KR100378481B1 - 산화방지제,5-리폭시게나제억제제및비스테로이드성소염성물질로서사용될수있는비스테로이드성소염성카르복실산의에스테르및아미드 - Google Patents

Abstract

본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물: A-X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z이다: 상기 식에서, A는 비스테로이드성 소염제(NSAIA)이고; A-X는 NSAIA의 카르복실산 부분으로부터 유도된 에스테르 또는 아미드 결합이고(여기에서 X는 0 또는 NR임); R은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이고; Y는 존재하지 않거나, 0, NR, C(R)₂, CH(OH) 또는 S(O)_n'이고; Y가 0, NR, 또는 S(O)_n'인 경우 n은 2 내지 4이고 m은 1 내지 4이고; Y가 C(R)₂이거나 존재하지 않는 경우, n은 0 내지 4이고 m은 0 내지 4이고; Y가 CH(OH)인 경우, n은 1 내지 4이고 m은 0 내지 4이고; n'은 0 내지 2이며: Z는 (a), (b), (c), (d) 또는 (e)이고; R' 및 R³는 H, C(O)R, C(O)N(R)₂, PO₃ ^-, 또는 SO₃ ^-이고; R"는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며; R' 및 R³는 (1) 또는 (2)의 구조를 갖는 고리를 형성할수 있으며, 단, Z가 e인 경우 X는 O가 아니다. 본 발명의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 또한 포함한다. 염증성 병리를 치료하기 위한 방법이 개시되어 있다. 특히, 본 발명의 방법은 아미드 또는 에스테르 결합에 의해 공유결합으로 연결된 소염성 및 산화방지 부분을 갖는 특정 화합물을 함유하는 약제학적 조성물을 이용하고 있다. 본 발명의 화합물은 몇가지 메커니즘을 통해 염증성 질환을 예방하고 치료하는데 유용하다.

Description

산화방지제, 5-리폭시게나제 억제제 및 비스테로이드성 소염성 물질로서 사용될 수 있는 비스테로이드성 소염성 카르복실산의 에스테르 및 아미드{ESTERS AND AMIDES OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY CARBOXYLIC ACIDS WHICH MAY BE USED AS ANTI-OXIDANTS, 5-LIPOXYGENASE INHIBITORS AND NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY PRODUCTS}

배경 기술

본 발명은 효능성 소염 및 산화방지 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 제약 분야에서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1) 안과 질환 및 안과 수술과 관련된 눈의 염증을 포함하는 염증성 질환의 치료; 2) 눈 수술 후에 각막의 흐려짐의 방지; 3) 이식 과정 중에 각막의 보존을 포함하는 조직 보존; 및 4) 심장 질환 치료에 대한 보조제를 포함하는 제약 분야에서 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하는 다양한 방법에 관한 것이다.

세포 스트레스로 인한 염증은 과도한 조직 손상을 유발시킬 수 있다. 많은 생화학적 경로가 염증을 유발시키는 것으로 공지되어 있다. 일반적으로 사이클로옥시게나제계는 프로스타글란딘을 생성시키는 반면, 리폭시게나제계는 류코트리엔, "HETEs" 및 "HPETEs"를 생성시킨다. 이러한 물질은 염증과 관련된다[참고문헌: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, pages 600-617, Pergman Press, NY (1990)]. 따라서, 이들 유형의 물질의 생성을 억제하도록 구상된 치료법이 큰 관심사이다.

비스테로이드성 소염제(NSAIA)가 염증성 질환을 치료하기 위해 사용되어 왔다.

NSAIA의 이러한 사용에 관한 추가의 배경을 설명하기 위해 하기의 참고문헌이 언급될 수 있다:

Ophthalmoscope, volume 8, page 257 (1910);

Nature, volume 231, page 232 (1971);

FASEB Journal, volume 1, page 89 (1987); 및

Inflammation and Mechanism and Actions of Traditional Drugs, Vol.I Anti-inflammatory and Anti-rheumatic drugs. Boca Raton, FL, CRC Press, (1985).

그러나, 적합한 작용 부위로의 전달 및 부작용을 포함하는 NSAIA 치료와 관련된 몇가지 문제점이 있다[참고문헌: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, pages 638-669, Pergman Press, NY (1990)].

자유 라디칼 분자가 또한 염증에서 중요한 역할을 한다. 이들 불안정한 화학적 부분은 손상을 유발시키는 조직의 산화를 유도한다. 이러한 산화성 스트레스 및 손상은 문헌[Biochemical Pharmacology, 32(14), 2283-2286 (1983) 및 Free Radicals in Biology and Medicine, 4,225-261(1988)]에 기술되어 있다. 산화방지제로서 작용하는 제제는 산화성 손상을 방지할 수 있다. 이러한 방지는 하기 참고문헌을 포함하는 많은 과학 문헌의 주제이었다:

Archives of Pharmacology, volume 325, pages 129-146(1992);

Journal of Photochemistry and Photobiology, volume 8, pages 211-224 (1991);

Free Radicals in Biology and Medicine, volume 11, pages 215-232 (1991);

및

European Journal of Pharmacology, volume 210, pages 85-90 (1992)

단일 분자에서 산화방지 활성과 그 밖의 약리학적으로 중요한 활성과의 조합은 JP 010484 A2 및 EP 387771 A2에 기술되어 있고; 사이클로옥시게나제/5-리폭시게나제 및 산화방지 활성을 갖는 화합물은 문헌[Drug Research, 39(II) Number 10, pages 1242-1250(1989)]에 기술되어 있다. 그러나, 이들 참고문헌에는 본 발명의 화합물이 기술되어 있지 않다.

눈의 염증은 일반적으로 따끔따끔함(scratchiness), 가려움 및/또는 빨간 눈에 의해 환자에게 영향을 미치는 질환이다. 눈의 염증은 다양한 손상에 의해 유발될 수 있다. 예를 들어, 눈의 염증은 다양한 알레르겐에 대한 알레르기 반응, 눈의 외상, 건조한 눈 및 수술 합병증으로부터 유발될 수 있다. 현재, 다양한 소염 치료법이 디클로페낙의 국부 투여를 포함하여 눈의 염증의 치료에 사용되고 있다.

눈 수술은 눈에 대한 다양한 수술후 합병증을 유발시킬 수 있다. 이러한 합병증으로는 일반적으로, 1) 혈관 장벽 기능의 상실; 2) 결막 팽윤, 결막 울혈 및 각막의 흐려짐을 포함하는 조직 부종; 3) 백내장 형성; 및 4) 막 인지질에서의 도코사헥사네오산 수준 감소를 포함하는 막 보전성(integrity)의 손실이 포함된다.

상기한 바와 같이, 유리체 절제술은 다양한 수술후 합병증을 유발시킬 수가 있다. 많은 이들 합병증의 가능성은 많은 눈 병리에 대해 위험이 있는 당뇨병 환자에게서 한층 더 증대된다. 수술 절차의 격렬함으로 인한 후부 수술은 회복 과정의 급성 단계 및 만성 단계 둘 모두에서 광범위한 조직 손상을 야기시킬 수 있다. 수술후의 급성 단계는 눈의 신혈관 형성 및 조직 부종 둘 모두를 특징으로 한다. 이는 수술 외상후의 혈관 투과성을 지속시키는 혈액 수성 및 혈액 망막 장벽 기능의 파괴로 인해 유발된다. 상승된 염증 및 혈청 인자의 존재는 정상적인 상처 치료 과정 중에 세포 증식을 유발시킨다. 24시간후에 슬릿램프 임상 검사 결과, 광범위한 전방 챔버 확대 및 세포 유입, 결막 울혈 및 팽윤(방출과 함께), 홍채염 및 각막 의 흐려짐이 나타났다[참고문헌: Kreiger, A.E., Wound Complications In Pars Plana Vitrectomy, Retina, volume 13, No.4, pages 335-344 (1993); Cherfan, G.M., et al., Nuclear Sclerotic Cataract After Vitrectomy for Idiopathic Epiretinal Membranes Causing Macular Pucker, American Journal Of Ophthalmology, volume 111, pages 434-438 (1991); Thompson, J.T., et al., Progression of Nuclear Sclerosis and Long-term Visual Result of Virectomy With Transforming Growth Factor Beta-2 for Macular Holes, American Journal Of Ophthalmology, volume 119, pages 48-54 (1995) and Dobbs, R.E., et al., Evaluation Of Lens Changes In Idiopathic Epiretinal Membrane, volume 5, Nos. 1 & 2, page 143-148 (1988)].

수술후의 만성 단계는 추가의 수술을 필요로 할 수 있는 보다 심각한 합병증을 특징으로 한다. 이들 합병증은 재발성 망막 박리의 발생, 상망막 증식, 신혈관 녹내장, 각막 문제, 유리체 출혈, 포상 반점 부종의 비율, 및 수술후 6개월 내의 백내장 형성의 발생을 포함한다.

이들 합병증의 빈도는 혈관 누출의 회복을 촉진시키고 수술 중에 치료 화합물을 관주 용액 중에 도입시켜 세포 증식 반응의 기간을 제한시킴으로써 감소될 수 있다.

기관 또는 조직 이식은 공여자로부터의 절제 시간으로부터 수용자 내로의 이식 시간까지 조직의 보존을 필요로 한다. 이 시간 동안, 조직은 염증을 일으키고 심지어 죽을 수도 있다. 조직을 보존하는 방법은 다양한 온도 조건의 이용, 콘드로이틴 황산염의 이용 및 소염제의 이용을 포함한다[참고문헌: Lindstrom, R.L., et al., Corneal Preservation at 4℃ with Chondroitin Sulfate-Containing Medium, The Cornea: Transactions of the World Congress on the Cornea III, edited by H.Dwight Cavanagh, Raven Press, Ltd., New York, Chapter 14, pages 81-89 (1988); and Guo, A., et al., Effects of anti-inflammatory and immunosuppressive drugs on the heterolamellar corneal transplantation in rabbits, Current Eye Research, volumne 9, No.8, pages 749-757 (1990)].

혈관 구조에서 다양한 생체분자의 산화가 죽상경화증, 혈전증, 심근경색증 및 울혈성 심부전을 포함하는 많은 심혈관 병리에 관련된다. 특히, 몇몇 보고서에는, 저밀도 지질단백질(LDL)의 산화와 죽상경화 병변의 진행의 상호 관련성이 설명되어 있다[참고문헌: New England Journal of Medicine, volume 328(20), pages 1444-1449 (1993)]. 이들 산화된 LDL은 또한, 1) 단핵세포를 손상된 조직으로 유도하는 물질 주성; 2) 대식세포로의 단핵세포의 분화; 3) 포말 세포를 생성시키기 위한 대식세포에 의한 LDL의 흡수 4) 평활근 세포의 증식; 5) 죽상경화 병변의 발생; 6) 내피 세포에 대한 세포독 효과 및 동맥혈관 수축의 증가를 포함하는 몇가지 병리학적 결과를 특징으로 한다[참고문헌: JAMA, volume 264(3), pages 3047-3052(1990)].

관상동맥 심장질환을 호전시키기 위한 산화방지제의 용도가 연구되었다. 유행병학적 연구는 비타민 E의 식이적 섭취를 관상동맥 심장질환에 대한 감소된 위험과 상관시켰다[참고문헌: New England Journal of Medicine, volume 328(20), pages 1444-1449(1993); and New England Journal of Medicine, volume 328(20), pages 1450-156(1993)]. 심혈관질환 징후에 대해 천연 산화방지제인 β-카로틴이 임상실험되었다[참고문헌: Scrip No., 1574:31 (1990)]. 또한, 연구 결과, 페놀성 산화방지 화합물인 프로부콜(probucol)을 포함하는 산화방지 약제에 의한 고콜레스테롤증 동물의 치료가 죽상경화증의 발생을 감소시키는 것으로 나타났다[참고문헌 : Proceedings of the National Academy of Science, U.S.A., volume 84, pages 7725-7729 (1989)].

그 밖의 많은 염증성 질환의 병인에 산소 라디칼이 또한 관련된다. 이러한 질환으로는, 발작, 류머티스성 관절염, 망막증 및 내독소성 간 손상이 포함된다. 산화방지제는 이들 질환을 치료하는데 유용할 것으로 생각된다[참고문헌: Methods in Enzymology, volume 186, pages 1-85 (1990)].

소염성 치료제가 다양한 심혈관 징후의 치료에 대한 보조제로서 제시되었다. 이들 제제는 혈소판 및 백혈구 응집을 억제함으로써 혈관 구조의 재협착증 및 죽상경화증 폐색 및 혈전증의 예방을 보조한다.

그러한 것으로서, 아스피린이 소염성 및 진통성 징후 뿐만 아니라 불안정한 협심증을 앓고 있는 환자에게 널리 처방되어 왔다. 이부프로펜(ibuprofen) 및 나프록센(naproxen)은 류머티스성 관절염의 치료 및 통증의 완화를 위해 처방되었다. 그러나, 적당한 작용 부위로의 전달 및 부작용을 포함하는 NSAIA 요법과 관련하여 몇가지 문제점이 있다[참고문헌: Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, pages 638-669, Pergman Press, NY (1990)].

본 발명은 단일 분자에서 효능성 소염 활성 및 효능성 산화방지 활성 둘 모두를 갖는 신규한 화합물의 제공에 관한 것이다. 효능성 소염 활성 및 효능성 산화방지 활성을 갖는 단일의 화학적 물질의 사용은 단일 활성을 갖는 화합물의 사용에 비해 증가된 보호를 제공한다. 2가지 활성을 모두 갖는 단일 제제의 사용은 2가지 상이한 제제의 조합에 비해, 활성 분자의 균일한 전달을 제공하여, 약물 대사, 독성 및 전달의 문제를 단순화시킨다.

발명의 요약

본 발명은 조직 부종, 혈관 투과성, 눈의 가려움, 따끔따끔함 또는 염증, 및 혈관질환과 같은 염증성 질환을 치료하기 위하여 효능성 소염 및 산화방지 활성을 갖는 신규한 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이중의 치료적 효능은 세포 손상을 감소시키는 데에 부가적 또는 상승적 방식으로 작용할 수 있다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 또한 개별적인 제제에는 존재하지 않는 그 밖의 소염 활성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 산화방지 활성으로 인해 세포보호제로서 유용하다. 이들 화합물은 비스테로이드성 소염제(NSAIA) 부분 및 산화방지제 부분 둘 모두를 포함한다. 염증성 질환에 대한 효과적인 치료를 제공하기 위해, 본 발명은 이들 개별적인 효능을 이용한다. 또한, 본 발명은 다중 치료 작용을 갖는 단일 약제를 투여하여 표적 조직에 대해 더 많은 약물 전달을 제공함으로써 이들 개별적인 효능을 개선시킨다. 본 발명은 또한, 지질막과 결합하는 화합물을 제공하여, 산화에 민감한 지질 분자 내에서 생체이용성 산화방지 보호를 제공한다. 마지막으로, 본 발명의 화합물은 화합물의 개별적 부분에는 존재하지 않는 치료 성질을 나타낸다. 본 발명의 이들 및 그 밖의 장점은 하기의 설명을 기초로 하여 당업자들에게 자명할 것이다.

어미 화합물로부터 유리되어 있는 경우에, 화합물의 NSAIA 성분은 소염 활성을 제공한다. 이들 NSAIA를 사용하면, 프로스타글란딘/염증 경로에 관련되는 중요한 효소인 사이클로옥시게나제가 억제될 것이다. 상기 화합물은 또한, 산화방지 성분을 포함한다. 염증성 반응에 산화성 스트레스가 관련되기 때문에, 산화방지제의 존재가 표적 조직의 치료를 추가로 보조할 것이다.

본 발명의 화합물은 또한, 개별적인 성분에서가 아닌, 조합된 분자에서만 존재하는 고유의 성질을 나타낸다. 하나의 이러한 성질은 염증에 관련된 것으로 공지된 효소인 5-리폭시게나제에 대한 억제 효능이다.

본 발명의 또 다른 장점은 소염성 부분 및 산화방지성 부분이 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 결합되어 있다는 것이다. NSAIA의 카르복실산 부분이 아미드 또는 에스테르로 전환되기 때문에, 생성된 분자가 중성으로 하전되어, 지방친화성 및 약물 전달성을 증가시킨다. 이들 화합물은 또한, 지질막과 결합하여, 이들 산화성 생체분자의 내재성 산화방지 보호를 제공한다. 더욱이, 아미드 또는 에스테르 프로드러그는 염증성 반응의 성분인 아미다아제 및 에스테라아제가 아미드 또는 에스테르의 가수분해를 촉매하고 비스테로이드성 소염제 및 산화방지제를 방출할 것이기 때문에, 부위-지향 소염 활성을 제공할 수 있다.

본 발명의 화합물은 광범위한 상해로 인한 세포 손상을 방지할 수 있다. 이들 화합물은 자유 라디칼 또는 산화성 손상을 감소시키고, 효소 중재 염증을 감소시키고, 부위 전달을 개선시킴으로써 이러한 방지를 제공하기 때문에, 이러한 치료는 염증성 병리의 치료에 대한 2가지 방면의 개선된 방법을 제시한다.

발명의 상세한 설명

본 발명의 화합물은 화학식(I)의 화합물이다:

A-X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z (I)

상기 식에서,

A는 비스테로이드성 소염제(NSAIA)이고;

A-X는 NSAIA의 카르복실산 부분으로부터 유도된 에스테르 또는 아미드 결합이며, 여기에서 X는 O 또는 NR이고;

R은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이고;

Y는 존재하지 않거나, O, NR, C(R)₂, CH(OH) 또는 S(O)_n'이며;

Y가 O, NR 또는 S(O)_n'인 경우, n은 2 내지 4이고 m은 1 내지 4이고;

Y가 C(R)₂이거나 존재하지 않는 경우, n은 0 내지 4이고 m은 0 내지 4이고;

Y가 CH(OH)인 경우, n은 1 내지 4이고 m은 0 내지 4이고;

n'은 0 내지 2이며;

Z는 하기 화학식(a) 내지 (e)의 기중 하나이며, 단 Z가 (e)인 경우, X는 0가 아니다:

상기 식에서,

R' 및 R³는 H, C(O)R, C(O)N(R)₂, PO₃ ^-, 또는 SO₃ ^-이고;

R"는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며;

R' 및 R³는 함께 하기 화학식의 고리를 형성할 수 있다:

본 발명의 화합물은 또한, 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 카르복실산 부분을 갖는 비스테로이드성 소염제 "A"를 함유한다. 비스테로이드성 소염제의 많은 화학적 종류가 확인되었다. 다양한 NSAIA 화학적 종류에 대한 참고문헌으로, [CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins and Related Lipids, Volume II, Drugs Acting Via the Eicosanoids, pages 59-133, CRC Press, Boca Raton, FL(1989)]이 언급될 수 있으며, 전체 내용을 본 명세서에 참조로서 편입시킨다. 따라서, NSAIA는 플루페남산, 니플룸산 및 메페남산과 같은 페남산; 인도메타신, 술린닥 및 톨메틴과 같은 인돌; 수프로펜, 케토롤락, 플루르비프로펜 및 이부프로펜과 같은 페닐알카노산; 및 디클로페낙과 같은 페닐아세트산을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는 다양한 화학적 종류로부터 선택될 수 있다. NSAIA의 또 다른 예는 하기에 기재된 바와 같다:

록소프로펜 톨페남산 인도프로펜

피르프로펜 클리다낙 페노프로펜

나프록센 펜클로락 메클로페나메이트

베녹사프로펜 카르프로펜 이소페졸락

아셀로페락 펜부펜 에토돌산

플레클로즈산 암페낙 에페남산

브롬페낙 케토프로펜 펜클로페낙

알코페낙 오르파녹신 조모피락

디플루니살 프라노프로펜 잘토프로펜

바람직한 화합물은 "A"가 나프록센, 플루르비프로펜 또는 디클로페낙의 에스테르 또는 아미드 유도체로부터 선택되는 화합물이다. 가장 바람직한 화합물은 "A"가 나프록센 또는 플루르비프로펜의 에스테르 또는 아미드 유도체로부터 선택되는 화합물이다.

화학식(I)의 화합물의 나머지 치환기에 관하여, 바람직한 화합물은 X가 0 또는 NR이고; R이 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고; Y가 CH(OH)이고, m이 0 내지 2이고 n이 1 또는 2이거나, Y가 존재하지 않고, m은 1 또는 2이고 n은 0 내지 4이며; Z가 (a), (b), (d) 또는 (e)이고; R' 및 R³이 H 또는 C(O)CH₃이고; R"이 CH₃인 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은 X가 0 또는 NR이고; R이 H이고; Y가 CH(OH)이거나 존재하지 않고; m이 0 또는 1이고; n이 1이고; Z가 (a), (b), (d) 또는 (e)이고; R' 및 R³이 H이고; R"이 CH₃인 화합물이다.

하기 화합물이 특히 바람직하다:

N-(2-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시에틸)-N-메틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온아미드("화합물 A");

2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)메틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트("화합물 B");

N-(2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)메틸) 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온아미드 ("화합물 C");

2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트 ("화합물 D");

2-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-벤조[1,2-b]푸란-2-일)메틸2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트 ("화합물 E");

2-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로-벤조[1,2-b]푸란-2-일)에틸2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트 ("화합물 F"); 및

2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2,3-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 2-(3-플루오로-4-페닐-페닐)프로피오네이트 ("화합물 G").

본 발명의 화합물은 하기 반응식 1로 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다:

반응식 1

에스테르 또는 아미드(I)로의 비스테로이드성 소염제를 함유하는 카르복실산(II)의 전환은 하기 방법에 의해 수행될 수 있다:

(i) 상기 식(1)에 예시된 바와 같이, 0℃ 내지 50℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 비활성 유기 용매 중에서, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카르보디이미드 HCl, 및 4-디메틸아민 피리딘 또는 1-히드록시벤조트리아졸과 같은 커플링 시약의 존재하에, 카르복실산(II)을 적합한 아민 또는 알코올 유도체(III)와 반응시킬 수 있다.

(ii) 상기 식(2)에 예시된 바와 같이, 0℃ 내지 80℃의 온도에서 비활성 고체 또는 니트(neat)의 존재하에, 카르복실산(II)을 염화티오닐 또는 염화옥살릴과 같은 시약과 반응시켜서 산 염화물(IV)로 전환시킬 수 있다. 생성된 산 염화물(IV)을 트리에틸아민과 같은 3차 아민 또는 피리딘의 존재하에, 테트라히드로푸란과 같은 비활성 용매중에서 목적하는 아민 또는 알코올(III)과 반응시킬 수 있다.

(iii) 상기 식(3)에 예시된 바와 같이, 0℃ 내지 100℃의 온도에서 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 카르복실산(II)을 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜서 형성된 카르복실레이트 음이온(V)을 할로겐화물(요오드화물, 브롬화물, 염화물) 또는 술포네이트(메실레이트, 토실레이트)(VI)과 반응시켜서 에스테르(I)를 생성시킬 수 있다.

(iv) 상기 식(4)에 예시된 바와 같이, 카르복실산(II)을 수소화나트륨과 같은 염기와 반응시켜 형성된 카르복실레이트 음이온(V)을 에틸 브로모아세테이트와 반응시킴으로써 아미드(I)을 제조할 수 있다. 생성된 에스테르(VII)를 0℃ 내지 100℃의 온도에서 순수한 상태, 또는 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 중의 목적하는 아민(VIII)과 반응시킨다.

문헌[Journal of Organic Chemistry, volume 54, pages 3282-3292,(1989)]에 기술된 일반적인 방법을 사용하여, 화합물 (III) 및 (VIII)로서 사용될 수 있는, 하기 반응식(2)의 중간체 화합물(X)을 제조하였다. 니트릴(IX)을 리튬 알루미늄 수소화물과 같은 시약을 사용하여 환원시켜서 아민(X)을 수득하고, 이것을 염산염으로서 단리시킬 수 있다.

당업자들에게 인지되는 바와 같이, 특정 보호기의 사용 및 탈보호 단계가 필요할 수 있다.

반응식 2

화학식(I)의 화합물은 입체이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 개별적인 입체이성질체의 제조는 공지된 방법에 의해 산(II)을 제조하고 분리한 후에, 출발물질로서 단일 입체이성질체를 사용하여 수행될 수 있다. 화합물(III), (VI) 및 (VIII)는 공지된 방법을 사용하여, 하기 표 1에 기재된 화학식(XI_a-d)의 화합물로부터 단일 입체이성질체로서 제조될 수 있다:

[표 1]

상기 식에서,

W는 (CH₂)_p-Q이고;

p는 0 내지 1이고;

Q는 CH₂OH 또는 CO₂H이고;

R'은 H, C(O)R, C(O)NR₂, PO₃ ^-, 또는 SO₃ ^-이며;

R"은 H 또는 C₁-C₆ 알킬이다.

알코올(XI_a-d)은 광학 활성 카르복실산과 에스테르를 형성시키고, 부분입체이성질체를 분리시킨 후, 분리된 부분입체이성질체를 가수분해시킴으로써 분리될 수 있다. 상응하는 카르복실산(XI_a-d)은 광학 활성 알코올과 에스테르를 형성시키고, 부분입체이성질체를 분리시킨 후에, 분리된 부분입체이성질체를 가수분해시킴으로써 분리될 수 있다. 또는, 카르복실산(XI_a-d)은 광학 활성 아민과 아민염을 형성시킴으로써 분리될 수 있다. 분리된 카르복실산염의 재결정화 및 중화에 의한 분리는 분리된 카르복실산을 제공하는 데에 이용될 수 있다. 에스테르 및 아미드(I)의 분리는 또한, 당업자들에게 공지된 크로마토그래피 기술을 사용하여 수행될 수 있다.

유기 또는 무기 염을 생성시키기에 충분한 강도의 산과 아민을 반응시킴으로써, Y가 NR인 화학식(I)의 아민은 아민염으로 전환될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 음이온으로는, 아세테이트, 브로마이드, 클로라이드, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메실레이트, 포스페이트, 설페이트 및 타르트레이트가 포함된다.

화학식(I)의 화합물을 합성하는 방법은 하기 실시예들에 의해 추가로 설명된다:

실시예 1

N-(2(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시에틸)-N-메틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온아미드의 합성

에피네프린[알드리치(Aldrich), 3.18 g, 17.3 mmol], 1-히드록실벤조트리아졸 수화물(알드리치, 1.76 g, 12.9 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드 HCl(알드리치, 2.49 g, 12.9 mmol)을 아세토니트릴(200 ml)에 첨가하였다. 10분 동안 교반시킨 후에, 50 ml의 아세토니트릴 중의 6-메톡시-a-메틸-2-나프탈렌아세트산(알드리치, 2.0 g, 8.66 mmol)을 한방울씩 첨가하였다. 16시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공(감압)하에 농축시키고, 잔류물을 물(100ml)과 염화메틸렌(100ml) 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌(2×50 ml) 및 에틸 아세테이트(50 ml)로 추출시켰다. 맑은 용액이 형성될 때까지, 모아진 유기 추출물을 메탄올로 처리하였다. 이 용액을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 95:5, 부피:부피[v:v], 염화메틸렌:메탄올), 및 적당한 분획의 농축을 통해 고체를 형성시켰다. 고체를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜서, 백색 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물인 N-(2(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시에틸)-N-메틸-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온아미드(0.95 g, 27% 수율)를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) d: 1.25-1.49 (m, 3H), 2.88 (d, 3H), 3.75-4.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.80 (m, 1H), 6.5-7.8 (m, 12H).

원소분석: C₂₃H₂₅NO₅·0.5H₂O에 대해 계산함

계산치: C, 68.30; H, 6.48; N, 3.46.

실측치: C, 68.35; H,6.49; H, 3.43

융점: 115-117℃.

실시예 2

2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)메틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트

테트라히드로푸란(40ml)중에 6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-2H-1-벤조[1,2-b]피란-2-일)메탄올(2.00 g, 8.46 mmol), 6-메톡시-a-메틸 나프탈렌아세트산(2.14 g, 9.31 mmol), 디메틸아미노피리딘(알드리치, 1.24 g, 10.00 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 염산염(1.71 g, 8.89 mmol)을 용해시킨 용액을 72시간 동안 질소하에 상온에서 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200 ml)로 희석시키고, 0.5N 염화수소(2x250 ml)로 세척한 후에 물(2x250 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 100-50:0-50, v:v, 헥산:에틸 아세테이트), 및 적당한 분획의 농축을 통하여 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 결정화에 의해 2.21 g(58.3% 수율)의 불순한 백색 고체를 수득하였다. 그 다음, 고체를 크로마토그래피 정제시키고, 적당한 분획을 모으고 농축시켰다. 형성된 고체를 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로부터 재결정화시켜서 0.80 g(21.1% 수율)의 백색 고체를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) d: 1.15 (s, 3H), 1.57-1.61 (d, 3H), 1.62-1.88 (m, 2H), 1.98-2.11 (m, 9H), 2.40-2.59 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.01-4.22 (m, 3H), 7.09-7.16 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 1H), 7.55-7.68 (m, 2H).

원소분석: C₂₈H₃₂O₅에 대해 계산함.

계산치: C, 74.98; H, 7.19.

실측치: C, 75.15; H, 7.08.

융점: 103-105℃.

실시예 3

N-[(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조[1,2-b]피란-2-일)메틸] 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온아미드의 합성

먼저, 중간체인 (6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조[1,2-b]피란-2-일)메틸아민을 합성하였다:

리튬 알루미늄 수소화물의 1M 에테르 용액(알드리치, 32.4 ml, 32.43 mmol)을 테트라히드로푸란(50 mL)중의 (2-시아노-6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조[1,2-b]피란의 냉각(4-6℃) 교반 용액에 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 교반시키면서, 10% 수성 테트라히드로푸란(30mL), 15% 수산화나트륨(10 mL) 및 물(20 mL)을 서서히 순차적으로 첨가하여

칭시켰다. 생성된 현탁액을 셀라이트를 통해서 여과시키고, 셀라이트 패드를 에틸 에테르(400 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리시키고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜서 잔류물이 남도록 했다. 그 다음, 염산의 1M 에테르 용액을 에틸 에테르(100 mL) 중의 잔류물의 용액에 첨가하고, 고체를 수득한 후, 고체를 여과에 의해 모으고, 에틸 에테르로 세척하여 2.31 g (65.4% 수율)의 백색 고체를 수득하였다. 생성물을 다음 반응에서 정제없이 사용하였다.

¹H-NMR (DMSO-d₆/TMS): 1.15 (s, 3H), 1.75 (t, 2H), 1.99 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 2.54 (t, 2H), 2.98 (s, 2H).

MS (CI):236(m+1).

질소 분위기하에서, (6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조[1,2-b]피란-2-일]메틸아민의 염산염(0.30 g, 1.10 mmol) 및 6-메톡시-a-메틸나프탈렌아세트산(알드리치, 0.28 g, 1.21 mmol)을 테트라히드로푸란(4.0 ml) 중에서, 디메틸아미노피리딘(알드리치, 0.26 g, 2.20 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염[얀센 키미카-스펙트럼(Janssen Chimica-Spectrum), 0.21 g, 1.10 mmol]의 존재하에 교반시켰다. 상온에서 17시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(70 mL)로 희석시키고, 물(2x15 mL)로 세척하고, 염수(15 mL)로 세척한 후에 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물에 플래쉬 크로마토그래피 정제하였다(실리카겔, 100-50:0-50, v:v, 헥산:에틸 아세테이트). 적당한 분획을 진공하에 농축시킨 다음, 생성된 결정 포움 현탁액을 헥산 중에서 세척하여, 백색 비정질 고체로서 0.28 g(58.3% 수율)의 N-[(5-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-2-일)메틸]-2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피온아미드를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) d: 1.03-1.08 (d, 3H), 1.57-1.64 (m, 6H), 1.70 (t, 2H), 2.04-2.05 (m, 6H), 2.48-2.51 (m, 2H), 3.16-3.58 (m, 2H), 3.74 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.91 (br s, 1H), 5.751 (t, 1H), 7.01-7.19 (m, 2H), 7.29-7.40 (t, 1H), 7.52-7.81 (m, 3H).

원소분석: C₂₈H₃₃NO₄에 대해 계산함.

계산치: C, 75.14; H, 7.43; N, 3.13.

실측치: C, 75.04; H, 7.50; N, 2.97.

융점: 67-70℃.

실시예 4

2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트의 합성

아세토니트릴(25 ml)중의 1,3-디시클로헥실카보디이미드(알드리치, 0.89 g, 4.31 mmol) 용액을 아세토니트릴(50 mL)중의 (+)-6-메톡시-a-메틸-2-나프탈렌 아세트산(알드리치, 0.90 g, 3.91 mmol), 2-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에탄올(0.98 g, 3.91 mmol, USP 5,266,709 칼럼 45) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(알드리치, 0.59 g, 4.31 mmol)의 교반 슬러리에 한방울씩 첨가하였다. 18시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물(30 mL)와 염화메틸렌(30 mL) 사이에서 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌(2x20 mL)으로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 물(20 mL)로 세척한 후에, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물의 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 2:8, v:v, 에틸 아세테이트:헥산)를 수행하고 적당한 분획의 농축으로 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 에틸 아세테이트-헥산 혼합물로부터 재결정화시켜서, 백색 고체로서 부분입체이성질체의 혼합물인 0.60 g(33.1% 수율)의 2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) d: 1.1 (d, 3H), 1.6-1.5 (m, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.9 (m, 2H), 2.0 (s, 6H), 2.1 (s, 3H), 2.4 (t, 2H), 3.8 (q, 2H), 3.9 (s, 3H) 4.2 (s, 1H), 4.1-4.4 (m, 2H), 7.1-7.7 (m, 6H).

원소분석: C₂₉H₃₄O₅에 대해 계산함.

계산치: C, 75.30; H, 7.41.

실측치: C, 75.24; H, 7.46.

융점: 99.5-101.5℃.

실시예 5

2-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]푸란-2-일)메틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트의 합성

(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[1,2-b]푸란-2-일)메탄올(0.78 g, 3.50 mmol)과 6-메톡시-a-메틸 나프탈렌아세트산(알드리치, 0.89 g, 3.86 mmol) 용액을 테트라히드로푸란(15 mL)중에서 디메틸아미노피리딘(0.43 g, 3.51 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 염산염(0.67 g, 3.51 mmol)의 존재하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 질소하에 상온에서 교반시키고, 물(100 mL)로 희석시킨 후에, 에틸 아세테이트(5x65 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 모은 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 정제하고(실리카겔, 100-50:0-50, v:v, 헥산:에틸 아세테이트), 적당한 분획을 모아서, 0.68 g(44.7% 수율)의 포움 잔류물을 수득하였다. 염화메틸렌-헥산으로부터 결정화시켜서, 0.24 g(15.8% 수율)의 담황색 고체를 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.33-1.35 (d, 3H), 1.51-1.55 (d, 3H), 1.92-1.94 (s, 3H), 2.00-2.03 (d, 3H), 2.09-2.11 (d, 3H), 2.56-2.57 (d, 1H), 2.58-2.91 (d, 1H), 3.76-3.89 (m, 1H), 3.920 (s, 3H) 4.04-4.22 (m, 3H), 7.09-7.17 (m, 2H), 7.26-7.34 (m, 1H), 7.58-7.79 (m, 2H).

원소분석: C₂₇H₃₀O₅에 대해 계산함.

계산치: C, 74.63; H, 6.96.

실측치: C, 74.42; H, 6.94.

융점: 185.5-187℃.

실시예 6

2-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-3,4-디히드로-벤조[1,2-b]푸란-2-일)에틸 2-(6-메톡시-2-나프틸)프로피오네이트의 합성

2-(5-히드록시-2,4,6,7-테트라메틸-2,3-디히드로벤조[1,2-b]푸란-2-일)에탄올(1.30 g, 5.51 mmol)과 6-메톡시-a-메틸 나프탈렌아세트산(알드리치, 1.39 g, 6.06 mmol) 용액을 테트라히드로푸란(25 ml) 중에서, 디메틸아미노피리딘(0.67 g, 5.51 mmol)과 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 염산염(1.06 g, 5.51 mmol)의 존재하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 24시간 동안 질소하에 상온에서 교반시키고, 에틸 아세테이트(150 mL)로 희석시키고, 물(2x40 mL)로 세척한 후, 염수(30 mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 정제하고(실리카겔, 100-50:0-50, v;v, 헥산:에틸 아세테이트), 적당한 분획을 모아서 1.84 g(74.5% 수율)의 포움 잔류물을 수득하였다. 염화메틸렌-헥산으로부터의 분별결정 및 재결정화에 의해, 0.40 g(13.0% 수율)의 백색 고체를 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃): 1.34 (s, 3H), 1.54-1.57 (d, 3H), 1.99 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.73-2.81 (d, 1H), 2.90-2.97 (d, 1H), 3.77-3.89 (q, 1H) 3.91 (s, 3H), 4.102 (s, 1H), 4.165-4.29 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 2H).

원소분석: C₂₈H₃₂O₅ 0.1몰 CH₂Cl₂대해 계산함.

계산치: C, 73.84; H, 7.10.

실측치: C, 73.85, 73.83; H, 7.12.

융점: 129.5-131℃.

실시예 7

2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 2-(3-플루오로-4-페닐-페닐)프로피오네이트의 합성

먼저, 중간체인 2-(6-벤질옥시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 2-(3-플루오로-4-페닐-페닐)프로피오네이트를 합성하였다: 아세토니트릴(40 mL)중의 플루비프로펜(시그마(Sigma), 2.0 g, 8.2 mmol), 2-(6-벤질옥시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에탄올(2.4 g, 8.2 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(알드리치, 2.4 g, 13.9 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 염산염(알드리치, 2.8 g, 12.3 mmol)의 용액을 상온에서 교반시켰다. 72시간 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물과 염화메틸렌 사이에서 분배시켰다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리해내고, 폐기시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 염화메틸렌(2x25 ml)으로 추출시켰다. 그 다음, 모아진 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 정제하였다(실리카겔, 2:8, v:v, 에틸 아세테이트:헥산). 적당한 분획을 농축시켜서, 맑은 오일로서 3.0 g(64% 수율, 입체이성질체의 혼합물)의 생성물을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) d: 1.23-1.27 (m, 3H), 1.53-1.57 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.55 (t, 3H), 3.75 (m, 2H) 4.3 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 7.1-7.7 (m, 13H).

에틸 아세테이트 중의 2-(6-벤질옥시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일)에틸 2-(3-플루오로-4-페닐-페닐)프로피오네이트의 용액을 목탄상의 10% 팔라듐(알드리치, 0.5g)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 파아르 장치(Parr Apparatus}[초기 압력 60 파운드/인치²(psi)]에서 수소화시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 생성된 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 정제하였다(실리카겔, 2:8, v:v, 에틸 아세테이트:헥산) 적당한 분획을 농축시켜서 맑은 오일을 수득하였다. 오일에 헥산을 첨가하고, 방치하여 백색 고체를 수득하였다. 백색 고체를 여과에 의해 모아서, 입체이성질체의 혼합물로서 0.91 g (36% 수율)의 2-(6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,2-b]피란-2-일]에틸 2-(3-플루오로-4-페닐-페닐)프로피오네이트를 수득하였다.

¹H-NMR (CDCl₃) d: 1.22-1.23 (m, 3H), 1.51-1.55 (m, 3H), 1.65-1.8 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.08 (s, 6H), 2.14 (s, 3H), 2.57 (t, 2H), 3.75 (q, 1H), 4.1-4.5 (m, 2H) 7.10-7.65 (m, 8H).

원소분석: C₃₀H₃₃FO₄에 대해 계산함.

계산치: C, 75.60; H, 6.98.

실측치: C, 75.69; H, 7.01.

융점: 85-87℃.

당업자들에게 공지된 제형화 기술에 따라, 화학식(I)의 화합물은 다양한 유형의 약제 조성물에 함유될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 정제, 캡슐, 용액, 크림, 현탁액 및 경구 투여용으로 적합한 그 밖의 투여 형태; 국소 또는 비경구 투여용으로 적합한 용액 및 현탁액; 및 직장 투여용 좌약에 함유될 수 있다.

본 발명은 특히 염증성 질환의 치료에 적합한 조성물의 제공에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 및 이들 화합물에 대한 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 것이다. 다양한 유형의 부형제가 사용될 수 있다. 현탁액은 물에 비교적 불용성인 화학식(I)의 화합물에 있어서 바람직할 수 있다.

저장 조건하에서 pH 변화를 방지하기 위해, 적당한 완충계(예를 들어, 인산나트륨, 아세트산나트륨 또는 붕산나트륨)이 첨가될 수 있다.

화학식(I)의 화합물 중 일부는 제한된 수용해도를 가질 수 있으며, 따라서 조성물 중에 계면활성제 또는 다른 적합한 보조 용매가 필요할 수 있다. 이러한 보조 용매로는, 폴리에톡실화된 피마자유, 폴리소르베이트 20, 60 및 80; 플루로닉(Pluronic^®) F-68, F-84 및 P-103[미국, 뉴저지 파시패니에 소재하는 바스프 코포레이션(BASF Corp., Parsippany NJ, USA)]; 시클로덱스트린; 또는 당업자들에게 공지된 그 밖의 제제가 포함된다. 이러한 보조 용매는 0.01 내지 2 중량%의 수준으로 사용되는 것이 통상적이다.

하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물은 다양한 유형의 세포 손상으로 고통을 받거나 손상될 경향이 있는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있다. 특히, 이들 조성물은 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 시토카인이 참여하는 것으로 알려진 염증에 사용될 수 있다. 조성물 중의 화합물의 농도는 조성물로 치료하려는 질환의 성질을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. 그러나, 조성물은 국소적 투여를 위해 약 0.001 내지 5 중량%의 농도로 본 발명의 화합물을 하나 이상 함유할 수 있다.

투여 경로(예를 들어, 국소, 비경구, 또는 경구 투여) 및 투여 섭생법은 치료하려는 질환의 정확한 성질, 질환의 심각성, 환자의 연령 및 총체적인 육체적 조건 등과 같은 요인에 기초하여, 숙련된 임상의에 의해 결정될 것이다.

상기한 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 세포 수준에서 눈의 염증을 치료하기 위해 사용될 수 있으며, 이는 본 발명의 특히 중요한 일면을 나타낸다. 화합물은 또한, 눈 수술로부터 유발되는 수술후 합병증을 치료하는 데에 유용하다.

화학식(I)의 화합물에 의한 수술전 또는 수술후의 환자의 치료는 조직 부종, 신혈 관형성, 결막 팽윤 및 울혈, 각막의 흐려짐 및 백내장 형성과 같은 질환을 완화시킬 수 있다.

상기한 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 또한, 절제와 이식 사이의 중간 기간 동안 기관 또는 조직을 보존하는 데에 사용될 수 있다. 상기 화합물은 이식을 위한 각막을 보존하는 데에 특히 유용하다.

상기한 바와 같이, 화학식(I)의 화합물은 또한, 세포 수준에서 혈관 조직에 대한 손상을 방지하거나 감소시키는 데에 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "혈관 염증성 병리"는 산화 중재 스트레스, 또는 시클로옥시게나제 또는 리폭시게나제 염증성 물질과 같은 기타 생화학 물질에 의해 중재된 스트레스로부터 유발되는 혈관 조직의 염증을 의미한다. 치료될 수 있는 혈관 염증성 병리는 죽상경화증, 혈전증, 고콜레스테롤혈증, 울혈성 심장질환, 발작 및 불안정한 협심증을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 화합물은 또한, 심장 또는 뇌 수술에 대한 보조제로서 사용될 수 있다. 상기 화합물은 일시적 질환의 급성 치료에 사용되거나, 특히 퇴행성 질환의 경우에는 만성적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물은 또한, 심장병의 높은 위험성을 안고 있는 환자를 치료하는 데에 예방적으로 사용될 수 있다.

본 발명의 화합물 및 조성물은 치료적 유효량으로 사용될 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 세포 염증을 예방하거나, 감소시키거나, 완화시키는 데에 필요한 양이다. 상기 목적 중 어느 하나를 위해 사용되는 투여량은 체중 1 kg당 약 0.01 내지 약 100 mg(mg/kg)이 일반적일 것이다. 국부적으로 투여되는 경우에, 상기 투여량은 하루에 1회 내지 4회 투여될 것이다.

본 발명의 화합물은 하기의 생체외 및 생체내 생물학적 활성 실시예에 의해 추가로 설명된다.

실시예 8

비타민 E와 비교하여, 본 발명의 대표적인 화합물의 산화방지 활성을 하기 표 2에 기재하였다. 산화방지 활성은 인지질 산화 검정법을 사용하여 측정하였다. 리포솜을 디리놀레올리글리세롤포스파티딜콜린 및 시험 화합물로부터 생성시켰다. 자유 라디칼 손상을 Fe⁺³/EDTA (167μM) 및 아스코르브산염(167μM)에 노출시킴으로써 유도하였다. 액화 질소 중에서 동결시킴으로써 1시간 후에 산화를 종결시켰다. 그 다음, 동결건조된 샘플을 메탄올 또는 물 중에 용해시켰다. 문헌[Biochimica et Biophyica Acta, volume 1081, 181-187, (1991)]에 기술된 바와 같은 UV 분광법을 사용하여 모니터링된 컨쥬게이트 디엔 형성에 의해 산화상태를 측정하였다. 비선형 회귀 연산:Y= A/[1+(B/X)^c]을 사용하여 IC₅₀을 계산하였으며, 여기에서 A는 최대치이고, B는 IC₅₀이고, c는 곡선의 협동성 또는 상대적 넓이이다. 최소치는 0인 것으로 가정하였다.

[표 2]

실시예 9

비타민 E와 비교하여, 본 발명의 대표적 화합물에 의한 지질 과산화물 형성의 억제율을 하기 표 3에 기재하였다. 소의 망막 단편을 사용하여 화합물의 세포 보호 효과를 측정하였다. 1시간 동안 저산소성 배지 중에서 망막 조직을 인큐베이션시켰다. 저산소상태 50분 후에, 시험 약제를 배지에 첨가하여, 약물을 재산소화 전에 조직 내로 10분 동안 확산시켰다. 부형제 자체를 비약물군에 첨가하였다. 인큐베이션 기간 후에, 조직을 1시간 동안 재산소화시켰다. 지질 과산화 상태를 티오바르비투르산 반응 물질(TBARS)의 형성에 의해 평가하였다. 조직을 균질화시키고 트리클로로아세트산-티오바르비투르산 시약에 첨가하고, BHT의 존재하에 가열시켰다. 균질물을 여과시키고, 상청액의 흡광도를 분광광도계로 측정하였다. 이중 미분(double derivative) 기술을 사용하여, 각각의 샘플 중에 존재하는 TBARS의 농도를 계산하였다. 1.56×10⁵의 몰 흡광 계수를 기초로 하여 정량화를 수행하였다.

[표 3]

실시예 10

본 발명의 대표적 화합물에 의한 5-리폭시게나제 억제율을 하기 표 4에 기재하였다. 5-HETE 및 LTB₄ 형성의 억제율을 측정함으로써 5-리폭옥시게나제 억제제 활성을 측정하였다. 토끼의 말초혈로부터 단리시킨 칼슘 이온운반체(A₂₃₁₈₇)-자극된 호중구에서 5-HETE 및 LTB₄ 형성을 억제하는 화합물의 능력을 조사하였다. 호중구는 표준 공정에 의해 단리시켰다. 간단히 요약하면, 뉴질랜드 알비노(NZA) 토끼로부터 심장 천공에 의해 헤파린 처리/칼슘 킬레이트화된 혈액을 수득하였다. 문헌[Blood, volume 11, 436 (1956)]에 기술된 바와 같이, 덱스트란 침전에 의해 4℃에서 적혈구를 제거하였다. 상청액 분획에 함유된 백혈구를 원심분리에 의해 침전시키고, 오염 적혈구를 저장성 용해(hypotonic lysis)에 의해 제거하였다. 적혈구 용해 및 원심분리 후에, 수득된 백혈구 펠릿을 둘베코의 PBS(Dulbecco's PBS)(Ca²⁺/Mg²⁺비함유) 중에 재현탁시키고, 60% 히스토파크(Histopaque)-1083^®/40% 히스토파크-1119^® 완충제(미국, 미주리 세인트루이스에 소재하는 시그마 케미컬) 상에 적층시켰다. 그 다음, 히스토파크^® 완충제를 원심분리시키고, 생성된 호중구 펠릿을 세척하고, 원래의 혈액 부피의 1/25 중에 재현탁시켰다. 세포 현탁액의 분취량을 37℃에서 5분 동안 담체(DMSO) 또는 DMSO 중에 용해된 시험물로 예비처리하였다. CaCl₂를 세포 현탁액에 즉시 첨가하고, DMSO 중에 [1-¹⁴C]-아라키돈산과 A₂₃₁₈₇을 함유하는 혼합물 5㎕를 첨가하여 세포를 자극하였다. CaCl₂, [1-¹⁴C]-아라키돈산 및 A₂₃₁₈₇의 최종 농도는 각각 5.0 mM, 52μM 및 5.0μM이었다. 37℃에서 3분 동안 인큐베이션시킨후에, 2배량의 아세톤을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 문헌[Graff and Anderson in Prostaglandins,, volume 38, 473 (1989)]에 기술된 바와 같이, [1-¹⁴C]-표지된 아라키돈산 대사물의 추출 및 역상(C₁₈-5μ) HPLC 분석법을 수행하였다.

[표 4]

실시예 11

본 발명의 대표적 화합물인 화합물 D를 단층 및 이중층에서 인지질과 상호 작용하는 능력에 대해 평가하였다. 지방친화성 제제와의 지질 상호작용을 평가하기 위해 사용된 방법은 문헌[Biochemistry, volume 34, pages 7271-7281 (1995), and Langmuir, volume 8, pages 563-570 (1992)]에 기술되어 있다. 이들 연구로부터, 화합물 D가 최소의 고유 표면활성 성질을 나타냄이 명백해졌다. 낮은 내인성 표면활성에도 불구하고, 화합물 D는 막에 존재하는 것으로 여겨지는 밀도를 초과하는 초기 충전 밀도로 수용액으로부터 인지질 단층으로 분배되었다. 이러한 발견은 인지질과 본 발명의 대표적 화합물(예를 들어, 화합물 D) 사이의 활발하게 유리한 상호작용을 지지하는 것이다. 지질-팽창된 단층 상태에서 인지질과 화합물 D의 상호작용의 평가는 또한, 디팔미토일포스파티딜콜린 중에서 20 내지 30 몰%에 달하는 용해도를 갖는 공융 타입 상 다이어그램을 나타내었다. 인지질과 상호작용하는 화합물 D의 능력에 대한 추가의 증거는 액정 인지질 이중층에서 피렌-표지된 인지질의 형광성의 변화에 의해 얻어졌다.

Claims (28)

1. 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염:

   A-X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z

   상기 식에서,

   A는 카르복실 부분을 갖는 비스테로이드성 소염제이고;

   X는 O 또는 NR이고;

   R은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이고;

   Y는 존재하지 않거나, O, NR, C(R)₂, CH(OH) 또는 S(O)_n'이고;

   Y가 O, NR 또는 S(O)_n'인 경우, n은 2 내지 4이고 m은 1 내지 4이고;

   Y가 C(R)₂이거나 존재하지 않는 경우, n은 0 내지 4이고 m은 0 내지 4이고;

   Y가 CH(OH)인 경우, n은 1 내지 4이고 m은 0 내지 4이고;

   n'은 0 내지 2이며;

   Z는 하기 화학식(a) 내지 (e)의 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 단, Z가 (e)인 경우에 X는 0가 아니다:

   

   상기 식에서,

   R' 및 R³은 H, C(O)R, C(O)N(R)₂, PO₃ ^- 또는 SO₃ ^-이고;

   R"는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며;

   R' 및 R³는 함께 하기 화학식의 고리를 형성할 수 있다:

   
2. 제1항에 있어서,

   R이 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고; Y가 CH(OH)이고, m은 0 내지 2이고, n은 1 또는 2이거나, Y가 존재하지 않고, m은 1 또는 2이고, n은 0 내지 4이며; Z가 (a), (b), (d) 또는 (e)이고; R' 및 R³이 H 또는 C(O)CH₃이고; R"이 CH₃임을 특징으로 하는 화합물.
3. 제1항에 있어서, 비스테로이드성 소염제가 페남산; 인돌; 페닐알카노산; 및 페닐아세트산으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
4. 제3항에 있어서,

   R이 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고; Y가 CH(OH)이고, m은 0 내지 2이고, n이 1 또는 2이거나, Y가 존재하지 않고, m은 1 또는 2이고, n은 0 내지 4이며; Z가 (a), (b), (d) 또는 (e)이고; R' 및 R³이 H 또는 C(O)CH₃이며; R"이 CH₃임을 특징으로 하는 화합물.
5. 제1항에 있어서, 비스테로이드성 소염제가 록소프로펜; 톨페남산; 인도프로펜; 피르프로펜; 클리다낙; 페노프로펜; 나프록센; 펜클로락; 메클로페나메이트; 베녹사프로펜; 카르프로펜; 이소페졸락; 아셀로페락; 펜부펜; 에토돌산; 플레클로즈산; 암페낙; 에페남산; 브롬페낙; 케토프로펜; 펜클로페낙; 알코페낙; 오르파녹신; 조모피락; 디플루니살; 플루페남산; 니플룸산; 메페남산; 프라노프로펜; 잘토프로펜; 인도메타신; 술린닥; 톨메틴; 수프로펜; 케토롤락; 플루르비프로펜; 이부프로펜; 및 디클로페낙으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
6. 제5항에 있어서,

   R이 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고; Y가 CH(OH)이고, m은 0 내지 2이고, n은 1 또는 2이거나, Y가 존재하지 않고, m은 1 또는 2이고, n은 0 내지 4이며; Z가 (a), (b), (d) 또는 (e)이고; R' 및 R³이 H 또는 C(O)CH₃이며; R"이 CH₃임을 특징으로 하는 화합물.
7. 제1항에 있어서, 비스테로이드성 소염제가 나프록센, 플루르비프로펜 및 디클로페낙으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
8. 제7항에 있어서, A가 나프록센임을 특징으로 하는 화합물.
9. 제7항에 있어서, A가 플루르비프로펜임을 특징으로 하는 화합물.
10. 제7항에 있어서, A가 디클로에낙임을 특징으로 하는 화합물.
11. 제7항에 있어서,

    R이 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고; Y가 CH(OH)이고, m은 0 내지 2이고, n은 1 또는 2이거나, Y가 존재하지 않고, m은 1 또는 2이고, n은 0 내지 4이며; Z가 (a), (b), (d) 또는 (e)이고; R' 및 R³이 H 또는 C(O)CH₃이며; R"이 CH₃임을 특징으로 하는 화합물.
12. 제11항에 있어서, A가 나프록센임을 특징으로 하는 화합물.
13. 제11항에 있어서, A가 플루르비프로펜임을 특징으로 하는 화합물.
14. 제11항에 있어서, A가 디클로페낙임을 특징으로 하는 화합물.
15. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:

    
16. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:

    
17. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:

    
18. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:

    
19. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:

    
20. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:

    
21. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:

    
22. 치료적 유효량의 하기 화학식의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 염증성 질환 치료용 약제 조성물:

    A-X-(CH₂)_n-Y-(CH₂)_m-Z

    상기 식에서,

    A는 카르복실 부분을 갖는 비스테로이드성 소염제이고;

    X는 O 또는 NR이고;

    R은 H, C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₆ 시클로알킬이고;

    Y는 존재하지 않거나, O, NR, C(R)₂, CH(OH) 또는 S(O)_n'이고;

    Y가 O, NR, 또는 S(O)_n'인 경우 n은 2 내지 4이고 m은 1 내지 4이고;

    Y가 C(R)₂이거나 존재하지 않는 경우, n은 0 내지 4이고 m은 0 내지 4이고;

    Y가 CH(OH)인 경우, n은 1 내지 4이고 m은 0 내지 4이고;

    n'은 0 내지 2이며;

    Z는 하기 화학식(a) 내지 (e)의 기로 구성된 군으로부터 선택되며, 단, Z가 (e)인 경우에 X는 0가 아니다:

    

    상기 식에서,

    R' 및 R³는 H, C(O)R, C(O)N(R)₂, PO₃ ^-, 또는 SO₃ ^-이고;

    R"는 H 또는 C₁-C₆ 알킬이며;

    R' 및 R³는 함께 하기 화학식의 고리를 형성한다:

    
23. 제22항에 있어서,

    R이 H 또는 C₁-C₃ 알킬이고; Y가 CH(OH)이고, m은 0 내지 2이고, n은 1 또는 2이거나, Y가 존재하지 않고, m은 1 또는 2이고, n은 0 내지 4이며; Z가 (a), (b), (d) 또는 (e)이고; R' 및 R³이 H 또는 C(O)CH₃이며; R"이 CH₃임을 특징으로 하는 조성물.
24. 제22항에 있어서, 비스테로이드성 소염제가 페남산; 인돌; 페닐알카노산; 및 페닐아세트산으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
25. 제22항에 있어서, 비스테로이드성 소염제가 록소프로펜; 톨페남산; 인도프로펜; 피르프로펜; 클리다낙; 페노프로펜; 나프록센; 펜클로락; 메클로페나메이트; 베녹사프로펜; 카르프로펜; 이소페졸락; 아셀로페락; 펜부펜; 에토돌산; 플레클로즈산; 암페낙; 에페남산; 브롬페낙; 케토프로펜; 펜클로페낙; 알코페낙; 오르파녹신; 조모피락; 디플루니살; 플루페남산; 니플룸산; 메페남산; 프라노프로펜; 잘토프로펜; 인도메타신; 술린닥; 톨메틴; 수프로펜; 케토롤락; 플루르비프로펜; 이부프로펜; 및 디클로페낙으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
26. 제22항에 있어서, 비스테로이드성 소염제가 나프록센, 플루르비프로펜 및 디클로페낙으로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
27. 제22항에 있어서, 부형제가 생리학적으로 평형을 이룬 관주 용액임을 특징으로 하는 조성물.
28. 제22항에 있어서, 화합물이 하기 화학식의 화합물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물: