FR2761062A1

FR2761062A1 - Agent antiallergique a action antioxydante

Info

Publication number: FR2761062A1
Application number: FR9803286A
Authority: FR
Inventors: Toshio Satoh; Tetsuo Ebata; Yasuo Kosaka
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1997-03-21
Filing date: 1998-03-18
Publication date: 1998-09-25
Also published as: ES2151383B1; ES2151383A1; CN1201791A; IT1298771B1; US5910499A; JPH10265386A; DE19811620A1; ITMI980575A1; GB2323358B; GB2323358A; KR100258638B1; CA2232787A1; KR19980080495A; GB9805642D0

Abstract

Il s'agit d'un agent antiallergique à action inhibitrice de la production de leucotriène et à action antihistaminique qui peut être administré par voie orale ; l'agent antiallergique comprend un dérivé de l'hydroquinone dont la formule générale est la suivante : (CF DESSIN DANS BOPI) (où n représente un nombre entier de 2 à 10) . *

Description

-1 -

AGENT ANTIALLERGIQUE A ACTION ANTIOXYDANTE

CONTEXTE DE L'INVENTION

1. Domaine de l'invention Cette invention porte sur un agent antiallergique à action antioxydante incluant un

dérivé de l'hydroquinone.

2. Description du contexte

Actuellement, les maladies allergiques se développent rapidement notamment en L0 zones urbaines. Trois personnes sur dix souffrent de maladies allergiques telles que la bronchite asthmatique, la dermatose atopique, la pollinose et la rhinite allergique, dont le traitement pose un problème au niveau national. Cet accroissement rapide est provoqué par la pollution de l'air, les additifs alimentaires et de nombreux autres facteurs, quoi qu'il en soit le contexte n'a pas encore été élucidé, et certains de ces problèmes restent difficiles à résoudre. La meilleure prévention des allergies consiste à éviter les allergènes, mais en réalité il est difficile d'échapper même aux allergènes identifiés (le Cryptomeria japonica, par exemple); et il existe de nombreux cas o l'allergène n'est pas identifié ou bien des allergènes de toute sorte sont impliqués. Des méthodes permettant de combattre les crises de bronchites asthmatiques ont été développées récemment afin de réduire les symptômes; ceci grâce au développement d'un bronchodilatateur à longue action, en particulier un

stéroïde inhalant, mais nous sommes loin du traitement définitif.

Nombre de médicaments antiallergiques ont été développés à des fins de traitement préventif, mais leur validité dans le corps humain, reflétant la complexité des maladies allergiques, est loin d'atteindre le niveau souhaitable. Des antagonistes récepteurs des leucotriènes C4, D4 et E4 (ONO-1078) ont été commercialisés récemment. Ceux-ci ont attiré l'attention car leur impact s'est avéré meilleur que celui des médicaments antiallergiques classiques. Par ailleurs, il a été démontré que le leucotriène B4, qui n'est pas affecté par l'antagoniste du leucotriène C4, est produit par les mastocytes et les acidocytes et est très actif dans les symptômes d'allergie. Par conséquent, il est reconnu comme étant le plus efficace pour inhiber l'action du 5-lipoxygénase qui est un enzyme producteur de 2- leucotriènes, afin de contrôler autant que possible l'effet des leucotriènes largement

impliqués dans l'apparition et de l'évolution des symptômes allergiques.

En effet, divers inhibiteurs des 5-lipoxygénases ont été proposés comme composés d'agents antiallergiques. Cependant, bien que ces composés fassent preuve de très fortes propriétés inhibitrices de 5- lipoxygénase in vitro (effet montré en éprouvette), ils font à peine preuve d'une activité antiallergique in vivo (effet produit dans un corps vivant) et, de ce fait, le développement de cette voie médicamenteuse a été abandonné. On considère que le squelette de base de presque tous les composés à forte action inhibitrice de 5-lipoxygénase est un squelette catéchol et ces composés à squelette catéchol sont presque entièrement _0 transformés en métabolites inactifs du point de vue physiologique en raison du métabolisme par transférase méthyle catéchol (COMT) dans le foie. En fait, I'inventeur a produit un dérivé du chalcone doté pour la première fois d'un squelette catéchol qui est le plus fort inhibiteur de la 5-lipoxygénase (J. Med. Chem, 36, 3604(1993)), mais a découvert que le composé, administré par voie orale, était métabolisé dans le foie et que ce composé inchangé était peu

détecté dans le sang.

RESUME DE L'INVENTION

Suite à des études approfondies, I'inventeur a trouvé que le nouveau Composé I qui ne possède pas de squelette catéchol, fait preuve d'une forte action antioxydante (action 2 0 inhibitrice de 5-lipoxygénase) non seulement in vitro mais également in vivo et que, de plus, il possède une action antihistaminique et a fait preuve d'une action antiallergique excellente dans les essais sur un animal avec administration par voie orale, et a complété l'invention actuelle. Par conséquent, l'un des objectifs de cette invention est de fournir un agent antiallergique présentant à la fois une action inhibitrice contre la production de leucotriènes

2 5 et une action antihistaminique et pouvant s'administrer par voir orale.

BREVE DESCRIPTION DES SCHEMAS

La Figure 1 schématise l'effet du Composé I et celui du BHT sur la réaction de

peroxydation des lipides induite par ADP/Fe 3+ dans un microsome de foie de rat.

La Figure 2 schématise l'effet du Composé I et celui du tranilast sur une réaction - 3- d'anaphylaxie passive allogénique (PCA) homologue sur 48 heures sur la peau du dos d'un rat.

DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION

Cette invention concerne un composé antiallergique dont le squelette d'hydroquinone est représenté par la formule générale suivante

HO O -(CH2)= __ CH I

b (dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 10). Le Composé I s'avère présenter un effet inhibiteur contre la production de leucotriènes, une action antihistaminique et une action

antiallergique utile par voie orale.

EXEMPLES

Des exemples d'essais et des exemples de synthèses seront donnés comme exemples

de la présente invention.

Exemple Test 1 [Action antioxydante (action inhibitrice de la production de peroxyde de 2 0 lipide)] Les composés Il-VII représentés par les formules suivantes formule HO O -(CH2) 2__C Il -4 - formule

HO 0O -(CH2)3 _ CH

formule

\ /

HO 0 -(CH2) 4 CH IV

formule

HO O -(CH2) 6 _J{ \ -CH V

v formule

HO O - (CH2) _ CH VI

2 0 formule

HO 0O - (CH2) 10_ CH V

VII - 5- ont fait preuve d'une action inhibitrice, dépendant de la concentration, sur une réaction de peroxydation des lipides induite par ADP/Fe3 sur un microsome de foie de rat. Parmi ceux-ci, les Composé II, Composé III, Composé IV et Composé V ont fait preuve d'une action inhibitrice plus forte que celle du BHT, utilisé comme produit positif de référence (Figure 1). Méthode de l'essai (réaction de peroxydation des lipides induite par ADP/Fe 3+) La méthode de Kiso et ai a été utilisée. C'est-à-dire que 100 p I d'une suspension d'un microsome de foie de rat (20 mg de protéine/ml), 100 p. I de 2 mM de NADPH, 100 p. I de 10 mM d'ADP et 100 p. I d'une solution spécimen dont la concentration a été vérifiée avec une solution aqueuse de 10 % de N,N- diméthylformamide (DMF), ont été ajoutés à une solution tampon de 500 p. lI de trihydroxyméthylaminométhane (Tris)-HCI (167 mM de KCI, 74,4 mM Tris, pH 7,4) et chauffés à 37 C pendant 5 minutes. Ensuite 100 p. I de 100 p.M de FeCI3 ont

été ajoutés à cette solution et celle-ci a été chauffée à 37 C pendant 20 minutes.

p. I d'une solution aqueuse de 10 % de DMF ont été ajoutés à une solution de référence, remplaçant la solution spécimen. 100 p. I d'une solution aqueuse de 10 % de DMF, remplaçant la solution spécimen, ont été ajoutés à une solution neutre, et 300 p. I d'eau ajoutés à la place des 100 p. I de NADPH, ainsi que 100 p. I de FeCI3 et 100 pi I d'ADP. La réaction a été arrêtée par refroidissement avec de la glace et la quantité de peroxyde de lipide a été calculée

sous forme de malondialdéhyde selon la méthode de Ohkawa et ai.

C'est-à-dire que 200 p. I d'une solution aqueuse de 8,1 % de sulfate de sodium dodecyle (SDS), 1,5 ml d'une solution tampon d'acide acétique (20 % d'AcOH contenant 0,27 M de HCI ont été contrôlés par 10 M de NaOH afin d'obtenir un pH de 3,5), et 1,5 ml d'une solution aqueuse d'acide 2thiobarbiturique ont été ajoutés à 1 ml du mélange de réaction et chauffés dans un bain d'eau bouillante pendant 20 minutes. Après chauffage, la réaction a été arrêtée par refroidissement avec de la glace et 4 ml d'un mélange de n-BuOH-Pyridine en solution (15:1) ont été ajoutés et mélangés avec vigueur. Ensuite, le mélange a été soumis à une centrifugation à 800 x g pendant 10 minutes et les propriétés absorbantes du liquide

surnageant ont été mesurées à 532 nm.

Exemple Test 2 [action inhibitrice de la 5-lipoxygénase (action inhibitrice de la 3 0 production de leucotriène)] - 6- Le Composé V ayant fait preuve de la plus forte action antioxydante dans l'Exemple Test 1, a été utilisé comme spécimen dans cet essai. L'activité inhibitrice (ICo) du composé V envers la 5-lipoxygénase a atteint 6,2 ILM, et a été légèrement plus faible que celle du

composé positif de référence NDGA à squelette catéchol (IC5o,=0,5 FM).

Méthode de l'essai (action inhibitrice de la 5-lipoxygénase) La méthode de Blackham et ai. a été utilisée. C'est-à-dire qu'une solution de cellules RBL-1 en suspension, ajustée avec 50 mM de phosphate tampon afin que le nombre de cellules soit de 1 x 107 cellules/ml, a été soumise à un traitement supersonique et les cellules ont été brisées. A 500 l1 de la solution homogénéisée de cellules ont été ajoutés 10 kI d'une solution spécimen, dont la concentration a été ajustée avec 1 % de DMSO afin d'obtenir des concentrations différentes, 10 gl de 100 mM de CaCI2 et 10 j.l d'une solution de 10 mg/ml d'acide arachidonique dans MeOH et chauffés à 37 C pendant 3 minutes. A une solution de référence on a ajouté 10 pil d'une solution à 1 % de DMSO à la place du spécimen. On a ajouté 10 pI d'une solution à 1 % de DMSO à une solution neutre à la place de la solution spécimen et 500 pi d'une solution tampon de 50 mM de phosphate ajoutés au lieu de la suspension de cellules RBL-1. Ensuite 500 pi de MeOH ont été ajoutés et le mélange refroidi avec de la glace pour arrêter la réaction. Ceci a été suivi d'un mélange et d'une centrifugation à 2000 x g pendant 15 minutes. Ensuite, la quantité de 5- HETE a été calculée dans 10 pI du

liquide surnageant en utilisant HPLC dans les conditions suivantes.

Conditions HPLC: colonne; Cosmosil 5C,8 (4,6 x 150 mm) phase mobile; acétonitrile: 0,1 % d'acide acétique = 85:15 débit; 1,0 ml/mn longueur d'onde de détection; 235 nm

2 5 Le rapport inhibition/activité 5-lipoxygénase a été calculé selon la formule suivante.

spécimen - neutre Proportion d'inhibition (%) = [ 1 ----------------------------] x 100 référence - neutre

secteur; secteur de crête.

3 0 Exemple Test 3 - Action antihistaminique - 7- Le composé V ayant montré la meilleure action antioxydante dans l'Exemple Test 1, a été utilisé comme spécimen dans cet essai. L'action antihistaminique du Composé V a été testée dans les intestins d'un cochon d'Inde suivant la méthode de Magnus en utilisant l'hydrochlorure de diphenhydramine comme référence positive. Le pA2 representant un indice de l'action antihistaminique du composé V a atteint 6,90. Méthode (méthode de Magnus) Un cochon d'Inde, à la diète depuis la veille, a été tué et l'iléum excisé sur 2 cm environ et une extrémité suspendue dans un appareil a transduction isotonique, l'autre extrémité étant

fixée à une tige fixe. La température du bain à température contrôlée, a été maintenue à 37 C.

o L'iléum est resté dans ce bain pendant environ 30 minutes alors qu'un mélange gazeux composé de 95 % d'O2 et de 5 % de CO2 était introduit dans 10 ml de solution de Tyrode et l'histamine injectée à des concentrations différentes pour l'expérience, permettant d'obtenir une courbe de réaction aux dosages grâce à l'administration cumulée d'histamine afin d'augmenter la concentration. Après lavage, une courbe des réactions aux dosages par rapport à l'histamine a été dressée de façon similaire lors de l'administration du spécimen et le

pA2 calculé.

L'Exemple Test 4 - Action antiallergique sur un rat après l'administration du produit par voie orale (méthode PCA) Les actions antiallergiques des Composé II - Composé VII ont été évaluées en utilisant la réaction anaphylactique cutanée d'un rat (réaction PCA) en employant le tranilast, agent antiallergique administré par voie orale, comme composé de référence positif. Les composés III - VI ont fait preuve d'une activité antiallergique même par voie orale et notamment les composé IV et V ont montré une activité plus grande que celle du composé de référence positif. 2 5 Méthode de l'essai (action antiallergique par réaction PCA)

L'essai a été réalisé suivant la méthode de Koda et ai, {Int. Arch. Allergy Appl.

Immunol. 87, 254 (1988)}. Le dos d'un rat mâle de souche Wistar, pesant environ 200 g, a été rasé. On lui a injecté, par voie intracutanée dans le dos, 0,1 ml d'un antisérum présentant une force allogénique homologue PCA de 1:128 - 1:256 sur 48 heures, dilué dans une solution 3 0 physiologique saline. Après 48 heures, 1 ml de solution bleue physiologique saline d'Evans à 0,5 %, contenant de la DNP-BSA à hauteur de 1 mg de protéine, a été injecté dans la veine caudale. Apres 30 minutes, le rat a été tué par exsanguination et la tache pigmentaire générée - 8- sur la peau du dos a été coupée et la quantité de pigment transsudé a été déterminée. C'est à dire que la peau coupée a été mise dans une éprouvette en y ajoutant 1 ml de 1 N KOH et en la laissant ainsi reposer une nuit à 37 C afin de pratiquer l'élution du pigment, et 9 ml d'un mélange d'acétone et de 0,6 N d'acide phosphorique (mélangé à 13:5) ont été ajoutés et ce mélange secoué. Ensuite, les substances insolubles ont été filtrées et les propriétés d'absorbtion du filtrat ont été mesurées à 620 nm et la quantité de pigment déterminée. Le spécimen a été mis en suspension dans 0,2 % de CMC-Na, et contrôlé afin que celui-ci soit administré au rat selon la quantité suivante: 0,5 ml pour 100 g de poids du rat, par voie orale 2

heures avant l'antigène. Les résultats sont donnés dans la Figure 2.

Exemple de synthèse 1 Méthode de synthèse du Composé II, dérivé de l'hydroquinone nO - (CHa) 2 - Br + NU 0)O 0 - (CH) -N - C

VIII XIV II

(1) Le triméthylehydroquinone (10,0 g, 66 mmole) et du 2-bromo-1-éthanol (8,4 g, 66 mmole) ont été dissous dans du toluène (40 ml), ensuite de l'acide phosphomolybdique (1,92 g) a été ajouté et soumis à un reflux pendant 24 heures. Ensuite, le tout a été filtré par aspiration en utilisant un Celite et le solvant a été enlevé par évaporation rotative sous pression réduite et purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloiïde de silice

(hexane:benzène = 1:5) afin d'obtenir le composé blanc VIII (8.0 g, 47 %, mp 105-107 C).

(2) Le Composé VIII (1 g, 3,86 mmole) et le Composé XIV (0,924 g, 3,86 mmole) ont été dissous dans de l'acétonitrile (20 ml) et du carbonate de potassium a été ajouté (1,08 g, 7,72 mmole) et soumis à un reflux pendant 20 heures. Ensuite, le tout a été filtré par aspiration et le solvant enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloïde de silice (hexane:acétate d'éthyle=2:1) pour

obtenir le composé blanc Il (0,6 g, 36 %, mp 147-149 C).

<Composé II > - 9- 1HNMR (200 Mhz, CDCI3) 8 2,09 (s, 3H) 2,12 (s, 3H) 2, 15 (s, 3H) 2,44 (bs, 4H) 2,63 (bs, 4H) 2,79 (t, J=5,7 Hz, 2H) 3,95 (t, J=5,7 Hz, 2H) 4,18 (s, 1H) 6,43 (s, 1H) 7,14 - 7,42 (m, 10H); MS (El - Dl) 430 (M+) Hydrochlorure mp 142-145 C Exemple de synthèse 2 Méthode de synthèse du Composé III, dérivé de l'hydroquinone HO O- (CH2) 3 - Br + m< O - (CH2)3 NjNP

IX XIV III

(1) Le triméthylehydroquinone (7,6 g, 50 mmole) et du 3-bromo-1-propanol (7,0 g, 50 ol) ont été dissous dans du toluène (40 ml) et de l'acide phosphomolybdique (1,0 g) ajouté et soumis à un reflux pendant 24 heures. Il a été filtré par aspiration en utilisant un Celite et le solvant a été enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloïde de silice (hexane:acétate d'éthyle=7:1) pour

obtenir le composé blanc IX (5,4 g, 40 %, mp 60-62 C).

(2) Le Composé IX (1 g, 3,66 mmole) et le Composé XIV (0,924 g, 3,66 mmole) ont été dissous dans de l'acétonitrile (20 ml) et du carbonate de potassium a été ajouté (1,01 g, 7,32 mmole) et soumis à un reflux pendant 20 heures. Ensuite, il a été filtré par aspiration et le solvant enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloïde de silice (hexane:acétate d'éthyle=2:1) pour obtenir le

composé blanc III (0,776 g, 48 %, mp 47,5-50 C).

<Composé III > 'HNMR (200 Mhz, CDCI3) 8 1,92 (tt, J=6,1 Hz, 2H) 2,11 (s, 3H) 2,13 (s, 3H) 2,17 (s, 3H) 2,44 (bs, 4H) 2,49 (t, J=6,1 Hz, 2H) 2, 53 (bs, 4H) 3,84 (t, J=6,1 Hz, 2H) 4,18 (s, 1H) 6,47 (s, 1H) 7,10 - 7,42 (m, 10H); MS (El - Dl) 444 (M)

- 10 -

Hydrochlorure mp 211-213 C Exemple de synthèse 3 Méthode de synthèse du Composé IV, dérivé de l'hydroquinone HO O- (CH2)4 - Cl+ R c O - (CH,),

X XIV IV

(1) Le triméthylehydroquinone (2,0 g, 13,1 mmole) et du 4-chloro-1butanol (1,4 g, 13,1 mmole) ont été dissous dans du toluène (20 ml) et de l'acide phosphomolybdique (0,5 g) ajouté et soumis à un reflux pendant 24 heures. Il a été filtré par aspiration en utilisant un Celite et le solvant enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloide de silice (hexane:acétate d'éthyle=10:1) pour

obtenir le composé banc X (1,4 g, 44 %, mp 58-59 C).

(2) Le Composé X (1,0 g, 4,12 mmole) et le Composé XIV (1,04 g, 4,12 mmole) ont été dissous dans de I'acétonitrile (20 ml) et du carbonate de potassium a été ajouté (1,14 g, 8,24 mmole) et soumis au reflux pendant 24 heures. Ensuite il a été filtré par aspiration et le solvant a été enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloide de silice (hexane:acétate d'éthyle=2:1) pour obtenir le

composé blanc IV (1,4 g, 74 %, mp 46-48 C).

2 0 <Composé IV > HNMR (200 Mhz, CDCI3) 8 1,63-1,78 (m, 4H) 2, 12 (s, 3H) 2,16 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 2,36-2,51 (m, 10H) 3,87 (t, J=6,1 Hz, 2H) 4,21 (s, 1H) 6,49 (s, 1H) 7,16 - 7,44 (m, 10H); MS (El - DI) 458 (MI) Hydrochlorure mp 141-143 C 2 5 Exemple de synthèse 4

- 11 -

Méthode de synthèse du Composé V, dérivé de l'hydroquinone HO O - (CH,), Cl+ QN CH -->HO - C-N} - CH Xl XIV V (1) Le triméthylehydroquinone (1,0 g, 6,6 mmole) et du 6-chloro-1- hexanol (0,9 g, 6,6 mmole) ont été dissous dans du toluène (20 ml) et de l'acide phosphomolybdique (0,5 g) ajouté et soumis à un reflux pendant 24 heures. Il a été filtré par aspiration en utilisant un Celite et le solvant enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloide de silice (hexane:acétate d'éthyle=14:1) pour

obtenir le composé blanc Xl (1,02 g, 57 %, mp 44-46 C).

(2) Le Composé Xl (1 g, 3,69 mmole) et le Composé XIV (0,932 g, 3,69 mmole) ont été dissous dans de I'acétonitrile (20 ml) et du carbonate de potassium (1,01 g, 7,38 mmole) a été ajouté et soumis au reflux pendant 20 heures. Ensuite il a été filtré par aspiration et le solvant enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloide de silice (hexane:acétate d'éthyle=2:1) pour obtenir le

composé blanc V (0,9 g, 50 %, mp 42-43 C).

<Composé V > 'HNMR (200 Mhz, CDCI3) 8 1,26-1,82 (m, 8H) 2,13 (s, 3H) 2,16 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 2,33 (t, J=7,3 Hz, 2H) 2,45 (m, 8H)) 3,85 (t, J=6,6 Hz, 2H) 4,20 (s, 1H) 6,50 (s, 1H) 7,15 - 7,42 (m, H); MS (El - Dl) 486 (M+) Hydrochlorure mp 155-157 C Exemple de synthèse 5 Méthode de synthèse du Composé VI, dérivé de l'hydroquinone

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HO XO - (CH2), - Br+ 9Gh 2- O - <CHNC Xll XlV Vl (1) Le triméthylehydroquinone (0,8 g, 5,26 mmole) et du 8-bromo-1-octanol (1, 1 g, 5,26 mmole) ont été dissous dans du toluène (20 ml) et de l'acide phosphomolybdique (0,5 g) ajouté et soumis à un reflux pendant 24 heures. Il a été filtré par aspiration en utilisant un Celite et le solvant a été enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloide de silice (hexane:acétate

d'éthyle=8:1) pour obtenir le composé blanc XII (1,03 g, 57 %, mp 6264 C).

(2) Le Composé XII (2 g, 5,82 mmole) et le Composé XIV (1,47 g, 5,82 mmole) ont été dissous dans de l'acétonitrile (20 ml) et du carbonate de potassium (1,61 g, 11,64 mmole) a été ajouté et soumis au reflux pendant 20 heures. Ensuite il a été filtré par aspiration et le solvant enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloide de silice (hexane:acétate d' éthyle=2:1) pour obtenir le

composé blanc Vl (2,00 g, 67 %, huile).

<Composé Vl > HNMR (200 Mhz, CDCI3) 5 1,2-1,79 (m, 12H) 2,13 (s, 3H) 2, 17 (s, 3H) 2,21 (s, 3H) 2,26-2,53 (m, 10H) 3,85 (t, J=6,5 Hz, 2H) 4,21 (s, 1H)) 6,51 (s, 1H) 7,16 - 7,43 (m, 10H); MS (El - Dl)

2 0 514 (M+)

Hydrochlorure mp 179-182 C Exemple de synthèse 6 Méthode de synthèse du Composé VII, dérivé de I'hydroquinone HO C <1X -Cl+ XlV pI -T(CH)- p

---CH -->HO O (CH 0-N CH

XAII XIV Vil

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(1) Le triméthylehydroquinone (4,0 g, 26,3 mmole) et du 10-chloro-1décanol (5,06 g, 26,3 mmole) ont été dissous dans du toluène (30 ml) et de l'acide phosphomolybdique (1,0 g) ajouté et soumis à un reflux pendant 24 heures. Il a été filtré par aspiration en utilisant un Celite et le solvant a été enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloide de silice (hexane:acetate

d'éthyle=20:1) pour obtenir le composé blanc XIII (6,0 g, 70 %, mp 5758 C).

(2) Le Composé XIII (3 g, 9,18 mmole) et le Composé XIV (2,32 g, 9,18 mmole) ont été dissous dans de l'acétonitrile (20 ml) et du carbonate de potassium (2,54 g, 18,36 mmole) a été ajouté et soumis au reflux pendant 20 heures. Ensuite il a été filtré par aspiration et le o solvant a été enlevé à l'aide d'un évaporateur rotatif sous pression réduite puis purifié à l'aide d'un chromatographe à colonne de colloide de silice (hexane:acétate d'éthyle=2:1) pour

obtenir le composé blanc VII (3,0 g, 60 %, huile).

<Composé VII > HNMR (200 Mhz, CDCI3) 6 1,21-1,78 (m, 16H) 2,13 (s, 3H) 2, 15 (s, 3H) 2,20 (s, 3H) 2,29 (t, J=6,5 Hz, 2H) 2,34-2,44 (m, 8H)) 3, 86 (t, J=6,5 Hz, 2H) 4,19 (s, 1H)) 6,50 (s, 1H) 6,50 (s, 1H) 7,15 - 7,43 (m, 10H); MS (El - Dl) 542 (M+)

Sel d'hydrochlorure mp 182-1850C.

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Claims

Revendications:

1. Un dérivé de I'hydroquinone représenté par la formule suivante:

HO 0 -(CH2)= _ CH

o n est un nombre entier compris entre 2 et 10 inclus.

2. Un dérivé de l'hydroquinone, selon la revendication 1, représenté par la formule suivante:

HO O - (CH2) 2 - CH9

3. Un dérivé de l'hydroquinone, selon la revendication 1, représenté par la formule suivante:

HO_ O -(CH2)3 _ CH

4. Un dérivé de l'hydroquinone, selon la revendication 1, représenté par la formule suivante:

- 15 -

HO O -(CH2)4 __ CH

5. Un dérivé de l'hydroquinone, selon la revendication 1, représenté par la formule suivante:

HO 0 -(CH2) 6 CH

l0

6. Un dérivé de l'hydroquinone, selon la revendication 1, représenté par la formule suivante:

HO O -(CH2) 8 _ CH

VI

7. Un dérivé de I'hydroquinone, selon la revendication 1, représenté par la formule suivante: HO 0O - (CH2) 10o_ CH Vil

- 16 -

8. Un sel d'hydrochlorure du dérivé de l'hydroquinone, décrit dans la revendication 1.

9. Un sel d'hydrochlorure du dérivé de l'hydroquinone, décrit dans la revendication 2.

10. Un sel d'hydrochlorure du dérivé de l'hydroquinone, décrit dans la revendication 3.

11. Un sel d'hydrochlorure du dérivé de l'hydroquinone, décrit dans la revendication 4.

12. Un sel d'hydrochlorure du dérivé de l'hydroquinone, décrit dans la revendication 5.

13. Un sel d'hydrochlorure du dérivé de l'hydroquinone, décrit dans la revendication 6.

14. Un sel d'hydrochlorure du dérivé de l'hydroquinone, décrit dans la revendication 7.

15. Un agent antiallergique à action antioxydante, qui comprend un dérivé de l'hydroquinone représenté par la formule suivante:

HO O - (CH2) _ CH I

o n est un nombre entier compris entre 2 et 10 inclus, ou un sel d'hydrochlorure du dérivé.

- 17 -

16. Un médicament antiallergique, décrit dans la revendication 15, comprenant un dérivé de l'hydroquinone représenté par la formule suivante: pi

HO O -(CH2)2 _ -CH.

ou un sel d'hydrochlorure du dérivé.

17. Un médicament antiallergique, décrit dans la revendication 15, comprenant un dérivé de l'hydroquinone représenté par la formule suivante:

HO X -I(CH,), 3 CE

1 5 ou un sel d'hydrochlorure du dérivé.

18. Un médicament antiallergique, décrit dans la revendication 15, comprenant un dérivé de l'hydroquinone représenté par la formule suivante: 9v

HO 0O -(CH2) 4 CH

2 0

ou un sel d'hydrochlorure du dérivé.

19. Un médicament antiallergique, décrit dans la revendication 15, comprenant un dérivé de l'hydroquinone représenté par la formule suivante:

- 18 -

v

HO O -(CH2)6 CH

ou un sel d'hydrochlorure du dérivé.

20. Un médicament antiallergique, décrit dans la revendication 15, comprenant un dérivé de l'hydroquinone représenté par la formule suivante:

HO O - (CH2) _ 8 CH VI

b

ou un sel d'hydrochlorure du dérivé.

21. Un médicament antiallergique, décrit dans la revendication 15, comprenant un dérivé de l'hydroquinone représenté par la formule suivante:

HO > O -(CH2)10__ CH

ou un sel d'hydrochlorure du dérivé.