JPH0720955B2 - 新規イソキノリンスルホンアミド - Google Patents
新規イソキノリンスルホンアミドInfo
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- JPH0720955B2 JPH0720955B2 JP4247081A JP24708192A JPH0720955B2 JP H0720955 B2 JPH0720955 B2 JP H0720955B2 JP 4247081 A JP4247081 A JP 4247081A JP 24708192 A JP24708192 A JP 24708192A JP H0720955 B2 JPH0720955 B2 JP H0720955B2
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- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
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Description
【０００１】本発明の主題は新規５−イソキノリンスル
ホンアミド、その製造法、および前記化合物を含有する
医薬品組成物である。
ホンアミド、その製造法、および前記化合物を含有する
医薬品組成物である。
【０００２】更に詳しく言えば、本発明は一般式
（Ｉ）、
（Ｉ）、
【化３】 式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍおよびｐ
は１から４の整数であるが、ただしｍ＋ｐの合計は２、
３、４または５であり、ｒは１から６の整数であり、Ｒ
１は水素原子、、塩素原子またはヒドロキシル基を表わ
し、
は１から４の整数であるが、ただしｍ＋ｐの合計は２、
３、４または５であり、ｒは１から６の整数であり、Ｒ
１は水素原子、、塩素原子またはヒドロキシル基を表わ
し、
【０００３】Ｒ２は水素原子、低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロ
アルキルアルキル、フェニル、または低級フェニルアル
キル基を表わし、Ｘ、ＹまたはＺは同一かまたは異な
り、そして水素原子、ハロゲン原子、または次の基、即
ち低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シ
アノ、アセトアミド、カルボキサミドから選ばれる基を
表わし、あるいはＸとＹとが、またはＹとＺとがそれら
の結合しているフェニル核の２炭素原子と一緒にフラ
ン、ジヒドロフランまたはベンゼン環を形成し、
ケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロ
アルキルアルキル、フェニル、または低級フェニルアル
キル基を表わし、Ｘ、ＹまたはＺは同一かまたは異な
り、そして水素原子、ハロゲン原子、または次の基、即
ち低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シ
アノ、アセトアミド、カルボキサミドから選ばれる基を
表わし、あるいはＸとＹとが、またはＹとＺとがそれら
の結合しているフェニル核の２炭素原子と一緒にフラ
ン、ジヒドロフランまたはベンゼン環を形成し、
【０００４】Ｕは単結合、酸素原子、硫黄原子、あるい
は次の基、即ちカルボニル、スルフィニル、スルホニ
ル、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｒ′−Ｏ−（ｒ′は２または３に等しい整数を意
味する）、−（ＣＨ２）ｒ″−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ′′′
（ｒ″およびＲ′′′は１または２に等しい整数を意味
する）、および
は次の基、即ちカルボニル、スルフィニル、スルホニ
ル、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｒ′−Ｏ−（ｒ′は２または３に等しい整数を意
味する）、−（ＣＨ２）ｒ″−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ′′′
（ｒ″およびＲ′′′は１または２に等しい整数を意味
する）、および
【化４】 式中、Ｒ３は水素原子、ホルミル基、−Ａ、−ＣＯ−Ａ
または−ＣＯ−Ｏ−Ａ基（Ａは低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、シクロアルキルまたは低級シ
クロアルキルアルキル基を意味する）、−（ＣＨ２）ｑ
−フェニル基または置換−（ＣＨ２）ｑ−フェニル基
（ｑは０または１から４の整数を意味する）、−ＣＯ−
フェニル基または置換−ＣＯ−フェニル基、
または−ＣＯ−Ｏ−Ａ基（Ａは低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、シクロアルキルまたは低級シ
クロアルキルアルキル基を意味する）、−（ＣＨ２）ｑ
−フェニル基または置換−（ＣＨ２）ｑ−フェニル基
（ｑは０または１から４の整数を意味する）、−ＣＯ−
フェニル基または置換−ＣＯ−フェニル基、
【０００５】−ＣＯ−Ｏ−フェニル基または置換−ＣＯ
−Ｏ−フェニル基、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４および
Ｒ５は同一かまたは異なり、そして水素原子または次の
基、即ち低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、フェニルまたは低級フェニルアルキル、から選ばれ
る基であり、あるいはこれらが結合している窒素原子と
共に４員から７員を有する飽和環を形成する）を表わ
す、から選ばれる基を表わし、
−Ｏ−フェニル基、−ＣＯ−ＮＲ４Ｒ５基（Ｒ４および
Ｒ５は同一かまたは異なり、そして水素原子または次の
基、即ち低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニ
ル、フェニルまたは低級フェニルアルキル、から選ばれ
る基であり、あるいはこれらが結合している窒素原子と
共に４員から７員を有する飽和環を形成する）を表わ
す、から選ばれる基を表わし、
【０００６】基−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−ＣＯ−フ
ェニルまたは−ＣＯ−Ｏ−フェニルに適用される「置
換」という用語は、これらの基が低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン原子およびトリフル
オロメチルから選ばれる１個以上の基で置換されること
を意味し、「低級アルキル」および「低級アルコキシ」
という用語は１から６炭素原子を含む直鎖または分技飽
和炭素基を意味し、
ェニルまたは−ＣＯ−Ｏ−フェニルに適用される「置
換」という用語は、これらの基が低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン原子およびトリフル
オロメチルから選ばれる１個以上の基で置換されること
を意味し、「低級アルキル」および「低級アルコキシ」
という用語は１から６炭素原子を含む直鎖または分技飽
和炭素基を意味し、
【０００７】「低級アルケニル」および「低級アルキニ
ル」という用語は２から６炭素原子を含む直鎖または分
技不飽和基を指し、「シクロアルキル」という用語は３
から８員を含む飽和炭素環を指す、を有する化合物に関
する。
ル」という用語は２から６炭素原子を含む直鎖または分
技不飽和基を指し、「シクロアルキル」という用語は３
から８員を含む飽和炭素環を指す、を有する化合物に関
する。
【０００８】とりわけ抗凝集（特開昭第３８−３２５９
１０号公報）、血管拡張（欧州特許第１０９０２３号明
細書）、あるいは気管支弛緩（米国特許第４８５７３０
１号明細書）活性を示すイソキノリンスルホンアミド構
造を有する化合物が文献から知られている。
１０号公報）、血管拡張（欧州特許第１０９０２３号明
細書）、あるいは気管支弛緩（米国特許第４８５７３０
１号明細書）活性を示すイソキノリンスルホンアミド構
造を有する化合物が文献から知られている。
【０００９】先行技術についての記述は、下記の特許明
細書：特開第０２０７３０６７号公報、欧州特許第１８
７３７１号明細書および欧州特許第０６１６７３号明細
書中にも見られる。
細書：特開第０２０７３０６７号公報、欧州特許第１８
７３７１号明細書および欧州特許第０６１６７３号明細
書中にも見られる。
【００１０】相当な構造修飾を施すと本発明化合物に至
るが、本化合物は特に強力かつ広汎な薬理学的活性およ
び治療活性を示し、この活性は先行技術による化合物に
は見られないものである。
るが、本化合物は特に強力かつ広汎な薬理学的活性およ
び治療活性を示し、この活性は先行技術による化合物に
は見られないものである。
【００１１】事実、本発明化合物は顕著な心筋および末
梢保護効果と共に非常に有用な抗血管収縮活性を兼有す
る。これらの活性は容器内および生体内両方の多数の研
究によりその確証を得ている（薬理学的研究例３１から
３６参照）。
梢保護効果と共に非常に有用な抗血管収縮活性を兼有す
る。これらの活性は容器内および生体内両方の多数の研
究によりその確証を得ている（薬理学的研究例３１から
３６参照）。
【００１２】本発明の主題は一般式（Ｉ）の化合物の製
造法でもあるのであって、本法においては式（ＩＩ）、
造法でもあるのであって、本法においては式（ＩＩ）、
【化５】 式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、ｎ、ｍ、ｐおよびｒは一
般式（Ｉ）中の意味と同じである、を有するアミンを式
（ＩＩＩ）、
般式（Ｉ）中の意味と同じである、を有するアミンを式
（ＩＩＩ）、
【化６】 式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）中の意味と同じである、と縮
合させて式（Ｉ）、
合させて式（Ｉ）、
【化７】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、ｎ、ｍ、ｐおよび
ｒは上で定義した通りである、を得ている。これらの異
性体は必要に応じて分離し、また必要に応じ製薬上容認
しうる酸を用いて塩を形成させる。式（Ｉ）の化合物は
必要に応じ結晶化および（または）クロマトグラフィー
技術により精製される。
ｒは上で定義した通りである、を得ている。これらの異
性体は必要に応じて分離し、また必要に応じ製薬上容認
しうる酸を用いて塩を形成させる。式（Ｉ）の化合物は
必要に応じ結晶化および（または）クロマトグラフィー
技術により精製される。
【００１３】本発明はまた一般式（Ｉ）を有する化合物
の製造法にも関するものであって、本法において、式
（ＩＩ／ａ）：
の製造法にも関するものであって、本法において、式
（ＩＩ／ａ）：
【化８】 式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、ｎ、ｍ、ｐおよびｒは一般式
（Ｉ）中の意味と同じである、を有するアミンを、式
（ＩＩＩ）、
（Ｉ）中の意味と同じである、を有するアミンを、式
（ＩＩＩ）、
【化９】 式中、Ｒ１は一般式（Ｉ）中の意味と同じ意味をもつ、
を有する化合物と縮合させると式（Ｉ／ａ）、
を有する化合物と縮合させると式（Ｉ／ａ）、
【化１０】 式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、ｎ、ｍ、ｐおよびｒは上
で定義した通りである、を有する化合物が得られ、この
ものはＲ２が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物の特別
な例である。この式（Ｉ／ａ）の化合物
で定義した通りである、を有する化合物が得られ、この
ものはＲ２が水素原子を表わす式（Ｉ）の化合物の特別
な例である。この式（Ｉ／ａ）の化合物
【００１４】を、式Ｒ′２−Ｈａｌ（Ｒ′２は低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、低級シクロアルキルアルキル、フェニルまたは低級
フェニルアルキル基を表わす）の化合物と反応させると
式（Ｉ／ｂ）、
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキ
ル、低級シクロアルキルアルキル、フェニルまたは低級
フェニルアルキル基を表わす）の化合物と反応させると
式（Ｉ／ｂ）、
【化１１】 式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｕ、ｎ、ｍ、ｐ、ｒおよび
Ｒ′２は上で定義した通りである、を有する化合物が得
られ、このものはＲ２がＲ′２基を表わす式（Ｉ）の化
合物の一つの特別な例である。
Ｒ′２は上で定義した通りである、を有する化合物が得
られ、このものはＲ２がＲ′２基を表わす式（Ｉ）の化
合物の一つの特別な例である。
【００１５】式（Ｉ／ａ）および式（Ｉ／ｂ）の化合物
の組は一般式（Ｉ）の化合物の組を形づくる。
の組は一般式（Ｉ）の化合物の組を形づくる。
【００１６】式（Ｉ／ａ）および式（Ｉ／ｂ）の化合物
は必要に応じこれらの種々な異性体に分けることがで
き、また必要に応じ製薬上容認しうる酸によって塩をつ
くることができる。
は必要に応じこれらの種々な異性体に分けることがで
き、また必要に応じ製薬上容認しうる酸によって塩をつ
くることができる。
【００１７】式（Ｉ／ａ）および式（Ｉ／ｂ）の化合物
はまた必要に応じ、結晶化および（または）クロマトグ
ラフイー技術により精製することもできる。
はまた必要に応じ、結晶化および（または）クロマトグ
ラフイー技術により精製することもできる。
【００１８】本発明また式（Ｉ／ｃ）、
【化１２】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐおよ
びｒは式（Ｉ）中の意味と同じ意味をもつ、を有する化
合物の製造法にも関する。
びｒは式（Ｉ）中の意味と同じ意味をもつ、を有する化
合物の製造法にも関する。
【００１９】この方法においては、式（ＩＩ／ｂ）、
【化１３】 式中、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐおよびｒは上で定
義した通りである、を有するアミンを、式（ＩＩＩ）、
義した通りである、を有するアミンを、式（ＩＩＩ）、
【化１４】 式中、Ｒ１は上で定義した通りである、を有する化合物
と縮合させることにより、式（Ｉ／ａ）
と縮合させることにより、式（Ｉ／ａ）
【化１５】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐおよびｒは
上で定義した通りである、を有する化合物を得る。この
ものはＲ３が水素原子を表わす式（Ｉ／ｃ）の化合物の
特別な一例であり、この式
上で定義した通りである、を有する化合物を得る。この
ものはＲ３が水素原子を表わす式（Ｉ／ｃ）の化合物の
特別な一例であり、この式
【００２０】（Ｉ／ｄ）の化合物をそのアミン上で式
Ｒ′３（Ｒ′３は水素原子は除外してＲ３と同じ意味を
もつ）の基により置換すると式（Ｉ／ｅ）、
Ｒ′３（Ｒ′３は水素原子は除外してＲ３と同じ意味を
もつ）の基により置換すると式（Ｉ／ｅ）、
【化１６】 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ｍ、ｐ、ｒおよび
Ｒ′３は上で定義した通りである、を有する化合物が得
られ、これら式（Ｉ／ｄ）および式（Ｉ／ｅ）の化合物
は式（Ｉ／ｃ）の化合物の組を形づくる。
Ｒ′３は上で定義した通りである、を有する化合物が得
られ、これら式（Ｉ／ｄ）および式（Ｉ／ｅ）の化合物
は式（Ｉ／ｃ）の化合物の組を形づくる。
【００２１】式（Ｉ／ｃ）を有する化合物は、必要に応
じそれらの種々な異性体に分離することができ、また必
要に応じ製薬上容認しうる酸によって塩を形成できる。
じそれらの種々な異性体に分離することができ、また必
要に応じ製薬上容認しうる酸によって塩を形成できる。
【００２２】また式（Ｉ／ｃ）の化合物は必要に応じ結
晶化および（または）クロマトグラフィー技術により精
製できる。上記方法に用いられる原材料は公知の化合物
かまたは後述の例に示したように、同様な化合物を製造
するために記載された方法に従い公知の物質からつくら
れた化合物のいずれかである。
晶化および（または）クロマトグラフィー技術により精
製できる。上記方法に用いられる原材料は公知の化合物
かまたは後述の例に示したように、同様な化合物を製造
するために記載された方法に従い公知の物質からつくら
れた化合物のいずれかである。
【００２３】一般式（Ｉ）の化合物は酸との付加塩に変
換でき、そのためこれら塩類は本発明の一部をなす。こ
れら塩をつくるために使用できる酸として、例えば無機
系列では塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸を、また
有機系列では、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、硝酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸、イセチオン酸、およびベンゼンスルホン酸など
を挙げることができる。
換でき、そのためこれら塩類は本発明の一部をなす。こ
れら塩をつくるために使用できる酸として、例えば無機
系列では塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸を、また
有機系列では、酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマ
ル酸、酒石酸、硝酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスル
ホン酸、イセチオン酸、およびベンゼンスルホン酸など
を挙げることができる。
【００２４】他方、もし１個以上の不斉炭素が存在する
ならば、式（Ｉ）の化合物はジアステレオ異性体または
鏡像体の形で存在することができ、そのためこれらは純
粋形においてもまたは混合物の形においても本発明の一
部をなす。
ならば、式（Ｉ）の化合物はジアステレオ異性体または
鏡像体の形で存在することができ、そのためこれらは純
粋形においてもまたは混合物の形においても本発明の一
部をなす。
【００２５】一般式（Ｉ）の化合物およびその製薬上容
認しうる付加塩は、とりわけ心臓血管領域において有用
な治療性を有する。
認しうる付加塩は、とりわけ心臓血管領域において有用
な治療性を有する。
【００２６】容器内で行なわれた薬理試験は、本発明化
合物が、とりわけ細胞内カルシウムの調節に含まれる種
々な型の媒介物質に関して抗血管収縮活性を、またカル
シウム過多の虚血−再灌流あるいは低酸素−再酸素供給
連続に関して心筋保護活性を更に有することを示した。
合物が、とりわけ細胞内カルシウムの調節に含まれる種
々な型の媒介物質に関して抗血管収縮活性を、またカル
シウム過多の虚血−再灌流あるいは低酸素−再酸素供給
連続に関して心筋保護活性を更に有することを示した。
【００２７】生体内で行なわれた研究は、これら化合物
の抗血管収縮活性および抗虚血活性に確証を与え、増殖
性の血管損傷に関して実質的な保護効果を示す。
の抗血管収縮活性および抗虚血活性に確証を与え、増殖
性の血管損傷に関して実質的な保護効果を示す。
【００２８】従って、これら特性により本発明化合物は
医薬製品としてとりわけ心臓血管領域において心筋虚血
およびその異なった臨床的表現、例えば狭心症および心
筋梗塞の治療および予防に使用することができるだけで
なく、心拍数不調、血管けいれん、高血圧、血管疾患お
よび心不全の治療にも、またもっと一般的には動脈老化
およびアテローム性動脈硬化と関連づけられる疾患の治
療および防止に使用できる。
医薬製品としてとりわけ心臓血管領域において心筋虚血
およびその異なった臨床的表現、例えば狭心症および心
筋梗塞の治療および予防に使用することができるだけで
なく、心拍数不調、血管けいれん、高血圧、血管疾患お
よび心不全の治療にも、またもっと一般的には動脈老化
およびアテローム性動脈硬化と関連づけられる疾患の治
療および防止に使用できる。
【００２９】これら化合物は副行路形成、血管拡張、と
りわけ冠状動脈拡張、あるいは他の形式の血管再透過性
付与の後の血管再狭窄または血栓症の防止のためにも投
与できる。これらはまた心臓血管危険因子を構成する代
謝病状、例えば肥満、糖尿病および異常リポイド症に使
用することもできる。
りわけ冠状動脈拡張、あるいは他の形式の血管再透過性
付与の後の血管再狭窄または血栓症の防止のためにも投
与できる。これらはまた心臓血管危険因子を構成する代
謝病状、例えば肥満、糖尿病および異常リポイド症に使
用することもできる。
【００３０】更にまた、これら化合物の細胞内カルシウ
ム調節効果により、これら化合物は抗血小板凝集剤およ
び抗血栓剤として、あるいは既に述べた血管型以外の種
々な型の平滑筋、気管支、消化器、泌尿器あるいは子宮
に対する弛緩剤として可能な治療上の用途が与えられ
る。
ム調節効果により、これら化合物は抗血小板凝集剤およ
び抗血栓剤として、あるいは既に述べた血管型以外の種
々な型の平滑筋、気管支、消化器、泌尿器あるいは子宮
に対する弛緩剤として可能な治療上の用途が与えられ
る。
【００３１】更にまた、組織の痛みについての多数の症
状を、それらが老化、虚血、炎症と関連づけられよう
が、あるいは細胞増殖（たとえ癌性でも）と関連づけら
れようが、本発明化合物により治療あるいは防止するこ
とができる。
状を、それらが老化、虚血、炎症と関連づけられよう
が、あるいは細胞増殖（たとえ癌性でも）と関連づけら
れようが、本発明化合物により治療あるいは防止するこ
とができる。
【００３２】このようにして得られる医薬品組成物は一
般に剤形で提供される。これらは、例えば、錠剤、糖衣
丸剤、ゼラチンカプセル、坐剤、注射用または経口用溶
液の形をとることができ、そして経口、直腸、筋肉内ま
たは非経口的に投与できる。
般に剤形で提供される。これらは、例えば、錠剤、糖衣
丸剤、ゼラチンカプセル、坐剤、注射用または経口用溶
液の形をとることができ、そして経口、直腸、筋肉内ま
たは非経口的に投与できる。
【００３３】投薬量は患者の年令および体重、投与経
路、病気の性質および関連処置に従って個々に変化し、
用量１ｍｇから１００ｍｇを毎日一回あるいは数回に分
けて与える。
路、病気の性質および関連処置に従って個々に変化し、
用量１ｍｇから１００ｍｇを毎日一回あるいは数回に分
けて与える。
【００３４】下記の例は本発明を例示するものである
が、制限を課するものではない。
が、制限を課するものではない。
【００３５】融点はＫｏｅｆｌｅｒ（Ｋ）加熱装置を用
い任意に顕微鏡下で測定した。１Ｈ核磁気共鳴スペクト
ル（ＮＭＲ）は内部標準としてテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）を用いて得た。化学シフトは１００万部当りの部
数（ｐｐｍ）で表示してある。赤外スペクトルは分析す
べき生成物約１％を含む臭化カリウムペレットの形で測
定した。例 １ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミドフマル酸塩
い任意に顕微鏡下で測定した。１Ｈ核磁気共鳴スペクト
ル（ＮＭＲ）は内部標準としてテトラメチルシラン（Ｔ
ＭＳ）を用いて得た。化学シフトは１００万部当りの部
数（ｐｐｍ）で表示してある。赤外スペクトルは分析す
べき生成物約１％を含む臭化カリウムペレットの形で測
定した。例 １ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミドフマル酸塩
【００３６】 段階Ａ １−ブロモ−４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ブタン 水酸化カリウム０．５モルをメタノール２００ｃｍ３に
溶かした。ｐ−フルオロフェノール０．５モル、１，４
−ジブロモブタン３．４モルおよびヨウ化カリウム３ミ
リモルを加えた。混合物をかきませながら２４時間還流
した。
溶かした。ｐ−フルオロフェノール０．５モル、１，４
−ジブロモブタン３．４モルおよびヨウ化カリウム３ミ
リモルを加えた。混合物をかきませながら２４時間還流
した。
【００３７】溶媒蒸発後、残留物をエーテルにとり、水
洗し、次に１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。過剰の二
臭化化合物を除去後、化合物をクーゲルロール系を用い
て蒸留した。
洗し、次に１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄した。過剰の二
臭化化合物を除去後、化合物をクーゲルロール系を用い
て蒸留した。
【００３８】予期した化合物である油状物を得た。 沸点（１．３３Ｐａ）＝１００℃ 収率：６６％
【００３９】 段階Ｂ Ｎ−メチル−Ｎ−〔１−（ベンジル）−４−ピペリジ
ル〕アセトアミドＮ−〔１−（ベンジル）−４−ピペリ
ジル〕−Ｎ−メチルアミン０．２モル、トリエチルアミ
ン０．２モルおよび塩化メチレン５００ｃｍ３を含む溶
液へ塩化アセチル０．２モルを徐々に加えた。混合物を
２時間接触させておき、蒸発させ、エーテルにとり、次
に水洗した。蒸発後、予期した化合物に相当する油状物
を得た。 収率：８０％
ル〕アセトアミドＮ−〔１−（ベンジル）−４−ピペリ
ジル〕−Ｎ−メチルアミン０．２モル、トリエチルアミ
ン０．２モルおよび塩化メチレン５００ｃｍ３を含む溶
液へ塩化アセチル０．２モルを徐々に加えた。混合物を
２時間接触させておき、蒸発させ、エーテルにとり、次
に水洗した。蒸発後、予期した化合物に相当する油状物
を得た。 収率：８０％
【００４０】 段階Ｃ Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ピペリジル）アセトアミド 段階Ｂで得た化合物０．３８モルをエタノール７００ｃ
ｍ３中水酸化パラジウム２ｇの存在下５０℃において、
水素圧４９×１０４Ｐａの下で酢酸０．３８モルを用い
て水素化した。
ｍ３中水酸化パラジウム２ｇの存在下５０℃において、
水素圧４９×１０４Ｐａの下で酢酸０．３８モルを用い
て水素化した。
【００４１】濾過および蒸発の後、残留物を５００ｃｍ
３の塩化メチレンにとり、次に低温でかきまぜながら
０．３８モルの５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。
３の塩化メチレンにとり、次に低温でかきまぜながら
０．３８モルの５Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。
【００４２】混合物をデカンテーションし、乾燥し、次
に蒸発させた。予期した化合物が得られた。 収率：８３％ 融点：＜５０℃
に蒸発させた。予期した化合物が得られた。 収率：８３％ 融点：＜５０℃
【００４３】 段階Ｄ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝アセトアミド 段階Ａで得た化合物０．１モル、段階Ｃで得た化合物
０．１モルおよび炭酸カリウム０．１モルをアセトン２
５０ｃｍ３中に含む混合物を還流加熱した。
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝アセトアミド 段階Ａで得た化合物０．１モル、段階Ｃで得た化合物
０．１モルおよび炭酸カリウム０．１モルをアセトン２
５０ｃｍ３中に含む混合物を還流加熱した。
【００４４】かきまぜながら還流を１２時間保った。蒸
発後、残留物をエーテルにとり、次に水洗した。エーテ
ル相を１Ｎ塩酸で抽出し、酸の相を次に低温で塩基性に
した。この混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、次に蒸
発させた。予期した化合物に相当する油状物が得られ、
次にこのものを途中で精製することなく使用した。 収率：８７％
発後、残留物をエーテルにとり、次に水洗した。エーテ
ル相を１Ｎ塩酸で抽出し、酸の相を次に低温で塩基性に
した。この混合物をエーテルで抽出し、乾燥し、次に蒸
発させた。予期した化合物に相当する油状物が得られ、
次にこのものを途中で精製することなく使用した。 収率：８７％
【００４５】 段階Ｅ Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ブチル〕
−４−ピペリジル｝−Ｎ−メチルアミン 段階Ｄで得た化合物０．０５モルをメタノール５７０ｃ
ｍ３および５Ｎ塩酸３４０ｃｍ３の存在下で１２時間還
流した。メタノールを蒸発させ、混合物を氷の中に注
ぎ、次に水酸化ナトリウムで塩基性にした。これをエー
テルで抽出した。
−４−ピペリジル｝−Ｎ−メチルアミン 段階Ｄで得た化合物０．０５モルをメタノール５７０ｃ
ｍ３および５Ｎ塩酸３４０ｃｍ３の存在下で１２時間還
流した。メタノールを蒸発させ、混合物を氷の中に注
ぎ、次に水酸化ナトリウムで塩基性にした。これをエー
テルで抽出した。
【００４６】蒸発後、期待した化合物に相当する油状物
を得た。 収率：８９％ 段階Ｆ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド
を得た。 収率：８９％ 段階Ｆ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド
【００４７】塩化メチレン２００ｃｍ３中段階Ｅで得た
化合物０．１モルおよびジイソプロピルエチルアミン
０．２モルの溶液へ、室温でかきまぜながら細粉化した
５−イソキノリンスルホクロリド塩酸塩０．１モルを加
えた。
化合物０．１モルおよびジイソプロピルエチルアミン
０．２モルの溶液へ、室温でかきまぜながら細粉化した
５−イソキノリンスルホクロリド塩酸塩０．１モルを加
えた。
【００４８】混合物を１２時間かきまぜてからフラスコ
に移した。これを１００ｃｍ３の１Ｎ水酸化ナトリウム
で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留油状物を、その重
量の３０倍のシリカ（ＡＭＩＫＯＮ ６０Å）上で、溶
離剤として塩化メチレン／メタノール（９５／５）の溶
液を用いてクロマトグラフィーにかけ予想化合物に相当
する油状物１２ｇを得た。
に移した。これを１００ｃｍ３の１Ｎ水酸化ナトリウム
で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留油状物を、その重
量の３０倍のシリカ（ＡＭＩＫＯＮ ６０Å）上で、溶
離剤として塩化メチレン／メタノール（９５／５）の溶
液を用いてクロマトグラフィーにかけ予想化合物に相当
する油状物１２ｇを得た。
【００４９】 段階Ｇ 標題の化合物 エタノール１５５ｃｍ３中の溶液としたフマル酸２．９
ｇを加えることにより段階Ｆで得た油状物１２ｇをフマ
ル酸塩に変えた。このようにして１０．３ｇの標題化合
物を得た。 融点：１４４〜１４６℃ 結晶化溶媒：エタノール
ｇを加えることにより段階Ｆで得た油状物１２ｇをフマ
ル酸塩に変えた。このようにして１０．３ｇの標題化合
物を得た。 融点：１４４〜１４６℃ 結晶化溶媒：エタノール
【００５０】スペクトル特性 赤外 ：ν（ＮＨ／ＯＨ） ：２８００−２３００ｃｍ−１ ν（Ｃ−Ｏ） ：１６８５ｃｍ−１ ν（＞Ｎ−ＳＯ２）：１３２５，１１４０ｃｍ−１ ＮＭＲ （Ｄ２Ｏ） １Ｈ：９．４５ｐｐｍ（単一線）； １Ｈ：８．７ｐｐｍ（二重線）； ３Ｈ：８．２−８．５ｐｐｍ（２つの多重線）；１Ｈ：７．８５（三重線）； ４Ｈ：６．８５ｐｐｍ（２つの多重線）； ２Ｈ：６．５ｐｐｍ（単一線）； ２Ｈ：３．９ｐｐｍ（三重線）； １Ｈ：３．８ｐｐｍ（多重線）； ２Ｈ：２．９ｐｐｍ（多重線）； ３Ｈ：２．７ｐｐｍ（単一線）； ４Ｈ：２．４ａｎｄ２．５ｐｐｍ ６Ｈ：１．４−１．９ｐｐｍ（２つ （２つの三重線）； の多重線）； ２Ｈ：１．２５ｐｐｍ（多重線）； ＯＨおよびＮＨ＋プロトンは現われなかった。
【００５１】例 ２ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−ニトロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミドフマル酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールをｐ−ニトロフェノール
で置き換えることにより、表題化合物を段階Ｇで得た。 収率：３２％ 融点：１５６〜１５８℃ 結晶化溶媒：メタノール
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミドフマル酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールをｐ−ニトロフェノール
で置き換えることにより、表題化合物を段階Ｇで得た。 収率：３２％ 融点：１５６〜１５８℃ 結晶化溶媒：メタノール
【００５２】例 ３ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（フェノキシ）ブチル〕
−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンアミド
フマル酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールをフェノールで置き換え
ることにより、表題化合物を段階Ｇで得た。 融点：１７６〜１７８℃ 結晶化溶媒：メタノール
−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンアミド
フマル酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールをフェノールで置き換え
ることにより、表題化合物を段階Ｇで得た。 融点：１７６〜１７８℃ 結晶化溶媒：メタノール
【００５３】例 ４ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−メチルフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミドフマル酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノニルをｐ−クレゾールで置き
換えることにより、表題化合物を段階Ｇで得た。
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミドフマル酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノニルをｐ−クレゾールで置き
換えることにより、表題化合物を段階Ｇで得た。
【００５４】 収率：３１％ 融点：１６０〜１６３℃ 結晶化溶媒：エタノール
【００５５】例 ５ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（１−ナフチルオキシ）
ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホ
ンアミドフマル酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールを１−ナフトールと置き
換えることにより、表題化合物を段階Ｇで得た。 収率：３２％ 融点：１８４〜１８６℃ 結晶化溶媒：エタノール
ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホ
ンアミドフマル酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールを１−ナフトールと置き
換えることにより、表題化合物を段階Ｇで得た。 収率：３２％ 融点：１８４〜１８６℃ 結晶化溶媒：エタノール
【００５６】例 ６ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−クロロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド塩酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールをｐ−クロロフェノール
で置き換え、また例１の段階Ｇにおいてフマル酸を塩酸
で置き換えることにより表題化合物を得た。 融点：１９４〜１９６℃ 結晶化溶媒：メタノール
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド塩酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールをｐ−クロロフェノール
で置き換え、また例１の段階Ｇにおいてフマル酸を塩酸
で置き換えることにより表題化合物を得た。 融点：１９４〜１９６℃ 結晶化溶媒：メタノール
【００５７】例７から例１１ 下記の表題化合物は例６記載の手順に従い、ただし例１
の段階Ａにおいてｐ−フルオロフェノールの代りに適当
な化合物を用いることにより順調に得られた。
の段階Ａにおいてｐ−フルオロフェノールの代りに適当
な化合物を用いることにより順調に得られた。
【００５８】例 ７ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−メトキシフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド塩酸塩 融点：１７６〜１７９℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル例 ８ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−シアノフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド二塩酸塩 融点：２２４〜２２６℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド塩酸塩 融点：１７６〜１７９℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル例 ８ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−シアノフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド二塩酸塩 融点：２２４〜２２６℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
【００５９】例 ９ Ｎ−メチル−Ｎ−−（１−，（４−（２，３−ジヒドロ
ベンゾフラン−５−イルオキシ）ブチル〕−４−ピペリ
ジル｝−５−イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 収率４０％ 融点：１９４〜１９７℃ 結晶化溶媒：エタノール例１０ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｍ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド二塩酸塩
ベンゾフラン−５−イルオキシ）ブチル〕−４−ピペリ
ジル｝−５−イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 収率４０％ 融点：１９４〜１９７℃ 結晶化溶媒：エタノール例１０ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｍ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド二塩酸塩
【００６０】 融点：１８５〜１８６℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル例１１ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｏ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド二塩酸塩 収率：３９．５％ 融点：２００〜２０３℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド二塩酸塩 収率：３９．５％ 融点：２００〜２０３℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
【００６１】例１２ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェニル
チオ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリン
スルホンアミド二塩酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールの代りに４−フルオロフ
ェノールを用い、また段階Ｇにおいてフマル酸の代りに
塩酸を用いることにより表題化合物を得た。 融点：１４５℃ 結晶化溶媒：酢酸エチル
チオ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリン
スルホンアミド二塩酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａに
おいてｐ−フルオロフェノールの代りに４−フルオロフ
ェノールを用い、また段階Ｇにおいてフマル酸の代りに
塩酸を用いることにより表題化合物を得た。 融点：１４５℃ 結晶化溶媒：酢酸エチル
【００６２】例１３ Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ブチル〕
−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンアミド
二塩酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ｂに
おいてＮ−〔１−（ベンジル）−４−ピペリジル〕−Ｎ
−メチルアミンの代りに１−ベンジル−４−アミノピペ
リジンを用い、また段階Ｇにおいてフマル酸の代りに塩
酸を用いることにより表題の化合物を得た。 融点：１６０℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンアミド
二塩酸塩 例１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ｂに
おいてＮ−〔１−（ベンジル）−４−ピペリジル〕−Ｎ
−メチルアミンの代りに１−ベンジル−４−アミノピペ
リジンを用い、また段階Ｇにおいてフマル酸の代りに塩
酸を用いることにより表題の化合物を得た。 融点：１６０℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
【００６３】例１４ Ｎ−｛１−〔５−（ｐ−フルオロフェノキシ）ペンチ
ル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンア
ミド 下記の化合物は例１と同様の手順を行なうことにより、
ただし段階Ａにおいて１，４−ジブロモブタンの代りに
１，５−ジブロモペンタンを用い、また段階Ｂにおいて
Ｎ−〔１−（ベンジル）−４−ピペリジル〕−Ｎ−メチ
ルアミンの代りに１−ベンジル−４−アミノピペリジン
を用いることにより順調に得られた。
ル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンスルホンア
ミド 下記の化合物は例１と同様の手順を行なうことにより、
ただし段階Ａにおいて１，４−ジブロモブタンの代りに
１，５−ジブロモペンタンを用い、また段階Ｂにおいて
Ｎ−〔１−（ベンジル）−４−ピペリジル〕−Ｎ−メチ
ルアミンの代りに１−ベンジル−４−アミノピペリジン
を用いることにより順調に得られた。
【００６４】 段階Ａ １−プロモ−５−（ｐ−フルオロフェノキシ）ペンタン 収率：４９％ 沸点（１０．６６Ｐａ）＝１２０℃ 段階Ｂ Ｎ−〔１−（ベンジル）４−ピペリジル〕アセトアミド 段階Ｃ Ｎ−（４−ピペリジル）アセトアミド 段階Ｄ Ｎ−｛１−〔５−（ｐ−フルオロフェノキシ）ペンチ
ル〕−４−ピペリジル｝アセトアミド 収率：４８％ 融点：１３３〜１３４℃
ル〕−４−ピペリジル｝アセトアミド 収率：４８％ 融点：１３３〜１３４℃
【００６５】 段階Ｅ ４−アミノ−１−〔５−（ｐ−フルオロフェノキシ）ペ
ンチル〕ピペリジン 収率：６５％ 段階Ｆ 表題化合物 融点：１４２〜１４５℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
ンチル〕ピペリジン 収率：６５％ 段階Ｆ 表題化合物 融点：１４２〜１４５℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
【００６６】スペクトル特性 赤外 ：ν（ＮＨ） ：３３０９ｃｍ−１ ν（ＮＨ−ＳＯ２） ：１３２１，１２１５ｃｍ−１ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３）： １Ｈ：９．３５ｐｐｍ（単一線）； １Ｈ：８．７ｐｐｍ（二重線）； ２Ｈ：８．４５ｐｐｍ（２つの二重線）； １Ｈ：８．２ｐｐｍ（二重線）； １Ｈ：７．７ｐｐｍ（三重線）； ２Ｈ：６．９５ｐｐｍ（多重線）； ２Ｈ：６．７５ｐｐｍ（多重線）； １Ｈ交換性：５．１ｐｐｍ ２Ｈ：３．８５ｐｐｍ（三重線）； （多重線）； ２Ｈ：２．７ｐｐｍ（二重線）； １Ｈ：３．１５ｐｐｍ（多重線）； ２Ｈ：１．９５ｐｐｍ（三重線）； ２Ｈ：２．２５ｐｐｍ（三重線）； ６Ｈ：１．４ｐｐｍ（多重線）； ４Ｈ：１．７ｐｐｍ（多重線）；
【００６７】例１５Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピ
ル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド 段階Ａ １−ブロモ−３−（Ｄ−フルオロフェノキシ）プロパン 例１の段階Ａと同様の手順を行なうことにより、ただし
１，４−ジブロモブタンを１，３−ジブロモプロパンで
置き換えることにより、予期した化合物を得た。
ル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド 段階Ａ １−ブロモ−３−（Ｄ−フルオロフェノキシ）プロパン 例１の段階Ａと同様の手順を行なうことにより、ただし
１，４−ジブロモブタンを１，３−ジブロモプロパンで
置き換えることにより、予期した化合物を得た。
【００６８】 収率：４３％ 沸点（１．３３Ｐａ）＝８５℃
【００６９】 段階Ｂ ｛１−〔３−（ｐ−フルオロフェノキシ）プロピル〕−
４−ピペリジル｝カルボキサミド 段階Ａで得た化合物４６．２ｇおよびイソニペコタミド
２５．６ｇを炭酸カリウム２７，６ｇの存在下にアセト
ン５６０ｃｍ３に溶かした。混合物をかきまぜながら１
２時間還流した。これを蒸発させ、エーテルにとり、次
に水洗した。エーテル相を１Ｎ塩酸で抽出し、次に水相
を低温で塩基性にした。沈殿を濾過し、乾燥した。望む
化合物を得た。 融点：１４０〜１４２℃
４−ピペリジル｝カルボキサミド 段階Ａで得た化合物４６．２ｇおよびイソニペコタミド
２５．６ｇを炭酸カリウム２７，６ｇの存在下にアセト
ン５６０ｃｍ３に溶かした。混合物をかきまぜながら１
２時間還流した。これを蒸発させ、エーテルにとり、次
に水洗した。エーテル相を１Ｎ塩酸で抽出し、次に水相
を低温で塩基性にした。沈殿を濾過し、乾燥した。望む
化合物を得た。 融点：１４０〜１４２℃
【００７０】 段階Ｃ ４−アミノメチル−１−〔３−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）プロピル〕ピペリジン段階Ｂで得た化合物２６ｇの
懸濁液へ、固体ロートから３．８ｇの水素化アルミニウ
ムリチウムを加えた。混合物を２時間還流した。反応媒
質を水２．６ｃｍ３、次に水酸化ナトリウム２．１ｃｍ
３そして最後に水９．６ｃｍ３を用いて分解し、濾過
し、次に濾液を蒸発させた。
シ）プロピル〕ピペリジン段階Ｂで得た化合物２６ｇの
懸濁液へ、固体ロートから３．８ｇの水素化アルミニウ
ムリチウムを加えた。混合物を２時間還流した。反応媒
質を水２．６ｃｍ３、次に水酸化ナトリウム２．１ｃｍ
３そして最後に水９．６ｃｍ３を用いて分解し、濾過
し、次に濾液を蒸発させた。
【００７１】１３．１ｇの油状物が得られ、このものは
予期した化合物に相当し、それ以上精製せずに使用でき
る。 段階Ｄ 表題化合物 塩化メチレン５００ｃｍ３中段階Ｃで得た化合物１３ｇ
とジイソプロピルエチルアミン１７．８ｃｍ３との混合
物へ、５−イソキノリンスルホクロリド塩酸塩１３ｇ
を、室温でかきまぜ
予期した化合物に相当し、それ以上精製せずに使用でき
る。 段階Ｄ 表題化合物 塩化メチレン５００ｃｍ３中段階Ｃで得た化合物１３ｇ
とジイソプロピルエチルアミン１７．８ｃｍ３との混合
物へ、５−イソキノリンスルホクロリド塩酸塩１３ｇ
を、室温でかきまぜ
【００７２】ながら少しずつ加えた。混合物を１２時間
かきまぜ続けた。これを分液ロートに移し、次に１Ｎ水
酸化ナトリウム５０ｃｍ３で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上で塩化メチレン／メタノール
混合物（９５／５）を溶離剤として用いることによりク
ロマトグラフィーにかけた。得られた油状物をアセトニ
トリルを用いて濃厚化した。４．５ｇの表題化合物を得
た。 融点：１２３〜１２５℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
かきまぜ続けた。これを分液ロートに移し、次に１Ｎ水
酸化ナトリウム５０ｃｍ３で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
た。残留物をシリカゲル上で塩化メチレン／メタノール
混合物（９５／５）を溶離剤として用いることによりク
ロマトグラフィーにかけた。得られた油状物をアセトニ
トリルを用いて濃厚化した。４．５ｇの表題化合物を得
た。 融点：１２３〜１２５℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
【００７３】例１６ Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−〔１−〔２−（ｐ−フルオロフ
ェノキシ）エチル〕−４−ピペリジル〕エチル｝−５−
イソキノリンスルホンアミド 例１５の手順と同様の方法に従い、ただし段階Ｃにおい
て４−アミノメチル−１−〔３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロピル〕ピペリジンの代りに４−〔２−（アミ
ノ）エチル〕−１−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）
エチル〕ピペリジンを用いることにより、表題化合物を
つくった。
ェノキシ）エチル〕−４−ピペリジル〕エチル｝−５−
イソキノリンスルホンアミド 例１５の手順と同様の方法に従い、ただし段階Ｃにおい
て４−アミノメチル−１−〔３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロピル〕ピペリジンの代りに４−〔２−（アミ
ノ）エチル〕−１−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）
エチル〕ピペリジンを用いることにより、表題化合物を
つくった。
【００７４】例１７ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロピル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イ
ソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 段階Ａ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロピル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イ
ソキノリンスルホンアミド ジメチルアセトアミド３０ｃｍ３中例１５の化合物６ｇ
の懸濁液を、ジメチルアセトアミド２０ｃｍ３中６０％
水素化ナトリウム０．６ｇの懸濁液中に注いだ。
キシ）プロピル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イ
ソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 段階Ａ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロピル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イ
ソキノリンスルホンアミド ジメチルアセトアミド３０ｃｍ３中例１５の化合物６ｇ
の懸濁液を、ジメチルアセトアミド２０ｃｍ３中６０％
水素化ナトリウム０．６ｇの懸濁液中に注いだ。
【００７５】ヨウ化メチル１．８ｇを加え、混合物を室
温に１２時間放置した。それを水で希釈し、酢酸エチル
で抽出し、乾燥した。このものをシリカゲル上で塩化メ
チレン／メタノール混合物（９５／５）を溶離剤として
用いるクロマトグラフィーにより精製した。予期した化
合物に相当する油状物５．５ｇを得た。
温に１２時間放置した。それを水で希釈し、酢酸エチル
で抽出し、乾燥した。このものをシリカゲル上で塩化メ
チレン／メタノール混合物（９５／５）を溶離剤として
用いるクロマトグラフィーにより精製した。予期した化
合物に相当する油状物５．５ｇを得た。
【００７６】 段階Ｂ 表題化合物 段階Ａで得た化合物５．５ｇを１０ｃｍ３のアセトニト
リルに溶かした。この溶液へ塩酸エーテルの３．３Ｎ溶
液７．５ｃｍ３を加えた。
リルに溶かした。この溶液へ塩酸エーテルの３．３Ｎ溶
液７．５ｃｍ３を加えた。
【００７７】 表題化合物に相当する固体３．１ｇを得た。 融点：１４６〜１４９℃ 結晶化溶媒：アセトニトリルスペクトル特性 赤外 ：ν（ＮＨ＋） ：２５１５ｃｍ−１ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） １Ｈ：９．５５ｐｐｍ（単一線）； １Ｈ：８．７５ｐｐｍ（二重線）； １Ｈ：８．５ｐｐｍ（二重線）； ２Ｈ：８．４５ｐｐｍ（多重線）； １Ｈ：７．９ｐｐｍ（三重線）； ２Ｈ：７．１５ｐｐｍ（三重線）； ２Ｈ：６．９５ｐｐｍ（多重線）； ２Ｈ：４．０５ｐｐｍ（三重線＋ １１Ｈ：３．６−２．８ｐｐｍ 多重線）； ７Ｈ：２．２−１．３ｐｐｍ
【００７８】例１８ Ｎ−｛〔１ー〔３−（フェノキシ）プロピル〕−４−ピ
ペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホンアミド 例１５と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａ
においてｐ−フルオロフェノールの代りにフェノールを
用いることにより、表題化合物を段階Ｄで得た。収率３
９％
ペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホンアミド 例１５と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ａ
においてｐ−フルオロフェノールの代りにフェノールを
用いることにより、表題化合物を段階Ｄで得た。収率３
９％
【００７９】例１９ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（フェノキシ）プロピ
ル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド 例１７の段階Ａと同様の手順を実施することにより、た
だし例１５の化合物を例１８の化合物で置き換えること
により、表題の化合物を得た。 融点：９９〜１０１℃ 結晶化溶媒：シクロヘキサン
ル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド 例１７の段階Ａと同様の手順を実施することにより、た
だし例１５の化合物を例１８の化合物で置き換えること
により、表題の化合物を得た。 融点：９９〜１０１℃ 結晶化溶媒：シクロヘキサン
【００８０】例２０ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔４−（ｐ−フルオロフェニ
ル）ブチル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキ
ノリンスルホンアミド二塩酸塩 段階Ａ ｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ブチル〕−４
−ピペリジル｝カルボン酸エチル 例１５の段階Ｂと同様の手順を行なうことにより、ただ
しイソニペコタミドをエチルイソニペコテートで、また
段階Ａの化合物を４−フルオロフェニル−１−ヨードブ
タンで置き換えることにより予期した化合物を得た。
ル）ブチル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキ
ノリンスルホンアミド二塩酸塩 段階Ａ ｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ブチル〕−４
−ピペリジル｝カルボン酸エチル 例１５の段階Ｂと同様の手順を行なうことにより、ただ
しイソニペコタミドをエチルイソニペコテートで、また
段階Ａの化合物を４−フルオロフェニル−１−ヨードブ
タンで置き換えることにより予期した化合物を得た。
【００８１】 段階Ｂ ｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ブチル〕−４
−ピペリジル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド すぐ前の段階で得た化合物をけん化した後に塩化メチレ
ンに溶かした。これをカルボニルジイミダゾールで処理
し、１時間の接触時間の後（ガス放出の終了）、化学量
論を維持しつつメチルアミン溶液を塩化メチレン中に注
入した。混合物を一晩接触させておき、水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させた。
−ピペリジル｝−Ｎ−メチルカルボキサミド すぐ前の段階で得た化合物をけん化した後に塩化メチレ
ンに溶かした。これをカルボニルジイミダゾールで処理
し、１時間の接触時間の後（ガス放出の終了）、化学量
論を維持しつつメチルアミン溶液を塩化メチレン中に注
入した。混合物を一晩接触させておき、水洗し、乾燥
し、溶媒を蒸発させた。
【００８２】 段階Ｃ １−〔４−（ｐ−フルオロフェニル）ブチル〕−４−
〔（メチルアミノ）メチル〕ピペリジン 例１５の段階Ｃの手順と同一の方法に従い、前の段階の
化合物を水素化アルミニウムリチウムの作用により還元
した。 段階Ｄ 表題化合物 例１の段階ＦおよびＧの方法と同一の手順を用いること
により、ただし段階Ｆにおいて、例１の段階Ｅの化合物
を前の段階の化合物で、また例１の段階Ｇにおいて、フ
マル酸を塩酸で置き換えることにより求める化合物を得
た。
〔（メチルアミノ）メチル〕ピペリジン 例１５の段階Ｃの手順と同一の方法に従い、前の段階の
化合物を水素化アルミニウムリチウムの作用により還元
した。 段階Ｄ 表題化合物 例１の段階ＦおよびＧの方法と同一の手順を用いること
により、ただし段階Ｆにおいて、例１の段階Ｅの化合物
を前の段階の化合物で、また例１の段階Ｇにおいて、フ
マル酸を塩酸で置き換えることにより求める化合物を得
た。
【００８３】 収率：３２％ 融点：１８２℃ 結晶化溶媒：酢酸エチル例２１ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔４−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）ブチル〕−３−ピペリジニル〕メチル｝−５−イ
ソキノリンスルホンアミド二塩酸塩
キシ）ブチル〕−３−ピペリジニル〕メチル｝−５−イ
ソキノリンスルホンアミド二塩酸塩
【００８４】 段階Ａ Ｎ−メチル−（１−ベンジル−２−オキソ−４−ピロリ
ジニル）カルボキサミド （１−ベンジル−２−オキソ−４−ピロリジニル）カル
ボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，１９６１；２６：１５１９頁に記載）
０．２モルを塩化メチレン２００ｃｍ３に溶かした。混
合物を３２．４ｇのカルボニルジイミダゾールで処理し
た。これを１時間接触させておき、次にメチルアミン２
０ｇと塩化メチレン２００ｃｍ３からなる溶液を加え
た。混合物を室温で１２時間接触させておき、水洗し、
次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。
ジニル）カルボキサミド （１−ベンジル−２−オキソ−４−ピロリジニル）カル
ボン酸（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，１９６１；２６：１５１９頁に記載）
０．２モルを塩化メチレン２００ｃｍ３に溶かした。混
合物を３２．４ｇのカルボニルジイミダゾールで処理し
た。これを１時間接触させておき、次にメチルアミン２
０ｇと塩化メチレン２００ｃｍ３からなる溶液を加え
た。混合物を室温で１２時間接触させておき、水洗し、
次に硫酸マグネシウム上で乾燥した。
【００８５】予想した化合物である油状物を得た。 収率：９２％ 段階Ｂ Ｎ−｛〔１−（ベンジル）−３−ピロリジニル〕メチ
ル｝−Ｎ−メチルアミン 段階Ａで得た化合物４０ｇを水素化アルミニウムリチウ
ム１３．１ｇを用いて還元した。
ル｝−Ｎ−メチルアミン 段階Ａで得た化合物４０ｇを水素化アルミニウムリチウ
ム１３．１ｇを用いて還元した。
【００８６】段階Ｂの化合物３３．６ｇを油状物として
得た。 収率：８９％ 段階Ｃ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−（ベンジル）−３−ピロリジ
ニル〕メチル｝アセトアミド 段階Ｂで得た化合物３３．６ｇを塩化メチレン３５０ｃ
ｍ３およびトリエチルアミン２１．６ｃｍ３に溶かし
た。この混合物を塩化アセチル１０．９ｃｍ３を用いて
アセチル化した。２時間接触させておき、蒸発させ、エ
ーテルにとり、水洗し、次に
得た。 収率：８９％ 段階Ｃ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−（ベンジル）−３−ピロリジ
ニル〕メチル｝アセトアミド 段階Ｂで得た化合物３３．６ｇを塩化メチレン３５０ｃ
ｍ３およびトリエチルアミン２１．６ｃｍ３に溶かし
た。この混合物を塩化アセチル１０．９ｃｍ３を用いて
アセチル化した。２時間接触させておき、蒸発させ、エ
ーテルにとり、水洗し、次に
【００８７】乾燥した。蒸発後に得られた油状物をシリ
カ上で、塩化メチレン／メタノール混合物（９５／５）
を溶離剤として使用して、クロマトグラフィーにかけ
た。求める化合物１２．５ｇを得た。
カ上で、塩化メチレン／メタノール混合物（９５／５）
を溶離剤として使用して、クロマトグラフィーにかけ
た。求める化合物１２．５ｇを得た。
【００８８】 段階Ｄ Ｎ−メチル−Ｎ−〔（３−ピロリジニル）メチル〕アセ
トアミドアセテート 段階Ｃで得た化合物０．０５モルをエタノール１３０ｃ
ｍ３および酢酸３ｃｍ３中で、パラジウム二水酸化物
１．３ｇの存在下５０℃においてまた５ｋｇ／ｃｍ２の
圧力下で水素化した。混合物を蒸発させ、次に濾過し
た。期待の化合物１２ｇを得た。 段階ＥＮ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔４−ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−３−ピロリジニル〕メチル｝アセトアミ
ド
トアミドアセテート 段階Ｃで得た化合物０．０５モルをエタノール１３０ｃ
ｍ３および酢酸３ｃｍ３中で、パラジウム二水酸化物
１．３ｇの存在下５０℃においてまた５ｋｇ／ｃｍ２の
圧力下で水素化した。混合物を蒸発させ、次に濾過し
た。期待の化合物１２ｇを得た。 段階ＥＮ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔４−ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−３−ピロリジニル〕メチル｝アセトアミ
ド
【００８９】例１の段階Ｄと同様の手順を行なうことに
より、ただし段階Ｃの化合物の代りに例２１の段階Ｄで
得た化合物を用いることにより、求める化合物を得た。 収率：３８％
より、ただし段階Ｃの化合物の代りに例２１の段階Ｄで
得た化合物を用いることにより、求める化合物を得た。 収率：３８％
【００９０】 段階Ｆ Ｎ−｛〔１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキシ）ブチ
ル〕−３−ピロリジニル〕メチル｝−Ｎ−メチルアミン 段階Ｅで得た化合物８．５ｇを濃塩酸８０ｃｍ３、水８
０ｃｍ３およびメタノール２６０ｃｍ３の存在下で２０
時間還流した。混合物を蒸発させ、氷上に注ぎ、水素化
ナトリウムで塩基性とし、次にエーテルで抽出した。蒸
発後に油状物の形で望む化合物を得た。 収率：７８％ 段階Ｇ 表題化合物
ル〕−３−ピロリジニル〕メチル｝−Ｎ−メチルアミン 段階Ｅで得た化合物８．５ｇを濃塩酸８０ｃｍ３、水８
０ｃｍ３およびメタノール２６０ｃｍ３の存在下で２０
時間還流した。混合物を蒸発させ、氷上に注ぎ、水素化
ナトリウムで塩基性とし、次にエーテルで抽出した。蒸
発後に油状物の形で望む化合物を得た。 収率：７８％ 段階Ｇ 表題化合物
【００９１】例１の段階ＦおよびＧと同様の仕方で手順
を進めることにより、ただしすぐ前の段階で得た化合物
を用いまたフマル酸の代りに塩酸エーテルを用いること
により表題生成物を得た。 収率：２８％例２２ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロピル〕−３−ピロリジニル〕メチル｝−５−
イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 例２１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ｅ
において１−ブロモ−４−（ｐ−フルオロフェノキシ）
ブタンの代りに１−ブロモ−３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロパンを用いることにより表題化合物を得た。
を進めることにより、ただしすぐ前の段階で得た化合物
を用いまたフマル酸の代りに塩酸エーテルを用いること
により表題生成物を得た。 収率：２８％例２２ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロピル〕−３−ピロリジニル〕メチル｝−５−
イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 例２１と同様の手順を行なうことにより、ただし段階Ｅ
において１−ブロモ−４−（ｐ−フルオロフェノキシ）
ブタンの代りに１−ブロモ−３−（ｐ−フルオロフェノ
キシ）プロパンを用いることにより表題化合物を得た。
【００９２】 収率：５１％ 融点：１４５℃ 結晶化溶媒：酢酸エチルスペクトル特性 赤外 ：ν（ＯＨ） ：３４００ｃｍ−１ ν（ＮＨ＋） ：２８００−１８００ｃｍ−１ ν（ＮＨ−ＳＯ２） ：１３７７，１１４２ｃｍ−１
【００９３】 例２３Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔５−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）−３−オキサペンチル〕−４−ピペリジル｝−５−
イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 段階Ａ １−クロロ−５−（ｐ−フルオロフェノキシ）−３−オ
キサペンタン 例１の段階Ａと同様の手順を行なうことにより、ただし
１，４−ジブロモブタンを１，５−ジクロロ−３−オキ
サペンタンで置き換えることにより、求める生成物を得
た。 収率：５３％
シ）−３−オキサペンチル〕−４−ピペリジル｝−５−
イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 段階Ａ １−クロロ−５−（ｐ−フルオロフェノキシ）−３−オ
キサペンタン 例１の段階Ａと同様の手順を行なうことにより、ただし
１，４−ジブロモブタンを１，５−ジクロロ−３−オキ
サペンタンで置き換えることにより、求める生成物を得
た。 収率：５３％
【００９４】 段階Ｂ ５−（ｐ−フルオロフェノキシ）−１ーヨード−３−オ
キサペンタンメチルエチルケトン１００ｃｍ３中段階Ａ
で得た化合物０．１モルとヨウ化ナトリウム０．１２モ
ルの混合物を２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留
物をエーテルにとり、水洗し、次に１Ｎチオ硫酸ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥し、次に蒸発後させた。予期した化
合物が油状物として得られた。 収率：９０％
キサペンタンメチルエチルケトン１００ｃｍ３中段階Ａ
で得た化合物０．１モルとヨウ化ナトリウム０．１２モ
ルの混合物を２４時間還流した。溶媒を蒸発させ、残留
物をエーテルにとり、水洗し、次に１Ｎチオ硫酸ナトリ
ウムで洗浄し、乾燥し、次に蒸発後させた。予期した化
合物が油状物として得られた。 収率：９０％
【００９５】 段階Ｃ 表題化合物 例１の段階ＤからＧと同様の仕方で手順を進めることに
より、ただし例１の段階Ａの化合物の代りに上記段階Ｂ
の化合物を使用し、また例１の段階Ｇにおいてフマル酸
を塩酸エーテルで置き換えることにより、表題化合物を
得た。
より、ただし例１の段階Ａの化合物の代りに上記段階Ｂ
の化合物を使用し、また例１の段階Ｇにおいてフマル酸
を塩酸エーテルで置き換えることにより、表題化合物を
得た。
【００９６】 収率：４７％ 融点：２１０〜２１２℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル 例２４Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）プ
ロピル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリ
ンスルホンアミド 段階Ａ １−ブロモ−２−（フルオロフェニルアミノカルボニ
ル）エタン ｐ−フルオロアニリン０．１モル、トリエチルアミン１
４ｃｍ３、およびベンゼン１００ｃｍ３からなる溶液を
調製した。３−ブロモプロピオン酸クロリド１７．１ｇ
とベンゼン２０ｃｍ３との混合物を室温で滴加した。混
合物をかきまぜながら１２時間接触状態におき、次に分
液ロートに移した。これを乾燥してから蒸発させ２１ｇ
の予期した化合物を得た。 融点：１３６−１３８℃
ロピル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリ
ンスルホンアミド 段階Ａ １−ブロモ−２−（フルオロフェニルアミノカルボニ
ル）エタン ｐ−フルオロアニリン０．１モル、トリエチルアミン１
４ｃｍ３、およびベンゼン１００ｃｍ３からなる溶液を
調製した。３−ブロモプロピオン酸クロリド１７．１ｇ
とベンゼン２０ｃｍ３との混合物を室温で滴加した。混
合物をかきまぜながら１２時間接触状態におき、次に分
液ロートに移した。これを乾燥してから蒸発させ２１ｇ
の予期した化合物を得た。 融点：１３６−１３８℃
【００９７】 段階Ｂ ｛１−〔２−（ｐ−フルオロフェニルアミノカルボニ
ル）エチル〕−４−ピペリジル｝カルボキサミド例１５
の段階Ｂと同様の手順を行なうことにより、ただし例１
５の段階Ａで得た化合物の代りに上記段階Ａで得た化合
物を用いることにより望む化合物を得た。 収率：３８％ 段階Ｃ ４−アミノメチル−１−〔３−（ｐ−フルオロフェニル
アミノ）プロピル〕ピペリジン
ル）エチル〕−４−ピペリジル｝カルボキサミド例１５
の段階Ｂと同様の手順を行なうことにより、ただし例１
５の段階Ａで得た化合物の代りに上記段階Ａで得た化合
物を用いることにより望む化合物を得た。 収率：３８％ 段階Ｃ ４−アミノメチル−１−〔３−（ｐ−フルオロフェニル
アミノ）プロピル〕ピペリジン
【００９８】前段階で得た化合物９．５ｇをテトラヒド
ロフラン３００ｃｍ３中に懸濁させた。水素化アルミニ
ウムリチウム０．０６４モルを固体ロートを通じて導入
した。更に１００ｃｍ３のテトラヒドロフランを追加
し、混合物を１２時間還流した。反応媒質の処理後、求
める化合物に相当する油状物５．５ｇを得た。 収率：６５％
ロフラン３００ｃｍ３中に懸濁させた。水素化アルミニ
ウムリチウム０．０６４モルを固体ロートを通じて導入
した。更に１００ｃｍ３のテトラヒドロフランを追加
し、混合物を１２時間還流した。反応媒質の処理後、求
める化合物に相当する油状物５．５ｇを得た。 収率：６５％
【００９９】 段階Ｄ 表題化合物 例１５の段階Ｄと同様の手順を行ない、エタノール中で
フマル酸との塩をつくることにより表題化合物を得た。 融点：１６８〜１７０℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
フマル酸との塩をつくることにより表題化合物を得た。 融点：１６８〜１７０℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
【０１００】 例２５Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−（３−（ｐ−フルオロフェニル
アミノ）プロピル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−
イソキノリンスルホンアミドフマル酸塩 段階Ａ ４−エトキシカルボニル−１−｛〔３−（ｐ−フルオロ
フェニルアミノ）−３−オキソ〕プロピル｝ピペリジン 例２４の段階Ａで得た化合物２４．６ｇおよびエチルイ
ソニペコテート１５．７ｇを炭酸カリウム１３．８ｇの
存在下でアセトン３６０ｃｍ３に溶かした。次に例１６
の段階Ｂのそれと同様の仕方で手順を進めることにより
求める生成物を得た。 収率：５６％ 段階Ｂ ｛１−〔３−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）−３−オ
キソプロピル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−メチルカルボ
キサミド
アミノ）プロピル〕−４−ピペリジル〕メチル｝−５−
イソキノリンスルホンアミドフマル酸塩 段階Ａ ４−エトキシカルボニル−１−｛〔３−（ｐ−フルオロ
フェニルアミノ）−３−オキソ〕プロピル｝ピペリジン 例２４の段階Ａで得た化合物２４．６ｇおよびエチルイ
ソニペコテート１５．７ｇを炭酸カリウム１３．８ｇの
存在下でアセトン３６０ｃｍ３に溶かした。次に例１６
の段階Ｂのそれと同様の仕方で手順を進めることにより
求める生成物を得た。 収率：５６％ 段階Ｂ ｛１−〔３−（ｐ−フルオロフェニルアミノ）−３−オ
キソプロピル〕−４−ピペリジル｝−Ｎ−メチルカルボ
キサミド
【０１０１】段階Ａで得た化合物（あらかじめけん化し
た）９２ｇを塩化メチレン５００ｃｍ３中に懸濁し、カ
ルボニルジイミダゾール０．３１３モルを一時に加え
た。混合物を２時間接触させておくとこの間に溶解の進
行が観察された。塩化メチレン４００ｃｍ３中メチルア
ミン３３ｇの溶液を次に滴加した。４８時間接触させて
おいた後、混合物を分液ロートに移し、次に水洗した。
これを半分に濃縮し、次に予期した化合物に相当する沈
殿を濾過した。 収率：４６％
た）９２ｇを塩化メチレン５００ｃｍ３中に懸濁し、カ
ルボニルジイミダゾール０．３１３モルを一時に加え
た。混合物を２時間接触させておくとこの間に溶解の進
行が観察された。塩化メチレン４００ｃｍ３中メチルア
ミン３３ｇの溶液を次に滴加した。４８時間接触させて
おいた後、混合物を分液ロートに移し、次に水洗した。
これを半分に濃縮し、次に予期した化合物に相当する沈
殿を濾過した。 収率：４６％
【０１０２】 表題化合物 例２４の段階ＣとＤと同様の手順を行なうことにより、
ただし上記段階Ｂで得た化合物を使用することにより表
題化合物を得た。 融点：１７４〜１７６℃ 結晶化溶媒：メタノール例２６ Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド二塩酸塩
ただし上記段階Ｂで得た化合物を使用することにより表
題化合物を得た。 融点：１７４〜１７６℃ 結晶化溶媒：メタノール例２６ Ｎ−エチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フルオロフェノキ
シ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−イソキノリンス
ルホンアミド二塩酸塩
【０１０３】例１７の段階Ａと同様の手順を行なうこと
により、ただし例１５の化合物を例１３の化合物でまた
ヨウ化メチルをヨウ化エチルで置き換えることにより、
エタノール中でフマル酸との塩形成後に表題化合物を得
た。 収率：３２．５％ 融点：１５４〜１５６℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
により、ただし例１５の化合物を例１３の化合物でまた
ヨウ化メチルをヨウ化エチルで置き換えることにより、
エタノール中でフマル酸との塩形成後に表題化合物を得
た。 収率：３２．５％ 融点：１５４〜１５６℃ 結晶化溶媒：アセトニトリル
【０１０４】例２７ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（Ｎ−アセチル−ｐ−
フルオロフェニルアミノ）プロピル〕−４−ピペリジ
ル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホンアミド二塩酸
塩 例２５で得た化合物０．０１モルおよび無水酢酸０．０
１１モルを酢酸１０ｃｍ３に溶かした。混合物をかきま
ぜながら３時間還流した。これを水１５０ｃｍ３中に注
入し、次に２０％水酸化ナトリウムで塩基性にした。混
合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、次に蒸発させ
た。得られた油状物を酢酸エチル１０ｃｍ３に溶かし、
塩酸エーテルで塩形成させた。混合物から沈殿を生じ、
これを濾過した。表題化合物を得た。 収率：２７％ 融点：１３５℃ 結晶化溶媒：酢酸エチル
フルオロフェニルアミノ）プロピル〕−４−ピペリジ
ル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホンアミド二塩酸
塩 例２５で得た化合物０．０１モルおよび無水酢酸０．０
１１モルを酢酸１０ｃｍ３に溶かした。混合物をかきま
ぜながら３時間還流した。これを水１５０ｃｍ３中に注
入し、次に２０％水酸化ナトリウムで塩基性にした。混
合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥し、次に蒸発させ
た。得られた油状物を酢酸エチル１０ｃｍ３に溶かし、
塩酸エーテルで塩形成させた。混合物から沈殿を生じ、
これを濾過した。表題化合物を得た。 収率：２７％ 融点：１３５℃ 結晶化溶媒：酢酸エチル
【０１０５】 例２８Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（Ｎ−ホルミル−ｐ−
フルオロフェニルアミノ）プロピル〕−４−ピペリジ
ル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホンアミド塩酸塩 例２５で得た化合物４．６ｇ（あらかじめ４０℃に加熱
しておく）を８８％ギ酸２４．６ｃｍ３に溶かした。無
水酢酸８．８ｃｍ３を加え、混合物を４８時間接触させ
ておいた。これを氷上に注ぎ、塩基性にし、次に酢酸エ
チルで抽出した。シリカゲル上で塩化メチレン／メタノ
ール混合物（９５／５）を溶離剤として用いるクロマト
グラフィーを行なってから、蒸発させ、酢酸エチル２０
ｃｍ３にとった。次に３Ｎ塩酸エーテル２．２ｃｍ３を
加えた。混合物を冷却し、予期した化合物に相当する沈
殿を次に濾過した。 融点：１７６〜１７８℃ 結晶化溶媒：酢酸エチル
フルオロフェニルアミノ）プロピル〕−４−ピペリジ
ル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホンアミド塩酸塩 例２５で得た化合物４．６ｇ（あらかじめ４０℃に加熱
しておく）を８８％ギ酸２４．６ｃｍ３に溶かした。無
水酢酸８．８ｃｍ３を加え、混合物を４８時間接触させ
ておいた。これを氷上に注ぎ、塩基性にし、次に酢酸エ
チルで抽出した。シリカゲル上で塩化メチレン／メタノ
ール混合物（９５／５）を溶離剤として用いるクロマト
グラフィーを行なってから、蒸発させ、酢酸エチル２０
ｃｍ３にとった。次に３Ｎ塩酸エーテル２．２ｃｍ３を
加えた。混合物を冷却し、予期した化合物に相当する沈
殿を次に濾過した。 融点：１７６〜１７８℃ 結晶化溶媒：酢酸エチル
【０１０６】例２９から例３４ 上記方法と同様の手順を行なうことにより、下記の例２
９から例３４の生成物をつくった。
９から例３４の生成物をつくった。
【０１０７】例２９ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（Ｎ−（エトキシカル
ボニル）−ｐ−フルオロフェニルアミノ）プロピル〕−
４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホン
アミド二塩酸塩
ボニル）−ｐ−フルオロフェニルアミノ）プロピル〕−
４−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホン
アミド二塩酸塩
【０１０８】例３０ Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（Ｎ−（アミノカルボ
ニル）−ｐ−フルオロフェニルアミノ）プロピル〕−４
−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホンア
ミド塩酸塩
ニル）−ｐ−フルオロフェニルアミノ）プロピル〕−４
−ピペリジル〕メチル｝−５−イソキノリンスルホンア
ミド塩酸塩
【０１０９】例３１ Ｎ−｛１−〔３−（Ｎ−ｐ−フルオロフェニル−Ｎ−メ
チルアミノ）プロピル〕−４−ピペリジルメチル｝−５
−イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 融点（Ｋ）：１５８℃
チルアミノ）プロピル〕−４−ピペリジルメチル｝−５
−イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 融点（Ｋ）：１５８℃
【０１１０】例３２ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−（ｐ−フルオロフェニル
シカルボニル）プロピル〕−４−ピペリジルメチル｝−
５−イソキノリンスルホンアミド 融点（ＭＫ）：１１８〜１２０℃例３３ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−（Ｎ−ｐ−フルオロフェ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−４−ピペリジル
メチル｝−５−イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 融点（Ｋ）：２２５〜２２７℃
シカルボニル）プロピル〕−４−ピペリジルメチル｝−
５−イソキノリンスルホンアミド 融点（ＭＫ）：１１８〜１２０℃例３３ Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔３−（Ｎ−ｐ−フルオロフェ
ニル−Ｎ−メチルアミノ）プロピル〕−４−ピペリジル
メチル｝−５−イソキノリンスルホンアミド二塩酸塩 融点（Ｋ）：２２５〜２２７℃
【０１１１】例３４ Ｎ−｛２−〔１−〔２−（ｐ−フルオロフェノキシ）エ
チル〕−４−ピペリジル〕エチル｝−５−イソキノリン
スルホンアミド二塩酸塩 融点（Ｋ）：１５８〜１６０℃
チル〕−４−ピペリジル〕エチル｝−５−イソキノリン
スルホンアミド二塩酸塩 融点（Ｋ）：１５８〜１６０℃
【０１１２】例３５ 本発明化合物の薬理学的研究 本発明に係る化合物の非常に有用な薬理性および治療性
は数多くの薬理試験により示される。これら試験を次の
順序で提出することにする。
は数多くの薬理試験により示される。これら試験を次の
順序で提出することにする。
【０１１３】 Ｉ 本発明化合物の容器内研究 Ａ／ 抗血管収縮活性 Ｂ／ 心筋保護効果 ＩＩ 本発明化合物の生体内研究 Ａ／ 心臓血管反応性に対する効果 Ｂ／ 血流学的作用の研究 Ｃ／ 再灌流不整脈に対する効果 Ｄ／ 内皮削剥後の増殖速度に及ぼす効果
【０１１４】Ｉ 本発明化合物の容器内研究 Ａ／ 抗血管収縮活性材料および方法 ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ腹腔
内）で麻酔したＷＩＳＴＡＲラット（３２５〜３７５
ｇ）から取り出した大動脈、 これもペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ
腹腔内）で麻酔したＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ家兎（１．
８〜２ｋｇ）から取り出した大動脈、腸間脈動脈、およ
び腸骨動脈、またはネスドナール（８ｍｇ／ｋｇ静脈
内）で麻酔したブタから採った冠状動脈の長さ３ｍｍの
環について研究を行なった。
内）で麻酔したＷＩＳＴＡＲラット（３２５〜３７５
ｇ）から取り出した大動脈、 これもペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ
腹腔内）で麻酔したＮｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ家兎（１．
８〜２ｋｇ）から取り出した大動脈、腸間脈動脈、およ
び腸骨動脈、またはネスドナール（８ｍｇ／ｋｇ静脈
内）で麻酔したブタから採った冠状動脈の長さ３ｍｍの
環について研究を行なった。
【０１１５】これら血管の環を通常の生理学的溶液中あ
るいはカルシウムを欠く生理学的溶液（キレート剤ＥＧ
ＴＡ＋０．２ｍＭ）中に浸し、これをサーモスタットに
より３７℃に調節し、Ｏ２９５％＋ＣＯ２５％の混合物
で通気した。環をＳＴＡＴＨＡＭ張力センサー（ＵＣ２
−ＧＯＵＬＤ）につないだ。各血管に最適張力をかけ、
これら調製物に対し９０分の安定化期間をおいた。
るいはカルシウムを欠く生理学的溶液（キレート剤ＥＧ
ＴＡ＋０．２ｍＭ）中に浸し、これをサーモスタットに
より３７℃に調節し、Ｏ２９５％＋ＣＯ２５％の混合物
で通気した。環をＳＴＡＴＨＡＭ張力センサー（ＵＣ２
−ＧＯＵＬＤ）につないだ。各血管に最適張力をかけ、
これら調製物に対し９０分の安定化期間をおいた。
【０１１６】 （イ）生理学的媒質中での本発明化合物の抗血管収縮活
性研究手順 カリウム過多媒質（ＫＣｌ ８０ｍＭ，ＮａＣｌ ３７
ｍＭ）、ノルアドレナリン（１０−６Ｍ）、エンドテリ
ン（６×１０−９Ｍ）またはフォルボールエステル（Ｔ
ＰＡ／フォルボール１２ミリステート−１３アセテート
１０−５Ｍ）により誘発される血管の環の収縮に対する
本発明化合物の弛緩活性を、１５分毎に添加される累積
濃度で試験し、ＩＣ５０（最大収縮の５０％を抑制する
モル濃度）を計算した。
性研究手順 カリウム過多媒質（ＫＣｌ ８０ｍＭ，ＮａＣｌ ３７
ｍＭ）、ノルアドレナリン（１０−６Ｍ）、エンドテリ
ン（６×１０−９Ｍ）またはフォルボールエステル（Ｔ
ＰＡ／フォルボール１２ミリステート−１３アセテート
１０−５Ｍ）により誘発される血管の環の収縮に対する
本発明化合物の弛緩活性を、１５分毎に添加される累積
濃度で試験し、ＩＣ５０（最大収縮の５０％を抑制する
モル濃度）を計算した。
【０１１７】１５分間前インキュベーションした本発明
化合物の活性は、ＰＤＧＦ（血小板由来の成長因子）３
×１０−１１Ｍにより、アセチルコリン（３×１０−８
Ｍから３×１０−５Ｍ）により、あるいは電気的刺激の
連続により誘発された血管収縮の抑制によっても評価さ
れた。
化合物の活性は、ＰＤＧＦ（血小板由来の成長因子）３
×１０−１１Ｍにより、アセチルコリン（３×１０−８
Ｍから３×１０−５Ｍ）により、あるいは電気的刺激の
連続により誘発された血管収縮の抑制によっても評価さ
れた。
【０１１８】結 果 カリウム過多媒質により誘発されたラット大動脈の収縮
に関して本発明化合物の代表例として取り上げた化合物
により得られたＩＣ５０値を表（Ｔ１）に括めて示す。
に関して本発明化合物の代表例として取り上げた化合物
により得られたＩＣ５０値を表（Ｔ１）に括めて示す。
【表１】
【０１１９】表（Ｔ２）および（Ｔ３）は例１および例
１７の化合物の活性を示す。これら化合物は試験した他
の血管収縮刺激に関する本発明化合物の代表的なもので
ある。
１７の化合物の活性を示す。これら化合物は試験した他
の血管収縮刺激に関する本発明化合物の代表的なもので
ある。
【表２】
【表３】 （ロ）カルシウムを含まない媒質中での本発明化合物の
抗血管収縮活性
抗血管収縮活性
【０１２０】研究手順 カルシウムを含まない媒質中でノルアドレナリン（１０
−６Ｍ）、アンギオテンシン（１０−５Ｍ）、エンドテ
リン（３×１０−８Ｍ）またはカフェイン（１０ｍＭ）
により誘発される血管収縮に対する本発明化合物（３０
分インキュベーション）の濃度の抑制効果を試験した。
−６Ｍ）、アンギオテンシン（１０−５Ｍ）、エンドテ
リン（３×１０−８Ｍ）またはカフェイン（１０ｍＭ）
により誘発される血管収縮に対する本発明化合物（３０
分インキュベーション）の濃度の抑制効果を試験した。
【０１２１】結 果 表（Ｔ４）はカルシウム欠乏媒質中でのノルアドレナリ
ンにより誘発された家兎大動脈の収縮に対する化合物の
活性を示している。
ンにより誘発された家兎大動脈の収縮に対する化合物の
活性を示している。
【表４】
【０１２２】表（Ｔ５）は、これもカルシウム欠乏媒質
中で試験した他の血管収縮刺激に対する例１および例１
７の化合物（本発明化合物の代表例）の活性を示してい
る。
中で試験した他の血管収縮刺激に対する例１および例１
７の化合物（本発明化合物の代表例）の活性を示してい
る。
【表５】
【０１２３】 結論 本発明化合物は種々な型の血管収縮媒介物質（例えば、
ノルアドレナリン、アンギオテンシンＩＩ、アセチルコ
リン、エンドテリン）により、あるいは成長因子（例え
ば、ＰＤＧＦ）（これらは、特に平滑筋細胞中でカルシ
ウムの侵入および細胞内カルシウムの移動と関連する）
により誘発される血管収縮に対して顕著な抑制活性を及
ぼす。これらの生成物は、細胞外カルシウムの欠如下で
非常に好都合にその活性を保有する。更にまた、これら
化合物はタンパク質キナーゼＣ（フォルボールエステ
ル）の活性化あるいは細胞内カルシウム（カフェイン）
の起動を直接含む試験で活性である。Ｂ／ 心筋に対する本発明化合物の保護活性についての
研究 （イ）モルモット左心耳の中毒に及ぼす本発明化合物の
効果
ノルアドレナリン、アンギオテンシンＩＩ、アセチルコ
リン、エンドテリン）により、あるいは成長因子（例え
ば、ＰＤＧＦ）（これらは、特に平滑筋細胞中でカルシ
ウムの侵入および細胞内カルシウムの移動と関連する）
により誘発される血管収縮に対して顕著な抑制活性を及
ぼす。これらの生成物は、細胞外カルシウムの欠如下で
非常に好都合にその活性を保有する。更にまた、これら
化合物はタンパク質キナーゼＣ（フォルボールエステ
ル）の活性化あるいは細胞内カルシウム（カフェイン）
の起動を直接含む試験で活性である。Ｂ／ 心筋に対する本発明化合物の保護活性についての
研究 （イ）モルモット左心耳の中毒に及ぼす本発明化合物の
効果
【０１２４】研究手順 ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／ｋｇ）で麻
酔したモルモット（３５０〜４５０ｇ）から左心耳を取
り出した。この左心耳をＳＴＡＴＨＡＭ張力センサー
（ＵＣ２−ＧＯＵＬＤ）に取り付け、かけた初期張力を
０．５ｇとした。
酔したモルモット（３５０〜４５０ｇ）から左心耳を取
り出した。この左心耳をＳＴＡＴＨＡＭ張力センサー
（ＵＣ２−ＧＯＵＬＤ）に取り付け、かけた初期張力を
０．５ｇとした。
【０１２５】左心耳を白金電極により１Ｈｚで電気的に
刺激した。中毒はウアバイン（１０−６Ｍ）の添加によ
り、あるいはベラトリジン（１０−５Ｍ）の添加により
起こさせた。毒剤添加の１５分前に試験化合物を添加し
た。結果を表（Ｔ６）および（Ｔ７）に示す。
刺激した。中毒はウアバイン（１０−６Ｍ）の添加によ
り、あるいはベラトリジン（１０−５Ｍ）の添加により
起こさせた。毒剤添加の１５分前に試験化合物を添加し
た。結果を表（Ｔ６）および（Ｔ７）に示す。
【表６】
【表７】
【０１２６】これらの薬理試験は、本発明化合物がウア
バインおよびベラトリジンの毒性効果と関連した拘縮の
発現および収縮の虚脱を実質的に防止することを示して
いる。
バインおよびベラトリジンの毒性効果と関連した拘縮の
発現および収縮の虚脱を実質的に防止することを示して
いる。
【０１２７】このようにして、ウアバインによる３０分
の中毒後、モルモット心耳の拘縮は本発明化合物の存在
下で有意でないのに対し、欠如下では発現した収縮の５
０％を越えた。同時に本発明化合物の存在下ではその収
縮性が保存されるのに対し、対照実験ではそれが７０％
だけ減少した。
の中毒後、モルモット心耳の拘縮は本発明化合物の存在
下で有意でないのに対し、欠如下では発現した収縮の５
０％を越えた。同時に本発明化合物の存在下ではその収
縮性が保存されるのに対し、対照実験ではそれが７０％
だけ減少した。
【０１２８】 （ロ）虚血−再灌流に付した単離心臓に対する木発明化
合物の保護効果
合物の保護効果
【０１２９】研究手順 ＷＩＳＴＡＲラット（３２５〜３７５ｇ）から心臓を取
り出した。ＬＡＮＧＥＮＤＯＲＦＦの技術に従い１０
１．３×１０２Ｐａの一定圧力で心臓を迅速に灌流し、
５Ｈｚで電気的に刺激した。
り出した。ＬＡＮＧＥＮＤＯＲＦＦの技術に従い１０
１．３×１０２Ｐａの一定圧力で心臓を迅速に灌流し、
５Ｈｚで電気的に刺激した。
【０１３０】心臓を３０分間虚血させ（灌流を完全に停
止させることにより起こした）、続いて６０分間再灌流
した。虚血前に１５分間試験化合物をインキュベーショ
ンした。
止させることにより起こした）、続いて６０分間再灌流
した。虚血前に１５分間試験化合物をインキュベーショ
ンした。
【０１３１】左心耳内に導入し６．７×１０２から１
３．３×１０２Ｐａの心拡張期圧が得られるようにふく
らませた圧力センサー（Ｐ２３−ＧＯＵＬＤ）につない
だポリエチレン小気嚢を用いて定容収縮を記録した。
３．３×１０２Ｐａの心拡張期圧が得られるようにふく
らませた圧力センサー（Ｐ２３−ＧＯＵＬＤ）につない
だポリエチレン小気嚢を用いて定容収縮を記録した。
【０１３２】結 果 本発明化合物は虚血期の間の拘縮の出現を制限し、再灌
流中の機能回復をより良くすることができた。
流中の機能回復をより良くすることができた。
【０１３３】例えば、例１の化合物は８×１０−７Ｍの
濃度において虚血の３０分後に出現する拘縮を対照実験
と比べて４７％だけ減らすことができ、また６０分の再
灌流の終りで心臓の機能回復を対照実験と比べて５５％
だけ改善することができた。
濃度において虚血の３０分後に出現する拘縮を対照実験
と比べて４７％だけ減らすことができ、また６０分の再
灌流の終りで心臓の機能回復を対照実験と比べて５５％
だけ改善することができた。
【０１３４】 （ハ）低酸素−再酸素供給に付した単離心臓に及ぼす本
発明化合物の保護効果 前記試験で述べた方法と同様の実験手順に従うが、ただ
しその虚血−再灌流の段階の代りに、この期間中はＮ２
９５％＋ＣＯ２５％を投与して６０分の低酸素症を起こ
させ、続いて３０分間再酸素供給を行なった。
発明化合物の保護効果 前記試験で述べた方法と同様の実験手順に従うが、ただ
しその虚血−再灌流の段階の代りに、この期間中はＮ２
９５％＋ＣＯ２５％を投与して６０分の低酸素症を起こ
させ、続いて３０分間再酸素供給を行なった。
【０１３５】 低酸素の前１５分間と低酸素の間に試験化合物をインキ
ュベーションした。結 果 本発明化合物はこれらの条件下で低酸素期間中の拘縮の
出現を制限し、再酸素供給中の機能回復を一層良くし
た。このようにして、例１７の化合物は対照実験の間に
出現する拘縮を４２％だけ減少させ、また再酸素供給の
３０分後に対照心臓と比べて収縮を１００％より多く増
加させた。
ュベーションした。結 果 本発明化合物はこれらの条件下で低酸素期間中の拘縮の
出現を制限し、再酸素供給中の機能回復を一層良くし
た。このようにして、例１７の化合物は対照実験の間に
出現する拘縮を４２％だけ減少させ、また再酸素供給の
３０分後に対照心臓と比べて収縮を１００％より多く増
加させた。
【０１３６】 結 論 従って、心筋組織に関するこれらの研究は、過剰な細胞
内カルシウムに関して（ウアバインまたはベラトリジン
中毒）あるいは虚血−再灌流または低酸素−再酸素供給
といった攻撃に関して示した通り、本発明化合物が強力
な保護効果を有することを示している。
内カルシウムに関して（ウアバインまたはベラトリジン
中毒）あるいは虚血−再灌流または低酸素−再酸素供給
といった攻撃に関して示した通り、本発明化合物が強力
な保護効果を有することを示している。
【０１３７】 ＩＩ 生体内研究 心筋への攻撃に対する本発明化合物の抗血管収縮および
保護活性を評価するため、また増殖性の血管傷害に対す
る化合物の保護効果を実証するため生体内研究を行なっ
た。
保護活性を評価するため、また増殖性の血管傷害に対す
る化合物の保護効果を実証するため生体内研究を行なっ
た。
【０１３８】Ａ／ 心臓血管反応性に対する本発明化合物の効果 （イ）種々な昇圧剤に対する心臓血管反応性に及ぼす静
脈内投与した本発明化合物の効果研究手順 目覚めているＷＩＳＴＡＲラットに３０から６０分間の
安定時間を与えた後、一連の濃度のフェニルエフリン
（０から１６μｇ／ｋｇ）を静脈内注射した。昇圧剤の
効果が最高に達した点で平均血圧および心拍数の読み取
りを行なった。少なくとも２時間の洗浄時間後、試験化
合物を静脈内投与し（１０ｍｇ／ｋｇ）、その１５分後
に新しい一連のフェニルエフリン投与を行なった。
脈内投与した本発明化合物の効果研究手順 目覚めているＷＩＳＴＡＲラットに３０から６０分間の
安定時間を与えた後、一連の濃度のフェニルエフリン
（０から１６μｇ／ｋｇ）を静脈内注射した。昇圧剤の
効果が最高に達した点で平均血圧および心拍数の読み取
りを行なった。少なくとも２時間の洗浄時間後、試験化
合物を静脈内投与し（１０ｍｇ／ｋｇ）、その１５分後
に新しい一連のフェニルエフリン投与を行なった。
【０１３９】アンギオテンションＩＩ（０から２００ｎ
ｇ／ｋｇ）およびバソプレッシン（０から２００ｎｇ／
ｋｇ）により誘発させた昇圧剤効果に対し、同じ手順を
用いて本発明化合物を調べた。これらの研究は異なる動
物群について実施した。
ｇ／ｋｇ）およびバソプレッシン（０から２００ｎｇ／
ｋｇ）により誘発させた昇圧剤効果に対し、同じ手順を
用いて本発明化合物を調べた。これらの研究は異なる動
物群について実施した。
【０１４０】結 果 本発明化合物は用いた種々な昇圧剤により誘発される圧
力応答を非常に実質的に減少させた。例えば、例１７の
化合物は１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与したときフ
ェニルエフリンの圧力効果を８１％だけ減少させた。
力応答を非常に実質的に減少させた。例えば、例１７の
化合物は１０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与したときフ
ェニルエフリンの圧力効果を８１％だけ減少させた。
【０１４１】 （ロ）フェニルエフリンの心臓血管反応性に対する本発
明化合物（経口投与）の効果研究手順 上記と同様に手順を進めたが、ただし試験化合物を静脈
内投与する代りに試験化合物を経口投与（５，１０およ
び２０ｍｇ／ｋｇ）した。化合物投与後、フェニルエフ
リン範囲を０．５，１，２，３，４，５および６時間繰
り返した。
明化合物（経口投与）の効果研究手順 上記と同様に手順を進めたが、ただし試験化合物を静脈
内投与する代りに試験化合物を経口投与（５，１０およ
び２０ｍｇ／ｋｇ）した。化合物投与後、フェニルエフ
リン範囲を０．５，１，２，３，４，５および６時間繰
り返した。
【０１４２】結 果 本発明化合物の経口投与後、対照群と比較して昇圧剤に
対する応答が実質的に減少した。種々な研究時間を分析
したところ、本発明化合物は経口投与したとき良好な活
性と長い作用持続時間を有することが示された。
対する応答が実質的に減少した。種々な研究時間を分析
したところ、本発明化合物は経口投与したとき良好な活
性と長い作用持続時間を有することが示された。
【０１４３】例えば、例１７の化合物の抑制活性はその
投与後３０分で現われ、２時間後に最高に達し（２０ｍ
ｇ／ｋｇの用量でフェニルエフリンの昇圧効果を６０％
減少）、６時間安定したままとなった。
投与後３０分で現われ、２時間後に最高に達し（２０ｍ
ｇ／ｋｇの用量でフェニルエフリンの昇圧効果を６０％
減少）、６時間安定したままとなった。
【０１４４】 Ｂ／ ラットにおける本発明化合物の血流学的作用の研
究 研究手順 ペントバルビタールで麻酔した後（６０ｍｇ／ｋｇ、腹
腔内）、血圧、心拍数、腎臓、腸間膜および筋肉の血液
流速を測るため動物に機器を取りつけた。
究 研究手順 ペントバルビタールで麻酔した後（６０ｍｇ／ｋｇ、腹
腔内）、血圧、心拍数、腎臓、腸間膜および筋肉の血液
流速を測るため動物に機器を取りつけた。
【０１４５】ラットを５０サイクル／分で人工的に通気
した。安定化期間後、試験化合物の累積用量を１５分間
隔で静脈内投与した。結 果 本発明化合物の抗血管収縮活性は、これら動物における
末梢血管拡張と関連した血圧低下および心拍数減少につ
ながり、その交感神経緊張は麻酔操作により増加した。
した。安定化期間後、試験化合物の累積用量を１５分間
隔で静脈内投与した。結 果 本発明化合物の抗血管収縮活性は、これら動物における
末梢血管拡張と関連した血圧低下および心拍数減少につ
ながり、その交感神経緊張は麻酔操作により増加した。
【０１４６】Ｃ／ 再濯流不整脈に対する本発明化合物の作用 研究手順 ＷＩＳＴＡＲラットについて開胸術および冠状動脈結紮
を行なった。１０分間の安定化後、試験化合物２ｍｇ／
ｋｇを静脈内投与した。血圧、心拍数および心電図を記
録した。化合物を注射してから５分後に冠状動脈結紮を
締めた。
を行なった。１０分間の安定化後、試験化合物２ｍｇ／
ｋｇを静脈内投与した。血圧、心拍数および心電図を記
録した。化合物を注射してから５分後に冠状動脈結紮を
締めた。
【０１４７】この完全な狭窄により誘発させた心筋虚血
は血圧低下と心電図のＳＴセグメントの上昇により示さ
れる。５分の狭窄後、結紮を取り除き、心電図ならびに
血圧を連続１０分間記録した。種々なリズム不調の出現
の遅れならびに死亡率を測定した。
は血圧低下と心電図のＳＴセグメントの上昇により示さ
れる。５分の狭窄後、結紮を取り除き、心電図ならびに
血圧を連続１０分間記録した。種々なリズム不調の出現
の遅れならびに死亡率を測定した。
【０１４８】結 果 虚血された心臓の領域に再灌流したところ、非常に迅速
にリズム障害、心室性期外収縮、心室性頻拍、および心
室細動を起こし、これは動物を死に到らせることがある
（対照群では９匹中４匹が死亡）。
にリズム障害、心室性期外収縮、心室性頻拍、および心
室細動を起こし、これは動物を死に到らせることがある
（対照群では９匹中４匹が死亡）。
【０１４９】本発明化合物は再灌流リズムの障害に対し
非常に良い保護効果を示す。例えば、例１７の化合物を
静脈内注射すると、心室性期外収縮および頻拍の出現を
非常に実質的に遅らせる。
非常に良い保護効果を示す。例えば、例１７の化合物を
静脈内注射すると、心室性期外収縮および頻拍の出現を
非常に実質的に遅らせる。
【０１５０】例１７の化合物で処置された動物において
は、死亡率がゼロであり、心室細動の出現は１００％程
度まで防止された。
は、死亡率がゼロであり、心室細動の出現は１００％程
度まで防止された。
【０１５１】Ｄ／ 内皮削剥後の増殖速度に及ぼす本発明化合物の効
果 研究手順 ３００ｇの雄ＷＩＳＴＡＲラットを経口投与された試験
化合物１０ｍｇ／ｋｇで毎日６日間前処理した。
果 研究手順 ３００ｇの雄ＷＩＳＴＡＲラットを経口投与された試験
化合物１０ｍｇ／ｋｇで毎日６日間前処理した。
【０１５２】６日間（Ｊ６）の前処理後、次の方法によ
り動物の大動脈内皮細胞の削剥を実施した。動物をメト
ヘキシタール（Ｂｒｉｅｔａｌ，６０ｍｇ／ｋｇ，腹腔
内）で麻酔した後、塞栓摘出プローブ（Ｆｏｇａｒｔｙ
２Ｆ）を左心耳から大動脈中に導入した。
り動物の大動脈内皮細胞の削剥を実施した。動物をメト
ヘキシタール（Ｂｒｉｅｔａｌ，６０ｍｇ／ｋｇ，腹腔
内）で麻酔した後、塞栓摘出プローブ（Ｆｏｇａｒｔｙ
２Ｆ）を左心耳から大動脈中に導入した。
【０１５３】プローブの３回連続通過により大動脈の内
皮細胞削剥を行なった。内皮削剥後３日で（Ｊ９）ラッ
トを殺し、大動脈を取り出し、生理食塩水中３７℃で１
時間インキュベーションしてから、３Ｈ−チミジン富化
したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅ１ｅｉｔ溶液（比活性１．
４８〜２．２２ＴＢｑ／モル）中に３７℃で１時間移し
た。続いて３Ｈ−チミジン欠如Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅ
ｌｅｉｔ溶液中で１時間のポスト−インキュベーション
を行なった。
皮細胞削剥を行なった。内皮削剥後３日で（Ｊ９）ラッ
トを殺し、大動脈を取り出し、生理食塩水中３７℃で１
時間インキュベーションしてから、３Ｈ−チミジン富化
したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅ１ｅｉｔ溶液（比活性１．
４８〜２．２２ＴＢｑ／モル）中に３７℃で１時間移し
た。続いて３Ｈ−チミジン欠如Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅ
ｌｅｉｔ溶液中で１時間のポスト−インキュベーション
を行なった。
【０１５４】トリス−ＥＤＴＡ緩衝液中で洗浄後、３Ｈ
−チミジンの取り込みから増殖速度を計算した。
−チミジンの取り込みから増殖速度を計算した。
【表８】
【０１５５】結 果 本発明化合物は、内皮削剥を受けたラットの大動脈の平
滑筋細胞の増殖速度を実質的に減少させた。例えば例１
および例１７の化合物は、経口投与したとき平滑筋細胞
の増殖を４０％だけ減少させた。
滑筋細胞の増殖速度を実質的に減少させた。例えば例１
および例１７の化合物は、経口投与したとき平滑筋細胞
の増殖を４０％だけ減少させた。
【０１５６】 結論 生体内で行なわれた研究は本発明化合物の顕著な抗血管
収縮および抗虚血活性に確証を与え、また血管損傷の発
現、とりわけ血管清浄後のアテローム性損傷および再狭
窄の出現における本質的段階をなす血管平滑筋細胞増殖
過程に対する高い保護効果を実証するものである。
収縮および抗虚血活性に確証を与え、また血管損傷の発
現、とりわけ血管清浄後のアテローム性損傷および再狭
窄の出現における本質的段階をなす血管平滑筋細胞増殖
過程に対する高い保護効果を実証するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＳ ＡＢＵ ＡＢＸ (72)発明者 フィリップ ジャニアク フランス国クリシー，リュ ア．アントニ ニ 11
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式、 【化１】 式中、ｎは０または１から４の整数であり、ｍおよびｐ
は１から４の整数であるが、ただしｍ＋ｐの合計は２、
３、４または５であり、ｒは１から６の整数であり、Ｒ
１は水素原子、塩素原子またはヒドロキシル基を表わ
し、Ｒ２は水素原子、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルキニル、シクロアルキル、低級シクロアルキル
アルキル、フェニルまたは低級フェニルアルキルを表わ
し、Ｘ、ＹまたはＺは同一かまたは異なり、そして水素
原子、ハロゲン原子、あるいは次の基、即ち低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、アセト
アミド、カルボキサミドから選ばれる基を表わし、ある
いはＸとＹとが、またはＹとＺとはそれらが結合してい
るフェニル核の２炭素原子と一緒にフラン、ジヒドロフ
ランまたはベンゼン環を形成し、Ｕは単結合、酸素原
子、硫黄原子、あるいは次の基、即ちカルボニル、スル
フィニル、スルホニル、−ＮＨ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＨ
−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｒ′−Ｏ−（ｒ′は２または３に
等しい整数を意味する）、−（ＣＨ２）ｒ″−Ｏ−（Ｃ
Ｈ２）ｒ′′′（ｒ″およびＲ′′′は１か２に等しい
整数を意味する）、および 【化２】 式中、Ｒ３は水素原子、ホルミル基、−Ａ、−ＣＯ−Ａ
または−ＣＯ−Ｏ−Ａ基（Ａは低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、シクロアルキルまたは低級シ
クロアルキルアルキル基を意味する）、−（ＣＨ２）ｑ
−フェニル基または置換−（ＣＨ２）ｑ−フェニル基
（ｑは０または１から４の整数を意味する）、−ＣＯ−
フェニル基または置換−ＣＯ−フェニル基、−ＣＯ−Ｏ
−フェニル基または置換−ＣＯ−Ｏ−フェニル基、−Ｃ
Ｏ−ＮＲ４Ｒ５基（式中、Ｒ４およびＲ５は同一かまた
は異なり、そして水素原子または次の基、即ち低級アル
キル、低級アルケニル、低級アルキニル、フェニルまた
は低級フェニルアルキル、から選ばれる基を表わし、あ
るいはこれらが結合している窒素原子と共に４員から７
員を有する飽和環を形成する）を表わす、から選ばれる
基を表わし、基−（ＣＨ２）ｑ−フェニル、−ＣＯ−フ
ェニルまたは−ＣＯ−Ｏ−フェニルに適用される「置
換」という用語はこれらの基が低級アルキル、低級アル
コキシ、ヒドロキシル、ハロゲン原子およびトリフルオ
ロメチルから選ばれる１個以上の基により置換されうる
ことを意味し、「低級アルキル」および「低級アルコキ
シ」という用語は１から６炭素原子を含む直鎖または分
枝飽和炭素基を意味し、「低級アルケニル」および「低
級アルキニル」という用語は２から６炭素原子を含む直
鎖または分枝不飽和基を指し、「シクロアルキル」とい
う用語は３から８員を含む飽和炭素環を指す、を有する
化合物、存在しうるその光学異性体、ならびに必要に応
じ、製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項２】 各ｍおよびｐは２を表わす、請求項１記
載の式（Ｉ）を有する化合物、ならびに必要に応じ、製
薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項３】 Ｎ−メチル−Ｎ−｛１−〔４−（ｐ−フ
ルオロフェノキシ）ブチル〕−４−ピペリジル｝−５−
イソキノリンスルホンアミドである、請求項１記載の化
合物ならびにその製薬上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項４】 Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−
フルオロフェノキシ）プロピル〕−４−ピペリジル〕メ
チル｝−５−イソキノリンスルホンアミドである、請求
項１記載の化合物ならびにその製薬上容認しうる酸との
付加塩。 - 【請求項５】 Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−
フルオロフェノキシ）プロピル〕−３−ピロリジニル〕
メチル｝−５−イソキノリンスルホンアミドである、請
求項１記載の化合物、その光学異性体ならびにその製薬
上容認しうる酸との付加塩。 - 【請求項６】 Ｎ−｛〔１−〔３−（ｐ−フルオロフェ
ニルアミノ）プロピル〕−４−ピペリジル〕−メチル｝
−５−イソキノリンスルホンアミドである、請求項１記
載の化合物ならびにその製薬上容認しうる酸との付加
塩。 - 【請求項７】 Ｎ−メチル−Ｎ−｛〔１−〔４−（ｐ−
フルオロフェニル）ブチル〕−４−ピペリジニル〕−メ
チル｝−５−イソキノリンスルホンアミドである、請求
項１記載の化合物ならびにその製薬上容認しうる酸との
付加塩。 - 【請求項８】 活性成分として、請求項１〜７に記載の
化合物の少なくとも１種を、１種または２種以上の不活
性で無毒性の医薬的に許容される賦形剤と組み合せて含
有する、高血圧、アテローム性動脈硬化とその危険因
子、及び損傷血管再建後における血管の保護、並びに虚
血性心疾患及びその不整脈の合併症に使用される医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9109719 | 1991-07-31 | ||
| FR9109719A FR2679906B1 (fr) | 1991-07-31 | 1991-07-31 | Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfonamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05208974A JPH05208974A (ja) | 1993-08-20 |
| JPH0720955B2 true JPH0720955B2 (ja) | 1995-03-08 |
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ID=9415763
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|---|---|---|---|
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| JP (1) | JPH0720955B2 (ja) |
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| CA (1) | CA2075017A1 (ja) |
| DE (1) | DE69215595T2 (ja) |
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| ES (1) | ES2097297T3 (ja) |
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| GR (1) | GR3022632T3 (ja) |
| IE (1) | IE77776B1 (ja) |
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| ZA (1) | ZA925783B (ja) |
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| US5594021A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-14 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5591761A (en) * | 1993-05-20 | 1997-01-07 | Texas Biotechnology Corporation | Thiophenyl-, furyl-and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5571821A (en) * | 1993-05-20 | 1996-11-05 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5962490A (en) * | 1987-09-25 | 1999-10-05 | Texas Biotechnology Corporation | Thienyl-, furyl- and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5514691A (en) * | 1993-05-20 | 1996-05-07 | Immunopharmaceutics, Inc. | N-(4-halo-isoxazolyl)-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5736509A (en) * | 1990-12-14 | 1998-04-07 | Texas Biotechnology Corporation | Cyclic peptide surface feature mimics of endothelin |
| US6613804B2 (en) | 1993-05-20 | 2003-09-02 | Encysive Pharmaceuticals, Inc. | Biphenylsulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6342610B2 (en) | 1993-05-20 | 2002-01-29 | Texas Biotechnology Corp. | N-aryl thienyl-, furyl-, and pyrrolyl-sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US6030991A (en) * | 1993-05-20 | 2000-02-29 | Texas Biotechnology Corp. | Benzenesulfonamides and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| WO1995005170A1 (en) * | 1993-08-13 | 1995-02-23 | Warner-Lambert Company | Methods of inhibiting hiv and inhibiting the activation of hiv |
| US5739135A (en) * | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| GB9319534D0 (en) * | 1993-09-22 | 1993-11-10 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5977117A (en) * | 1996-01-05 | 1999-11-02 | Texas Biotechnology Corporation | Substituted phenyl compounds and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
| US5958905A (en) | 1996-03-26 | 1999-09-28 | Texas Biotechnology Corporation | Phosphoramidates, phosphinic amides and related compounds and the use thereof to modulate the activity of endothelin |
| US5804585A (en) * | 1996-04-15 | 1998-09-08 | Texas Biotechnology Corporation | Thieno-pyridine sulfonamides derivatives thereof and related compounds that modulate the activity of endothelin |
| US5783705A (en) | 1997-04-28 | 1998-07-21 | Texas Biotechnology Corporation | Process of preparing alkali metal salys of hydrophobic sulfonamides |
| HU227183B1 (en) | 1997-04-28 | 2010-09-28 | Encysive Pharmaceuticals Inc | Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them for the treatment of endothelin-mediated disorders |
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| CA2395684C (en) | 1999-12-31 | 2012-01-03 | Texas Biotechnology Corporation | Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin |
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