JPH10265386A - 抗酸化作用を有する抗アレルギー剤 - Google Patents
抗酸化作用を有する抗アレルギー剤Info
- Publication number
- JPH10265386A JPH10265386A JP9085558A JP8555897A JPH10265386A JP H10265386 A JPH10265386 A JP H10265386A JP 9085558 A JP9085558 A JP 9085558A JP 8555897 A JP8555897 A JP 8555897A JP H10265386 A JPH10265386 A JP H10265386A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mmol
- action
- added
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ロイコトリエン産生抑制作用と抗ヒスタミン
作用とを併せもつ経口投与可能な抗アレルギ−剤の提
供。 【解決手段】一般式 【化 １】 〔式中ｎは２〜１０の整数を表わす。〕で示されるハイ
ドロキノン誘導体を含有してなる。
作用とを併せもつ経口投与可能な抗アレルギ−剤の提
供。 【解決手段】一般式 【化 １】 〔式中ｎは２〜１０の整数を表わす。〕で示されるハイ
ドロキノン誘導体を含有してなる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はハイドロキノン誘導
体を含有してなる抗酸化作用を有する抗アレルギー剤に
関する。
体を含有してなる抗酸化作用を有する抗アレルギー剤に
関する。
【０００２】
【従来の技術】現在、アレルギー疾患は急増しており、
気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性
鼻炎と合わせると、特に都市部では１０人に３人が罹患
しているといわれ、この治療は国民的課題である。急増
した原因としては、大気汚染、食品添加物の問題等多数
挙げられているが、その背景についてはいまだ明かでは
なく、また解決できない問題も多い。アレルギーの予防
法の最も根本的なものはアレルゲンの回避ということに
なるが、アレルゲンの同定されているもの（例えばス
ギ）でも、現実的に回避は難しく、さらにアレルゲンの
同定されていない症例および多数のアレルゲンにわたる
症例が多い。近年、気管支喘息については、長時間作用
気管支拡張剤の開発、特に吸入ステロイドの開発によ
り、対症療法として発作のコントロール法が進歩し、症
状の軽減がはかられているが、根本治療には程遠い。
気管支喘息、アトピー性皮膚炎、花粉症、アレルギー性
鼻炎と合わせると、特に都市部では１０人に３人が罹患
しているといわれ、この治療は国民的課題である。急増
した原因としては、大気汚染、食品添加物の問題等多数
挙げられているが、その背景についてはいまだ明かでは
なく、また解決できない問題も多い。アレルギーの予防
法の最も根本的なものはアレルゲンの回避ということに
なるが、アレルゲンの同定されているもの（例えばス
ギ）でも、現実的に回避は難しく、さらにアレルゲンの
同定されていない症例および多数のアレルゲンにわたる
症例が多い。近年、気管支喘息については、長時間作用
気管支拡張剤の開発、特に吸入ステロイドの開発によ
り、対症療法として発作のコントロール法が進歩し、症
状の軽減がはかられているが、根本治療には程遠い。
【０００３】さらに予防治療をめざして各種抗アレルギ
ー薬が開発されてきているが、複雑なアレルギー性疾患
の病態を反映してその生体での有効率は期待に程遠い。
近時、ロイコトリエンＣ4、Ｄ4およびＥ4受容体アンタ
ゴニスト（ＯＮＯ−１０７８）が上市され、これまでの
抗アレルギー薬に優る効果を示し注目されている。しか
し一方では、ロイコトリエンＣ4アンタゴニストが作用
を及ぼさないロイコトリエンＢ4が肥満細胞および好酸
球より産生され、アレルギー症状に深く関わっているこ
とも報告されている。従って、アレルギー症状の発症や
進展に深く関わっているロイコトリエン類の作用を可及
的に抑えるためにはロイコトリエン産生酵素である５―
リポキシゲナーゼの作用を阻害することが最も効果的で
あると考えられている。
ー薬が開発されてきているが、複雑なアレルギー性疾患
の病態を反映してその生体での有効率は期待に程遠い。
近時、ロイコトリエンＣ4、Ｄ4およびＥ4受容体アンタ
ゴニスト（ＯＮＯ−１０７８）が上市され、これまでの
抗アレルギー薬に優る効果を示し注目されている。しか
し一方では、ロイコトリエンＣ4アンタゴニストが作用
を及ぼさないロイコトリエンＢ4が肥満細胞および好酸
球より産生され、アレルギー症状に深く関わっているこ
とも報告されている。従って、アレルギー症状の発症や
進展に深く関わっているロイコトリエン類の作用を可及
的に抑えるためにはロイコトリエン産生酵素である５―
リポキシゲナーゼの作用を阻害することが最も効果的で
あると考えられている。
【０００４】実際これまで種々の５−リポキシゲナーゼ
阻害剤が抗アレルギー剤の候補化合物として提案されて
きた。しかしながら、これらの候補化合物は、in vitro
（試験管内での作用）では極めて強力な５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用を示すものの、in vivo（生体内に作用
したときの作用）ではほとんど抗アレルギー活性を示さ
ず医薬品としての開発が断念されてきた。この理由とし
て強力な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物
のほとんどは、基本骨格としてカテコール骨格を有して
おり、これらカテコール骨格を有する化合物は、肝臓に
おいて、カテコールメチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭ
Ｔ）によりほとんど代謝され、生理活性のない代謝物に
変換されてしまうためと考えられている。実際発明者
も、最も強力な５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてカテ
コール骨格を有するカルコン誘導体を創製した（Ｊ.Me
d．Chem．36、 3904(1993)）が、この化合物を経口で投
与したところ肝臓において代謝されたため、血中には、
未変化体はほとんど検出されないことを見出している。
阻害剤が抗アレルギー剤の候補化合物として提案されて
きた。しかしながら、これらの候補化合物は、in vitro
（試験管内での作用）では極めて強力な５−リポキシゲ
ナーゼ阻害作用を示すものの、in vivo（生体内に作用
したときの作用）ではほとんど抗アレルギー活性を示さ
ず医薬品としての開発が断念されてきた。この理由とし
て強力な５−リポキシゲナーゼ阻害作用を有する化合物
のほとんどは、基本骨格としてカテコール骨格を有して
おり、これらカテコール骨格を有する化合物は、肝臓に
おいて、カテコールメチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭ
Ｔ）によりほとんど代謝され、生理活性のない代謝物に
変換されてしまうためと考えられている。実際発明者
も、最も強力な５−リポキシゲナーゼ阻害剤としてカテ
コール骨格を有するカルコン誘導体を創製した（Ｊ.Me
d．Chem．36、 3904(1993)）が、この化合物を経口で投
与したところ肝臓において代謝されたため、血中には、
未変化体はほとんど検出されないことを見出している。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】そこで本発明者は、鋭
意研究を行った結果、カテコール骨格を有しない新規な
化合物Ｉが、in vitro のみならず、in vivo でも強力
な抗酸化作用（５−リポキシゲナーゼ阻害作用）を有
し、さらに抗ヒスタミン作用を有し、且つ動物での経口
投与試験においても優れた抗アレルギー作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成させたものであり、従って、
本発明の目的は、ロイコトリエン産生抑制作用と抗ヒス
タミン作用とを併せもつ経口投与可能な抗アレルギー剤
を提供することである。
意研究を行った結果、カテコール骨格を有しない新規な
化合物Ｉが、in vitro のみならず、in vivo でも強力
な抗酸化作用（５−リポキシゲナーゼ阻害作用）を有
し、さらに抗ヒスタミン作用を有し、且つ動物での経口
投与試験においても優れた抗アレルギー作用を有するこ
とを見出し、本発明を完成させたものであり、従って、
本発明の目的は、ロイコトリエン産生抑制作用と抗ヒス
タミン作用とを併せもつ経口投与可能な抗アレルギー剤
を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は下記の一般式
【化 ２】 （式中ｎは、２−１０の整数を表わす）で示されるハイ
ドロキノン骨格を有する抗アレルギー化合物に関するも
のであり、この化合物Ｉがロイコトリエン産生抑制作用
および抗ヒスタミン作用を有する経口で有用な抗アレル
ギー活性を有することを見出した。
ドロキノン骨格を有する抗アレルギー化合物に関するも
のであり、この化合物Ｉがロイコトリエン産生抑制作用
および抗ヒスタミン作用を有する経口で有用な抗アレル
ギー活性を有することを見出した。
【０００７】
【実施例】次ぎに本発明の実施例として、試験例および
合成例を挙げる。
合成例を挙げる。
【０００８】試験例１「抗酸化作用（過酸化脂質生成抑
制作用）」 ラット肝ミクロゾームを用いたＡＤＰ／Ｆｅ3 ＋誘発脂
質過酸化反応に対して、 式
制作用）」 ラット肝ミクロゾームを用いたＡＤＰ／Ｆｅ3 ＋誘発脂
質過酸化反応に対して、 式
【化 ３】
【０００９】式
【化 ４】
【００１０】式
【化 ５】
【００１１】式
【化 ６】
【００１２】式
【化 ７】
【００１３】式
【化 ８】
【００１４】上記の式で示される化合物II〜VIIは、濃
度依存的に抑制作用を示した。これらの中でも化合物 I
I、化合物 III、化合物 IV、化合物 Ｖ、化合物 VII
は、陽性対照であるＢＨＴよりも強力な阻害作用を示し
た（図1）。
度依存的に抑制作用を示した。これらの中でも化合物 I
I、化合物 III、化合物 IV、化合物 Ｖ、化合物 VII
は、陽性対照であるＢＨＴよりも強力な阻害作用を示し
た（図1）。
【００１５】試験方法（ ＡＤＰ／Ｆｅ3 ＋誘発脂質過酸
化反応） Kisoらの方法を応用して実施した。すなわち、trihydro
xymethylaminomethane（Tris）−HCl緩衝液（167mM KC
l、７４．４mM Tris、pH7．4）500μlにラット肝ミクロ
ゾーム懸濁液（20mg of protein／ml）100μl、2mM Ｎ
ＡＤＰＨ 100μl、10mM ADP 100μlおよび10％N,N−dim
ethylformamide（ＤＭＦ）水溶液で各濃度に調整した検
体溶液 100μlを加え、37℃で5分間加温した。その後、
100μMＦｅＣｌ3 100μlを加え、37℃で２０分間加温し
た。
化反応） Kisoらの方法を応用して実施した。すなわち、trihydro
xymethylaminomethane（Tris）−HCl緩衝液（167mM KC
l、７４．４mM Tris、pH7．4）500μlにラット肝ミクロ
ゾーム懸濁液（20mg of protein／ml）100μl、2mM Ｎ
ＡＤＰＨ 100μl、10mM ADP 100μlおよび10％N,N−dim
ethylformamide（ＤＭＦ）水溶液で各濃度に調整した検
体溶液 100μlを加え、37℃で5分間加温した。その後、
100μMＦｅＣｌ3 100μlを加え、37℃で２０分間加温し
た。
【００１６】コントロ−ルには、検体溶液の代わりに10
％ DMF水溶液100μlを加えた。また、ブランクには、検
体溶液の代わりに10％DMF水溶液100μlを加え、そしてN
ADPH 100μl、 ＦｅＣｌ3 100μl、 ADP 100μlの代わ
りに水300μlを加えた。氷冷により反応を停止した後、
Ohkawaらの方法に準じ、過酸化脂質量をマロンジアルデ
ヒド量として算出した。
％ DMF水溶液100μlを加えた。また、ブランクには、検
体溶液の代わりに10％DMF水溶液100μlを加え、そしてN
ADPH 100μl、 ＦｅＣｌ3 100μl、 ADP 100μlの代わ
りに水300μlを加えた。氷冷により反応を停止した後、
Ohkawaらの方法に準じ、過酸化脂質量をマロンジアルデ
ヒド量として算出した。
【００１７】すなわち、反応液１mlに8.1% sodium dode
cyl sulfate(ＳＤＳ)水溶液200μl、酢酸緩衝液（0.27M
HClを含む20%AcOHを10M NaOHでpH3.5に調整した）1.5m
lおよび0.8% 2−thiobarbituric acid水溶液1.5mlを加
え、沸騰水浴上で20分間加熱した。加熱後、氷冷により
反応を停止し、n-BuOH−pyridine混液（15：1）4mlを加
え激しく混和した。その後800ｘ ｇで10分間遠心分離し
た後、上清の532nmにおける吸光度を測定した。
cyl sulfate(ＳＤＳ)水溶液200μl、酢酸緩衝液（0.27M
HClを含む20%AcOHを10M NaOHでpH3.5に調整した）1.5m
lおよび0.8% 2−thiobarbituric acid水溶液1.5mlを加
え、沸騰水浴上で20分間加熱した。加熱後、氷冷により
反応を停止し、n-BuOH−pyridine混液（15：1）4mlを加
え激しく混和した。その後800ｘ ｇで10分間遠心分離し
た後、上清の532nmにおける吸光度を測定した。
【００１８】試験例２「5-リポキシゲナーゼ阻害作用
（ロイコトリエン産生抑制作用）」 本試験では、試験例1で最も強力な抗酸化作用を示した
化合物 Ｖ を検体とした。化合物 Ｖ の５-リポキシゲ
ナーゼに対する阻害活性（ＩＣ50）は、6.2μＭであ
り、カテコール骨格を有する陽性対象化合物ＮＤＧＡ
（ＩＣ50＝0.5μＭ）よりもやや弱い活性を示した。
（ロイコトリエン産生抑制作用）」 本試験では、試験例1で最も強力な抗酸化作用を示した
化合物 Ｖ を検体とした。化合物 Ｖ の５-リポキシゲ
ナーゼに対する阻害活性（ＩＣ50）は、6.2μＭであ
り、カテコール骨格を有する陽性対象化合物ＮＤＧＡ
（ＩＣ50＝0.5μＭ）よりもやや弱い活性を示した。
【００１９】試験方法（5-リポキシゲナーゼ阻害作用） Blackhamらの方法を応用して実施した。すなわち、細胞
数が１ ×107cells/mlの濃度になるように、50mMリン酸
緩衝液で調整したRBL-１細胞浮遊液を超音波処理し、細
胞を破壊した。この細胞ホモジネート液500μｌに1％Ｄ
ＭＳＯで各濃度に調整した検体溶液10μｌ、100ｍＭ Ｃ
ａＣｌ2 10μｌおよび10mg／mlアラキドン酸のMeOH溶
液10μlを加え、37℃で3分間加温した。コントロールに
は、検体の代わりに1％DMSO10μlを加えた。また、ブラ
ンクには検体の代わりに1％DMSO10μlを加え、RBL−１
細胞浮遊液の代わりに50mMリン酸緩衝液500μlを加え
た。その後MeOH500μlを加え、氷冷により反応を停止
し、混合した後４℃、2000 X gで15分間遠心分離した。
ついで、下記条件でＨＰＬＣにより上清 10μl中の 5-
HETE量を測定した。
数が１ ×107cells/mlの濃度になるように、50mMリン酸
緩衝液で調整したRBL-１細胞浮遊液を超音波処理し、細
胞を破壊した。この細胞ホモジネート液500μｌに1％Ｄ
ＭＳＯで各濃度に調整した検体溶液10μｌ、100ｍＭ Ｃ
ａＣｌ2 10μｌおよび10mg／mlアラキドン酸のMeOH溶
液10μlを加え、37℃で3分間加温した。コントロールに
は、検体の代わりに1％DMSO10μlを加えた。また、ブラ
ンクには検体の代わりに1％DMSO10μlを加え、RBL−１
細胞浮遊液の代わりに50mMリン酸緩衝液500μlを加え
た。その後MeOH500μlを加え、氷冷により反応を停止
し、混合した後４℃、2000 X gで15分間遠心分離した。
ついで、下記条件でＨＰＬＣにより上清 10μl中の 5-
HETE量を測定した。
【００２０】 HPLC条件： カラム；Cosmosil５C18（4．6x150mm） 移動相；acetonitrile：0.1%acetic acid＝８５：１５ 流速 ；1.0ml／min 検出波長 ；235nm ５−リポキシゲナーゼ活性に対する阻害率は下記の数式
により算出した。
により算出した。
【数 １】 面積；ピーク面積
【００２１】試験例３ 抗ヒスタミン作用 本試験では、試験例1で最も強力な抗酸化作用を示した
化合物 Ｖ を検体とした。塩酸ジフェンヒドラミンを陽
性対照とした化合物 Ｖ のモルモット腸管を用いるマグ
ヌス法による抗ヒスタミン作用を試験した。その結果、
化合物 Ｖ の抗ヒスタミン作用の指標となるｐＡ2は、
6.90であった。
化合物 Ｖ を検体とした。塩酸ジフェンヒドラミンを陽
性対照とした化合物 Ｖ のモルモット腸管を用いるマグ
ヌス法による抗ヒスタミン作用を試験した。その結果、
化合物 Ｖ の抗ヒスタミン作用の指標となるｐＡ2は、
6.90であった。
【００２２】方法（マグヌス法） 一夜絶食させたモルモットを撲殺し、回腸を摘出し約2
ｃｍの長さに切り取り、一端をisotonic transducerに
つるし、他の一端を固定棒に固定した。恒温槽の温度を
37℃に保ち、10mlのTyrode液中にＯ2 ９５％、ＣＯ2 ５
％の混合ガスを通気しながら約30分間放置した後、各濃
度のヒスタミンを注入してトレーニング後、順次濃度の
高いヒスタミンを累積的に投与してヒスタミンの用量反
応曲線を作成した。ついで洗浄後、検体投与下で同様ヒ
スタミンに関する用量反応曲線を求め、ｐＡ2を算出し
た。
ｃｍの長さに切り取り、一端をisotonic transducerに
つるし、他の一端を固定棒に固定した。恒温槽の温度を
37℃に保ち、10mlのTyrode液中にＯ2 ９５％、ＣＯ2 ５
％の混合ガスを通気しながら約30分間放置した後、各濃
度のヒスタミンを注入してトレーニング後、順次濃度の
高いヒスタミンを累積的に投与してヒスタミンの用量反
応曲線を作成した。ついで洗浄後、検体投与下で同様ヒ
スタミンに関する用量反応曲線を求め、ｐＡ2を算出し
た。
【００２３】試験例４ ラット経口投与での抗アレルギ
ー作用（ＰＣＡ法） 経口抗アレルギー薬トラニラストを陽性対象化合物とし
てラットの皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ反応）を
用いて化合物 II−化合物 VII の抗アレルギー作用を評
価した。その結果、化合物 III−化合物 VI は、経口投
与でも抗アレルギー活性を示し、特に化合物 IV、化合
物 Ｖ は、陽性対象化合物よりも強い活性を示した。
ー作用（ＰＣＡ法） 経口抗アレルギー薬トラニラストを陽性対象化合物とし
てラットの皮膚アナフィラキシー反応（ＰＣＡ反応）を
用いて化合物 II−化合物 VII の抗アレルギー作用を評
価した。その結果、化合物 III−化合物 VI は、経口投
与でも抗アレルギー活性を示し、特に化合物 IV、化合
物 Ｖ は、陽性対象化合物よりも強い活性を示した。
【００２４】試験方法 （ＰＣＡ反応による抗アレルギ
ー作用） Kodaらの方法｛Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 8
7, 254(1988)｝に準じた。体重約200ｇのWister系雄性
ラットの背部を剪毛し、48時間homologousＰＣＡ力価が
1：128−1：256を示す抗血清を生理食塩水で希釈して、
その0．1mlを背部に皮内注射した。48時間後、蛋白量で
1mgのDNP−BSAを含む0．5％Evans blue生理食塩液1mlを
尾静脈に注射した。30分後、ラットを放血致死させ、背
部皮膚に生じた色素斑を切り取り、漏出した色素量を求
めた。すなわち、切り取った皮膚を試験管に入れ、1N K
OH 1mlを加え、37℃で一夜放置して色素を溶出させ、こ
れにアセトンと0.6Nリン酸混液（13：5）9mlを加えて振
とうし、不溶物をろ過除去後、620nmでろ液の吸光度を
測定し、色素量を測定した。検体は、0.2％CMC-Naに懸
濁し、ラット体重100g当たり0.5ml投与になるように調
整し、抗原投与2時間前に経口投与した。その結果を図
２に示した。
ー作用） Kodaらの方法｛Int. Arch. Allergy Appl. Immunol. 8
7, 254(1988)｝に準じた。体重約200ｇのWister系雄性
ラットの背部を剪毛し、48時間homologousＰＣＡ力価が
1：128−1：256を示す抗血清を生理食塩水で希釈して、
その0．1mlを背部に皮内注射した。48時間後、蛋白量で
1mgのDNP−BSAを含む0．5％Evans blue生理食塩液1mlを
尾静脈に注射した。30分後、ラットを放血致死させ、背
部皮膚に生じた色素斑を切り取り、漏出した色素量を求
めた。すなわち、切り取った皮膚を試験管に入れ、1N K
OH 1mlを加え、37℃で一夜放置して色素を溶出させ、こ
れにアセトンと0.6Nリン酸混液（13：5）9mlを加えて振
とうし、不溶物をろ過除去後、620nmでろ液の吸光度を
測定し、色素量を測定した。検体は、0.2％CMC-Naに懸
濁し、ラット体重100g当たり0.5ml投与になるように調
整し、抗原投与2時間前に経口投与した。その結果を図
２に示した。
【００２５】合成例１ ハイドロキノン誘導体化合物IIの合成法
【化 ９】
【００２６】(１)トリメチルハイドロキノン（10.0g,66
mmol)と２-ブロム-1-エタノ−ル （8.4g,66mmol）をト
ルエン（40ml）に溶解し、リンモリブデン酸（1.92g）
を加え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて
吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：
ベンゼン＝１：５）にて精製し白色の化合物 VIII（8.0
g,47％,mp105-107℃）を得た。
mmol)と２-ブロム-1-エタノ−ル （8.4g,66mmol）をト
ルエン（40ml）に溶解し、リンモリブデン酸（1.92g）
を加え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて
吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：
ベンゼン＝１：５）にて精製し白色の化合物 VIII（8.0
g,47％,mp105-107℃）を得た。
【００２７】(２)化合物 VIII（１g,3.86mmol）と化合
物 XIV（0.974g,3.86mmol）をアセトニトリル（20ml）
に溶解し、炭酸カリウム（1.08g,7.72mmol）を加え、２
０時間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−
エバポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマ
ト法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色
の化合物 II（0.6g,36％,mp147-149℃）を得た。
物 XIV（0.974g,3.86mmol）をアセトニトリル（20ml）
に溶解し、炭酸カリウム（1.08g,7.72mmol）を加え、２
０時間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−
エバポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマ
ト法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色
の化合物 II（0.6g,36％,mp147-149℃）を得た。
【００２８】〈化合物II〉1HNMR(200MHz,CDCl3)δ2.09
(s,3H)2.12(s,3H)2.15(s,3H)2.44(bs,4H)2.63(bs,4H)2.
79(t,J=5.7Hz,2H)3.95(t,J=5.7Hz,2H)4.18(s,1H)6.43
(s,1H)7.14-7.42(m,10H);MS(EI-DI)430(M＋) 塩酸塩mp142-145℃
(s,3H)2.12(s,3H)2.15(s,3H)2.44(bs,4H)2.63(bs,4H)2.
79(t,J=5.7Hz,2H)3.95(t,J=5.7Hz,2H)4.18(s,1H)6.43
(s,1H)7.14-7.42(m,10H);MS(EI-DI)430(M＋) 塩酸塩mp142-145℃
【００２９】合成例２ ハイドロキノン誘導体化合物IIIの合成法
【化 １０】
【００３０】(１)トリメチルハイドロキノン(7.6g,50mm
ol)と３-ブロム-1-プロパノ−ル （7.0g,50mmol）をト
ルエン(40ml)に溶解し、リンモリブデン酸（1.0g）を加
え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて吸引
濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：酢
酸エチル＝７：１）にて精製し白色の化合物 IX（5.4g,
40％,mp60-62℃）を得た。
ol)と３-ブロム-1-プロパノ−ル （7.0g,50mmol）をト
ルエン(40ml)に溶解し、リンモリブデン酸（1.0g）を加
え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて吸引
濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：酢
酸エチル＝７：１）にて精製し白色の化合物 IX（5.4g,
40％,mp60-62℃）を得た。
【００３１】(２)化合物 IX（１g,3.66mmol）と化合物
XIV（0.924g,3.66mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶
解し、炭酸カリウム（1.01g,7.32mmol）を加え、２０時
間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバ
ポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト法
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の化
合物 III（0.776g,48％,mp47.5-50℃）を得た。
XIV（0.924g,3.66mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶
解し、炭酸カリウム（1.01g,7.32mmol）を加え、２０時
間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバ
ポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト法
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の化
合物 III（0.776g,48％,mp47.5-50℃）を得た。
【００３２】〈化合物III〉1HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.92
(tt,J=6.1Hz,2H)2.11(s,3H)2.13(s,3H)2.17(s,3H)2.44
(bs,4H)2.49(t,J=6.1Hz,2H)2.53(bs.4H)3.84(t,J=6.1H
z,2H)4.18(s,1H)6.47(s,1H)7.10-7.42(m,10H);MS(EI-D
I)444(M＋) 塩酸塩mp211-213℃
(tt,J=6.1Hz,2H)2.11(s,3H)2.13(s,3H)2.17(s,3H)2.44
(bs,4H)2.49(t,J=6.1Hz,2H)2.53(bs.4H)3.84(t,J=6.1H
z,2H)4.18(s,1H)6.47(s,1H)7.10-7.42(m,10H);MS(EI-D
I)444(M＋) 塩酸塩mp211-213℃
【００３３】合成例３ ハイドロキノン誘導体化合物IVの合成法
【化 １１】
【００３４】(１)トリメチルハイドロキノン(2.0g,13.1
mmol)と４-クロロ-1-ブタノ−ル （1.4g,13.1mmol）を
トルエン（20ml）に溶解し、リンモリブデン酸（0.5g）
を加え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて
吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１）にて精製し白色の化合物 Ｘ
（1.4g,44％,mp58-59℃）を得た。
mmol)と４-クロロ-1-ブタノ−ル （1.4g,13.1mmol）を
トルエン（20ml）に溶解し、リンモリブデン酸（0.5g）
を加え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて
吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：
酢酸エチル＝１０：１）にて精製し白色の化合物 Ｘ
（1.4g,44％,mp58-59℃）を得た。
【００３５】(２)化合物 Ｘ（１.0g,4.12mmol）と化合
物 XIV（1.04g,4.12mmol）をアセトニトリル（20ml）に
溶解し、炭酸カリウム（1.14g,8.24mmol）を加え、２４
時間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エ
バポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の
化合物 IV（1.4g,74％,mp46-48℃）を得た。
物 XIV（1.04g,4.12mmol）をアセトニトリル（20ml）に
溶解し、炭酸カリウム（1.14g,8.24mmol）を加え、２４
時間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エ
バポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の
化合物 IV（1.4g,74％,mp46-48℃）を得た。
【００３６】〈化合物IＶ〉1HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.63
-1.78(m,4H)2.12(s,3H)2.16(s,3H)2.21(s,3H)2.36-2.51
(m,10H)3.87(t,J=6.1Hz,2H)4.21(s,1H)6.49(s,1H)7.16-
7.44(m,10H); MS(EI-DI)458(M＋) 塩酸塩mp141-143℃
-1.78(m,4H)2.12(s,3H)2.16(s,3H)2.21(s,3H)2.36-2.51
(m,10H)3.87(t,J=6.1Hz,2H)4.21(s,1H)6.49(s,1H)7.16-
7.44(m,10H); MS(EI-DI)458(M＋) 塩酸塩mp141-143℃
【００３７】合成例４ ハイドロキノン誘導体化合物Ｖの合成法
【化 １２】
【００３８】(１)トリメチルハイドロキノン(1.0g,6.6m
mol)と６-クロロ-1-ヘキサノル （0.9g,6.6mmol）をト
ルエン(20ml)に溶解し、リンモリブデン酸（0.5g）を加
え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて吸引
濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：酢
酸エチル＝14：１）にて精製し白色の化合物 XI（1.02
g,57％,mp44-46℃）を得た。
mol)と６-クロロ-1-ヘキサノル （0.9g,6.6mmol）をト
ルエン(20ml)に溶解し、リンモリブデン酸（0.5g）を加
え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて吸引
濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：酢
酸エチル＝14：１）にて精製し白色の化合物 XI（1.02
g,57％,mp44-46℃）を得た。
【００３９】(２)化合物 XI（１g,3.69mmol）と化合物
XIV（0.932g,3.69mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶
解し、炭酸カリウム（1.01g,7.38mmol）を加え、２０時
間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバ
ポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト法
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の化
合物 Ｖ（0.9g,50％,mp42-43℃）を得た。
XIV（0.932g,3.69mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶
解し、炭酸カリウム（1.01g,7.38mmol）を加え、２０時
間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバ
ポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト法
（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の化
合物 Ｖ（0.9g,50％,mp42-43℃）を得た。
【００４０】〈化合物Ｖ〉1HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.26-
1.82(m,8H)2.13(s,3H)2.16(s,3H)2.21(s,3H)2.33(t,J=
7.3Hz,2H)2.45(m,8H)3.85(t,J=6.6Hz,2H)4.20(s,1H)6.5
0(s,1H)7.15-7.42(m,10H);MS(EI−DI)486(M＋) 塩酸塩mp155-157℃
1.82(m,8H)2.13(s,3H)2.16(s,3H)2.21(s,3H)2.33(t,J=
7.3Hz,2H)2.45(m,8H)3.85(t,J=6.6Hz,2H)4.20(s,1H)6.5
0(s,1H)7.15-7.42(m,10H);MS(EI−DI)486(M＋) 塩酸塩mp155-157℃
【００４１】合成例５ ハイドロキノン誘導体化合物ＶIの合成法
【化 １３】
【００４２】(１)トリメチルハイドロキノン(0.8g,5.26
mmol)と８-ブロム-1-オクタノ−ル（1.1g,5.26mmol）を
トルエン(20ml)に溶解し、リンモリブデン酸（0.5g）を
加え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて吸
引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：酢
酸エチル＝８：１）にて精製し白色の化合物 XII（1.03
g,57％,mp62-64℃）を得た。
mmol)と８-ブロム-1-オクタノ−ル（1.1g,5.26mmol）を
トルエン(20ml)に溶解し、リンモリブデン酸（0.5g）を
加え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて吸
引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留去
後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：酢
酸エチル＝８：１）にて精製し白色の化合物 XII（1.03
g,57％,mp62-64℃）を得た。
【００４３】(２)化合物 XII（2g,5.82mmol）と化合物
XIV（1.47g,5.82mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶
解し、炭酸カリウム（1.61g,11.64mmol）を加え、２０
時間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エ
バポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の
化合物 VI（2.00g,67％,oil）を得た。
XIV（1.47g,5.82mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶
解し、炭酸カリウム（1.61g,11.64mmol）を加え、２０
時間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エ
バポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の
化合物 VI（2.00g,67％,oil）を得た。
【００４４】〈化合物ＶI〉1HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.2-
1.79(m,12H)2.13(s,3H)2.17(s,3H)2.21(s,3H)2.26-2.53
(m,10H)3.85(t,J=6.5Hz,2H)4.21(s.1H)6.51(s,1H)7.16-
7.43(m,10H); MS(EI-DI)514(M＋) 塩酸塩mp179-182℃
1.79(m,12H)2.13(s,3H)2.17(s,3H)2.21(s,3H)2.26-2.53
(m,10H)3.85(t,J=6.5Hz,2H)4.21(s.1H)6.51(s,1H)7.16-
7.43(m,10H); MS(EI-DI)514(M＋) 塩酸塩mp179-182℃
【００４５】合成例６ ハイドロキノン誘導体化合物ＶIIの合成法
【化 １４】
【００４６】(１)トリメチルハイドロキノン(4.0g,26.3
mmol)と10-クロロ-1-デカノ−ル (5.06g,26.3mmol）を
トルエン（30ml）に溶解し、リンモリブデン酸（1.0g）
を加え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて
吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：
酢酸エチル＝20：１）にて精製し白色の化合物 XIII
（6.0g,70％,mp57-58℃）を得た。
mmol)と10-クロロ-1-デカノ−ル (5.06g,26.3mmol）を
トルエン（30ml）に溶解し、リンモリブデン酸（1.0g）
を加え、２４時間還流した。これを、セライトを用いて
吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エバポレ−タ−で減圧留
去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ法（ヘキサン：
酢酸エチル＝20：１）にて精製し白色の化合物 XIII
（6.0g,70％,mp57-58℃）を得た。
【００４７】(２)化合物 XIII（3g,9.18mmol）と化合物
XIV（2.32g,9.18mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶
解し、炭酸カリウム（2.54g,18.36mmol）を加え、２０
時間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エ
バポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の
化合物 VII（3.0g,60％,oil）を得た。
XIV（2.32g,9.18mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶
解し、炭酸カリウム（2.54g,18.36mmol）を加え、２０
時間還流した。これを吸引濾過し、溶媒をロ−タリ−エ
バポレ−タ−で減圧留去後、シリカゲルカラムクロマト
法（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し白色の
化合物 VII（3.0g,60％,oil）を得た。
【００４８】〈化合物ＶII〉1HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.2
1-1.78(m,16H)2.13(s,3H)2.15(s,3H)2.20(s,3H)2.29(t,
J=6.5Hz,2H)2.34-2.44(m,8H)3.86(t,J=6.5Hz,2H)4.19
(s,1H)6.50(s,1H)6.50(s,1H)7.15-7.43(m,10H);MS(EI-D
I)542(M＋) 塩酸塩mp182-185℃
1-1.78(m,16H)2.13(s,3H)2.15(s,3H)2.20(s,3H)2.29(t,
J=6.5Hz,2H)2.34-2.44(m,8H)3.86(t,J=6.5Hz,2H)4.19
(s,1H)6.50(s,1H)6.50(s,1H)7.15-7.43(m,10H);MS(EI-D
I)542(M＋) 塩酸塩mp182-185℃
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成９年５月１３日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】追加
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラット肝ミクロゾームを用いたＡＤＰ／Ｆｅ
３＋誘発脂質過酸化反応に対する化合物Ｉ及びＢＨＴの
効果を示す図である。
３＋誘発脂質過酸化反応に対する化合物Ｉ及びＢＨＴの
効果を示す図である。
【図２】 ラット背部皮膚における４８時間ホウモラガ
ス（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）ＰＣＡ反応に及ぼす化合物
Ｉとトラニストの影響を示す図である。 ─────────────────────────────────────────────────────
ス（ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ）ＰＣＡ反応に及ぼす化合物
Ｉとトラニストの影響を示す図である。 ─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１０年２月２日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小坂 康雄 千葉県松戸市千駄堀1484−23 (72)発明者 江幡 徹士 東京都国立市北二丁目17−16
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中ｎは２〜１０の整数を表わす）で示されるハイド
ロキノン誘導体を含有してなる抗酸化作用を有する抗ア
レルギー剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9085558A JPH10265386A (ja) | 1997-03-21 | 1997-03-21 | 抗酸化作用を有する抗アレルギー剤 |
| DE19811620A DE19811620A1 (de) | 1997-03-21 | 1998-03-17 | Antiallergisches Mittel mit oxidationshemmender Wirkung |
| ES009800585A ES2151383B1 (es) | 1997-03-21 | 1998-03-18 | Derivado de hidroquinona, sus sales de hidrocloruro agente antialergico que lo comprende y farmaco antialergico correspondiente. |
| US09/040,494 US5910499A (en) | 1997-03-21 | 1998-03-18 | Antiallergic agent having an anti-oxidant action |
| FR9803286A FR2761062A1 (fr) | 1997-03-21 | 1998-03-18 | Agent antiallergique a action antioxydante |
| GB9805642A GB2323358B (en) | 1997-03-21 | 1998-03-18 | Antiallergic hydroquinone derivatives |
| IT98MI000575A IT1298771B1 (it) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Agente antiallergico avente un'azione antiossidante |
| CA002232787A CA2232787A1 (en) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | Antiallergic agent having an anti-oxidant action |
| KR1019980009655A KR100258638B1 (ko) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | 항 산화작용을 보유하는 항 알레르기제 |
| CN98108729A CN1201791A (zh) | 1997-03-21 | 1998-03-20 | 具有抗氧剂作用的抗过敏剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9085558A JPH10265386A (ja) | 1997-03-21 | 1997-03-21 | 抗酸化作用を有する抗アレルギー剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10265386A true JPH10265386A (ja) | 1998-10-06 |
Family
ID=13862156
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9085558A Pending JPH10265386A (ja) | 1997-03-21 | 1997-03-21 | 抗酸化作用を有する抗アレルギー剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5910499A (ja) |
| JP (1) | JPH10265386A (ja) |
| KR (1) | KR100258638B1 (ja) |
| CN (1) | CN1201791A (ja) |
| CA (1) | CA2232787A1 (ja) |
| DE (1) | DE19811620A1 (ja) |
| ES (1) | ES2151383B1 (ja) |
| FR (1) | FR2761062A1 (ja) |
| GB (1) | GB2323358B (ja) |
| IT (1) | IT1298771B1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060275516A1 (en) * | 2005-06-02 | 2006-12-07 | Ram A N S | Compositions and methods for the treatment of allergic rhinitis |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2899436A (en) * | 1959-08-11 | chjch | ||
| FR1212015A (fr) * | 1957-03-27 | 1960-03-21 | Union Chimique Belge Sa | Nouveaux dérivés de la nu-mono-benzhydryl-pipérazine et leur procédé de préparation |
| FR2584402B2 (fr) * | 1985-07-04 | 1987-10-09 | Cortial | Nouveaux derives d'(arylpiperazinylethylaminoethoxy)-4 phenols, leur methode de preparation et leur application therapeutique |
| DE3564683D1 (en) * | 1984-08-07 | 1988-10-06 | Cortial | 4-(arylpiperazinylethylaminoethoxy) phenol derivatives, process for their preparation and their therapeutical application |
| DE3600390A1 (de) * | 1986-01-09 | 1987-07-16 | Hoechst Ag | Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel |
| US5432179A (en) * | 1991-07-19 | 1995-07-11 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives and pharmaceuticals containing the same |
| FR2681324B1 (fr) * | 1991-09-18 | 1993-10-29 | Adir Cie | Nouveaux derives de la trimetazidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant. |
| AUPN977296A0 (en) * | 1996-05-10 | 1996-06-06 | Monash University | Pharmaceutical agents |
-
1997
- 1997-03-21 JP JP9085558A patent/JPH10265386A/ja active Pending
-
1998
- 1998-03-17 DE DE19811620A patent/DE19811620A1/de not_active Withdrawn
- 1998-03-18 US US09/040,494 patent/US5910499A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-18 ES ES009800585A patent/ES2151383B1/es not_active Withdrawn - After Issue
- 1998-03-18 FR FR9803286A patent/FR2761062A1/fr active Pending
- 1998-03-18 GB GB9805642A patent/GB2323358B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-20 CN CN98108729A patent/CN1201791A/zh active Pending
- 1998-03-20 CA CA002232787A patent/CA2232787A1/en not_active Abandoned
- 1998-03-20 KR KR1019980009655A patent/KR100258638B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-20 IT IT98MI000575A patent/IT1298771B1/it active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IT1298771B1 (it) | 2000-02-02 |
| CA2232787A1 (en) | 1998-09-21 |
| ES2151383A1 (es) | 2000-12-16 |
| KR19980080495A (ko) | 1998-11-25 |
| DE19811620A1 (de) | 1998-09-24 |
| FR2761062A1 (fr) | 1998-09-25 |
| GB2323358A (en) | 1998-09-23 |
| GB9805642D0 (en) | 1998-05-13 |
| CN1201791A (zh) | 1998-12-16 |
| ITMI980575A1 (it) | 1999-09-20 |
| KR100258638B1 (ko) | 2000-07-01 |
| GB2323358B (en) | 2000-10-25 |
| US5910499A (en) | 1999-06-08 |
| ES2151383B1 (es) | 2001-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2153979C (en) | Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents | |
| JP2693576B2 (ja) | 置換された４―（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル酢酸誘導体及びその塩の製造方法 | |
| US5607966A (en) | Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs | |
| CN1140500C (zh) | 某些5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物 | |
| JP2003507369A (ja) | レチノイド様生物学的活性を有するテトラヒドロキノリン誘導体 | |
| JPH01501310A (ja) | カルボン酸薬物のプロドラッグ誘導体 | |
| RU2007109778A (ru) | Новые биароматические соединения, которые активируют рецепторы типа ppar, и их применение в косметических и фармацевтических композициях | |
| NZ224079A (en) | 3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzene derivatives substituted by various amide substituents and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5347036A (en) | Substituted di-t-butylphenols | |
| US4578481A (en) | Pyrrolacetic amides having antiinflammatory activity | |
| JP2003507375A (ja) | レチノイド様剤としてのジヒドロアミノベンゾ［ｂ］および［ｃ］フラン | |
| JPH0819125B2 (ja) | 新規なベンゾチオフェンおよびベンゾフラン誘導体 | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| US4423056A (en) | 5(Aminomethyl)-4,5,6,7-tetrahydro[d]thiazole containing compositions for and medical use in treating circulatory insufficiencies | |
| EP0334119B1 (en) | Compounds for inhibiting the biosynthesis of lipoxygenase-derived metabolites of arachidonic acid | |
| JP2856548B2 (ja) | チオナフタレン誘導体およびその製法並びにそれを含む抗アレルギー剤 | |
| US3816443A (en) | 4-(benzothiazol-2-yl)fluoro phenyl-acetic acids | |
| JPH10265386A (ja) | 抗酸化作用を有する抗アレルギー剤 | |
| CA2010261A1 (en) | Hydroxyalkane carboxylic acid derivatives, their production and use | |
| US4757078A (en) | Cyclic aryl hydroxamic acids, derivatives thereof and method of use as anti-allergy agents | |
| Buckle et al. | N-benzylpiperazino derivatives of 3-nitro-4-hydroxycoumarin with H1 antihistamine and mast cell stabilizing properties | |
| US4152449A (en) | 2-Vinyl-chromones and pharmaceuticals therewith | |
| JP2705937B2 (ja) | 芳香族誘導体およびその製造法 | |
| CA2487165C (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| JPS6270351A (ja) | 置換ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル類 |