終的に、4−
(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1−〔3−
(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフェニルチ
オ)−3,3−ジメチルプロピル〕ピペラジンジフマレ
ート3gが、204℃(K)で融解する結晶の形態で得
られる。
【0025】例3〜22 下記の化合物を、前記の例のいずれか一方に記載の手順
によって調製した。 3) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸塩の
融点(cap):250〜254℃。 4) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニル)プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸塩の融
点(cap):225〜228℃。 5) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、対
応する二塩酸塩の融点(K):208℃。 6) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、
対応するジフマレートの融点(K):178℃。 7) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)プロピル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):192℃。 8) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレー
トの融点(K):210℃。 9) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):190℃。 10) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):176℃。 11) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、
対応するジフマレートの融点(K):192℃。 12) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチル
フェニルチオ)−2,2−ジメチルプロピル〕ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点(K):180℃。 13) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点(K):158℃。 14) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸
塩・0.7水和物の融点(K):200℃。 15) 4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)プロピル〕ピペラジン。 16) 4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)プロピル〕ピペラジン。 17) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)プロピ
ル〕ピペラジン、その二塩酸塩は非晶質生成物である。 18) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾチエン−2−イル)メチ
ル〕ピペラジン。 19) 4−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベ
ンジル)−1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリチメルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン。 20) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−アセトキシ−2,3,5−トリチメル
フェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン。 21) (R−)−4−(2,3,4−トリメトキシベ
ンジル)−1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリチメルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点(K)=164℃および〔α〕21 D=−1
9.9°(c=1%、C2H5OH)。 22) (S+)−4−(2,3,4−トリメトキシベ
ンジル)−1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリメチルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点(K)=165℃および〔α〕21 D=+2
1.1°(c=1%、C2H5OH)。
によって調製した。 3) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸塩の
融点(cap):250〜254℃。 4) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニル)プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸塩の融
点(cap):225〜228℃。 5) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、対
応する二塩酸塩の融点(K):208℃。 6) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、
対応するジフマレートの融点(K):178℃。 7) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)プロピル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):192℃。 8) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェノキシ)ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレー
トの融点(K):210℃。 9) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−1
−〔5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチルフ
ェニルチオ)ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):190℃。 10) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)ペンチル〕ピペラジン、対応するジフマレ
ートの融点(K):176℃。 11) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジン、
対応するジフマレートの融点(K):192℃。 12) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−3,5−ジ−t−ブチル
フェニルチオ)−2,2−ジメチルプロピル〕ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点(K):180℃。 13) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン、対応するジフマレートの融点(K):158℃。 14) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェニルチオ)プロピル〕ピペラジン、対応する二塩酸
塩・0.7水和物の融点(K):200℃。 15) 4−(3,4,5−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)プロピル〕ピペラジン。 16) 4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリメチル
フェノキシ)プロピル〕ピペラジン。 17) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾフラン−2−イル)プロピ
ル〕ピペラジン、その二塩酸塩は非晶質生成物である。 18) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔(5−ヒドロキシ−2,4,6,7−テトラメチ
ル−2,3−ジヒドロベンゾチエン−2−イル)メチ
ル〕ピペラジン。 19) 4−(2−ヒドロキシ−3,4−ジメトキシベ
ンジル)−1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリチメルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン。 20) 4−(2,3,4−トリメトキシベンジル)−
1−〔3−(4−アセトキシ−2,3,5−トリチメル
フェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕ピペラジ
ン。 21) (R−)−4−(2,3,4−トリメトキシベ
ンジル)−1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリチメルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点(K)=164℃および〔α〕21 D=−1
9.9°(c=1%、C2H5OH)。 22) (S+)−4−(2,3,4−トリメトキシベ
ンジル)−1−〔3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−
トリメチルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル〕
ピペラジン、およびその対応するビス−メタンスルホネ
ート、融点(K)=165℃および〔α〕21 D=+2
1.1°(c=1%、C2H5OH)。
【0026】式(I)の化合物を合成するのに用いられ
るハロゲン化またはトシルオキシ出発物質の幾つかは、
欧州特許出願第0433167A1号明細書、10およ
び11頁に記載されている。他のものを以下に示す。
るハロゲン化またはトシルオキシ出発物質の幾つかは、
欧州特許出願第0433167A1号明細書、10およ
び11頁に記載されている。他のものを以下に示す。
【0027】
【化10】
【0028】前記の化合物の総ては、類似の化合物の調
製について欧州特許出願第0433167A1号明細書
の10および11頁に記載の方法にしたがって調製し
た。
製について欧州特許出願第0433167A1号明細書
の10および11頁に記載の方法にしたがって調製し
た。
【0029】例23 薬理学的検討 本発明の化合物の心保護効果を、一方ではイン・ビトロ
での、低酸素症再酸化サイクルに付したラットの単離し
た心臓並びに酸化性壊死に付したラット心臓細胞につい
て、他方ではイン・ビボでの、冠状動脈口狭窄によって
誘発されるブタの心筋虚血症の発現の際に証明した。更
に、化合物の下記の特性を、イン・ビトロで証明した:
ラットの単離した血管に対する血管弛緩作用およひ硫酸
銅によって誘発される酸化的変化に付したヒトLDLに
対する化合物のLDL保護作用。
での、低酸素症再酸化サイクルに付したラットの単離し
た心臓並びに酸化性壊死に付したラット心臓細胞につい
て、他方ではイン・ビボでの、冠状動脈口狭窄によって
誘発されるブタの心筋虚血症の発現の際に証明した。更
に、化合物の下記の特性を、イン・ビトロで証明した:
ラットの単離した血管に対する血管弛緩作用およひ硫酸
銅によって誘発される酸化的変化に付したヒトLDLに
対する化合物のLDL保護作用。
【0030】A イン・ビトロでの検討 1.物質および方法 a) ラットの単離心臓についての低酸素−再酸素化 ペントバルビタールナトリウム(30mg/kg)で腹
腔内経路によって麻酔した雄性ウィスターラット(32
5〜375g:チャールス・リバー種)の心臓を、ヘパ
リンを静脈内に注射(1ml/kg)した後、摘出し、
ランゲンドルフ法によって76mmHgの一定圧で速や
かに潅流し、5Hzで電気的に刺激を加える。等容収縮
を、左心室に導入された圧センサー(P23−ゴールド
(Gould))に接続されて、約10mmHgの弛緩
期圧を得るように膨脹する小型のポリエチレンバルーン
によって記録する。用いた生理溶液は、37℃に保持さ
れ、下記の組成(mM)を有する:NaCl,118;
KCl,4.7;KH2PO4,1.2;MgCl2,
1.2;CaCl2,1.3;NaHCO3,25;グ
ルコース,8,pH7.4/95%O2+5%CO2。
15〜30分間の安定化の期間の後、心臓を60分間低
酸素状態に付し(95%N2および5%CO2;P02
<40mmHgで実施)、次に再酸素化を30分間行っ
た。化合物は、低酸素状態の15分前および期間中にイ
ンキュベーション媒質に加える。
腔内経路によって麻酔した雄性ウィスターラット(32
5〜375g:チャールス・リバー種)の心臓を、ヘパ
リンを静脈内に注射(1ml/kg)した後、摘出し、
ランゲンドルフ法によって76mmHgの一定圧で速や
かに潅流し、5Hzで電気的に刺激を加える。等容収縮
を、左心室に導入された圧センサー(P23−ゴールド
(Gould))に接続されて、約10mmHgの弛緩
期圧を得るように膨脹する小型のポリエチレンバルーン
によって記録する。用いた生理溶液は、37℃に保持さ
れ、下記の組成(mM)を有する:NaCl,118;
KCl,4.7;KH2PO4,1.2;MgCl2,
1.2;CaCl2,1.3;NaHCO3,25;グ
ルコース,8,pH7.4/95%O2+5%CO2。
15〜30分間の安定化の期間の後、心臓を60分間低
酸素状態に付し(95%N2および5%CO2;P02
<40mmHgで実施)、次に再酸素化を30分間行っ
た。化合物は、低酸素状態の15分前および期間中にイ
ンキュベーション媒質に加える。
【0031】b) 心臓細胞の酸化的壊死 新生ラットの心臓細胞を、培養を始めてから5日目およ
び6日目の間に用いる。酸化的壊死は、フリーラジカル
生成酵素系であるヒポキサンチン(HX、1mM)およ
びキサンチンオキシダーゼ(XO、10mU/ml)に
よって誘導される。壊死は、XO/HXを添加してから
4時間後に、上澄液に放出される細胞質ゾル性のα−ヒ
ドロキシルブチレートデヒドロゲナーゼ(α−HBD
H)の活性を分光光度法により測定することによって評
価する。細胞を、媒質を取り替えて実験を開始する16
時間および1時間前に試験化合物で処理する。実験の開
始時に、処理を最後にもう1回行う。
び6日目の間に用いる。酸化的壊死は、フリーラジカル
生成酵素系であるヒポキサンチン(HX、1mM)およ
びキサンチンオキシダーゼ(XO、10mU/ml)に
よって誘導される。壊死は、XO/HXを添加してから
4時間後に、上澄液に放出される細胞質ゾル性のα−ヒ
ドロキシルブチレートデヒドロゲナーゼ(α−HBD
H)の活性を分光光度法により測定することによって評
価する。細胞を、媒質を取り替えて実験を開始する16
時間および1時間前に試験化合物で処理する。実験の開
始時に、処理を最後にもう1回行う。
【0032】c) 単離した血管についての研究 ペントバルビタールナトリウム(30mg/kg)の腹
腔内注射により麻酔したウィスターラット(325〜3
75g)の胸大動脈を取り出して、長さが3mmのリン
グ切断し、木片を用いて柔らかに擦ることによって内皮
を取り出す。それぞれのリングを、スターサム(Sta
tham)の圧センサー(UC2−ゴールド(Goul
d))に接続する。最初に加えられる圧は、2.5gで
ある。用いた生理溶液は37℃に保持し、下記の組成
(mM)を有する:NaCl,112;KCl,5;K
H2PO4,1;MgSO4,1.2;CaCl2,
2.5;NaHCO3,25;グルコース,11.5;
EDTA,0.026。90分間の安定化期間の後、大
動脈リングを高カリウム媒質(80mMKClおよび3
7mMNaCl)に付す。濃度が安定したら、15分毎
に累積的濃度の化合物を媒質に加える。得られる弛緩値
からIC50を計算することができる。
腔内注射により麻酔したウィスターラット(325〜3
75g)の胸大動脈を取り出して、長さが3mmのリン
グ切断し、木片を用いて柔らかに擦ることによって内皮
を取り出す。それぞれのリングを、スターサム(Sta
tham)の圧センサー(UC2−ゴールド(Goul
d))に接続する。最初に加えられる圧は、2.5gで
ある。用いた生理溶液は37℃に保持し、下記の組成
(mM)を有する:NaCl,112;KCl,5;K
H2PO4,1;MgSO4,1.2;CaCl2,
2.5;NaHCO3,25;グルコース,11.5;
EDTA,0.026。90分間の安定化期間の後、大
動脈リングを高カリウム媒質(80mMKClおよび3
7mMNaCl)に付す。濃度が安定したら、15分毎
に累積的濃度の化合物を媒質に加える。得られる弛緩値
からIC50を計算することができる。
【0033】d) 硫酸銅によるLDLの変化 ヒトLDLを、硫酸銅(5×10−6M)の存在下に
て、試験化合物(10−7M〜10−4M)の不在また
は存在下にて、24時間インキュベーションする。イン
キュベーションの後、LDLの過酸化を寒天ゲル上での
電気泳動および脂質過酸化の生成物の一つであるマロン
酸ジアルデヒド(MDA)の形成によって評価する(パ
ルササラシー、エス(Parthasarathy,
S.)、ヤング、エス・ジー(Young,S.
G.)、ウィッツタム、ジェイ・エル(Witztu
m,J.L.)、ピットマン、アール・シー(Pitt
man,R.C.)およびスタインベルグ、ディー(S
teinberg,D.)、J.Clin.Inves
t.,77,641−644,1986)。試験化合物
の活性は、試験化合物が不在のコントロール実験と比較
してMDAの生産が50%だけ減少する濃度(I
C50)を計算することによって評価する。
て、試験化合物(10−7M〜10−4M)の不在また
は存在下にて、24時間インキュベーションする。イン
キュベーションの後、LDLの過酸化を寒天ゲル上での
電気泳動および脂質過酸化の生成物の一つであるマロン
酸ジアルデヒド(MDA)の形成によって評価する(パ
ルササラシー、エス(Parthasarathy,
S.)、ヤング、エス・ジー(Young,S.
G.)、ウィッツタム、ジェイ・エル(Witztu
m,J.L.)、ピットマン、アール・シー(Pitt
man,R.C.)およびスタインベルグ、ディー(S
teinberg,D.)、J.Clin.Inves
t.,77,641−644,1986)。試験化合物
の活性は、試験化合物が不在のコントロール実験と比較
してMDAの生産が50%だけ減少する濃度(I
C50)を計算することによって評価する。
【0034】a) 低酸素−再酸素化に付したラットの
単離した心臓に対する効果 特に、例1(3×10−7M)、10(10−7M)お
よび13(7×10−7M)の化合物は、発現的拘縮
を、特に低酸素の60分間の終了時には35〜58%ま
で、また30分間の再酸素化の終了時には70%以上ま
で減少させる(表1)。これらの化合物は、再酸素化期
間中に心臓の機能を一層良好に回復し、コントロール実
験の40%と比較して70%を上回るまで回復すること
ができる(表2)。
単離した心臓に対する効果 特に、例1(3×10−7M)、10(10−7M)お
よび13(7×10−7M)の化合物は、発現的拘縮
を、特に低酸素の60分間の終了時には35〜58%ま
で、また30分間の再酸素化の終了時には70%以上ま
で減少させる(表1)。これらの化合物は、再酸素化期
間中に心臓の機能を一層良好に回復し、コントロール実
験の40%と比較して70%を上回るまで回復すること
ができる(表2)。
【0035】b) 心臓細胞の酸化的壊死に対する効果 表3には、ヒポキサンチン/キサンチン−オキシダーゼ
系単独または本発明の化合物の増加濃度の存在下で誘導
される心臓細胞の壊死指数が示されている。壊死に対し
ては濃度に依存した保護が見られる。特に、例1、3、
9および10の化合物は、10−7M以上の濃度では保
護作用があることを示している。ほとんどの化合物は、
10−5Mの濃度では、壊死を70%以上減少させる。
系単独または本発明の化合物の増加濃度の存在下で誘導
される心臓細胞の壊死指数が示されている。壊死に対し
ては濃度に依存した保護が見られる。特に、例1、3、
9および10の化合物は、10−7M以上の濃度では保
護作用があることを示している。ほとんどの化合物は、
10−5Mの濃度では、壊死を70%以上減少させる。
【0036】c) 単離した血管に対する効果 表4に挙げた化合物は、カリウムの脱分極によって誘導
される収縮に対して血管弛緩作用を有し、それらのIC
50は2〜5×10−6Mである。
される収縮に対して血管弛緩作用を有し、それらのIC
50は2〜5×10−6Mである。
【0037】d) LDLの変化に対する効果 表5にはIC50値が挙げられており、硫酸銅によるヒ
トLDLの脂質的過酸化を抑制する能力を示し、それら
は3×10−8M〜3×10−6Mの間にある。
トLDLの脂質的過酸化を抑制する能力を示し、それら
は3×10−8M〜3×10−6Mの間にある。
【表1】
【表2】
【表3】
【表4】
【表5】
【0038】B イン・ビボでの検討 1. 物質および方法 雌雄両性の3か月齢の、体重が21〜26kgの「大型
白(Large White)」ブタで、検討を行う。
動物をミダゾラム(1mg/kg、筋肉内)を用いて鎮
静化させた後、チオペンタールナトリウム(8mg/k
g、静脈内)を用いて麻酔をする。麻酔は、6〜8mg
/kg/時の潅流によって維持する。それらに、直ちに
挿管して、空気+O2の混合物を通じる。胸骨を縦に切
断し、第四および第五肋骨の間を切開することによっ
て、「T」開胸を行う。胸膜を切断し、4点で胸郭筋に
固定することによって作成した心膜離被架に、心臓を懸
垂する。電磁波流リングを左冠状動脈の前部心室間枝の
周りに置き、小型の空気バルーンをこのリングの直ぐ下
流に置く。この組立て体は、流れを制御することによっ
て冠状動脈口狭窄を行うためのものである。
白(Large White)」ブタで、検討を行う。
動物をミダゾラム(1mg/kg、筋肉内)を用いて鎮
静化させた後、チオペンタールナトリウム(8mg/k
g、静脈内)を用いて麻酔をする。麻酔は、6〜8mg
/kg/時の潅流によって維持する。それらに、直ちに
挿管して、空気+O2の混合物を通じる。胸骨を縦に切
断し、第四および第五肋骨の間を切開することによっ
て、「T」開胸を行う。胸膜を切断し、4点で胸郭筋に
固定することによって作成した心膜離被架に、心臓を懸
垂する。電磁波流リングを左冠状動脈の前部心室間枝の
周りに置き、小型の空気バルーンをこのリングの直ぐ下
流に置く。この組立て体は、流れを制御することによっ
て冠状動脈口狭窄を行うためのものである。
【0039】トライトン(Triton)製ソノマイク
ロメーターに接続した圧電気結晶を、心臓軸に垂直な周
囲面により左心室壁の下部の心内膜に移植する。これら
の結晶は、局所心筋収縮性および狭窄した冠状動脈によ
って供給される部分における心内膜ECGを記録するた
めのものである。心筋層に固定した電極によって、これ
らの部分における心外膜ECGも記録される。
ロメーターに接続した圧電気結晶を、心臓軸に垂直な周
囲面により左心室壁の下部の心内膜に移植する。これら
の結晶は、局所心筋収縮性および狭窄した冠状動脈によ
って供給される部分における心内膜ECGを記録するた
めのものである。心筋層に固定した電極によって、これ
らの部分における心外膜ECGも記録される。
【0040】2. 実験計画 小型バルーンを膨脹させて血流を50〜60%に減少さ
せることにより、心筋虚血を行う。再現性があり且つ可
逆的な効果を有する2つの同じ3分間の狭窄を行い、5
5分の回復期によって分離する。治療薬を狭窄の10分
前に静脈経路での5分潅流によって投与する。 第一の狭窄の前の溶媒の潅流 第二の狭窄の前の化合物または溶媒の潅流。
せることにより、心筋虚血を行う。再現性があり且つ可
逆的な効果を有する2つの同じ3分間の狭窄を行い、5
5分の回復期によって分離する。治療薬を狭窄の10分
前に静脈経路での5分潅流によって投与する。 第一の狭窄の前の溶媒の潅流 第二の狭窄の前の化合物または溶媒の潅流。
【0041】3. 測定パラメーター 局部的な心筋の収縮性を、圧電気結晶の間に含まれるセ
グメントの長さの収縮期における短縮の部分によって決
定される。虚血帯の運動機能低下は、コントロール期間
において測定した収縮性に対する変化率として表わす。
虚血帯における心外膜および心内膜ECGの変化は、ミ
リボルト(mV)で測定したセグメントSTの過上昇に
ある。
グメントの長さの収縮期における短縮の部分によって決
定される。虚血帯の運動機能低下は、コントロール期間
において測定した収縮性に対する変化率として表わす。
虚血帯における心外膜および心内膜ECGの変化は、ミ
リボルト(mV)で測定したセグメントSTの過上昇に
ある。
【0042】4. 結果 コントロール群では、誘発された2つの冠状動脈口狭窄
の効果の間には、心電図では差は認められないが、第二
の冠状動脈口狭窄の際には局所的収縮性における悪化が
観察される。対照的に、特に例10の化合物を第二の冠
状動脈口狭窄の前に1mg/kgの投与量で静脈経路で
服用すると、心外膜および心内膜の心電図のセグメント
STの過上昇は第一の冠状動脈口狭窄と比較して45%
減少し、第一の冠状動脈口狭窄の効果と比較して虚血帯
における局所的収縮性が50%改善される(表6および
7を参照)。
の効果の間には、心電図では差は認められないが、第二
の冠状動脈口狭窄の際には局所的収縮性における悪化が
観察される。対照的に、特に例10の化合物を第二の冠
状動脈口狭窄の前に1mg/kgの投与量で静脈経路で
服用すると、心外膜および心内膜の心電図のセグメント
STの過上昇は第一の冠状動脈口狭窄と比較して45%
減少し、第一の冠状動脈口狭窄の効果と比較して虚血帯
における局所的収縮性が50%改善される(表6および
7を参照)。
【表6】
【表7】
【0043】C 結論 記録されたこれらの効果は、本発明の化合物が、イン・
ビトロでは低酸素性または酸化的ストレスに関しておよ
びイン・ビボでは虚血性の場合に関して保護効果を有
し、且つ血管の抗痙攣作用およびアテローム発生に関係
したLDLの酸化的変化に関して保護効果を有すること
を示している。
ビトロでは低酸素性または酸化的ストレスに関しておよ
びイン・ビボでは虚血性の場合に関して保護効果を有
し、且つ血管の抗痙攣作用およびアテローム発生に関係
したLDLの酸化的変化に関して保護効果を有すること
を示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニコル ヴィルヌヴ フランス国リュエーユ マルメゾン,リュ ダントンバ ア1 135 (72)発明者 ジャン − ピエール ビドゥアル フランス国チリ マザラン,レジダンス クルワ ブランシュ 5 (72)発明者 ジャン − ピエール イリウ フランス国プト,ブルヴァル エール,ワ ラス 41 (72)発明者 アルベル ルナエル フランス国トリエル スュル セーヌ,ア レー デ マルチネ 20
Claims (6)
- 【請求項1】一般式 【化1】 [式中、R1およびR4は、同一であるかまたは異なる
ものであり、それぞれ水素原子、メチル基またはメトキ
シ基を表わし、 R2およびR3は、同一であるかまたは異なるものであ
り、それぞれ1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分
枝したアルキルまたはアルコキシ基を表わし、 R5およびR6は、同一であるかまたは異なるものであ
り、それぞれ水素原子またはメチル基を表わし、 R7は、水素原子であるか、または式R′7−CO−
(式中、R′7は1〜5個の炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル基またはフェニルまたはフェニルメ
チル基であってそれぞれが、所望により1〜5個の炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキル基またはアル
コキシ基によってベンゼン環で置換されているものを表
わす)のアシル基であり、 R8は、1〜5個の炭素原子を有する直鎖または分枝し
たアルキル基を表わし、 Xは、単結合、酸素原子または硫黄原子を表わし、 Xが酸素原子または硫黄原子を表わすときには、R1お
よびR5は(既に上に挙げた意味のほかに)一緒になっ
てCH2基を表わし、 Aは、所望によりヒドロキシ基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝した炭化水
素鎖を表わす]を有するトリメタジジン化合物およびA
がキラル炭素原子を含むときには、対応する鏡像異性体
およびジアステレオ異性体。 - 【請求項2】適当な酸を有する請求項1に記載の化合物
の製薬上許容可能な塩。 - 【請求項3】4−(2,3,4−トリメトキシベンジ
ル)−1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリ
メチルフェノキシ)プロピル]ピペラジンおよびそのジ
フマレート。 - 【請求項4】4−(2,3,4−トリメトキシベンジ
ル)−1−[5−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリ
メチルフェノキシ)ペンチル]ピペラジンおよびそのジ
フマレート。 - 【請求項5】4−(2,3,4−トリメトキシベンジ
ル)−1−[3−(4−ヒドロキシ−2,3,5−トリ
メチルフェニルチオ)−2−ヒドロキシプロピル]ピペ
ラジンおよびそのジフマレート。 - 【請求項6】活性成分としての請求項1〜5のいずれか
1項に記載の化合物を1種類以上の適当な製薬賦形剤と
共に含んで成る製薬組成物であって、特に虚血性病状お
よび抹消血管の病状の治療に好適な形態で提供される、
製薬組成物。
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FR9111469 | 1991-09-18 | ||
FR9111469A FR2681324B1 (fr) | 1991-09-18 | 1991-09-18 | Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
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JPH05194451A true JPH05194451A (ja) | 1993-08-03 |
JPH0676396B2 JPH0676396B2 (ja) | 1994-09-28 |
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ID=9417037
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JP4293636A Expired - Fee Related JPH0676396B2 (ja) | 1991-09-18 | 1992-09-18 | 新規なトリメタジジン化合物、それらの製造法およびそれらを含む製薬組成物 |
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EP (1) | EP0533579B1 (ja) |
JP (1) | JPH0676396B2 (ja) |
AT (1) | ATE145899T1 (ja) |
AU (1) | AU647964B2 (ja) |
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CY (1) | CY2142B1 (ja) |
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DK (1) | DK0533579T3 (ja) |
ES (1) | ES2097299T3 (ja) |
FR (1) | FR2681324B1 (ja) |
GR (1) | GR3022322T3 (ja) |
NZ (1) | NZ244370A (ja) |
ZA (1) | ZA927165B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995027710A1 (fr) * | 1994-04-11 | 1995-10-19 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | DERIVE DE 4,6-DI-t-BUTYL-2,3-DIHIDROBENZOTHIOPHENE |
CN103554057A (zh) * | 2013-11-13 | 2014-02-05 | 武汉武药科技有限公司 | 曲美他嗪衍生物及其制备方法 |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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US5432179A (en) * | 1991-07-19 | 1995-07-11 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same |
FR2703048B1 (fr) * | 1993-03-24 | 1996-01-05 | Adir | Nouveaux composes n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. |
IL117149A0 (en) * | 1995-02-23 | 1996-06-18 | Schering Corp | Muscarinic antagonists |
WO1997007109A1 (en) * | 1995-08-21 | 1997-02-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Quinone compound, its production and use |
FR2757164B1 (fr) * | 1996-12-16 | 1999-01-22 | Adir | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
JPH10265386A (ja) * | 1997-03-21 | 1998-10-06 | Toshio Sato | 抗酸化作用を有する抗アレルギー剤 |
KR20070049251A (ko) * | 1999-10-27 | 2007-05-10 | 타녹스 인코퍼레이티드 | 조직 인자 길항제 및 그의 사용 방법 |
EP1829535A3 (en) * | 1999-10-27 | 2007-10-24 | Tanox, Inc. | Tissue factor antagonists and methods of use thereof |
FR2802424B1 (fr) * | 1999-12-17 | 2002-02-15 | Adir | Comprime matriciel permettant la liberation prolongee de trimetazidine apres administration par voie orale |
FR2805463B1 (fr) * | 2000-02-25 | 2003-01-24 | Adir | UTILISATION DE LA TRIMETAZIDINE POUR L'OBTENTION DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES DESTINEES A INHIBER L'ACYL-CoA ACETYLTRANSFERASE |
FR2827284B1 (fr) * | 2001-07-16 | 2003-10-31 | Servier Lab | Nouveaux derives de n-benzylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
WO2003037323A2 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-08 | MEDIGENE AG Gesellschaft für Molekularbiologische Kardiologie und Onkologie | Inhibitors of the fatty acid oxidation for prophylaxis and treatment of diseases related to mitochondrial dysfunction |
WO2007116243A2 (en) * | 2006-04-10 | 2007-10-18 | Mintails Limited | Method for treating fibromyalgia and related conditions |
US20110274751A1 (en) | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Trimetazidine formulation with different release profiles |
WO2018093839A1 (en) | 2016-11-15 | 2018-05-24 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Therapy for mitochondrial fatty acid beta-oxidation and transport disorders |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1187706A (en) * | 1968-06-07 | 1970-04-15 | Ciba Ltd | 2-Aminomethyl-2,3-Dihydro-Benzofurans |
US4100285A (en) * | 1976-04-09 | 1978-07-11 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | N-substituted trialkoxybenzyl piperazine derivatives |
CA1286299C (en) * | 1985-05-13 | 1991-07-16 | Johji Yamahara | 3,4-dihydrobenzopyran derivatives and medicinal uses thereof |
WO1987005020A1 (en) * | 1986-02-21 | 1987-08-27 | Kuraray Co., Ltd. | 3,4-dihydro-2h-benzopyran derivatives and their medicinal use |
-
1991
- 1991-09-18 FR FR9111469A patent/FR2681324B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
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- 1992-09-18 DK DK92402566.1T patent/DK0533579T3/da active
- 1992-09-18 DE DE69215626T patent/DE69215626T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-01-21 GR GR970400086T patent/GR3022322T3/el unknown
-
1999
- 1999-11-19 CY CY9900038A patent/CY2142B1/xx unknown
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CN103554057A (zh) * | 2013-11-13 | 2014-02-05 | 武汉武药科技有限公司 | 曲美他嗪衍生物及其制备方法 |
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