PT1841433E - Composição para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central - Google Patents

Composição para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central Download PDF

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PT1841433E
PT1841433E PT06712847T PT06712847T PT1841433E PT 1841433 E PT1841433 E PT 1841433E PT 06712847 T PT06712847 T PT 06712847T PT 06712847 T PT06712847 T PT 06712847T PT 1841433 E PT1841433 E PT 1841433E
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Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÃO PARA O TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO SISTEMA NERVOSO CENTRAL"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um método e composição para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central num indivíduo mamifero. A invenção também se refere a um novo composto de prostaglandina.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
As junções intercelulares medeiam a adesão e a comunicação entre células de junção endotelial e epiteliais. No endotélio, os complexos de junção compreendem junções apertadas, junções de aderência e junções de intervalo. A expressão e organização destes complexos dependem do tipo de vasos e da necessidade de permeabilidade de órgãos perfusionados. As junções de intervalo sao estruturas de comunicação, que permitem a passagem de solutos de pequeno peso molecular entre células vi z inhas. As junções apertadas servem o objectivo funcional principal de proporcionar uma "barreira" e uma "vedação" na membrana, regulando a permeabilidade paracelular e mantendo a polaridade celular. As junções de aderência desempenham um importante papel na inibição por contacto do crescimento de células endoteliais, permeabilidade paracelular a leucócitos e solutos circulantes. 1
Além disso, estas sao necessárias para uma correcta organizaçao de novos vasos na angiogénese (Physiol. Rev. 84(3), 869-901, 2004). O mecanismo pelo qual as células epiteliais e endoteliais interagem para formar tecido polarizado é de importância fundamental para organismos multicelulares. A desregulação destas barreiras ocorre numa variedade de doenças, destruindo os ambientes celulares normais e levando à falência de órgãos.
As células endoteliais microvasculares cerebrais que formam a barreira hemato-encefálica (BBB) têm junções apertadas que são criticas para manter a homeostase cerebral e baixa permeabilidade. A barreira hemato-encefálica (BBB) é uma estrutura especializada no sistema nervoso central (SNC), que participa na manutenção de um estado de homeostase de fluido cerebroespinal por controlo do acesso de nutrientes e substâncias tóxicas ao sistema nervoso central (SNC). A membrana basal subjacente à vasculatura desempenha um papel critico mantendo a integridade da BBB ao proporcionar apoio estrutural à parede das células endoteliais (Trends Neurosci. 1990; 13 (5): 174-178). A BBB serve para proteger o sistema nervoso central (SNC) de agentes invasivos, tais como células inflamatórias e bactérias, assim como de agentes quimicos. E conhecida uma vasta gama de distúrbios do sistema nervoso central (SNC) associados com o rompimento da BBB. Exemplos dos distúrbios incluem esclerose múltipla, encefalomielite alérgica 2 experimental, meningite bacteriana, isquemia, edema cerebral, doença de Alzheimer, complexo de demência do síndroma da imunodeficiência adquirida (Helga E. DE Vries et al, Pharmacological Reviews, 49(2): 143-155, 1997), tumores cerebrais (Davies D. C. et al., J Anat., 200 (6): 639-46,2002), lesões cerebrais traumáticas (Hartl R et al., Acta Neurochir Suppl. 70: 240-242, 1997).
Foi também reportado que, após acidente vascular cerebral focal, existe a quebra da BBB com um aumento associado na permeabilidade vascular. Os danos na BBB resultam frequentemente em hemorragia e edema, resultando em morte de células neuronais (Biomedicine. 1974;21:36-39, Stroke, 1998; 29(5): 1020-1030,
Stroke, 2003; 34(3):806-812, J Neurotrauma. 1995;12: 833-842). A lesão cerebral após acidente vascular cerebral focal é primariamente um resultado da diminuição no fluxo sanguíneo e de diminuição de energia devido a oclusão de um vaso sanguíneo cerebral. 0 tecido neuronal torna-se agredido como um resultado destes eventos, com contribuições de excitotoxicidade, activação de enzimas, edema, e inflamação (Trends Pharmacol Sei. 1996;17:227-233, Crit CareMed. 1988;16:954-963).
Além disso, verificou-se recentemente que a inflamação com origem sistémica causava o rompimento das junções apertadas da BBB e aumento da permeabilidade paracelular. A BBB é capaz de modulação rápida em resposta a estímulos fisiológicos ao nível do citoesqueleto, que permite a protecção do parênquima cerebral e mantém um ambiente homeoestático. A investigação mostrou que a destruição da BBB está associada com doenças do SNC. Contudo, existe pouca investigação em como a BBB pode ser protegida. 3
As prostaglandinas (daqui em diante, referidas como PG) são membros de classes de ácidos carboxilicos orgânicos, que são contidos em tecidos ou órgãos de humano ou outros mamíferos , e exibem uma vasta gama de actividade fisiológica. As PG encontradas na natureza (PG primárias) possuem geralmente um esqueleto de ácido prostanóico como apresentado na fórmula (A): (cadeia a)
(cadeia ω)
Por outro lado, alguns dos análogos sintéticos das PG primárias possuem esqueletos modificados. As PG primárias são classificadas em PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI e PGJ de acordo com a estrutura da unidade de anel de cinco membros, e posteriormente classificada nos seguintes três tipos pelo número e posição da ligação não saturada na unidade da cadeia de carbono:
Subscrito 1: 13,14-insaturado-15-OH
Subscrito 2: 5,6- e 13,14-di-insaturado-15-OH
Subscrito 3: 5,6-, 13,14-,e 17,18-tri-insaturado-15-OH.
Além disso, as PGF são classificadas, de acordo com a configuração do grupo hidroxilo na posição 9, no tipo oí (o grupo hidroxilo é de configuração cc) e tipo β (o grupo hidroxilo é de a configuração β). 4
As PGEi e PGE2 e PGE3 são conhecidas por terem actividades de vasodilatação, hipotensão, diminuição de secreção gástrica, melhoria do movimento do tracto intestinal, contracção uterina, diuréticas, broncodilação e anti-úlcera. As PGFia, PGF20í e PGF3a têm sido conhecidas por terem actividades de hipertensão, vasoconstrição, melhoria do movimento do tracto intestinal, contracção uterina, atrofia do corpo da luteina e broncoconstrição.
Alguns 15-ceto (i. e., possuindo oxo na posição 15 em vez de hidroxi)-PG e 13,14-di-hidro (i. e., possuindo ligação simples entre a posição 13 e 14)-15-ceto-PG são conhecidas como as substâncias naturalmente produzidas pela acção de enzimas durante o metabolismo de PG primárias. A Patente U. S. N° 5290811 de Ueno et al. descreve que alguns compostos 15-ceto-PG são úteis para a melhoria da função encefálica. A Patente U. S. N° 5290811 indica que quando a ligação entre as posições 13 e 14 é saturada, pode ser por vezes formado um equilíbrio ceto-hemiacetal através da formação de um hemiacetal entre o grupo hidroxilo na posição 11 e o grupo ceto na posição 15. A Patente U. S. N° 5317032 de Ueno et al. descreve compostos de prostaglandina catárticos, incluindo a existência de tautómeros bicíclicos e a Patente U. S. N° 6414016 de Ueno descreve os tautómeros bicíclicos como possuindo actividade pronunciada como agentes anti-obstipação. Os tautómeros bicíclicos, substituídos por um ou mais átomos de halogéneo podem ser empregues em pequenas doses para alívio da obstipação. 5
Na posição C-16, especialmente, podem ser empregues átomos de flúor em pequenas doses para alívio da obstipação. 0 documento US 4131738 A descreve certos análogos estruturais das prostaglandinas que se verificou serem análogos farmacológicos de prostaciclina (PGI2) , i. e., estes exibem as respostas biológicas características do tipo prostaciclina. Estes compostos são todos compostos do tipo 6-hidroxi-PGE. Estes são descritos como sendo úteis para os objectivos farmacológicos para que a prostaciclina é utilizada, e. g., como agentes anti-trombóticos, estimuladores do músculo liso, agentes gástricos anti-secretores, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-asma, descongestionantes nasais, ou reguladores de fertilidade e procriação. Em particular, os análogos de prostaglandina são descritos como sendo úteis sempre que se deseje inibir a agregação de plaquetas, para reduzir o carácter adesivo de plaquetas ou para remover ou prevenir a formação de trombos em mamíferos, incluindo o homem. Por exemplo, estes compostos são referidos como sendo úteis no tratamento e prevenção de enfartes do miocárdio, para tratar e prevenir acidente vascular cerebral pós-operatório, para promover patência dos enxertos vasculares após cirurgia, e para tratar estados, tais como aterosclerose, arteriosclerose, deficiência na coagulação sanguínea devido a lipemia e outros estados clínicos em que a etiologia subjacente está associada com desequilíbrio lipidico ou hiperlipidemia. São referidas outras aplicações in vivo que incluem doentes geriátricos para evitar ataques de isquemia cerebral e profilaxia de longo termo após enfartes do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais. 0 documento CN 1522699 A descreve a utilização de prostaglandina Ai no tratamento de doenças degenerativas do 6 nervo, tais como apoplexia cerebral isquemia e, doença de Parkinson, doença de Huntington e demência senil. 0 documento US 2004/224995 AI descreve composições e métodos para protecção de uma célula neuronal de um indivíduo de uma agressão tóxica. 0 método inclui a entrega de uma quantidade eficaz de um composto neuroprotector às células neuronais antes ou após a agressão tóxica. Os compostos neuroprotectores contêm uma unidade de ligação ao receptor activado de proliferador de peroxissoma ("PPAR-gama") com uma unidade de anel fenólico ou uma prostaglandina ("PG") com um grupo carbonilo reactivo a, β-insaturado no anel de ciclopentenona. A agressão tóxica que colide com a célula neuronal pode ser um processo agudo, ou processo de doença crónica. O stresse oxidativo (e. g. peróxido de hidrogénio e glutamato), lesão e respostas fisiológicas secundárias às lesões estão entre os processos agudos discutidos. Os processos de doença clínica que compreendem stresse oxidativo, respostas inflamatórias, acidentes vasculares cerebrais, doença de Alzheimer, demência e doença de Parkinson estão também incluídos. 0 documento JP 4-187637 A descreve um agente hipermnésico (melhorador de memória) eficaz na prevenção, tratamento, melhoria, prevenção do agravamento ou redução do agravamento de dismnésia, i. e., eficaz na manutenção da memória ou prevenção da perda de memória, que conte um composto de 15-ceto-prostaglandina (PG) como um componente activo. O composto 15-ceto-PG é e. g., 13,14-di-hidro-16-mono ou di-halo-15-ceto-PG, 6,15-diceto-PG, 15-ceto-19-alquil-PG e 13,14-di-hidro-6,15-diceto-5-mono ou di-halo-PG. 7 0 documento WO 01/70233 A2 descreve a utilização de um composto de 15-ceto-prostaglandina como um inibidor de apoptose. O referido composto é referido como sendo capaz de inibir a apoptose eficazmente e como sendo útil para o tratamento de um indivíduo tal como um humano possuindo uma doença ou estado associados com apoptose. O documento US 4138573 A descreve compostos do tipo 11-desoxiprostaglandina, i. e., compostos do tipo prostaglandina em que o grupo 11-hidroxilo é substituído por hidrogénio, que são referidos como sendo úteis para uma variedade de objectivos farmacológicos, incluindo anti-úlcera, inibição de agregação de plaquetas, aumento da patência nasal e indução do trabalho de parto no termo assim como asma e doenças vasculares (e. g. acidente vascular cerebral). O documento EP 0690049 A2 descreve uma composição farmacêutica para o tratamento de doença hepato-biliar com efeitos colaterais reduzidos, tal como diarreia, que compreendem 16, 16-difluoro-15-ceto-PG possuindo, pelo menos, um grupo metilo ou grupo etilo no átomo de carbono na posição 17- ou 18- ou adjacentes ao grupo metilo terminal de cadeia ω como um componente essencial. O documento WO 01/05388 A2 descreve uma composição para tratamento de distúrbios de secreção externa compreendendo, como um ingrediente activo, um derivado de ácido gordo, que pode ser um composto de prostaglandina. A composição é referida como sendo útil para o tratamento de, pelo menos, um estado seleccionado a partir de hipoalcrimação incluindo distúrbio de secreção basal de lágrimas, síndroma do olho seco, hiposalivação e síndroma da boca seca.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente requerente conduziu um estudo intensivo e verificou que os compostos de 11-desoxi-prostaglandinas possuíam efeitos significativos nos distúrbios do sistema nervoso central, que resultaram na realização da presente invenção.
Deste modo, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de 11—desoxi—prostaglandina para preparação de uma composição para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central num indivíduo mamífero, que compreendem uma quantidade eficaz de um composto de 11-desoxi-prostaglandina representado pela seguinte fórmula (III):
(III) em que L é hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Cl-6 linear ou ramificado, hidroxialquilo (Cl-6 linear ou ramificado) , alcanoiloxilo Cl-6 linear ou ramificado ou oxo, em que o anel de cinco membros pode ter opcionalmente, pelo menos, uma ligação dupla; A é -CH3, amida; -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu sal, éter, éster ou 9 B é -CH2-CH2-; Ζ é
em que R4 e R5 são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Cl-6 linear ou ramificado, alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado ou hidroxialquilo(Cl-6 linear ou ramificado), em que R4 e R5 não são hidroxilo e alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado ao mesmo tempo; X4 e X2 são halogéneo;
Ri é um hidrocarboneto alifático Cl-14 linear ou ramificado bivalente saturado ou insaturado, que é não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo, hidroxilo, oxo, grupo arilo ou heterocíclico e, pelo menos, um dos átomos de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples ou alquileno Cl-6 linear ou ramificado; e R3 é alquilo Cl-6 linear ou ramificado, alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado, alcanoiloxilo Cl-6 linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-6), cicloalquiloxilo (C3-6), arilo, ariloxilo, grupo heterocíclico ou grupo heterociclicoxilo e, pelo menos, um dos átomos de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre. 10
Numa forma de realização preferida, L é hidroxilo ou oxo; A é -COOH ou o seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida; RI é um hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono, e, pelo menos, um dos átomos de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples; e R3 é alquilo Cl-6 linear ou ramificado.
Em outra forma de realização preferida, o referido composto de 11-desoxi-prostaglandina é um composto de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16-di-halogénio-prostaglandina, um composto de ll-desoxi-13, 14-di-hidro-15-ceto-16-difluoro-prostaglandina, um composto de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16-di-halogéneo-prostaglandina E ou F, um composto de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16-difluoro-prostaglandina E ou F, ou um composto de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina Ei.
Em outra forma de realização preferida, o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio cerebrovascular.
Em outra forma de realização preferida, a composição é para protecção de células endoteliais cerebrovasculares, tal como os da barreira hemato-encefálica.
Em outro aspecto, a invenção proporciona um composto representado pela fórmula (IV): 11 (IV)
em que L é hidroxilo ou oxo; A é -COOH ou um seu sal, éster ou amida; B é -CH2-CH2-; Z é
em que R4 e R5 são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Cl-6 linear ou ramificado, alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado ou hidroxialquilo (Cl-6 linear ou ramificado), em que R4 e R5 não são hidroxilo e alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado ao mesmo tempo; XI' e X2' são átomos de flúor; RI é um hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono; R2 é uma ligação simples; e 12 R3 é alquilo Cl-6 linear; desde que o composto nao seja 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto- 16.16- difluoro-PGEi.
Os compostos preferidos são seleccionados a partir do grupo consistindo em: 1l-desoxi-13,14-di-hidro-16,16-difluoro-PGEi, éster isopropílico de 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto- 16.16- difluoro-PGEi, éster isopropílico 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-1l-desoxi-13, 14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi, 2-decarboxi-2-(2-carboxietil)-1l-desoxi-13,14-di-hidro-l5-ceto-16,16-difluoro-PGEi, éster isopropílico 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-dif luoro-20-meti1-PGEi, 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil- PGEi, 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil- PGEi, éster metílico de 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-dif luoro-PGEi, éster isopropílico de 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto- 16,16-difluoro-20-etil-PGEi e 13 éster isopropílico ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-dif luoro-PGFla.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A Fig.l é um gráfico que apresenta o efeito do Composto A na Recuperação da Resistência Eléctrica Transendotelial (TEER). As culturas de células endoteliais vasculares humanas foram mantidas até à confluência, como medido pela resistência eléctrica transendotelial (TEER). As culturas de células foram então privadas de oxigénio durante 30 minutos por incubação numa atmosfera de azoto. As células foram então tratadas com 0,1% de DMSO ou com 5 nM de Composto A com 0,1% de DMSO. A significância estatística é indicada em todos os pontos de dados após tratamento com fármaco. N=10 células. A Fig.2 é um gráfico que apresenta o efeito do Composto A no nível de Recuperação de ATP. As células endoteliais microvasculares humanas (adultas) (HMVEC-AD) foram cultivadas até à confluência. As células foram então tratadas durante 30 minutos com uma atmosfera de azoto e voltaram para o oxigénio normal. Os níveis de ATP foram monitorizados nos pontos de tempo indicados utilizando um sistema de ensaio de luciferase (ATPlite, Perkin Elmer). Os níveis de ATP são dados como luminescência relativa. N=6 células em cada ponto de tempo. A Fig. 3 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) do composto (6) obtido no Exemplo de Síntese 2 a seguir. 14 A Fig. 4 é um gráfico de RMN de 13 C (50 MHz, CDCls) do composto (6) obtido no Exemplo de Síntese 2 a . seguir. A Fig. 5 é um gráfico de RMN de 3H (200 MHz, CDC13) do composto (9) obtido no Exemplo de Síntese 3 a . seguir. A Fig. 6 é um gráfico de RMN de 13 C (50 MHz, CDCI3) do composto (9) obtido no Exemplo de Síntese 3 a . seguir. A Fig. 7 é um gráfico de RMN de 3H (200 MHz, CDCI3) do composto (12] i obtido no Exemplo de Síntese 4 a seguir. A Fig. 8 é um gráfico de RMN de 13 C (50 MHz, CDCI3) do composto (12; i obtido no Exemplo de Síntese 4 a seguir. A Fig. 9 é um gráfico de RMN de 3H (200 MHz, CDCI3) do composto (15; i obtido no Exemplo de Síntese 5 a seguir. A Fig. 10 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do composto (15; i obtido no Exemplo de Síntese 5 a seguir. A Fig. 11 é um gráfico de RMN de 3H (200 MHz, CDCI3) do composto (18; i obtido no Exemplo de Síntese 6 a seguir. A Fig. 12 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do composto (18; l obtido no Exemplo de Síntese 6 a seguir. A Fig. 13 é um gráfico de RMN de 3H (200 MHz, CDCI3) do composto (21; l obtido no Exemplo de Síntese 7 a seguir. A Fig. 14 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do composto (21; i obtido no Exemplo de Síntese 7 a seguir. 15 A Fig. 15 é um gráfico de RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) do composto (23) obtido no Exemplo de Síntese 8 a seguir. A Fig. 16 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do composto (23) obtido no Exemplo de Síntese 8 a seguir. A Fig. 17 é um gráfico de RMN de 3H (200 MHz, CDCI3) do composto (25) obtido no Exemplo de Síntese 9 a seguir. A Fig. 18 é um gráfico de RMN de 13C (50MHz, CDCI3) do composto (25) obtido no Exemplo de Síntese 9 a seguir. A Fig. 19 é um gráfico de RMN de 3H (200 MHz, CDCI3) do composto (34) obtido no Exemplo de Síntese 10 a seguir. A Fig. 20 é um gráfico de RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do composto (34) obtido no Exemplo de Síntese 10 a seguir.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A fórmula (A) apresenta um esqueleto básico dos C-20 átomos de carbono, mas a presente invenção não está limitada aos possuindo o mesmo número de átomos de carbono. Na fórmula (A), a numeração dos átomos de carbono que constitui o esqueleto básico dos compostos de PG começa no ácido carboxílico (numerado 1), e átomos de carbono na cadeia α são numerados 2 a 7 na direcção do anel de cinco membros, os no anel são 8 a 12 e os na cadeia ω são 13 a 20. Quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia α, o número é removido na ordem com início na posição 2; e quando o número de átomos de carbono é aumentado na cadeia a, 16 os compostos são denominados como compostos de substituição possuindo os respectivos substituintes na posição 2 em vez do grupo carboxilico (C-l). Do mesmo modo, quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia ω, o número é removido por ordem com início na posição 20; e quando o número de átomos de carbono é aumentado na cadeia ω, os átomos de carbono para além da posição 20 são denominados como substituintes. A estereoquímica dos compostos é a mesma da fórmula (A) acima a menos que especificado.
Como afirmado acima, a nomenclatura dos compostos 11-desoxi-PG compostos é baseada no esqueleto do ácido prostanóico. Contudo, no caso de o composto ter uma estrutura parcial semelhante como uma prostaglandina, a abreviatura de "PG" pode ser utilizada. Deste modo, um composto de 11-desoxi-PG no qual a cadeia α é estendida em dois átomos de carbono, ou seja, possuindo 9 átomos de carbono na cadeia a, é denominado como composto de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-PG. Do mesmo modo, o composto de 11-desoxi-PG possuindo 11 átomos de carbono na cadeia α é denominado como composto de 2-descarboxi-2-(4-carboxibutil)-11-desoxi-PG. Além disso, o composto de 11-desoxi-PG no qual a cadeia ω é estendida em dois átomos de carbono, ou seja, possuindo 10 átomos de carbono na cadeia ω, é denominado como composto ll-desoxi-20-etil-PG. Estes compostos, contudo, podem também ser denominados de acordo com as nomenclaturas IUPAC.
Os exemplos dos análogos (incluindo derivados substituídos) ou derivados incluem um composto 11-desoxi-PG no qual o grupo carboxilo na extremidade da cadeia α é esterifiçado; um composto cuja cadeia α é estendida; seu sal fisiologicamente aceitável; um composto possuindo uma dupla ligação na posição 2-3 ou uma 17 tripla ligação na posição 5-6, substituinte(s) na posição 3, 5, 6, 16, 17, composto possuindo um grupo alquilo hidroxialquilo (inferior) na posição 9 hidroxilo. um possuindo , 19 e/ou 20; e um inferior ou um vez de o grupo composto 18 em
De acordo com a presente invenção, os substituintes preferidos na posição 3, 17, 18 e/ou 19 incluem alquilo possuindo 1-4 átomos de carbono, especialmente metilo e etilo. Os substituintes preferidos na posição 16 incluem alquilo inferior, tal como metilo e etilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, tais como cloro e flúor, e ariloxilo, tal como trifluorometilfenoxilo. Os substituintes preferidos na posição 17 incluem alquilo inferior, tais como metilo e etilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, tais como cloro e flúor, ariloxilo, tal como trifluorometilfenoxilo. Os substituintes preferidos na posição 20 incluem alquilo inferior saturado ou insaturado, tal como alquilo Cl-4, alcoxilo inferior, tal como alcoxilo Cl-4, e alcoxialquilo inferior tal como alcoxilo Cl-4-alquilo Cl-4. Os substituintes preferidos na posição 5 incluem átomos de halogéneo, tais como cloro e flúor. Os substituintes preferidos na posição 6 incluem um grupo oxo que forma um grupo carbonilo. A estereoquímica de PG possuindo hidroxilo, alquilo inferior ou hidroxialquilo(inferior) substituinte na posição 9 pode ser α, β ou uma sua mistura. acima podem ser cicloalquiloxilo, cadeia ω onde a
Além disso, os análogos ou derivados compostos possuindo um alcoxilo, cicloalquilo, grupo fenoxilo ou fenilo na extremidade da cadeia é mais curta do que as PG primárias. 18 A nomenclatura do composto 11-desoxi-PG aqui utilizada é baseada no sistema de numeração do ácido prostanóico representado na fórmula (A) acima.
Na fórmula acima, o termo "insaturado" na definição para Ri pretende incluir, pelo menos, uma ou mais ligações duplas e/ou ligações triplas que estão isolada, separada ou em série entre átomos de carbono das cadeias principal e/ou laterais. De acordo com a nomenclatura normal, uma ligação insaturada entre duas posições seriadas é representada denotando o número mais baixo das duas posições e uma ligação insaturada entre duas posições distais é representada denotando ambas as posições. 0 termo "hidrocarboneto alifático inferior ou médio" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 14 átomos de carbono (para uma cadeia lateral, 1 a 3 átomos de carbono são preferidos) e, de um modo preferido, 1 a 10, especialmente 6 a 10 átomos de carbono para Ri e 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono para Ra. O termo "halogéneo" cobre flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "inferior" ao longo da descrição pretende incluir um grupo possuindo 1 a 6 átomos de carbono a menos que especificado de outro modo. O termo "alquilo inferior" refere-se a um grupo hidrocarboneto de cadeia saturada linear ou ramificada contendo 1 a 6 átomos de carbono e inclui, for exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo e hexilo. 19 0 termo "alcoxilo inferior" refere-se a um grupo de alquilo inferior-O-, em que o alquilo inferior é como definido acima. 0 termo "hidroxialquilo(inferior)" refere-se a um alquilo inferior como definido acima que é substituído com , pelo menos, um grupo hidroxilo, tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo e 1-metil-l-hidroxietilo. 0 termo "alcanoiloxilo inferior" refere-se a um grupo representado pela fórmula RCO-O-, em que RCO- é um grupo acilo formado por oxidação de um grupo alquilo inferior como definido acima, tal como acetilo. 0 termo "cicloalquilo(inferior)" refere-se a um grupo cíclico formado pela ciclização de um grupo alquilo inferior como definido acima mas contém três ou mais átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo "cicloalquiloxilo(inferior)" refere-se ao grupo cicloalquilo(inferior)-0-, em que cicloalquilo(inferior) é como definido acima. 0 termo "arilo" pode incluir anéis de hidrocarboneto aromático não substituídos ou substituídos (de um modo preferido grupos monociclicos) , por exemplo, fenilo, tolilo, xililo.
Exemplos dos substituintes são átomo de halogéneo e haloalquilo(inferior) , em que o átomo de halogéneo e alquilo inferior são como definido acima. 0 termo "ariloxilo" refere-se a um grupo representado pela fórmula ArO-, em que Ar é arilo como definido acima. 20 0 termo "grupo heterocíclico" pode incluir mono- a tri-cíclicos, de um modo preferido, um grupo monociclico heterocíclico que é 5 a 14, de um modo preferido, um anel de 5 a 10 membros possuindo opcionalmente substituído o átomo de carbono 1 a 4, de um modo preferido 1 a 3 de 1 ou 2 tipos de heteroátomos seleccionados do átomo de azoto, átomo de oxigénio e átomo de enxofre. Os exemplos do grupo heterocíclico incluem furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, benzimidazolilo, benzimidazolinilo, benzotiazolilo, fenotiazinilo. Os exemplos do substituinte neste caso incluem halogéneo e grupo alquilo inferior substituído com halogéneo, em que o átomo de halogéneo e o grupo alquilo inferior são como descrito acima. 0 termo "grupo heterocíclicoxilo" significa um grupo representado pela fórmula HcO-, em que Hc é um grupo heterocíclico como descrito acima. 0 termo "derivado funcional" de A inclui sais (de um modo preferido, sais farmaceuticamente aceitáveis), éteres, ésteres e amidas.
Os "sais farmaceuticamente aceitáveis" adequados incluem convencionalmente sais não tóxicos utilizados, por exemplo um sal com uma base inorgânica, tal como um sal de metal alcalino (tais como sal de sódio e sal de potássio) , um sal de metal 21 alcalino-terroso (tal como sal de cálcio e sal de magnésio), um sal de amónio; ou um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de amina (tal como sal de metilamina, sal de dimet ilamina, sal de ciclo-hexilamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino)etano, sal de monometilmonoetanolamina, sal de procaina e sal de cafeína), um sal básico de aminoácido (tal como sal de arginina e sal de lisina), sal de tetraalquilamónio e semelhantes. Estes sais podem ser preparados através de um processo convencional, por exemplo do ácido e base correspondentes ou através de intercâmbio de sal.
Os exemplos dos éteres incluem alquiléteres, por exemplo, éteres alquilicos inferiores, tais como éter metilico, éter etílico, éter propílico, éter isopropílico, éter butílico, éter isobutílico, éter t-butílico, éter pentílico e éter 1-ciclopropiletílico; e éteres alquilicos médios ou superiores, tais como éter octílico, éter dietil-hexílico, éter laurílico e éter cetílico; éteres insaturados, tais como éter oleílico e éter linolenílico; éteres alquenílico, tais como éter vinílico, éter alílico; éteres alquinílicos inferiores, tais como éter etilinílico e éter propinílico; éteres hidroxialquílicos(inferiores) , tais como éter hidroxietílicos e éter hidroxiisopropílico; éteres alcoxi(inferior)alquilicos (inferior), tais como éter metoximetílico e éter 1-metoxietílico; éteres arílicos opcionalmente substituídos, tais como éter fenílico, éter tosílico, éter t-butilfenílico, éter salicílico, éter 3,9-di-metoxifenílico e éter benzamidofenílico; e éteres aril(inferior)alquilicos, tais como éter benzílico, éter tritílico e éter benzidrílico. 22
Os exemplos dos ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo, ésteres alquílicos inferiores, tais como éster metálico, éster etílico, éster propílico, éster isopropílico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butílico, éster pentílico e éster 1-ciclopropiletílico; ésteres alquenílicos inferiores, tais como éster vinílico e éster alílico; ésteres alquinílicos inferiores, tais como éster etinílico e éster propinílico; éster hidroxialquílico (inferior), tal como éster hidroxietílico; ésteres alcoxi(inferior)alquílico(inferior), tais como éster metoximetílico e éster 1-metoxetílico; e ésteres arílicos opcionalmente substituídos, tais como, por exemplo, éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfenílico, éster salicílico, éster 3,4-di-metoxifenílico e éster benzamidofenílico; e éster arilalquílico(inferior), tal como éster benzílico, éster tritílico e éster benzidrilico. A amida de A significa um grupo representado pela fórmula -CONR'R", em que cada R' e R" é um átomo de hidrogénio, alquilo inferior, arilo, alquil- ou aril-sulfonilo, alcenilo inferior e alcinilo inferior e incluem, por exemplo, amidas de alquilo inferior, tais como metilamida, etilamida, dimetilamida e dietilamida; as arilamidas, tais como anilida e toluidida; e alquil ou aril-sulfonilamidas, tais como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida e tolilosulfonilamida.
Os exemplos preferidos de L incluem hidroxilo ou oxo que possui uma estrutura de anel 5 membros do, denominado, especialmente do tipo PGF ou PGE. 0 exemplo A preferido é -COOH, seu sal farmaceuticamente aceitável, éster ou amida. 23 0 exemplo preferido B é -CH2-CH2-, que proporciona a estrutura do denominado tipo 13,14-di-hidro.
Xi e X2 são halogéneo, especialmente, flúor que proporciona uma estrutura do, denominado tipo 16,16-difluoro. XI' e X2' são átomos de difluoro. 0 Ri preferido é um hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono, de um modo preferido, 6-10 átomos de carbono. Além disso, pelo menos, um dos átomos de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre.
Os exemplos de Ri incluem, por exemplo, os seguintes grupos: -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-, -ch2-c^c-ch2-ch2-ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -ch2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-0-CH2-, -ch2-ch=ch-ch2-o-ch2-, -CH2-CsC-CH2-0-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, -CH2-C^C-CH2-CH2-CH2-CH2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch (CH3) -ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-, -ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch2-ch=ch-, 24 -CH2-C=C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH (CH3) -ch2- 0 R2 preferido é de ligação simples e o R3 preferido é alquilo inferior. 0 R3 pode ter uma ou duas cadeias laterais possuindo um átomo de carbono. A configuração do anel e as cadeias a- e/ou ω nas fórmula acima (I), (II), (III) e (IV) podem ser as mesmas ou diferentes das PG primárias. Contudo, a presente invenção também inclui uma mistura de um composto possuindo uma configuração do tipo primário e um composto de uma configuração do tipo não primário. 0 exemplo típico do presente composto é um composto ll-desoxi-13,14-di-hidro-16,16-difluoro-PGE ou PGF, composto ll-desoxi-13,19-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE ou PGF, composto 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-ll-desoxi-13,14-di- hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE ou PGF, ou composto ll-desoxi-13 , 19-di-hidro-15-ceto-16 , 16-dif luoro-20-metilo ou etil-PGE ou PGF e seu derivado ou análogo. 0 exemplo preferido do presente composto é ll-desoxi-13,19-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi, ll-desoxi-13,14-di-hidro- 16.16- difluoro-PGEi, éster de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto- 16.16- difluoro-PGEi e isopropilo, éster de 2-descarboxi-2-(2- carboxietil)-ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi e isopropilo, 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi, éster de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGEi e isopropilo, ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-2 0-metil-PGEi, ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGEi, éster de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi e 25 metilo, éster de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16, 16-difluoro-20-etil-PGEi e isopropilo ou éster de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGFla e isopropilo.
Na presente invenção, qualquer dos isómeros, tais como os isómeros tautoméricos individuais, a sua mistura, ou isómeros ópticos, a sua mistura, uma mistura racémica, e outros isómeros estéreos podem ser utilizados no mesmo objectivo.
Alguns dos compostos utilizados na presente invenção podem ser preparados pelo método divulgado nas Patentes US N° 5073569, 5166174, 5221763, 5212324, 5739161 e 6242485.
De acordo com a presente invenção, um indivíduo mamífero pode ser tratado pela presente invenção por administração do composto utilizado na presente invenção. O indivíduo pode ser qualquer indivíduo mamífero incluindo um humano. O composto pode ser aplicado sistemicamente ou topicamente. Normalmente, o composto pode ser administrado por administração oral, injecção intravenosa (incluindo infusão), injecção subcutânea, administração intrarrectal, administração intravaginal, administração transdérmica e semelhantes. A dose pode variar dependendo da estirpe animal, idade, peso corporal, sintoma a ser tratado, efeito terapêutico desejado, via de administração, termo do tratamento e semelhantes. 0 efeito de satisfação pode ser obtido por administração sistémica 1-4 vezes por dia ou administração contínua na quantidade de 0, 00001-500 mg/kg por dia, de um modo mais preferido 0,0001-100 mg/kg. 26 0 composto pode, de um modo preferido, ser formulado numa composição farmacêutica adequada para administração numa forma convencional. A composição pode ser a adequada para administração oral, injecção ou perfusão assim como pode ser uma preparação externa, supositório ou pessário. A composição da presente invenção pode ainda conter aditivos fisiologicamente aceitáveis. Os referidos aditivos podem incluir os ingredientes utilizados com os presentes compostos, tais como excipiente, diluente, enchimento, resolvente, lubrificante, adjuvante, ligante, desintegrante, agente de revestimento, agente de capsulação, base de unguento, base de supositório, agente aerossol, emulsificante, agente dispersante, agente de suspensão, espessante, agente de tonicidade, agente de tamponização, agente suavizante, conservante, antioxidante, corrigente, aroma, corante, um material funcional, tal como ciclodextrina e polímero biodegradável, estabilizante. Os aditivos são bem conhecidos na técnica e podem ser seleccionados dos descritos nos livros de referência gerais de farmácia. A quantidade do composto acima definido na composição da invenção pode variar dependendo da formulação da composição e pode geralmente ser 0,000001-10,0%, de um modo mais preferido 0,00001-5,0%, de um modo ainda mais preferido, 0,0001-1%.
Os exemplos de composições sólidas para administração oral incluem comprimidos, trocisco, comprimidos sublinguais, cápsulas, pílulas, pós, grânulos e semelhantes. A composição sólida pode ser preparada por mistura de um ou mais ingredientes activos com, pelo menos, um diluente inactivo. A composição pode ainda conter outros aditivos para além dos diluentes inactivos, por exemplo, um lubrificante, um desintegrante e um 27 estabilizante. Os comprimidos e pílulas podem ser revestidos com um filme entérico ou gastroentérico, se necessário.
Estes podem ser cobertos com duas ou mais camadas. Estes podem também ser adsorvidos a um material de libertação sustida, ou microcapsulado. Além disso, as composições podem ser capsuladas por meio de um material facilmente degradável, tal como gelatina. Estes podem ser ainda dissolvidos num solvente apropriado tal como ácido gordo ou o seu mono, di ou triglicérico para serem uma cápsula mole. 0 comprimido sublingual pode ser utilizado na necessidade de propriedades de actuação rápida.
Os exemplos de composições líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires e semelhantes. A referida composição pode ainda conter um diluente inactivo convencionalmente utilizado e. g. , água purificada ou álcool etílico. A composição pode conter outros aditivos para além dos diluentes inactivos, tal como adjuvante e. g. , agentes de humedecimento e agentes de suspensão, adoçantes, aromas, fragâncias e conservantes. A composição da presente invenção pode estar na forma de composição de aspersão, que contém um ou mais ingredientes activos e podem ser preparados de acordo com um método conhecido.
Os exemplos das composições injectáveis da presente invenção para administração parentérica incluem soluções estéreis aquosas ou não aquosas, suspensões e emulsões. 28
Os diluentes para a solução ou suspensão aquosa podem incluir, por exemplo, água destilada para injecção, solução salina fisiológica e Solução de Ringer.
Os diluentes não aquosos para solução e suspensão podem incluir, por exemplo, propilenoglicol, polietilenoglicol, óleos vegetais, tal como azeite, álcoois, tais como etanol e polissorbato. A composição pode ainda compreender aditivos, tais como conservantes, agentes de humedecimento, agentes emulsificantes, agentes de dispersão e semelhantes. Estes podem ser esterilizados por filtração através de, e. g. um filtro que retém bactérias, preparação do composto com um esterilizador ou através de esterilização com gás ou irradiação com radioisótopos. A composição injectável pode também ser proporcionada como uma composição de pó esterilizada para ser dissolvida antes da utilização num solvente esterilizado para injecção.
Uma preparação externa da invenção pode ser qualquer forma das preparações externas utilizadas nos campos da dermatologia e otolaringologia, que inclui unguento, creme, loção e aspersão.
Outra forma da composição é supositório ou pessário, que podem ser preparados por mistura dos ingredientes activos numa base convencional, tal como manteiga de cacau que amacia à temperatura corporal, e agentes tensioactivos não iónicos possuindo temperaturas amaciamento adequadas podem ser utilizados para melhorar a capacidade de absorção. 29 0 termo "tratamento" aqui utilizado inclui qualquer meio de controlo, tal como prevenção, cuidado, alivio do estado, atenuação do estado, interrupção da progressão, etc. 0 termo "distúrbio do sistema nervoso central" aqui utilizado inclui qualquer distúrbio do sistema nervoso central envolvido ou estando associado com qualquer tipo de estado e/ou doenças, ou provocado por isquemia, trauma, infecção, inflamação, tumor, edema, hipotensão, hipoxemia, coágulo sanguíneo (trombo), activação da enzima, obstrução arterial (embolo), arteriosclerose, distúrbio metabólico, degeneração, envelhecimento, fármacos, medicações ou processos cirúrgicos.
Os exemplos de "distúrbio do sistema nervoso central" incluem, mas não estão limitados a, distúrbios cerebrovasculares, tais como acidente vascular cerebral e enfarte cerebral (e. g. , acidente vascular cerebral, embolismo cerebral, enfarte lacunar cerebral, enfarte cerebral assintomático); vasoespasmo devido a hemorragia intracerebral ou hemorragia subaracnoide; demência cerebrovascular; distúrbios neuronais tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson, coreia de Huntington, demência, doença de Pick, degeneração espino-cerebelar, coreia, encefalopatia da SIDA, encefalopatia hepática, esclerose amiotrófica lateral, neuropatia periférica induzida por fármaco anticancro, neuropatia diabética, distúrbio neurológico traumático e esclerose múltipla; edema cerebral, distúrbio cerebral hipernatrémico e tumor cerebral; doenças isquémicas, tais como isquemia cerebral provocada por distúrbios vasculares, ataque isquémico transiente (TIA), défice neurológico isquémico reversível (RIND), isquemia cerebrovascular causada por enxaqueca ou abuso por cocaína, isquemia cerebral incluindo epilépsia ou sintomas psiquiátricos 30 epilépticos, isquemia cerebral durante operação cirúrgica (lesão isquémica do tecido), isquemia cerebral provocada por lesão na cabeça, isquemia cerebral devido a hipotensão, hipoxemia ou dispneia e isquemia cerebral devido a paragem cardíaca; distúrbios cerebrais inflamatórios, tais como esclerose múltipla crónica reincidente, encefalomielite, meningite, lesão cerebral traumática; asfixia neonatal e complicações secundárias destas doenças.
De acordo com a presente invenção, os compostos aqui utilizados têm um efeito significativo na recuperação da função de barreira das células endoteliais cerebrovasculares, especialmente a barreira hemato-encefálica, deste modo é também útil na protecção de células endoteliais cerebrovasculares. A composição farmacêutica da presente invenção pode ainda conter outros ingredientes farmacológicos desde que não contradigam o propósito da presente invenção.
As presentes formulações podem conter um único ingrediente activo ou uma combinação de dois ou mais ingredientes activos. Numa combinação de vários ingredientes activos, os seus conteúdos respectivos podem ser adequadamente aumentados ou diminuídos considerando os seus efeitos terapêuticos e segurança.
Além disso, as presentes formulações podem conter outros ingredientes farmacologicamente activos, desde que não sejam contrários aos objectivos da presente invenção. 31 A presente invenção será descrita em detalhe com referência aos seguintes exemplos, que, contudo, não pretendem limitar o âmbito da presente invenção. EXEMPLO 1 <Método>
Murganhos machos ddY de quatro semanas de idade foram alojados em gaiolas de alumínio numa sala de animais de temperatura controlada (24 ± 3 °C), humidade relativa (55 ± 10%), taxa de ventilação (—12 vezes/hora) e ciclo luz-escuro (luz fluorescente: 8:00 a 20:00) durante, pelo menos, 7 dias. Os animais foram deixados com acesso livre a uma dieta de granulado e água da torneira em garrafas de água. Os animais saudáveis sem anormalidades nos sinais gerais foram utilizados neste estudo. 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi (daqui em diante, "Composto A") foi dissolvido num veiculo (solução salina fisiológica contendo 0,01% polissorbato 80 e 0,5% de etanol) , e foi administrado subcutaneamente aos animais. O grupo de controlo recebeu uma igual quantidade do veículo do mesmo modo.
Os animais foram decapitados 30 minutos após a administração, e foi medido o tempo persistente de movimentos de ofegantes. 32 <Resultados>
Como apresentado na Tabela 1, o Composto A a 10, 30, 100 e 300 pg/kg produziu um prolongamento dependente da dose do tempo persistente de movimento ofegante após decapitação. Os resultados indicam que o Composto A possui uma actividade neuroprotectora e que o Composto A é útil para o tratamento de doença isquémica.
Tabela 1. Efeitos do Composto A no Tempo de Persistência de Movimentos Ofegantes após Decapitação em Murganhos
Grupo Nível da Dose (pg/kg) Via da Dose N° de Animais Tempo de Persistência de Movimentos Ofegantes (seg, Média ± EP) Controlo 0 s.c. 10 20,7 ± 0,6 (Veículo) Composto A 10 s.c. 10 21,7 ±0,6 Composto A 30 s.c. 10 22,0 ± 0,4 Composto A 100 s.c. 10 23,2 ± 0,8* Composto A 300 s.c. 10 23,6 ± 0,6** s.c.: subcutâneo, **p < \—1 O o *p < 0,05 em comparação com o grupo controlo tratado com veículo (teste de comparação múltipla de Dunnett) 33
Exemplo 2 <Método>
Murganhos machos ddY de quatro semanas de idade foram alojados em gaiolas de aluminio numa sala de animais de temperatura controlada (24 ± 3 °C) , humidade relativa (55 ± 10%), taxa de ventilação (~12 vezes/hora) e ciclo luz-escuro (luz fluorescente: 8:00 a 20:00) durante, pelo menos, 7 dias. Os animais foram deixados com acesso livre a uma dieta de granulado e água da torneira em garrafas de água. Os animais saudáveis sem anormalidades nos sinais gerais foram utilizados neste estudo. Os animais foram colocados em jejum 20 horas ou mais com livre acesso a água antes da utilização. O Composto A e o éster de metilo e 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi (daqui em diante, "Composto B") foram dissolvidos num veiculo (solução salina fisiológica contendo 0,01% de polissorbato 80 e 0,5% etanol) e foi administrado oralmente aos animais. O grupo de controlo recebeu uma igual quantidade do veiculo do mesmo modo.
Os animais foram decapitados 30 minutos após a administração e o tempo persistente de movimentos ofegantes foi medido. <Resultados>
Como apresentado na Tabela 2, a administração oral de Composto A e Composto B a 100, 300 e 1000 pg/kg produziu um prolongamento dependente da dose do tempo de persistência do movimento ofegante após decapitação. Os resultados indicam que o 34
Composto A e o Composto B possuem uma actividade neuroprotectora por administração oral e que o Composto A e o Composto B são úteis para o tratamento de doença isquémica.
Tabela 2. Efeitos da Administração Oral do Composto A e B no Tempo de Persistência de Movimentos Ofegantes após Decapitação em Murganhos
Grupo Nível da Dose (pg/kg) Via da Dose N° de Animais Tempo de Persistência de Movimentos Ofegantes (s, Média ± EP) Controlo 0 p.o. 10 17,6 ± 0,4 (Veiculo) Composto A 100 p. o. 10 18, 8 + 0,5 Composto A 300 p.o. 10 18,9 ± 0,3 Composto A 1000 p.o. 10 20,2 ± 0,6** Composto B 100 p.o. 10 17,6 ± 0,5 Composto B 300 p.o. 10 19, 1 ± 0,5 Composto B 1000 p.o. 10 19,1 ± 0,4 p.o.: per os , **P < 0, 01, *p < 0,05 em comparação com o grupo de controlo tratado com veículo (teste de comparação múltipla de Dunnett)
Exemplo 3 <Método>
Murganhos machos ddY de quatro semanas de idade foram alojados em gaiolas de alumínio numa sala 35 de animais de temperatura controlada (24 ± 3 °C), humidade relativa (55 ± 10%), taxa de ventilação (—12 vezes/hora) e ciclo luz-escuro (luz fluorescente: 8:00 a 20:00) durante, pelo menos, 7 dias. Os animais foram deixados com acesso livre a uma dieta de granulado e água da torneira em garrafas de água. Os animais saudáveis sem anormalidades nos sinais gerais foram utilizados neste estudo. 0 1l-desoxi-13,14-di-hidro-16,16-difluoro-PGEi (daqui em diante, "Composto C") foi dissolvido num veiculo (solução salina fisiológica contendo 0,01% de polissorbato 80 e 0,5% de etanol), e foi administrado subcutaneamente aos animais. O grupo de controlo recebeu uma igual quantidade do veiculo do mesmo modo.
Os animais foram decapitados 30 minutos após a administração, e o tempo de persistência do movimento ofegante foi medido. <Resultados>
Como apresentado na Tabela 3, o Composto C a 300 pg/kg produziu um prolongamento significativo do tempo de persistência do movimento ofegante após decapitação. Os resultados indicam que o Composto C possui uma actividade neuroprotectora. 36
Tabela 3. Efeito do Composto C no Tempo de Persistência de Movimentos Ofegantes após Decapitação em Murganhos
Grupo Nível da Dose (pg/kg) Via da Dose N° de Animais Tempo de Persistência de Movimentos Ofegantes (s, Média ± EP) Controlo (Veículo) 0 s.c. 10 21,9 ± 0,5 Composto C 300 s.c. 10 025,2 ± 0,7** s.c.: subcutânea, **p < 0,01 em comparação com o grupo de controlo tratado com veículo.
Exemplo 4 <Método>
Ratos machos Cr j : CD (SD) de sete semanas de idade foram alojados em gaiolas de polimetilpenteno numa sala de animais com temperatura controlada (22-26 °C) , humidade relativa (47-60%), taxa de ventilação (10-20 vezes/hora) e ciclo luz-escuro (iluminação: 7:00 a 19:00) durante, pelo menos, 6 dias. Os animais foram deixados com acesso livre a uma dieta de granulado e água em garrafas de água. Os animais julgados como estando de boa saúde foram utilizados neste estudo.
Os ratos foram anestesiados por inalação de uma mistura de gás de 2% de isoflurano e N20:02 (= 7:3), estabilizada na posição supina e mantidos no estado anestesiado por inalação da mistura de gás acima. Os animais foram monitorizados por temperatura 37 rectal utilizando uma sonda de temperatura durante o período da operação cirúrgica. Quando foi observada uma queda na temperatura corporal, foi utilizada uma lâmpada incandescente para manter a temperatura a cerca de 37 °C. A artéria carótida direita comum, a artéria carótida externa e artéria carótida interna foram expostas para oclusão da artéria cerebral média (daqui em diante, MCA) . A artéria carótida direita comum e a artéria carótida externa foram ligadas utilizando suturas (5-0) e um segmento de 19 mm de comprimento de sutura de nylon N° 4-0 que foi pré-revestido com silicone foi inserido na MCA através da bifurcação das artérias carótidas externa e interna para oclusão da MCA. A 2 horas após a oclusão de MCA, a sutura foi removida e o fluxo sanguíneo na MCA foi restaurado. 0 Composto A foi dissolvido num veículo (solução salina fisiológica contendo 1% de polissorbato 80) e foi administrado intravenosamente aos animais num volume de 2 mL/kg imediatamente após a oclusão-reperf usão da MCA e 30 minutos após a oclusão-reperfusão da MCA. O grupo de controlo recebeu um igual volume do veículo do mesmo modo. A 24 horas após oclusão da MCA, os animais foram decapitados e os cérebros foram imediatamente isolados. Utilizando um laminador de tecido (Micro-3D; The Mickle Laboratory Engineering Co. , Ltd.), foram preparadas secções sequenciais do cérebro de 2 mm de espessura. As secções do tecido cerebral foram posicionadas seguindo o atlas do cérebro Paxinos e Watson para incluir o plano coronal a 4 mm anterior ao bregma, a 2 mm anteriores ao bregma, no bregma, a 2 mm posterior ao bregma, a 4 mm posterior ao bregma, e a 6 mm posterior ao bregma. As secções do cérebro foram coradas com solução a 1% de TTC e fotografadas. A análise gráfica (Adobe Photoshop™, versão 3.0 J; 38
Adobe Systems Incorporated, Color Count 0.3b; K&M Software Corporation) foi aplicada às fotografias e a área de enfarte foi medida. Com base nestes resultados, o volume de enfarte (4 mm anterior ao bregma - 6 mm posterior ao bregma) foi calculado utilizando a seguinte fórmula. V= 2 (a+b)/2 + 2(b+c)/2 + 2<c+d)/2 + 2(d+e)/2+ 2(e + f>/2 = a + 2<b+c+d+e) + f V: volume de enfarte a: área de enfarte na secção cruzada 4 mm antes do bregma b: área de enfarte na secção cruzada 2 mm antes do bregma c: área de enfarte na secção cruzada mesmo no bregma d: área de enfarte na secção cruzada 2 mm para além do bregma e: área de enfarte na secção cruzada 4 mm para além do bregma f: área de enfarte na secção cruzada 6 mm para além do bregma <Resultados>
Como apresentado na Tabela 4, o Composto A a 0,05 e 0,5 mg/kg reduziu de forma significativa o volume cerebral de enfarte após isquemia numa forma dependente da dose em comparação com a do grupo veiculo. Os resultados indicam que Composto A é útil para o tratamento de distúrbios cerebrovasculares, tal como enfarte cerebral. 39
Tabela 4. Efeitos do Composto A no volume cerebral de enfarte após isquemia cerebral focal transiente em ratos
Grupo Dose mg/kg n volume de enfarte mm3 Controlo - 10 280,8 ±16,2 (Veículo) Composto A 0,05 10 208,2 ± 22,2* Composto A 0,5 10 172,9 ± 25,5** 0 cérebro foi removido 24 horas após a oclusão da MCA. Cada valor representa a média ± E.P. de 10 ratos. Os compostos foram administrados intravenosamente imediatamente após oclusão-reperfusão da MCA e 30 minutos após oclusão-reperfusão da MCA. * P < 0,05, ** P < 0,01; Diferença significativa do grupo veiculo e grupo do Composto A (teste de comparação múltipla de Dunnett)
Exemplo 5 <Método>
Os animais modelo da doença de Alzheimer foram preparados por lesões bilaterais de ácido iboténico dos gânglios basais em ratos. Resumidamente, os ratos foram anestesiados com pentobarbital de sódio e colocados num dispositivo estereotáxico de pequeno animal. As infusões bilaterais de 5 pg/0,5 pL de ácido iboténico nos gânglios basais foram efectuadas a uma taxa de 0,1 pL/min através de uma bomba de seringa e uma cânula de aço inoxidável (diâmetro externo: 0,5 mm). As coordenadas estereotáxicas foram como se segue: -0,8 mm posterior ao bregma, 2,6 mm lateral (ambos os lados) a partir da linha média e 40 profundidade de 7,4 mm desde a superfície do osso. Os animais no grupo simulado receberam apenas anestesia. Os animais foram então alojados com livre acesso a alimento e água durante o resto do estudo. 0 Composto A foi oralmente administrado durante 14 dias após cirurgia aos animais modelo. 0 grupo de controlo recebeu a mesma quantidade do veiculo. 0 teste do labirinto de água de Morris foi efectuado para avaliar o efeito do composto de teste. 0 labirinto de água foi uma piscina circular (pintada de cinzento, 1,48 m de diâmetro, 0,33 m de altura). A piscina continha água que foi mantida a uma temperatura de 17-18 °C. Durante o teste no labirinto de água, uma plataforma, de 12 cm de diâmetro, foi localizada 2 cm abaixo de água em uma de quatro localizações (zona 4) na piscina, a aproximadamente 38 cm da parede lateral. Foi colocado uma lâmpada à volta da piscina como uma pista externa para o labirinto. Os animais receberam 2 ensaios por dia desde os 10 dias após a iniciação da administração com o Composto A ou o veículo. Os ratos foram treinados para localizar a plataforma de fuga escondida, que permaneceu numa localização fixa ao longo do teste. Os ensaios duraram um máximo de 90 s. A latência para encontrar a plataforma submergida foi registada e utilizada como uma medida da realização da tarefa. Os animais foram testados desta forma durante 4 dias (um total de 8 ensaios), e depois estes receberam um ensaio de sonda no 5o dia. Para o ensaio de sonda, a plataforma foi removida da piscina e depois o animal foi libertado do quadrante oposto ao local onde a plataforma tinha estado localizada. O comprimento do ensaio foi de 90 s, após os quais o rato foi removido da piscina. O tempo que o rato gastou na busca da plataforma no quadrante de treino (zona 4); 41 i. e., a localizaçao prévia da plataforma foi registada e utilizada como um índice de memória. <Resultados>
Como apresentado na tabela 5 e 6, o grupo do veículo apresentou uma cognição espacial gravemente prejudicada. 0 tratamento com o Composto A produziu reversões significativas do défice de aprendizagem e memória. Estes resultados sugerem que o Composto A é útil para o tratamento de distúrbios neuronais, tal como a doença de Alzheimer.
Tabela 5. Efeito do Composto A na obtenção da latência no teste de aprendizagem do labirinto de água de Morris. Grupo Dose n Obtenção de latência mg/kg (8o ensaio) média ± EP, seg Simulado 0 10 24,6 ± 2,7 Veículo 0 10 =*5 O O +1 o o cr» Composto A 1 10 51,5 ± 13, 7** ##p<0,01 em comparação com o grupo simulado, **p<0,01 em comparação com o grupo veículo 42
Tabela 6. Efeito do Composto A no tempo consumido no quadrante (zona 4) da localização prévia da plataforma no teste de aprendizagem do labirinto de água de Morris.
Grupo Dose n Tempo consumido na zona 4, mg/kg média ± EP, s Simulado 0 10 24,5 ± 2,0 Veiculo 0 10 12,2 ± 1,5** Composto A 1 10 20,8 ± 3,6* ##p<0, 01 em comparação com o grupo simulado, *p<0.05 em comparação com o grupo veiculo
Exemplo 6 <Método>
As culturas de células endoteliais vasculares humanas foram levadas até à confluência, como medido por resistência eléctrica transendotelial (TEER). As culturas celulares foram então privadas de oxigénio durante 30 minutos por incubação numa atmosfera de azoto. As células foram então tratadas com 0,1% de DMSO ou com 5 nM do Composto A com 0,1% final de DMSO. <Resultados>
Como apresentado na Fig.l, as células tratadas com DMSO mostraram uma recuperação muito pequena de TEER. As células tratadas com o Composto A apresentaram uma imediata recuperação de TEER. 43
Os resultados demonstram que TEER, uma medida da função de barreira de células endoteliais, recupera rapidamente da lesão após tratamento com o Composto A.
Exemplo 7 <Método>
As células endoteliais microvasculares (adulto) (HMVEC-AD) foram cultivadas até à confluência. As células foram então tratadas durante 30 minutos com uma atmosfera de azoto e voltaram para o oxigénio normal. Os niveis de ATP foram monitorizados nos pontos de tempo indicados utilizando um sistema de ensaio de luciferina-luciferase (ATPlite, Perkin Elmer) . <Resultados>
Como apresentado na Fig. 2, os niveis de ATP diminuíram quando as células foram expostas a uma atmosfera de azoto durante 30 minutos. Os níveis de ATP voltaram mais rapidamente em células tratadas com 5 nM do Composto A em comparação com as células tratadas com 0,01% de DMSO isolado.
Os resultados indicam que o Composto A é útil para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central. 44
Exemplo de Síntese 1
AcOH 80X 1flh 100.6 mg 457.6 mg COjBn
OH Composto (2) 87.1 mg (80.4%) 391.6 mg (88.8%)
57.6 mg (81.7%) 288.5 mg (95.7%) Síntese de Éster Benzílico de 16,16-difluoro-PGAj (2) Éster benzílico 16,16-difluoro-PGEi (1) (457,8 mg, 0,95 mmol) foi dissolvido em ácido acético (13,7 mL, 0,24 mol) e a solução foi agitada a 80 °C durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente. Foram adicionados 10 mL de tolueno à solução e concentrados sob pressão reduzida. Esta operação foi repetida cinco vezes para remover o ácido acético. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel: FL60D (70 g) , Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (2:1)) para obter o composto (2) como óleo amarelo. Rendimento: 391,6 mg (88,9%). Síntese de 11-desoxi- -13, 14-di-hidro-16,16-difluoro-PGE i (3) 0 éster benzílico de 16,16-Difluoro-PGAi (composto (2) ) (382 ,5 mg, 0,83 mmo1) foi hidrogenado em acetato de etilo (10 mL) sob a presença de 10% de paládio-carbono (57, 4 mg, húmido com 50% p/p de água) à temperatura ambiente, à pressão atmosférica durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada numa almofada de Celite, o bolo de filtro foi lavado com o acetato de etilo e, depois, o filtrado foi concentrado sob 45 pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel BW-300SP (50 g, húmido com 15% p/p de água), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (1: 1)) para obter o composto (3) bruto (298,5 mg, 95,7%). O composto (3) bruto foi combinado com outro lote do composto bruto e depois, um total de cerca de 350 mg do composto bruto foi purificado por HPLC preparativa (YMC-Pack D-SIL-5-06 20 x 250 mm, hexano/2-propanol/ácido acético (250:5:1), 20 mL/min) para obter o composto (3) como óleo incolor. Rendimento: 297,3 mg (HPLC purificação recuperação: 83.5%). RMN de ΧΗ (20 0 MHz, CDC13) δ 0,94 (3 H, t, J=7,1 Hz), 1,22-2,29 (28 H, m) , 2,34 (2 H, t, J=7,3 Hz), 3,65-3,81 (1 H, m) RMN de 13C (50 MHz, CDC13) δ 27, 18, 27, 58, 37,63, 41,05, Hz) , 179, 07, 13,70, 22,40, 23,25, 24,32, 26,28, 26,63), 28,49, 29,09, 30,39, 31,77 (t, J=24,4 Hz), 33,67, 54,76, 72,73 (t, J=29,0 Hz), 124,09 (t, J=244,3 220, 79 . 46
Exemplo de Síntese 2
H, , Pd/C t.a. , Sh 97.6%
Prep. KPLC YMC(Sil) 20 x 250 mm n-hexano/Acetato de etilo (100:6) 81% de recuperação
De acordo com a forma semelhante descrita no Exemplo de Síntese 1, o éster de isopropilo e 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi (Composto (6)) foi obtido como óleo incolor pela reacção acima de dois passos. Rendimento: 0,285 g (Io passo: 96,2%, 2o passo: 97,6%, purificação por HPLC: recuperação 81,0%) . RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do Composto (6) são apresentados nas Figuras 3 e 4 respectivamente. 47
Exemplo de Síntese 3
t.a. . 5 hi 02.2%
Prep. HPLC Hj , PdC YMC(SiO 20 x 250 mm n-hexano/Acetato de etilo (100:7)83,1% de recuperação
De acordo com o modo semelhante descrito no Exemplo de Síntese 1, o éster de isopropilo e 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16 , 16-difluoro-PGEi (Composto (9)) foi obtido como óleo incolor. Rendimento: 0,402 g (Io passo: 94,9%, 2o passo: 92,2%, purificação por HPLC: recuperação 83,1%) . RMN Composto de ΧΗ (200 MHz, CDC13) e RMN de 13C (50 MHz, CDC13) do (9) são apresentados nas Figuras 5 e 6 respectivamente. 48
Exemplo de Síntese 4
De acordo com a forma semelhante descrita no Exemplo de Síntese 1, 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGE, (Composto (12)) foi obtido como óleo incolor. Rendimento: 0,696 g (Io passo: 95,6%, 2o passo: 99,3%, purificação por HPLC: recuperação: 87,9%) . RMN de ΧΗ (200 MHz. CDC13) e RMN de 13C (50 MHz, CDC13) do Composto (12) são apresentados nas Figuras 7 e 8 respectivamente.
Exemplo de Síntese 5
θτ.3% 79,0% de recuperação 49
De acordo com o modo semelhante descrito no Exemplo de Síntese 1, foi obtido éster isopropílico ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGEi (Composto (15)) como óleo incolor. Rendimento: 0,271g (Io passo: 91,4%, 2o passo: 97,3%, purificação por HPLC: recuperação: 79,0%). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do Composto (15) são apresentados nas Figuras 9 e 10 respectivamente.
Exemplo de Síntese 6
Em AcOH 80 "C . 10 h 88.3% H, . 10%- P<MJ t.a.. en 08.6%
Prap. HPLC Merck (Diol) 28 x 290mm n-hexano/2-propanol/AcOH (100:2:02) 73,9% de recuperação
De acordo com o modo semelhante descrito no Exemplo de Síntese 1, foi obtido ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-dif luoro-20-metil-PGEi (Composto (18)) como óleo incolor. Rendimento: 0,637g (Io passo: 93,3%, 2o passo: 96,6%, purificação por HPLC: recuperação: 73,9%). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDC13) do Composto (18) são apresentados nas Figuras 11 e 12 respectivamente. 50
Exemplo de Síntese 7
AcOH B0"t (90.6%) 1a prep. HPLC Mt>ck(Dtol)25«2S0mffl Hexano/IPA/AcOH (500:10:1)
De acordo com o modo semelhante descrito no Exemplo de Síntese 1, 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGEi (Composto (21)) foi obtido como óleo incolor. Rendimento: 0,401g (Io passo: 90,6%, 2o passo: 92,7%, purificação por HPLC: recuperação: 29,2%). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) do Composto (21) são apresentados nas Figuras 13 e 14 respectivamente.
Exemplo de Síntese 8
Foi obtido éster metilico 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi (Composto (23)) como óleo incolor por esterificação do composto (22) com diazometano. Rendimento: 0,860g (72,9%, após purificação por cromatografia em coluna de 51 sílica gel) . RMN de XH (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz CDC13) do Composto (23) foram apresentados nas Figuras 15 e 16.
Exemplo de Síntese 9
0 composto (24) (0,67g, 1,66 mmol) foi dissolvido em DMF (13 mL) e foi adicionado K2CO3 (460,1 mg, 3,33 mmol) e ibdidoisopropilo (831 pL, 8,32 mmol). A solução foi agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida com gelo, foi adicionado água (10 mL) e solução salina saturada e extraída com acetato de etilo (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução salina saturada (10 mL) seca com sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel FL60D (50 g) , Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (5: 1)) para obter o éster isopropílico ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGEi (composto (25)) bruto (0,70g, 94,6%). O composto (25) bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto (25) como óleo incolor. Rendimento 245, 8 mg (35,1%). RMN de 1H (200 MHz, CDCI3) e RMN de 13C (50 MHz, CDCI3) para o Composto (25) são apresentados nas Figuras 17 e 18 respectivamente. 52
Exemplo de Síntese 10
Ma
AcO
OTBDMS
AcO Y" s (I·9·# --' /=i vA^otbdms acH,cH,a KN i, x 7Dt. 1-311 '^Ν'γ-υ S (27) ^~~-------- ^,emAo0L g> AtV^· VVOTBDMS ^VOTBDMS THF '"V* XO,Me /=¾. v^OTBDMS nvN^.Ó
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Foi dissolvido BusSnH (11,21 g, 38,5 mmol) em tolueno (224 mL) e submetido a refluxo por aquecimento. A solução do Composto (27) (10,41g, 19,2 mmol) em tolueno (208 mL) foi adicionada gota a gota para a mistura de reacção a uma temperatura de refluxo durante 70 minutos. E depois, a mistura de reacção foi arrefecida à temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida para obter o composto (28) bruto como óleo amarelo luminoso.
O composto (28) bruto (19,2 mmol) foi dissolvido em THF (52 mL) e solução TBAF (1,0 M em THF, 38,5 mL, 38,5 mmol) foi adicionada gota a gota durante 10 minutos. Após uma hora, a solução TBAF (1,0 M em THF, 19,2 mL, 19,2 mmol) foi adicionada gota a gota à solução. Após agitação num total de 3,5 horas, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel BW-300SP (1 000 g) , Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (1:1)) para obter o composto (29) como óleo amarelo (4,01 g, 69 3%) . 0 composto (31) foi obtido a partir do composto (29) por oxidação de Swern e introdução da cadeia ω. O composto (31) (807,4 mg, 1,88 mmol) foi hidrogenado em acetato de etilo (8 mL) sob a presença de 10% de paládio-carbono a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reacção foi filtrada numa almofada de Celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter o composto (32) bruto como o óleo castanho luminoso. 54 0 composto (32) bruto (1,88 mmol) foi dissolvido em EtOH (8 mL) . Foi adicionada solução a 1 N de NaOH (7,4 mL, 7,4 mol) gota a gota à solução a temperatura ambiente durante 10 minutos. A mistura de reacção foi agitada a temperatura ambiente durante 10 horas e, depois, arrefecida com gelo. Foi adicionado 1 N de HC1 (7,1 mL) gota a gota à mistura de reacção para ajustar o pH a cerca de 3-4. Depois a mistura de reacção foi extraida com TBME (30 mL) . A camada orgânica foi lavada com água (10 mL e solução salina saturada (10 mL) , seca com sulfato de magnésio anidro e, depois, concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (sílica gel a 15% em água incluindo FL-60D (80 g), Fuji Silysia, hexano/acetato de etilo (2:1)) para obter o composto (33) como óleo amarelo luminoso (481,4 mg, 68,8%).
De acordo com o modo semelhante descrito no Exemplo de Síntese 9, foi obtido éster isopropílico de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGFia (composto (34)) a partir do composto (33) como óleo incolor. Rendimento: 166,6 mg (passo de reacção 91,9%: purificação por HPLC: recuperação: 55,4%). RMN de ΧΗ (200 MHz, CDC13) e RMN de 13C (50 MHz, CDC13) do Composto (34) são apresentados nas Figuras 19 e 20 respectivamente.
Lisboa, 18 de Janeiro de 2012 55

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto 11-desoxi-prostaglandina para a preparação de uma composição para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso central num indivíduo mamífero, que compreende uma quantidade eficaz de um composto 11-desoxi-prostaglandina representado pela seguinte fórmula (III):
    (III) em que L é hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Cl-6 linear ou ramificado, hidroxialquilo (Cl-6 linear ou ramificado), alcanoiloxilo Cl-6 linear ou ramificado ou oxo, em que o anel de cinco membros pode opcionalmente ter, pelo menos, uma ligação dupla; A é -CH3, -CH2OH -COCH2OH, -COOH ou um seu sal, éter, éster ou amida; B é -CH2-CH2-; Z é 1
    em que R4 e R5 são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Cl-6 linear ou ramificado, alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado ou hidroxialquilo (Cl-6 linear ou ramificado), em que R4 e R5 não são hidroxilo e alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado ao mesmo tempo; Xi e X2 são halogéneo; Rx é um hidrocarboneto alifático Cl-14 linear ou ramificado bivalente saturado ou insaturado, que é não substituído ou substituído com halogéneo, alquilo, hidroxilo, oxo, grupo arilo ou heterocíclico e, pelo menos, um do átomo de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples ou alquileno Cl-6 linear ou ramificado; e R3 é alquilo Cl-6 linear ou ramificado, alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado, alcanoiloxilo Cl-6 linear ou ramificado, cicloalquilo (C3-6), cicloalquil(C3-6)oxilo, arilo, ariloxilo, grupo heterocíclico ou grupo heterocíclico-oxilo e, pelo menos, um dos átomos de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre.
  2. 2 2. A utilização como descrito na Reivindicação 1, em que L é hidroxilo ou oxo; A é -COOH ou o seu sal, éster ou amida farmaceuticamente aceitável; Ri é um hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono, e, pelo menos, um dos átomos de carbono no hidrocarboneto alifático é opcionalmente substituído por oxigénio, azoto ou enxofre; R2 é uma ligação simples; e R3 é alquilo Cl-6 linear ou ramificado.
  3. 3. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto 11-desoxi-prostaglandina é o composto ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16-di-halogénio prostaglandina.
  4. 4 em que R4 e R5 são hidrogénio, hidroxilo, halogéneo, alquilo Cl-6 linear ou ramificado, alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado ou hidroxialquilo (Cl-6 linear ou ramificado), em que R4 e R5 não são hidroxilo e alcoxilo Cl-6 linear ou ramificado ao mesmo tempo; XI' e X2' são átomos de flúor; Ri é um hidrocarboneto contendo 1-10 átomos de carbono; R2 é uma ligação simples; e R3 é alquilo Cl-6 linear; desde que o composto não seja 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi.
    4. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto 11-desoxi-prostaglandina é o composto de ll-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16-difluoro prostaglandina.
  5. 5. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto 11-desoxi-prostaglandina é o composto ll-desoxi-13, 14-di-hidro-15-ceto-16-di-halogéneo-prostaglandi-na E ou F.
  6. 6. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto ll-desoxi-13 ,19-di-hidro-15-ceto-16-difluoro-prostaglandina E ou F.
  7. 7. Utilização como descrito na Reivindicação 1, em que o referido composto de prostaglandina é o composto ll-desoxi-13, 14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-prostaglandina Ei. 3
  8. 8. Utilização como descrito em qualquer uma das Reivindicações 1-7, em que o distúrbio do sistema nervoso central é um distúrbio cerebrovascular.
  9. 9. Utilização como descrito em qualquer uma das Reivindicações 1-8, em que a composição é para protecção de células endoteliais cerebrovasculares.
  10. 10 . Utilização como descrito na Reivindicação 9, em que as células endoteliais cerebrovasculares são as da barreira hemato-encefálica.
  11. 11. Composto representado pela fórmula (IV): L
    B C—C—Ro—R3II 2 3 2 (IV) em que L é hidroxilo ou oxo; A é -COOH ou um seu sal, éster ou amida; B é -CH2-CH2-; Z é
  12. 12. Composto da Reivindicação 11 seleccionado tir do grupo consistindo em: 1l-desoxi-13,14-di-hidro-16,16-difluoro-PGEi, éster isopropilico de 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto- 16,16-difluoro-PGEi, éster isopropilico de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-11-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-PGEi, 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-1l-desoxi-13,14-di-hidro-l5-ceto-16,16-difluoro-PGEi, 5 éster isopropílico de 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto 16,16-difluoro-20-metil-PGEi, 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-metil-PGEx, 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto-16,16-difluoro-20-etil-PGEi. éster metilico e 1l-desoxi-13,19-di-hidro-15-ceto-16,16 difluoro-PGEi, éster isopropílico de 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto 16.16- difluoro-2O-etil-PGEi e éster isopropílico de 1l-desoxi-13,14-di-hidro-15-ceto 16.16- difluoro-PGFia. Lisboa, 18 de Janeiro de 2012 6
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