DE69215595T2

DE69215595T2 - Isochinolin-5-yl-Sulfonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten

Info

Publication number: DE69215595T2
Application number: DE69215595T
Authority: DE
Inventors: Philip Janiak; Jean-Louis Peglion; Jean-Paul Vilaine; Nicole Villeneuve
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1991-07-31
Filing date: 1992-07-31
Publication date: 1997-06-12
Anticipated expiration: 2012-08-01
Also published as: FR2679906B1; CA2075017A1; AU645704B2; EP0526342A1; ES2097297T3; ZA925783B; ATE145904T1; AU2067692A; NZ243783A; DK0526342T3; DE69215595D1; JPH0720955B2; GR3022632T3; FR2679906A1; EP0526342B1; IE77776B1; US5208243A; IE922523A1; JPH05208974A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue (Isochinolin-5-yl)-sulfonamide, Ver fahren zur ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
Sie betrifft insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in der:
n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4,
m und p ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 mit der Maßgabe.
daß die Summe von m + p 2, 3, 4 oder 5 beträgt,
r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6,
R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe,
R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Niedrigcycloalkylalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Niedrigphenylalkylgruppe,
X, Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen, Acetamidogruppen und Carboxamidogruppen ausgewählte Gruppe oder X und Y oder Y und Z gemeinsam mit den beiden sie tragenden Kohlenstoffatomen des Phenylkerns einen Furan-, Dihydrofuran- oder Benzolring und
U eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe ausgewählt aus:
Carbonyl-, Sulfinyl, Sulfonyl, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-(CH&sub2;)r'-O-, worin r' eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 darstellt, -(CH&sub2;)r"-O-(CH&sub2;)r"'-, worin r" und r"' ganze Zahlen mit Werten von 1 oder 2 darstellen und - ,
in der
R&sub3;:
- ein Wasserstoffatom,
- eine Formylgruppe,
- eine Gruppe -A, -CO-A oder -CO-O-A, worin A eine Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkenylgruppe, Niedrigalkinylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Niedrigcycloalkylalkylgruppe,
- eine -(CH&sub2;)q-Phenylgruppe oder eine substituierte -(CH&sub2;)q-Phenylgruppe. worin q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 darstellt,
- eine -CO-Phenylgruppe oder eine substituierte -CO-Phenylgruppe,
- eine -CO-O-Phenylgruppe oder eine substituierte -CO-O-Phenylgruppe,
- eine Gruppe -CO-NR&sub4;R&sub5;,
in der R&sub4;, R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkenylgruppen, Niedrigalkinylgruppen, Phenylgruppen und Niedrigphenylalkylgruppen darstellen,
- oder zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern bilden,
wobei der Begriff "substituiert" bezüglich der -(CH&sub2;)q-Phenyl-, -CO-Phenyl- oder -CO-O-Phenylgruppen bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatomen und Trifluormethylgruppen substituiert sein können,
- die Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" für gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome stehen,
- die Begriffe "Niedrigalkenyl" und "Niedrigalkinyl" für ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen,
- der Begriff "Cycloalkyl" für einen gesättigten Kohlenstoffring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht.
Aus der Literatur sind Verbindungen mit einer Isochinolinsulfonamid-Struktur bekannt, welche insbesondere eine antiaggregierende (JP 63-325910), vasodilatatorische (EP 109 023) oder bronchorelaxierende (USP 4 857 301) Wirkung besitzen.
Der Stand der Technik wird weiterhin gebildet durch die folgenden Dokumente: JP 02 073067, EP 187 371, EP 061 673 und EP 0 287 696.
Wesentliche Veränderungen der Struktur haben zu den Verbindungen der vorliegenden Erfindung geführt, welche eine besonders starke und vielfältige pharmakologische und therapeutische Wirksamkeit besitzen, die man bei den Verbindungen des Standes der Technik nicht findet.
In der Tat besitzen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung neben einer sehr interessanten anti-gefäßverengenden Wirkung eine bemerkenswerte Myokard- und periphere Schutzwirkung.
Diese Wirkungen wurden durch eine Vielzahl von in vitro als auch in vivo durchgeführte Untersuchungen bestätigt (siehe die pharmakologischen Untersuchungsbeispiele 31 bis 36).
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
- ein Amin der Formel (II):
in der R&sub2;, X, Y, Z, U, n, m, p und r die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel (III):
in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (I):
in der R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z, U, n, m, p und r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man gegebenenfalls in die Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt oder welche Verbindungen der Formel (I) man gewünschtenfalls mit Hilfe einer Kristallisations- und/oder Chromatographie-Methode reinigt.
Die Erfindung betrifft weiterhin das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- ein Amin der Formel (II/a):
in der X, Y, Z, U, n, m, p und r die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
mit einer Verbindung der Formel (III):
in der R&sub1; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a):
in der R&sub1;, X, Y, Z, U, n, m, p und r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,
welche Verbindung der Formel (I/a) man mit einer Verbindung der Formel R'&sub2;-Hal, in der R'&sub2; eine Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkenylgruppe, Niedrigalkinylgruppe, Cycloalkylgruppe, Niedrigcycloalkylalkylgruppe, Phenylgruppe oder Niedrigphenylalkylgruppe darstellt, umsetzt,
zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):
in der R&sub1;, X, Y, Z, U, n, m, p, r und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe R'&sub2; darstellt.
Die Gesamtheit der Derivate der Formeln (I/a) und (I/b) bilden gemeinsam die Derivate der allgemeinen Formel (I).
Die Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) können gegebenenfalls in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt werden und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Salze überführt werden.
Die Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) können ebenfalls gewünschtenfalls mit Hilfe einer Kristallisations- und/oder Chromatographie-Methode gereinigt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/c):
in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X, Y, Z, n, m, p und r die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- ein Amin der Formel (II/b):
in der R&sub2;, X, Y, Z, n, m, p und r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
- mit einer Verbindung der Formel (III)
in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,
kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/d):
in der R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z, n, m, p und r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/c), worin R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt,
welche Verbindung der Formel (I/d) man am Amin mit einer Gruppe der Formel R'&sub3; substituiert, worin R'&sub3; die gleichen Bedeutungen wie R&sub3; besitzt mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, so daß man eine Verbindung der Formel (I/e) erhält:
in der R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z, n, m, p, r und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen der Formeln (I/d) und (I/e) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I/c) bilden.
Die Verbindungen der Formel (I/c) können gegebenenfalls in ihre verschiedenen Isomeren aufgetrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ihre Salze überführt werden.
Die Verbindungen der Formel (I/c) können gewünschtenfalls auch mit Hilfe einer Kristallisations- und/oder Chromatographie-Methode reinigt werden.
Die bei den oben beschriebenen Verfahren verwendeten Ausgangsmaterialien sind bekannte Produkte oder Produkte, die ausgehend von bekannten Verbindungen nach Verfahren hergestellt werden können, die für die Herstellung von analogen Produkten beschrieben worden sind, wie es in den folgenden Beispielen angegeben ist.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können mit Säuren in die Additlonssalze überführt werden, welche Salze ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind. Als für die Bildung diese Salze verwendbare Säuren kann man beispielsweise als Säuren der anorganischen Reihe Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure und als Säuren der organischen Reihe Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure Salpetersäure. Oxalsäure, Benzoesäure, Methansulfonsäure, Isoethionsäure, Benzolsulfonsäure ... nennen.
Andererseits können dann, wenn eines oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome vorliegen, die Verbindungen der Formel (I) in Form der Diastereoisomeren oder der Enantiomeren vorliegen, welche in reiner Form oder in Form einer Mischung ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze besitzen interessante therapeutische Eigenschaften, insbesondere im kardio-vaskulären Bereich.
In vitro durchgeführte pharmakologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen zusätzlich eine anti-gefäßverengende Wirkung gegenüber unterschiedlichen Mitteln, welche insbesondere die Steuerung des intrazellularen Calciums umfassen, sowie eine Myokard-Schutzwirkung gegenüber einer Calciumüberlastung, Ischämiezuständen bei der Reoxygenierung besitzen.
Die in vivo durchgeführten Untersuchungen bestätigen die anti-gefäßverengende Wirkung und die anti-ischämische Wirkung dieser Verbindungen und verdeutlichen ihre wichtige Schutzwirkung gegenüber Gefäßverletzungen proliferativer Art.
Diese Eigenschaften ermöglichen die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel insbesondere im kardio-vaskulären Bereich bei der Behandlung oder Vorbeugung von Myokardischämie und ihren verschiedenen klinischen Ausprägungen, wie Angina pectoris und Myokardinfarkt, jedoch auch bei der Behandlung von Störungen des Herzrhythmus, von Gefäßkrämpfen, der arteriellen Hypertension, Gefäßerkrankungen und Herzinsuffizienzen, die ganz allgemein bei der Behandlung oder Vorbeugung von Störungen, die mit dem Altern der Arterien verknüpft sind, sowie der Atherosklerose.
Diese Verbindungen können auch für die Vorbeugung von Gefäßrestenosen oder -thrombosen nach Bypass-Operationen, von Gefäßerweiterungen, insbesondere der Koronargefäße oder anderen Formen der Wiederdurchgängigmachung der Gefäße, verabreicht werden. Sie können auch verwendet werden bei pathologischen Stoffwechselstörungen, welche einen kardio-vaskulären Risikofaktor bilden, wie der Fettsucht, des Diabetes und von Dyslipidämien.
Darüber hinaus verleiht die Regulierungswirkung auf das intrazelluläre Calcium dieser Verbindungen ihnen eine Möglichkeit der therapeutischen Anwendung als gegen die Blutplättchenaggregation gerichtete Mittel und antithrombotische Mittel oder als relaxierende Mittel für verschiedene Arten von (von den bereits genannten Gefäßmuskeln verschiedenen) glatten Muskeln der Bronchien, des Verdauungstrakts, des Harntrakts oder des Uterus.
Darüber hinaus können viele Situationen von Gewebeerkrankungen, seien sie nun mit dem Altern, einer Ischämle, von Entzündungszuständen oder einer Zellproliferation einschließlich Krebs verknüpft, mit den Produkten der vorliegenden Erfindung behandelt oder vorbeugend behandelt werden.
Die in diese Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor. Sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragées, Gelkapseln, Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können auf oralem, rektalem, intramuskulärem oder parenteralem Wege verabreicht werden.
Die Dosierung kann insbesondere in Abhängigkeit von dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Art der Erkrankung und ergänzender Behandlungen variieren und umfaßt Gaben von 1 bis 100 mg ein- bis mehrmals täglich.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
Die Schmelzpunkte wurden mit einer Kofler-Heizplatte (K) gegebenenfalls unter Verwendung eines Mikroskops (MK) gemessen. Die ¹H-kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) wurden unter Verwendung von Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen sind in Teilen pro Million Teile (ppm) angegeben. Die Infrarotspektren wurden unter Anwendung von Kaliumbromidplätzchen gemessen, welche etwa 1 % des zu analysierenden Produkts enthielten.

Beispiel 1

N-Methyl-N-{1-[4-(p-fluorphenoxyl-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)- sulfonamid, Fumarat

Stufe A

1-Brom-4-(p-fluorphenoxy)-butan

Man löst 0,5 Mol Kaliumhydroxid in 200 cm³ Methanol. Dann gibt man 0,5 Mol p-Fluorphenol, 3,4 Mol 1,4-Dibrombutan und 3 mMol Kaliumiodid zu und erhitzt unter Rühren während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man den Rückstand mit Ether auf und wäscht mit Wasser und dann mit einer 1N Natriumhydroxidlösung. Nach dem Vertreiben der überschüssigen Dibromverbindung destilliert man die Verbindung unter Anwendung eines Kugelrohrkühlers.
Man erhält ein Öl, welches die erwartete Verbindung darstellt:
Siedepunkt (1.33 Pa) = 100ºC
Ausbeute: 66 %

Stufe B

N-Methyl-N-[1-(benzyl)-piperid-4-yl]-acetamid

Man gibt zu einer Lösung, die 0,2 Mol N-[1-(Benzyl)-piperid-4-yl]-N-methylamin, 0,2 Mol Triethylamin und 500 cm³ Methylenchlorid enthält, langsam 0,2 Mol Acetylchlorid. Man läßt während 2 Stunden in Kontakt, dampft ein, nimmt mit Ether auf und wäscht mit Wasser. Nach dem Eindampfen erhält man ein Öl, welches der erwarteten Verbindung entspricht:
Ausbeute: 80 %

Stufe C

N-Methyl-N-piperid-4-yl-acetamid

Man hydriert 0,38 Mol der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 2 g Palladiumhydroxid in 700 cm³ Ethanol und 0,38 Mol Essigsäure bei einem Wasserstoffdruck von 49 10&sup4; Pa und 50ºC. Nach dem Filtrieren und dem Eindampfen nimmt man den Rückstand mit 500 cm³ Methylenchlorid auf, stellt basisch und gibt unter Rühren und in der Kälte 0,38 Mol 5N Natriumhydroxidlösung zu.
Man dekantiert, trocknet, dampft ein und erhält die erwartete Verbindung.
Ausbeute: 83 %
Schmelzpunkt: < 50ºC

Stufe D

N-Methyl-N-{1-[4-(p-fluorphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-acetamid

Man erhitzt eine Mischung, die 0,1 Mol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung, 0,1 Mol der in der Stufe C erhaltenen Verbindung und 0,1 Mol Kaliumcarbonat in 250 cm³ Aceton enthält, zum Sieden am Rückfluß.
Man rührt dann während 12 Stunden, nimmt nach dem Eindampfen den Rückstand mit Ether auf und wäscht mit Wasser. Man extrahiert die Etherphase mit 1N Chlorwasserstoffsäurelösung, stellt die sauren Phasen in der Kälte alkalisch, extrahiert mit Ether, trocknet und dampft ein. Man erhält ein Öl, welches der erwarteten Verbindung entspricht, welches anschließend ohne weitere Zwischenreinigung verwendet wird.
Ausbeute: 87 %

Stufe E

N-{1-[4-(p-Fluorphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-N-methylamin

Man erhitzt 0.05 Mol der in der Stufe D erhaltenen Verbindung in Gegenwart von 570 cm³ Methanol und 340 cm³ 5N Chlorwasserstoffsäurelösung während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß Dann verdampft man das Methanol, gießt die Mischung auf Eis und stellt mit Natriumhydroxid alkalisch. Man extrahiert mit Ether.
Man erhält nach dem Eindampfen ein Öl, welches der erwarteten Verbindung entspricht.
Ausbeute: 89 %

Stufe F

N-Methyl-N-{1-[4-(p-fluorphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5- yl)-sulfonamid

Man gibt zu einer Lösung von 0,1 Mol der in der Stufe E erhaltenen Verbindung und 0,2 Mol Diisopropylethylamin in 200 cm³ Methylenchlorid unter Rühren bei Raumtemperatur 0,1 Mol feinpulverisiertes Isochinolin-5-sulfochlorid, Hydrochlorid.
Man rührt während 12 Stunden und überführt dann in einen Tropftrichter. Man wäscht mit 100 cm³ 1N Natriumhydroxidlösung, trocknet und dampft ein. Man chromatographiert das zurückbleibende Öl auf der 30-fachen Gewichtsmenge Siliciumdioxid (AMIKON 60Å) unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel und erhält 12 g eines Öls, welches der erwarteten Verbindung entspricht.

Stufe G

Titelverbindung

Man wandelt die 12 g des in der Stufe F erhaltenen Öls durch Zugabe von 2,9 g Fumarsäure in Lösung in 155 cm³ Ethanol in das Fumaratsalz um. Man erhält in dieser Weise 10,3 g der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 144-146ºC
Kristallisationslösungsmittel: Ethanol

Spektraleigenschaften

Infrarotspektrum: ν(NH/OH): 2800-2300 cm&supmin;¹
ν(C=O): 1685 cm&supmin;¹
ν( N-SO&sub2;): 1325, 1140 cm&supmin;¹
NMR-Spektrum (D&sub2;)
1H: 9,45 ppm (Singulett) 1H: 8,7 ppm (Doublett)
3H: 8,2-8,5 ppm (2 Multipletts) 1H: 7,85 ppm (Triplett)
4H: 6,85 ppm (2 Multipletts) 2H: 6,5 ppm (Singulett)
2H: 3.9 ppm (Triplett) 1H: 3,8 ppm (Multiplett)
2H: 2,9 ppm (Multiplett) 3H: 2,7 ppm (Singulett)
4H: 2,4 und 2,5 ppm (2 Tripletts) 6H: 1,4-19 ppm (2 Multipletts)
2H: 1,25 ppm (Multiplett)
Protonen von OH und NH&spplus; nicht nachgewiesen.

Beispiel 2

N-Methyl-N-{1-[4-(p-nitrophenoxy)-butyl}-piperid-4-yl}-(isochinolin- 5-yl)- sulfonamid, Fumarat

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des p-Fluorphenols durch p-Nitrophenol in der Stufe A erhält man in der Stufe G die Titelverbindung.
Ausbeute: 32 %
Schmelzpunkt: 156-158ºC
Kristallisationslösungsmittel: Methanol

Beispiel 3

N-Methyl-N-{1-[4-(phenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Fumarat

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des p-Fluorphenols durch Phenol in der Stufe A erhält man in der Stufe G die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 176-178ºC
Kristallisationslösungsmittel: Methanol

Beispiel 4

N-Methyl-N-{1-[4-(p-methylphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)- sulfonamid, Fumarat

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des p-Fluorphenols durch p-Kresol in der Stufe A erhält man in der Stufe G die Titelverbindung.
Ausbeute: 31 %
Schmelzpunkt: 160-163ºC
Kristallisationslösungsmittel: Ethanol

Beispiel 5

N-Methyl-N-{1-[4-(naphth-1-yloxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)sulfonamid, Fumarat

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des p-Fluorphenols durch 1-Naphthol in der Stufe A erhält man in der Stufe G die Titelverbindung.
Ausbeute: 32 %
Schmelzpunkt: 184-186ºC
Kristallisationslösungsmittel: Ethanol

Beispiel 6

N-Methyl-N-{1-[4-(p-chlorphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)sulfonamid, Hydrochlorid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des p-Fluorphenols durch p-Chlorphenol in der Stufe A und durch Ersatz der Fumarsäure durch Chlorwasserstoffsäure in der Stufe G des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 194-196ºC
Kristallisationslösungsmittel: Methanol

Beispiele 7 bis 11

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 6, jedoch unter Ersatz des p-Fluorphenols in der Stufe A des Beispiels 1 durch die entsprechenden geeigneten Verbindungen erhält man entsprechend die folgenden Titelverbindungen:

Beispiel 7

N-Methyl-N-{1-[4-(methoxyphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)- sulfonamid, Hydrochlorid

Schmelzpunkt: 176-179ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Beispiel 8

N-Methyl-N-{1-[4-(p-cyanophenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)- sulfonamid, Dihydrochlorid

Schmelzpunkt: 224-226ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Beispiel 9

N-Methyl-N-{1-[4-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yloxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Ausbeute: 40 %
Schmelzpunkt: 194-197ºC
Kristallisationslösungsmittel: Ethanol

Beispiel 10

N-Methyl-N-{1-[4-(m-fluorphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)- sulfonamid, Dihydrochlorid

Schmelzpunkt: 185-186ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Beispiel 11

N-Methyl-N-{1-[4-(o-fluorphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)- sulfonamid, Dihydrochlorid

Ausbeute: 39,5 %
Schmelzpunkt: 200-203ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Beispiel 12

N-Methyl-N-{1-[4-(p-fluorphenylthio)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)- sulfonamid, Dihydrochlorid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des p-Fluorphenols durch 4-Fluorthiophenol in der Stufe A und unter Ersatz der Fumarsäure durch Chlorwasserstoffsäure in der Stufe F die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 145ºC
Kristallisationslösungsmittel: Ethylacetat

Beispiel 13

N-{1-[4-(p-Fluorphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des N-[1-(Benzyl)-piperid-4-yl]-N-methylamins durch 1-Benzyl-4-aminopiperidin in der Stufe B und unter Ersatz der Fumarsäure durch Chlorwasserstoffsäure in der Stufe G erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 160ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Beispiel 14

N-{1-[5-(p-Fluorphenoxy)-pentyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1,4-Dibrombutans durch 1,5-Dibrompentan in der Stufe A und des N-[1-(Benzyl)-piperid- 4-yl]-N-methylamins durch 1-Benzyl-4-aminopiperidin in der Stufe B erhält man nacheinander:

Stufe A

1-Brom-5-(p-fluorphenoxy)-pentan

Ausbeute: 49 %
Siedepunkt(10,66 Pa) = 120ºC

Stufe B

N-[1-(Benzyl)-piperid-4-yl]-acetamid

Stufe C

N-(Piperid-4-yl)-acetamid

Stufe D

N-{1-[5-(p-Fluorphenoxy)-pentyl]-piperid-4-yl}-acetamid

Ausbeute: 48 %
Schmelzpunkt: 133-134ºC

Stufe E

4-Amino-1-[5-(p-fluorphenoxy)-pentyl]-piperidin

Ausbeute: 65 %

Stufe F

Titelverbindung

Schmelzpunkt: 142-145ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Spektraleigenschaften

Infrarotspektrum: ν(NH): 3309 cm&supmin;¹
ν(NH-SO&sub2;): 1321, 1215 cm&supmin;¹
NMR-Spektrum (CDCl&sub3;)
1H: 9,35 ppm (Singulett) 1H: 8,7 ppm (Doublett)
2H: 8.45 ppm (2 Doubletts) 1H: 8,2 ppm (Doublett)
1H: 7,7 ppm (Triplett) 2H: 6.95 ppm (Multiplett)
2H: 6,75 ppm (Multiplett) 1H austauschbar: 5,1 ppm (Multiplett)
2H: 3,85 ppm (Triplett) 1H: 3,15 ppm (Multiplett)
2H: 2,7 ppm (Doublett) 2H: 2,25 ppm (Triplett)
2H: 1,95 ppm (Triplett) 4H: 1,7 ppm (Triplett)
6H: 1,4 ppm (Multiplett)

Beispiel 15

N-{[1-[3-(p-Fluorphenoxy)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)- sulfonamid

Stufe A

1-Brom-3-(p-fluorphenoxy)-propan

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe A, jedoch unter Ersatz des 1,4-Dibrombutans durch 1,3-Dibrompropan erhält man die erwartete Verbindung.
Ausbeute: 43 %
Siedepunkt (1,33 Pa) = 85ºC

Stufe B

{1-[3-(p-Fluorphenoxy)-propyl]-piperid-4-yl}-carboxamid

Man löst 46,2 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung und 25,6 g Isonipecotamid in Gegenwart von 27,6 g Kaliumcarbonat in 560 cm³ Aceton. Dann erhitzt man unter Rühren während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft ein, nimmt mit Ether auf und wäscht mit Wasser. Man extrahiert die Etherphase mit 1N Chlorwasserstoffsäurelösung, stellt die wäßrigen Phasen in der Kälte alkalisch, filtriert den Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält die gewünschte Verbindung.
Schmelzpunkt: 140-142ºC

Stufe C

4-Aminomethyl-1-[3-(p-fluorphenoxy)-propyl]-piperidin

Man gibt mit Hilfe einer Feststoffampulle 3,8 g Lithiumaluminiumhydrid zu einer Suspension von 26 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung. Dann erhitzt man während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß, zersetzt das Reaktionsmedium mit 2,6 cm³ Wasser, dann mit 2,1 cm³ Natriumhydroxid und schließlich mit 9,6 cm³ Wasser. Man filtriert und dampft das Filtrat ein.
Man erhält 13,1 g eines Öls, welches der erwarteten Verbindung entspricht und welches man ohne weitere Reinigung verwenden kann.

Stufe D

Titelverbindung

Man gibt zu einer Mischung aus 13 g der in der Stufe C erhaltenen Verbindung und 17,8 cm³ Diisopropylethylamin in 500 cm³ Methylenchlorid portionsweise unter Rühren bei Raumtemperatur 13 g Isochinolin-5-sulfochlorid, Hydrochlorid. Man rührt während 12 Stunden, überführt dann in einen Scheidetrichter und wäscht mit 50 cm³ 1N Natriumhydroxidlösung Man trocknet, dampft ein, chromatographiert den Rückstand über Kieselgel, wobei man mit einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5) eluiert, und verfestigt das erhaltene Öl mit Acetonitril. Man erhält 4.5 g der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 123-125ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Beispiel 16

N-Methyl-N-{2-[1-[2-(p-fluorphenoxy)-ethyl]-piperid-4-yl]-ethyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid

Unter Anwendung eines Verfahrens analog zu dem von Beispiel 15, jedoch unter Ersatz des 4-Aminomethyl-1-[3-(p-fluorphenoxy)-propyll-piperidins durch 4- [2-(Amino)-ethyl]-1-[2-(p-fluorphenoxy)-ethyl]-piperidin in der Stufe C erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 17

N-Methyl-N-{[1-[3-(p-fluorphenoxy)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Stufe A

N-Methyl-N-{[1-[3-(p-fluorphenoxy)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid

Man gießt eine Suspension von 6 g der Verbindung des Beispiels 15 in 30 cm³ Dimethylacetamid auf eine Suspension von 0,6 g 60 %-iges Natriumhydrid in 20 cm³ Dimethylacetamid.
Man gibt 1,8 g Methyliodid zu und läßt während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und trocknet. Man reinigt chromatographisch über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel.
Man erhält 5,5 g eines Öls, welches der erwarteten Verbindung entspricht.

Stufe B

Titelverbindung

Man nimmt 5,5 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung in 10 cm³ Acetonitril auf, gibt 7,5 g einer 3,5N Chlorwasserstoffsäurelösung in Ether zu dieser Lösung und erhält 3,1 g eines Feststoffs, welcher der Titelverbindung entspricht.
Schmelzpunkt: 146-149ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Spektraleigenschaften

Infrarotspektrum: ν(NH&spplus;): 2515 cm&supmin;¹
NMR-Spektrum (DMSOd6)
1H: 9,55 ppm (Singulett) 1H: 8,75 ppm (Doublett)
1H: 8,5 ppm (Doublett) 2H: 8,45 ppm (Multiplett)
1H: 7,9 ppm (Triplett) 2H: 7.15 ppm (Triplett)
2H: 6,95 ppm (Multiplett) 2H: 4,05 ppm (Triplett + Multiplett)
11H: 3,6 - 2,8 ppm 7H: 2,2 - 1,3 ppm

Beispiel 18

N-{[1-[3-(Phenoxy)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 15, jedoch unter Ersatz des p-Fluorphenols durch Phenol in der Stufe A erhält man in der Stufe D die Titelverbindung.
Ausbeute: 39 %

Beispiel 19

N-Methyl-N-{[1-[3-(phenoxy)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5- yl)-sulfonamid

Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 17, jedoch unter Ersatz der Verbindung des Beispiels 15 durch die Verbindung des Beispiels 18 erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 99 - 101ºC
Kristallisationslösungsmittel: Cyclohexan

Beispiel 20

N-Methyl-N-{[1-[4-(p-fluorphenyl)-butyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin- 5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Stufe A

{1-[4-(p-Fluorphenyl)-butyl]-piperid-4-yl}-carbonsäureethylester

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 15, jedoch unter Ersatz des Isonipecotamids durch Isonipecotaminsäureethylester in der Stufe B und der Verbindung der Stufe A durch 4-Fluorphenyl-1-iodbutan erhält man die erwartete Verbindung.

Stufe B

{1-[4-(p-Fluorphenyl)-butyl]-piperid-4-yl}-N-methylcarboxamid

Man verseift die in der vorhergehenden Stufe erhaltene Verbindung, bevor man sie in Methylenchiond löst. Man behandelt mit Carbonyldiimidazol und nach einer Kontaktzeit von 1 Stunde (Beendigung der Gasentwicklung) tropft man eine stöchiometrische Lösung von Methylamin in Methylenchlorid zu. Man läßt über Nacht stehen, wäscht mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel.

Stufe C

1-[4-(p-Fluorphenyl)-butyl]-4-[(methylamino)-methyll-piperidin

Man reduziert die Verbindung der vorhergehenden Stufe durch Einwirkenlassen von Lithiumaluminiumhydrid nach einer Verfahrensweise, die identisch ist mit der von Stufe C des Beispiels 15.

Stufe D

Titelverbindung

Nach einer Verfahrensweise, die identisch mit der der Stufen F und G des Beispiels 1 ist, jedoch unter Ersatz der Verbindung der Stufe E des Beispiels 1 durch die Verbindung der vorhergehenden Stufe in der Stufe F und der Fumarsäure durch Chlorwasserstoffsäure in der Stufe G des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 32 %
Schmelzpunkt: 182ºC
Kristallisationslösungsmittel: Ethylacetat

Beispiel 21

N-Methyl-N-{[1-[4-(p-fluorphenoxy)-butyl]-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Stufe A

N-Methyl-(1-benzyl-2-oxopyrrolidin-4-yl)-carboxamid

Man löst 0,2 Mol (1-Benzyl-2-oxopyrrolidin-4-yl)-carbonsäure (beschrieben in Journal of Organic Chemistry 26 (1961), S. 1519) in 200 cm³ Methylenchlorid. Man behandelt mit 32,4 g Carbonyldiimidazol, läßt während 1 Stunde stehen, gibt dann eine Lösung von 20 g Methylamin in 200 cm³ Methylenchlorid zu, läßt während 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen, wäscht mit Wasser und trocknet über Magnesiumsulfat. Man erhält ein Öl, welches die erwartete Verbindung darstellt.
Ausbeute: 92 %

Stufe B

N-{[1-(Benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-N-methylamin

Man reduziert 40 g der in der Stufe A erhaltenen Verbindung mit Hilfe von 13,1 g Lithiumaluminiumhydrid.
Man erhält 33,6 g der Verbindung der Stufe B in Form eines Öls.
Ausbeute: 89 %

Stufe C

N-Methyl-N-{[1-(benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-acetamid

Man löst 33,6 g der in der Stufe B erhaltenen Verbindung in 350 cm³ Methylenchlorid und 21,6 cm³ Triethylamin. Man acetyliert mit 10,9 cm³ Acetylchlorid, läßt während 2 Stunden stehen, dampft ein, nimmt mit Ether auf, wäscht mit Wasser und trocknet. Man chromatographiert das erhaltene Öl nach dem Eindampfen über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel.
Man erhält 12,5 g der gewünschten Verbindung.

Stufe D

N-Methyl-N-[(pyrrolidin-3-yl)-methyl]-acetamid

Man hydriert 0,05 Mol der in der Stufe C erhaltenen Verbindung in 130 cm³ Ethanol und 3 cm³ Essigsäure in Gegenwart von 1,3 g Palladiumdihydroxid bei 50ºC und einem Druck von 5 kg/cm². Man dampft ein, flitriert und erhält 12 g der erwarteten Verbindung.

Stufe E

N-Methyl-N-{[1-[4-(p-fluorphenoxy)-butyl]-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-acetamid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 1, Stufe D, jedoch unter Ersatz der Verbindung der Stufe C durch die in der Stufe D des Beispiels 21 erhaltenen Verbindung erhält man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 38 %

Stufe F

N-{[1-[4-(p-fluorphenoxy)-butyl]-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-N-methylamin

Man erhitzt 8,5 g der in der Stufe E erhaltenen Verbindung während 20 Stunden in Gegenwart von 80 cm³ konzentrierter Chlorwasserstoffsäure, 80 cm³ Wasser und 260 cm³ Methanol zum Sieden am Rückfluß Man dampft ein, gießt auf Eis, stellt mit Natriumhydroxid alkalisch und extrahiert mit Ether. Nach dem Eindampfen erhält man die gewünschte Verbindung in Form eines Öls.
Ausbeute: 78 %

Stufe G

Titelverbindung

In analoger Weise zu den Stufen F und G des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung und unter Anwendung von chlorwasserstoffhaltigem Ether anstelle von Fumarsäure erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 28 %

Beispiel 22

N-Methyl-N-{[1-[3-(p-fluorphenoxy)-propyl]-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Nach der Verfahrensweise des Beispiels 21, jedoch unter Ersatz des 1-Brom- 4-(p-fluorphenoxy)-butans durch 1-Brom-3-(p-fluorphenoxy)-propan in der Stufe E erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 51 %
Schmelzpunkt: 145ºC
Kristallisationslösungsmittel: Ethylacetat

Spektraleigenschaften

Infrarotspektrum: ν(OH): 3400 cm&supmin;¹
ν(NH&spplus;): 2800 - 1800 cm&supmin;¹
ν(NH-SO&sub2;): 1377, 1142 cm&supmin;¹

Beispiel 23

N-Methyl-N-{1-[5-(p-fluorphenoxyl-3-oxapently]-piperid-4-yl}-(isochinolin- 5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Stufe A

1-Chlor-5-(p-fluorphenoxy)-3-oxapentan

Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 1, jedoch unter Ersatz des 1,4-Dibrombutans durch 1,5-Dichlor-3-oxapentan erhält man das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 53 %

Stufe B

5-(p-Fluorphenoxy)-1-iod-3-oxapentan

Man erhitzt eine Mischung aus 0,1 Mol der in der Stufe A erhaltenen Verbindung und 0,12 Mol Natriumiodid in 100 cm³ Methylethylketon während 24 Stunden zum Sieden am Rückfluß Dann verdampft man das Lösungsmittel, nimmt mit Ether auf, wäscht mit Wasser und dann mit 1N Natriumthiosulfatlösung, trocknet und dampft ein. Man erhält die erwartete Verbindung in Form eines Öls.
Ausbeute: 90 %

Stufe C

Titelverbindung

In analoger Weise zu den Stufe D bis G des Beispiels 1, jedoch unter Verwendung der Verbindung der obigen Stufe B anstelle der Verbindung der Stufe A des Beispiels 1 und unter Ersatz der Fumarsäure durch chlorwasserstoffhaltigen Ether in der Stufe G des Beispiels 1 erhält man die Titelverbindung.
Ausbeute: 47 %
Schmelzpunkt: 210 - 212ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Beispiel 24

N-{[1-[3-(p-Fluorphenylamino)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5- yl)-sulfonamid, Fumarat

Stufe A

1-Brom-2-(fluorphenylaminocarbonyl)-ethan

Man bereitet eine Lösung von0,1 Mol p-Fluoranilin, 14 cm³ Triethylamin und 100 cm³ Benzol. Dann gibt man tropfenweise bei Raumtemperatur eine Mischung aus 17,1 g 3-Brom-propionsäurechlorid und 20 cm³ Benzol zu. Man rührt während 12 Stunden und überführt dann in einen Scheidetrichter. Man trocknet, dampft ein und erhält 21 g der erwarteten Verbindung.
Schmelzpunkt: 136 - 138ºC

Stufe B

{1-[2-(p-Fluorphenylaminocarbonyl)-ethyl]-piperid-4-yl}-carboxamid

Nach der Verfahrensweise der Stufe B des Beispiels 15, jedoch unter Ersatz der in der Stufe A des Beispiels 15 erhaltenen Verbindung durch die in der obigen Stufe A erhaltene Verbindung gewinnt man die gewünschte Verbindung.
Ausbeute: 38 %

Stufe C

4-Aminomethyl-1-[3-(p-fluorphenylamino)-propyl]-piperidin

Man suspendiert 9,5 g der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 300 cm³ Tetrahydrofuran. Dann gibt man mit Hilfe einer Feststoffampulle 0,064 Mol Lithiumaluminiumhydrid zu, gibt erneut 100 cm³ Tetrahydrofuran zu und erhitzt während 12 Stunden zum Sieden am Rückfluß Nach der Behandlung des Reaktionsmediums erhält man 5,5 g eines Öls, welches der gewünschten Verbindung entspricht.
Ausbeute: 65 %

Stufe D

Titelverbindung

Nach der Verfahrensweise der Stufe D des Beispiels 15 und nach der Salzbildung mit Fumarsäure in Ethanol erhält man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 168-170ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Beispiel 25

N-Methyl-N-{1-[3-(p-fluorphenylamino)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Fumarat

Stufe A

4-Ethoxycarbonyl-1-{[3-(p-fluorphenylamino)-3-oxo]-propyl}-piperidin

Man löst 24,6 g der in der Stufe A des Beispiels 24 erhaltenen Verbindung und 15,7 g Isonipecotinsäureethylester in Gegenwart von 13,8 g Kaliumcarbonat in 360 cm³ Aceton. Dann verfährt man in analoger Weise zu der in Stufe B des Beispiels 16 beschriebenen Methode und erhält das gewünschte Produkt.
Ausbeute: 56 %

Stufe B

{1-[3-(p-Fluorphenylamino)-3-oxopropyl]-piperid-4-yl}-N-methyl-carboxamid

Man suspendiert 92 g der in der obigen Stufe A erhaltenen und zuvor verseiften Verbindung in 500 cm³ Methylenchlorid. Dann gibt man in einer einzigen Portion 0,313 Mol Carbonyldiimidazol zu, läßt während 2 Stunden stehen, währenddem man beobachtet, daß das Material nach und nach in Lösung geht. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 33 g Methylamin in 400 cm³ Methylenchlorid zu.
Nach dem Stehenlassen während 48 Stunden überführt man in einen Scheidetrichter und wäscht mit Wasser. Man engt auf die Hälfte ein und filtriert den Niederschlag ab, welcher der erwarteten Verbindung entspricht.
Ausbeute: 46 %

Stufe C

Titelverbindung

Nach der Verfahrensweise der Stufen C und D des Beispiels 24, jedoch unter Verwendung der in der obigen Stufe B erhaltenen Verbindung gewinnt man die Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 174 - 176ºC
Kristallisationslösungsmittel: Methanol

Beispiel 26

N-Ethyl-N-{1-[4-(p-fluorphenoxy)-butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Nach der Verfahrensweise der Stufe A des Beispiels 17, jedoch unter Ersatz der Verbindung des Beispiels 15 durch die Verbindung des Beispiels 13 und des Methyliodids durch Ethyliodid erhält man nach der Salzbildung mit Fumarsäure in Ethanol die Titelverbindung.
Ausbeute: 32,5 %
Schmelzpunkt: 154 - 156ºC
Kristallisationslösungsmittel: Acetonitril

Beispiel 27

N-Methyl-N-{[1-[3-(N-acetyl-p-fluorphenylamino)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Man löst 0,01 Mol der in Beispiel 25 erhaltenen Verbindung und 0,011 Mol Essigsäureanhydrid in 10 cm³ Essigsäure. Dann erhitzt man unter Rühren während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß, gießt in 150 cm³ Wasser und stellt mit 20 %-iger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet und dampft ein. Man löst das erhaltene Öl in 10 cm³ Ethylacetat und bildet das Salz mit chlorwasserstoffhaltigem Ether. Man fällt aus, filtriert und erhält die Titelverbindung.
Ausbeute: 27 %
Schmelzpunkt: 135ºC
Kristallisationslösungsmittel: Ethylacetat

Beispiel 28

N-Methyl-N-{[1-[3-(N-formyl-p-fluorphenylamino)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Hydrochlorid

Man löst 4,6 g der in Beispiel 25 erhaltenen Verbindung, die man zuvor auf 40ºC erhitzt hat, in 24,6 cm³ 88 %-iger Ameisensäure. Man gibt 8,8 cm³ Essigsäureanhydrid zu, läßt während 48 Stunden stehen, gießt auf Eis, stellt alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Nach der Chromatographie über Siliciumdioxid unter Verwendung einer Methylenchlorid/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel dampft man ein und nimmt mit 20 cm³ Ethylacetat auf. Man gibt anschließend 2,2 cm³ 3N Chlorwasserstoff in Ether zu, kühlt ab und filtriert den gebildeten Niederschlag ab, welcher der erwarteten Verbindung entspricht.
Schmelzpunkt: 176 - 178ºC
Kristallisationslösungsmittel: Ethylacetat

Beispiele 29 bis 34

In analoger Weise zu den oben beschriebenen Methoden bereitet man die Produkte der nachfolgenden Beispiele 29 bis 34:

Beispiel 29

N-Methyl-N-{[1-[3-(N-ethoxycarbonyl)-p-fluoruhenylamino)-propyl]-piperid- 4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Beispiel 30

N-Methyl-N-{[1-[3-(N-aminocarbonyl)-p-fluorphenylamino)-propyl]-piperid- 4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Hydrochlorid

Beispiel 31

N-{[3-[3-(p-Fluorphenyl-N-methylamino)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Schmelzpunkt (K): 158ºC

Beispiel 32

N-Methyl-N-{1-[3-(p-fluorphenylcarbonyl)-propyl]-piperid-4-yl-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid

Schmelzpunkt (MK): 118 - 120ºC

Beispiel 33

N-Methyl-N-{1-[3-(N-p-fluorphenyl-N-methylamino)-propyl]-piperid-4-yl]- methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, Dihydrochlorid

Schmelzpunkt (K): 225 - 227ºC

Beispiel 34

N-{2-[1-[2-(p-Fluorphenoxy)-ethyl]-piperid-4-yl]-ethyl}-(isochinolin-5-yl)- sulfonamid, Dihydrochlorid

Schmelzpunkt (K): 158 - 160ºC

Beispiel 35

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen

Die sehr interessanten pharmakologischen und therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit einer Vielzahl von pharmakologischen Untersuchungen nachgewiesen.
Diese Untersuchungen werden in der folgenden Reihenfolge vorgestellt:
I In vitro-Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
A/ Anti-gefäßverengende Wirkung
B/ Myokard-Schutzwirkung
II In vivo-Untersuchungen der erfindungsgemäßen Verbindungen
A/ Wirkung auf die kardio-vaskuläre Reaktivität
B/ Untersuchung der hämodynamischen Wirkung
C/ Wirkung auf Reperfusionsarrhythmien
D/ Wirkung auf den Proliferationsindex nach der Endothel- Freilegung

I IN VITRO-UNTERSUCHUNGEN DER ERFINDUNGSGEMÄSSEN VERBINDUNGEN

A/ Anti-gefäßverengende Wirkung

Material und Methoden

Die Untersuchungen erfolgen an Ringen mit einer Länge von 3 mm von:
- Aorten, die WISTAR-Ratten (325 - 375 g) entnommen worden sind, die mit Natriumpenpentobarbital betäubt worden sind (30 mg/kg bei intraperitonealer Verabreichung)
- Aorten, Mesenteriumsarterien und Ileusarterien, die an neuseeländischen Kaninchen (1,8-2kg) entnommen worden sind, welche ebenfalls mit Natriumpentobarbital betäubt worden sind (30 mg/kg intraperitoneal)
- oder von Kornonararterien von Schweinen, die mit Nesdonal betäubt worden sind (8 mg/kg bei intravenöser Verabreichung).
Die Gefäßringe werden in eine normale oder am Calcium verarmte (+0,2 mM des Chelatbildners EGTA) physiologische Lösung eingetaucht, die auf 37ºC thermostatisiert ist und mit einer Mischung aus 95 % O&sub2; und 5 % CO&sub2; belüftet wird. Die Ringe werden mit einem Spannungsmeßwertaufnehmer STATHAM (UC2-GOULD) verbunden. Die für Jedes Gefäß optimalen Spannungen werden angelegt und es wird eine Stabilisierungsdauer der Präparate von 90 Minuten eingehalten.

a) Anti-gefäßverengende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in physiologischem Medium

Untersuchungsurotokoll

- Die relaxierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen, die in wachsenden Konzentrationen, die alle 15 Minuten verabreicht werden, gegenüber der durch ein Hyperkaliummedium (80 mM KCl, 37 mM NaCl). Noradrenalin (10&supmin;&sup6; M). Endothelin (6 10&supmin;&sup9; M) oder einen Phorbolester (TPA/Phorbol-12-myristat-13-acetat in einer Konzentration von 10&supmin;&sup5; M) induziert worden ist, ermöglicht die Berechnung des IC&sub5;&sub0;-Werts (d.h. der molaren Konzentration, welche die maximale Kontraktion um 50 % inhibiert).
- Die Wirkung der während 15 Minuten präinkubierten erfindungsgemäßen Verbindungen wird ebenfalls bezüglich der Begrenzung der Gefäßkontraktion, die durch PDGF (Platelet Derived Growth Factor) in einer Konzentration von 3 10&supmin;¹¹ M, durch Acetylcholin (3 10&supmin;&sup8; bis 3 10&supmin;&sup5; M) oder durch Sequenzen einer elektrischen Stimulierung verursacht werden, wird ebenfalls bewertet.

Ergebnisse

Die Tabelle (T1) vereinigt die mit den repräsentativen Beispielen der erfindungsgemäßen Verbindungen erhaltenen IC&sub5;&sub0;-Werte gegenüber der Kontraktion der Aorta von Ratten, welche durch ein Hyperkaliummedium induziert worden ist. Konzentration, welche die Kontraktion von Rattenaorten, die durch Kaliumdepolarisation induziert worden ist, um 50 % inhibiert (IC&sub5;&sub0;) TABELLE (T1)
Die Tabellen (T2) und (T3) verdeutlichen die Wirkung der Verbindungen der Beispiele 1 und 17 als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber anderen untersuchten, die Gefäßkontraktion stimulierenden Verbindungen. TABELLE (T2) Anti-gefäßverengende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in normalem physiologischem Medium TABELLE (T3)

b) Anti-gefäßverengende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen in Calcium-freiem Medium

Untersuchungsprotokoll

Die inhibierende Wirkung einer Konzentration der während 30 Minuten inkubierten erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber einer Gefäßkontraktion, die durch Noradrenalin (10&supmin;&sup6; M), Angiotensin (10&supmin;&sup5; M), Endothelin (3 10&supmin;&sup8; M) oder Caffein (10 mM) in an Calcium verarmtem Medium verursacht wird, wird untersucht.

Ergebnisse

Die Tabelle (T4) verdeutlicht die Wirkung der Verbindungen gegenüber der durch Noradrenalin in an Calcium verarmtem Medium verursachten Kontraktion der Kaninchenaorta. TABELLE (T4) Prozentuale Inhibierung der durch Noradrenalin in Calcium-freiem Medium induzierten Kontraktion
Die Tabelle (T5) verdeutlicht die Wirkung der Verbindungen der Beispiele 1 und 17 als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber anderen untersuchten, die Gefäßverengung reizenden Verbindungen ebenfalls in an Calcium verarmtem Medium. TABELLE (T5)

SCHLUSSFOLGERUNG

Die erfindungsgemäßen Derivate üben eine bemerkenswerte inhibierende Wirkung gegenüber der Gefäßkontraktion aus, die durch verschiedene Arten von gefäßverengenden Mitteln verursacht werden (wie Noradrenalin, Angiotensin II, Acetylcholin oder Endothelin) oder durch einen Wachstumsfaktor (wie PDGF), welcher insbesondere ein Eindringen von Calcium und eine Mobilisierung des intrazellulären Calciums in den Zellen der glatten Muskulatur verursachen. Interessanterweise behalten diese Produkte ihre Wirkung auch in Abwesenheit von extrazellulärem Calcium. Sie sind bei den Untersuchungen, welche direkt eine Aktivierung der Proteinkinase C umfassen (Phorbolester) oder eine Mobilisierung des intrazellularen Calciums (Coffein) bei diesen Untersuchungen wirksamer.

B/ Untersuchung der schützenden Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Myokard

a) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf eine Vergiftung des linken Herzohrs vom Meerschweinchen

Untersuchungsprotokoll

Man entnimmt die linken Herzohren von mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg) betäubten Meerschweinchen (350-450 g). Man befestigt die Herzohren an einem Spannungswertaufnehmer STATHAM (UC2-GOULD) und wendet eine Anfangsspannung von 0,5 g an.
Man stimuliert die Herzohren elektrisch bei 1 Hz mit Hilfe von Platinelektroden.
Die Vergiftungen erfolgen entweder durch Zugabe von Uabain (10&supmin;&sup6; M) oder durch Zugabe von Veratridin (10&supmin;&sup5; M).
Man gibt die zu untersuchenden Verbindungen 15 Minuten vor der Zugabe des toxischen Mittels zu.
Die Ergebnisse sind in den Tabelle (T6) und (T7) zusammengestellt. TABELLE (T6) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf eine Uabain-Vergiftung des linken Herzohrs vom Meerschweinchen TABELLE (T7) Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf eine Veratridin- Vergiftung des linken Herzohrs vom Meerschweinchen
Diese pharmakologischen Untersuchungen zeigen, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sich in starkem Maße der Entwicklung der Kontraktur und dem Einfallen der Kontraktion, welche mit den toxischen Wirkungen des Uabains und des Veratridins verbunden sind, entgegenstellen.
So ist die Kontraktur der Herzohren des Meerschweinchens nach einer 30-minütigen Intoxikation mit Uabain in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen nicht signifikant, während sie in ihrer Abwesenheit 50 % der entwickelten Kontraktion überschreitet. Parallel dazu wird die Kontraktionsfähigkeit in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen beibehalten, während sie bei den Kontrolluntersuchungen um 70 % verringert ist.

b) Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ein isoliertes Herz, welches einer Ischämie-Reperfusions-Sequenz unterworfen worden ist

Untersuchungsprotokoll

Man entnimmt das Herz von WISTAR-Ratten (325 - 327 g). Man perfundiert das Herz schnell nach der Methoden von LANGENDORFF mit einem konstanten Druck von 101,3x10² Pa und stimuliert elektrisch bei 5 Hz.
Man unterwirft das Herz einer Ischämle während 30 Minuten (welche durch vollständiges Unterbrechen der Perfusion bewirkt wird), gefolgt von einer Reperfusion während 60 Minuten. Die zu untersuchenden Verbindungen werden 15 Minuten vor der Ischämie verabreicht.
Man zeichnet die isovolumetrischen Kontraktionen mit Hilfe eines Polyethylen-Ballonkatheters auf, der mit einem Druckaufnehmer (P23-GOULD) verbunden ist und der in das linke Ventrikel eingeführt und in der Weise aufgeblasen wird, daß man einen diastolischen Druck zwischen 6,7 10² und 13,3 10² Pa erhält.

Ergebnisse

Die erfindungsgemäßen Verbindungen begrenzen die Entwicklung der Kontraktur im Verlaufe der ischämischen Periode und ermöglichen eine bessere Rückgewinnung der Funktion im Verlaufe der Reperfusion.
Beispielsweise ermöglicht die Verbindung des Beispiels 1 bei einer Konzentration von 8 10&supmin;&sup7; M eine Reduktion der nach Ablauf einer 30-minütigen Ischämie verursachten Kontraktur um 47 % im Vergleich zu den Kontrolluntersuchungen und verbessert die Wiedergewinnung der Funktion der Herzen nach Ablaufen der 60-minütigen Reprefusion um 55 % im Vergleich zu den Kontrolluntersuchungen.

c) Schutzwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf ein einer Hypoxie-Reoxygenierung unterworfenen Herz

Man wendet ein Untersuchungsprotokoll analog jenem an, welches in der vorhergehenden Untersuchung beschrieben ist, ersetzt jedoch die Ischämie-Reperfusionsstufe durch eine Hypoxie von 60 Minuten, die durch Verabreichung einer Gasmischung aus 95 % N&sub2; + 5 % CO&sub2; von dieser Zeitdauer bewirkt wird, welche von einer Reoxygenierungsphase von 30 Minuten gefolgt wird.
Die zu untersuchenden Verbindungen werden 15 Minuten vor der Hypoxieperiode verabreicht.

Ergebnisse

Die erfindungsgemäßen Verbindungen begrenzen bei diesen Bedingungen die Entwicklung der Kontraktur im Verlaufe der Hypoxie ebenfalls und ermöglichen eine bessere Wiedergewinnung der Funktion im Verlaufe der Reoxygenierung. So verringert die Verbindung des Beispiels 17 die bei den Kontrolluntersuchungen entwickelte Kontraktur um 42 % und erhöht die Kontraktion im Vergleich zu den Kontrollherzen nach Ablauf von 30 Minuten Reoxygenierung auf 100 %.

SCHLUSSFOLGERUNG

Es ist somit aus diesen Untersuchungen an dem Myokardgewebe ersichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke Schutzwirkung besitzen, wie es gegenüber einer Überlastung mit intrazellulärem Calcium (Vergiftung mit Uabain oder Veratridin) oder gegenüber Aggressionszuständen, wie einer Ischämie-Reperfusions-Sequenz oder einer Hypoxie-Reoxygenierungs-Sequenz gezeigt werden konnte.

II UNTERSUCHUNG IN VIVO

Es wurden invivo Untersuchungen durchgeführt, um die anti-gefäßverengende und schützende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber Attacken des Myokards zu überprüfen und ihre Schutzwirkung gegenüber Gefäßverletzungen profilerativer Art zu beweisen.

A/ Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die kardiovaskuläre Reaktivität

a) Wirkung der auf intravenösem Wege verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen auf die kardiovaskuläre Reaktivität bei verschiedenen gefäßdrucksteigernden Mitteln

Untersuchungsprotokoll

Nach einer Stabilisierungsperiode von 30 bis 60 Minuten injiziert man lebhaften WISTAR-Ratten auf intravenösem Wege Phenylephrin innerhalb eines Konzentrationsbereichs (zwischen 0 und 16 µg/kg).
Die Ablesung des mittleren Arteriendrucks und der Herzfrequenz erfolgt zu dem Zeitpunkt. da die Wirkung des drucksteigernden Mittels ihr Maximum erreicht. Nach einer Waschperiode von mindestens 2 Stunden wird die zu untersuchende Verbindung auf intravenösem Wege (10 mg/kg) verabreicht, worauf 15 Minuten später eine neue Menge eines Konzentrationsbereichs von Phenylephrin verabreicht wird.
Die gleiche Methodik wird zur Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die drucksteigernde Wirkung von Angiotensin II (0 bis 200 ng/kg) und Vasopressin (0 bis 200 ng/kg) untersucht. Diese Untersuchungen erfolgen an unterschiedlichen Gruppen von Tieren.

Ergebnisse

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung verringern in sehr signifikanter Weise die durch verschiedene, den Gefäßdruck erhöhende Mittel verursachten Druckreaktionen.
Beispielsweise reduziert die Verbindung des Beispiels 17, wenn sie auf intravenösem Wege in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht wird, die drucksteigernde Wirkung von Phenylephrin um 81 %.

b) Wirkung der auf oralem Wege verabreichten erfindungsgemäßen Verbindungen auf die kardiovaskuläre Reaktivität von Phenylephrin

Untersuchungsprotokoll

Man verfährt wie bei dem vorhergehenden Untersuchungsprotokoll beschrieben, ersetzt jedoch die intravenöse Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen durch eine orale Verabreichung (5, 10 und 20 mg/kg) der zu untersuchenden Verbindung. Die Verabreichung von Phenylephrin wird 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 Stunden nach der Verabreichung der Verbindung wiederholt.

Ergebnisse

Nach der oralen Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen ist die Druckreaktion im Vergleich zu der Kontrollgruppe signifikant verringert. Die Analyse zu unterschiedlichen Zeitpunkten der Untersuchung zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabreichung eine gute Wirkung aufweisen und eine lange Wirkungsdauer.
Beispielsweise tritt die inhibierende Wirkung der Verbindung des Beispiels 17 30 Minuten nach ihrer Verabreichung auf, erreicht ihr Maximum nach Ablauf von 2 Stunden (60 %-ige Reduktion der den Gefäßdruck erhöhenden Wirkung von Phenylephrin bei einer Dosis von 20 mg/kg) und behält diese Wirkung während 6 Stunden bei.

B/ Untersuchung der hämodynamischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Ratte

Untersuchungsprotokoll

Nach der Betäubung mit Pentobarbital (60 mg/kg, intraperitoneale Verabreichung) präpariert man die Tiere derart mit Instrumenten, daß man den Arteriendruck, die Herzfrequenz und die Blutgeschwindigkeit in den Nieren, dem Mesenterium und den Muskeln messen kann.
Die Ratten werden künstlich bei 50 Atemzügen/Minute beatmet. Nach einer Stabilsierungsperiode verabreicht man wachsende Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen auf intravenösem Wege bei einem Intervall von 15 Minuten.

Ergebnisse

Die anti-gefäßverengende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen manifestiert sich durch eine Verringerung des Arteriendrucks, der mit einer peripheren Gefäß erweiterung und einer Verringerung der Herzfrequenz bei jenen Tieren verknüpft ist, deren sympathischer Tonus durch die Betäubungsmaßnahme erhöht ist.

C/ Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf Reperfusionsarrhythmien

Untersuchungsprotokoll

Man führt bei WISTAR-Ratten eine Thoraktomie und eine Koronarligatur durch. Nach einer Stabilisierungsdauer von 10 Minuten verabreicht man 2 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung auf intravenösem Wege.
Man zeichnet den Arteriendruck, die Herzfrequenz und das Elektrokardiogramm auf. 5 Minuten nach der Injektion des Produkts wird die Koronarligatur verschlossen.
Die durch diese vollständige Stenose induzierte Myokardischämie manifestiert sich in einer Verringerung des Arteriendrucks und einer Erhöhung des ST- Segments des Elektrokardiogramms. Nach einer Stenosedauer von 5 Minuten wird die Ligatur geöffnet und das Elektrokardiogramm sowie der Arteriendruck werden während der folgenden 10 Minuten aufgezeichnet, wobei man die Verzögerung bis zum Auftreten verschiedener Rhythmusstörungen ebenso mißt wie die Mortalität.

Ergebnisse

Die Reprefusion des ischämischen Herzbereichs führt sehr schnell zum Auftreten von Rhythmusstörungen: Ventrikel-Extrasystolen, Ventrikel-Tachykardien und Ventrikel-Fibrillationen, welche zum Tod des Tieres führen können (4 tote Tiere bei 9 Tieren in der Kontrollgruppe).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine sehr gute Schutzwirkung gegen die Rhythmusstörungen der Reperfusion.
Beispielsweise verzögert die intravenöse Injektion der Verbindung des Beispiels 17 in sehr signifikanten Maß das Auftreten von Ventrikel-Extrasystolen und Ventrikel-Tachykardien.
Bei den mit der Verbindung des Beispiels 17 behandelten Tieren ergeben sich keine Todesfälle und das Auftreten von Ventrikel-Fibrillationen ist zu 100 % verhindert worden.

D/ Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf den Proliferationsindex nach der Endothel-Freilegung

Untersuchungsprotokoll

Man behandelt männliche WISTAR-Ratten mit einem Gewicht von 300 g während 6 Tagen täglich mit 10 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung, die auf oralem Wege gegeben wird.
Nach der Vorbehandlung während 6 Tagen (J6) wird eine Entblößung des Aortaendothels der Tiere mit der folgenden Methode bewirkt:
Nach der Betäubung des Tieres mit Methoxital (Brietal, 60 mg/kg intraperitoneal gegeben) wird eine Embolektomie-Sonde (Fogarty 2F) über die linke Hauptschlagader in die Aorta eingeführt.
Die Deendothelialisierung der Aorta erfolgt durch drei aufeinanderfolgende Passagen der Sonde.
3 Tage nach der Freilegung des Endothels (J9) werden die Tiere getötet und die Aorta entnommen, während 1 Stunde bei 37ºC in einer physiologischen Lösung inkubiert und dann in eine ³H-Thymidin (spezifische Aktivität: 1,48-2,22 TB1/Mol) Krebs-Henseleit-Lösung überführt und dort während 1 Stunde bei 37ºC belassen. Es folgt dann eine 1-stündige Nachinkubationszeit in einer an ³H-Thymidinverarmten Krebs-Henseleit-Lösung.
Nach dem Waschen in einem Tris-EDTA-Puffer wird der Proliferationsindex ausgehend von dem Einbau des ³H-Thymidins berechnet. Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen oder des Trägermaterials per os Endothel-Freilegung Zuführung von ³H-Thymidin

Ergebnisse

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung vermindern den Proliferationsindex der glatten Muskelzellen der Aorta der Ratte, die einer Endotheliumfreilegung unterworfen worden sind, in signifikantem Maße.
Beispielsweise verringern die auf oralem Wege verabreichten Verbindungen der Beispiele 1 und 17 die Proliferation der Zellen der glatten Muskeln um 40 %.

SCHLUSSFOLGERUNG

Die in vivo durchgeführten Untersuchungen bestätigen die bemerkenswerten anti-gefäßverengenden Wirkungen und anti-ischämischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen und verdeutlichen eine wichtige Schutzwirkung gegenüber Proliferationsprozessen in glatten Muskelzellen der Gefäße, welche eine fundamentale Stufe bei der Entwicklung von Gefäßverletzungen darstellt und insbesondere atheromatösen Läsionen und Restenosen nach einem Gefäßverschluß.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):

in der:

n 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4,

m und p ganze Zahlen mit einem Wert von 1 bis 4 mit der Maßgabe,

daß die Summe von m + p 2, 3, 4 oder 5 beträgt.

r eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6,

R&sub1; ein Wasserstoffatom, ein Chloratom oder eine Hydroxylgruppe,

R&sub2; ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, eine Niedrigalkenylgruppe, eine Niedrigalkinylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine Niedrigcycloalkylalkylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine Niedrigphenylalkylgruppe,

X, Y und Z, die gleichartig oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder eine aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Nitrogruppen, Aminogruppen, Cyanogruppen, Acetamidogruppen und Carboxamidogruppen ausgewählte Gruppe oder X und Y oder Y und Z gemeinsam mit den beiden sie tragenden Kohlenstoffatomen des Phenylkerns einen Furan-, Dihydrofuran- oder Benzolring und

U eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe ausgewählt aus:

Carbonyl-, Sulfinyl, Sulfonyl, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-(CH&sub2;)r'-O-, worin r' eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 oder 3 darstellt, -(CH&sub2;)r"-O-(CH&sub2;)r"'-, worin r" und r"' ganze Zahlen mit Werten von 1 oder 2 darstellen und - ,

in der

R&sub3;:

- ein Wasserstoffatom,

- eine Formylgruppe,

- eine Gruppe -A, -CO-A oder -CO-OA, worina eine Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkenylgruppe, Niedrigalkinylgruppe, Cycloalkylgruppe oder Niedrigcycloalkylalkylgruppe,

- eine (CH&sub2;)q-Phenylgruppe oder eine substituierte -(CH&sub2;)q-Phenylgruppe, worin q 0 oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 4 darstellt,

- eine -CO-Phenylgruppe oder eine substituierte -CO-Phenylgruppe,

- eine -CO-O-Phenylgruppe oder eine substituierte -CO-O-Phenylgruppe,

- eine Gruppe -CO-NR&sub4;R&sub5;,

in der R&sub4;, R&sub5;, die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkenylgruppen, Niedrigalkinylgruppen, Phenylgruppen und Niedrigphenylalkylgruppen darstellen,

- oder zusammen mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen gesättigten Ring mit 4 bis 7 Kettengliedern bilden,

wobei der Begriff "substjtuiertlt bezüglich der (CH&sub2;)q-Phenyl- -CO-Phenyl- oder -CO-O-Phenylgruppen bedeutet, daß diese Gruppen durch einen oder mehrere Reste ausgewählt aus Niedrigalkylgruppen, Niedrigalkoxygruppen, Hydroxylgruppen, Halogenatomen und Trifluormethylgruppen substituiert sein können,

- die Begriffe "Niedrigalkyl" und "Niedrigalkoxy" für gesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenstoffgruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome stehen,

- die Begriffe "Niedrigalkenyl" und "Niedrigalkinyl" für ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Gruppen, die 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, stehen,

- der Begriff "Cycloalkyl" für einen gesättigten Kohlenstoffring mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,

deren eventuelle optische Isomeren sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

2. Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, in der m und p jeweils 2 bedeuten, sowie gegebenenfalls deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Methyl-N-{1-[4-(p-fluorphenoxy)- butyl]-piperid-4-yl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Methyl-N-{[1-[3-(p-fluorphenoxy)- propyl]-piperid-4-yl}-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Methyl-N-{[1-[3-(p-fluorphenoxy)- propyl]-pyrrolidin-3-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, dessen optische Isomeren sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-{[1-[3-(p-Fluorphenylamino)-propyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

7. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich N-Methyl-N-{[1-[4-(p-fluorphenyl)butyl]-piperid-4-yl]-methyl}-(isochinolin-5-yl)-sulfonamid, sowie dessen Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man:

- ein Amin der Formel (II):

in der R&sub2;, X, Y, Z, U, n, m, p und r die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einer Verbindung der Formel (III):

in der R&sub1; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (I):

in der R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z, U, n, m, p und r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, die man gegebenenfalls in die Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt oder welche Verbindungen der Formel (I) man gewünschtenfalls mit Hilfe einer Kristallisations- und/oder Chromatographie-Methode reinigt.

9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1,

dadurch gekennzeichnet, daß man

- ein Amin der Formel (II/a):

in der X, Y, Z, U, n, m, p und r die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

mit einer Verbindung der Formel (III):

in der R&sub1; die bezüglich der allgemeinen Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzt, kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/a):

in der R&sub1;, X, Y, Z, U, n, m, p und r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; ein Wasserstoffatom darstellt,

welche Verbindung der Formel (I/a) man mit einer Verbindung der Formel R'&sub2;-Hal, in der R'&sub2; eine Niedrigalkylgruppe, Niedrigalkenylgruppe, Niedrigalkinylgruppe, Cycloalkylgruppe, Niedrigcycloalkylalkylgruppe, Phenylgruppe oder Niedrigphenylalkylgruppe darstellt, umsetzt,

zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/b):

in der R&sub1;, X, Y, Z, U, n, m, p, r und R'&sub2; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I), in der R&sub2; eine Gruppe R'&sub2; darstellt, wobei die Gesamtheit der Derivate der Formeln (I/a) und (I/b) die Gesamtheit der Derivate der allgemeinen Formel (I) darstellt, welche Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) man gegebenenfalls in die Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure in ein Salz überführt, und welche Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) man gewünschtenfalls mit Hilfe einer Kristallisations- und/oder Chromatographie-Methode reinigt.

10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I/c), einem Teil der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1:

in der R&sub1;, R&sub2;, R&sub3;, X, Y, Z, n, m, p und r die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,

dadurch gekennzeichnet, daß man

- ein Amin der Formel (II/b):

in der R&sub2;, X, Y, Z, n, m, p und r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

- mit einer Verbindung der Formel (III)

in der R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen besitzt,

kondensiert zur Bildung einer Verbindung der Formel (I/d):

in der R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z, n, m, p und r die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einem Sonderfall der Verbindungen der Formel (I/c), worin R&sub3; ein Wasserstoffatom darstellt,

welche Verbindung der Formel (I/d) man am Amin mit einer Gruppe der Formel R'&sub3; substituiert, worin R'&sub3; die gleichen Bedeutungen wie R&sub3; besitzt mit Ausnahme des Wasserstoffatoms, so daß man eine Verbindung der Formel (I/e) erhält:

in der R&sub1;, R&sub2;, X, Y, Z, n, m, p, r und R'&sub3; die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, wobei die Verbindungen der Formeln (I/d) und (I/e) die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (I/c) bilden,

welche Verbindungen der Formel (I/c) man gegebenenfalls in die Isomeren auftrennt und gewünschtenfalls mit einer phannazeutisch annehmbaren Säure in die Salze überführt,

welche Verbindungen der Formel (I/c) man gewünschtenfalls mit einer Kristallisations- und/oder Chromatographie-Methode reinigt.

11. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 7 in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen und pharmazeutisch annehmbaren Trägermaterialien oder Bindemitteln.

12. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 11 zur Verwendung bei der Behandlung und der Vorbeugung von Erkrankungen, die eine Folge von oder verknüpft sind mit Phänomenen von Gewebeerkrankungen und insbesondere bei der Behandlung und der Vorbeugung von Myokard- und peripherer Ischämie, von Gefäßerkrankungen, der arteriellen Hypertension, von Herzinsuffizienzen, von Störungen des Herzrhythmus, von mit dem Altern von Arterien und der Atherosklerose verknüpften Störungen, von Stoffwechselerkrankungen, die einen kardiovaskulären Risikofaktor darstellen, von Thrombosen, von Erkrankungen betreffend die glatten Muskeln der Bronchien, des Verdauungstrakts, des Harntrakts und des Uterus, von Situationen von Gewebeerkrankungen, die mit dem Altern, der Ischämie, der Entzündung oder einer Zellwucherung einschließlich einer krebsartigen verknüpft sind, und die auch zur Vorbeugung von Gefäßrestenosen oder -thrombosen nach Bypass- Operationen, der Gefäßerweiterung, insbesondere von Koronargefäßen, oder von anderen Formen der Durchgängigmachung von Gefäßen verwendbar sind.